Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

AZARGA

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novartis

Ögondroppar, suspension 10 mg/ml + 5 mg/ml
(Vit till benvit homogen suspension, pH cirka 7,2)

Medel mot glaukom

Aktiva substanser:
ATC-kod: S01ED51
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-04-19.

Indikationer

Sänkning av intraokulärt tryck (IOP) hos vuxna patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertensionmonoterapi ej gett en tillräcklig sänkning av det intraokulära trycket (se Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

  • Överkänslighet mot andra betablockerare.

  • Överkänslighet mot sulfonamider (se Varningar och försiktighet).

  • Reaktiv luftvägssjukdom, inklusive bronkialastma, bronkialastma i anamnesen eller svår kronisk obstruktiv lungsjukdom.

  • Sinusbradykardi, sjuka sinus-syndromet, sinoatriellt block, atrioventrikulärt block av grad II eller III som inte kontrolleras med pacemaker. Icke kompenserad hjärtinsufficiens och kardiogen chock.

  • Svår allergisk rinit.

  • Hyperkloremisk acidos (se Dosering).

  • Gravt nedsatt njurfunktion.

Dosering

Vuxna och äldre

Dosen är en droppe Azarga i konjunktivalsäcken i det (de) påverkade ögat (ögonen) två gånger dagligen.


Vid användning av nasolakrimal ocklusion eller slutning av ögonlocken reduceras den systemiska absorptionen. Detta kan leda till en minskning av de systemiska biverkningarna och en ökad lokal verkan (se Varningar och försiktighet).

Om en dos glöms bort bör behandlingen fortsätta med nästa dos som planerat. Dosen bör inte överstiga en droppe två gånger dagligen i det påverkade ögat (ögonen).


När Azarga ersätter ett annat glaukomläkemedel, bör det första läkemedlet utsättas och behandling med Azarga insättas dagen därpå.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Azarga för barn och ungdomar i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.


Nedsatt lever- och njurfunktion

Inga studier med Azarga eller timolol ögondroppar 5 mg/ml har utförts på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion eller för patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning.


Azarga har inte studerats på patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller på patienter med hyperkloremisk acidos (se Kontraindikationer). Eftersom brinzolamid och dess huvudmetabolit huvudsakligen utsöndras via njurarna, är Azarga därför kontraindicerat för patienter med grav njurfunktionsnedsättning (se Kontraindikationer).


Azarga skall användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se Varningar och försiktighet).


Administreringssätt

För okulär användning.


Patienter skall instrueras att skaka flaskan noga före användning. Om säkerhetskragen är lös när hatten avlägsnats, ska kragen tas bort innan produkten används.


För att förhindra kontamination av droppspetsen och suspensionen skall försiktighet iakttas, så att droppspetsen inte kommer i kontakt med ögonlocken, kringliggande områden eller andra ytor. Instruera patienten att förvara flaskan väl tillsluten då den inte används.


Om fler än ett ögonläkemedel används skall läkemedlen tillföras med åtminstone 5 minuters mellanrum.

Ögonsalvor skall tillföras sist.

Varningar och försiktighet

Systemeffekter

  • Brinzolamid och timolol absorberas systemiskt. Beroende på den betaadrenerga blockerande komponenten, timolol, kan samma kardiovaskulära, pulmonella och andra biverkningar som ses med systemiska betablockerare uppträda. Incidensen av systemiska biverkningar efter topikal administrering i ögat är lägre än vid systemisk administrering. För att reducera den systemiska absorptionen, se Dosering.

  • Överkänslighetsreaktioner som är gemensamma för alla sulfonamidderivat kan uppkomma hos patienter som får Azarga eftersom det absorberas systemiskt.

Hjärtsjukdomar

Hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar (t.ex. kranskärlssjukdom, Prinzmetals angina och hjärtsvikt) och hypotoni bör behandling med betablockerare bedömas kritiskt och behandling med andra aktiva substanser övervägas. Patienter med hjärt-kärlsjukdomar bör observeras avseende tecken på förvärrande av dessa sjukdomar och biverkningar.


På grund av dess negativa effekt på överledningstiden bör betablockerare endast ges med försiktighet till patienter med första gradens hjärtblock.


Kärlsjukdomar

Patienter med svåra perifera cirkulationsstörningar/sjukdomar (dvs. svåra former av Raynauds sjukdom eller Raynauds syndrom) bör behandlas med försiktighet.


Hypertyreoidism

Betablockerare kan även maskera tecknen på hypertyreoidism.


Muskelsvaghet

Läkemedel med betaadrenerg blockerande effekt har rapporterats förstärka muskelsvaghet som är förenlig med vissa myastenisymtom (t.ex. diplopi, ptos och generaliserad svaghet).


Respiratoriska sjukdomar

Respiratoriska reaktioner, inklusive dödsfall på grund av bronkialspasm hos patienter med astma, har rapporterats efter administrering av vissa oftalmiska betablockerare.


Azarga bör användas med försiktighet till patienter med lindrig/måttlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och endast om nyttan uppväger den potentiella risken.


Hypoglykemi/diabetes

Betablockerare bör administreras med försiktighet till patienter som drabbas av spontan hypoglykemi eller patienter med labil diabetes, eftersom betablockerare kan maskera tecknen och symtomen på akut hypoglykemi.


Syra-/basstörningar

Azarga innehåller brinzolamid, en sulfonamid. Samma biverkningar som sulfonamider ger upphov till kan förekomma även efter lokal tillförsel. Syra-basrubbningar har rapporterats med orala karbanhydrashämmare. Detta läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med risk för nedsatt njurfunktion på grund av den möjliga risken för metabol acidos. Om tecken på allvarliga reaktioner eller överkänslighet uppträder skall detta läkemedel utsättas.


Mental vakenhet

Perorala karbanhydrashämmare kan försämra förmågan att utföra uppgifter som kräver mental vakenhet och/eller fysisk koordination. Azarga absorberas systemiskt och därför kan detta uppkomma vid topikal administration.


Anafylaktiska reaktioner

Patienter med atopi eller svåra anafylaktiska reaktioner (mot en rad allergener) i anamnesen som behandlas med betablockerare kan reagera starkare på upprepad provokation med sådana allergener och svarar eventuellt inte på den normaldos av adrenalin som används vid behandling av anafylaktiska reaktioner.


Koroidal avlossning

Koroidal avlossning har rapporterats vid administrering av medel som minskar inflödet av kammarvatten (t.ex. timolol och acetazolamid) efter filteringsprocedurer.


Kirurgisk anestesi

Betablockerande ögonpreparat kan blockera systemiska betaagonisteffekter, t.ex. av adrenalin. Narkosläkaren måste informeras när patienter får timolol.


Samtidig behandling

Effekten på det intraokulära trycket eller de kända effekterna av systemisk betablockad kan potentieras när timolol ges till patienter som redan behandlas med en systemisk betablockerare. Behandlingseffekten hos dessa patienter bör observeras noga. Samtidig användning av två topikala betareceptorblockerare eller två lokala karbanhydrashämmare rekommenderas ej (se Interaktioner).


Det finns risk för en additiv effekt på de kända systemiska effekterna av karbanhydrashämning hos patienter som får en peroral karbanhydrashämmare och Azarga. Den samtidiga administreringen av Azarga och perorala karbanhydrashämmare har inte undersökts och rekommenderas ej (se Interaktioner).


Ögoneffekter

Erfarenheten av behandling med Azarga till patienter med pseudoexfoliativt glaukom och pigmentglaukom är begränsad. Vid behandling av dessa patienter bör försiktighet iakttas och patienternas ögontryck bör kontrolleras noggrant.


Azarga har inte studerats på patienter med trångvinkelglaukom och användning vid denna indikation rekommenderas inte.


Oftalmiska betablockerare kan ge torra ögon. Patienter med hornhinnesjukdomar bör behandlas med försiktighet.


Den eventuella påverkan av brinzolamid på korneal endotelfunktion har inte studerats på patienter med skadad kornea (speciellt patienter med lågt antal endotelceller). Patienter som använder kontaktlinser har inte studerats specifikt, och dessa patienter bör därför följas noggrant under behandling med brinzolamid, eftersom karbanhydrashämmare kan påverka korneal hydrering. Detta kan leda till korneal dekompensation och kornealt ödem och användning av kontaktlinser kan öka risken för kornea. Patienter med skadad kornea, som t. ex. patienter med diabetes mellitus eller korneal dystrofi, bör följas noga.


Azarga kan användas under kontaktlinsanvändning förutsatt noggranna kontroller (se nedan under ”Bensalkoniumklorid”).


Bensalkoniumklorid

Azarga innehåller bensalkoniumklorid, som kan orsaka irritation och missfärgning av mjuka kontaktlinser. Kontakt med mjuka kontaktlinser bör därför undvikas. Patienterna måste instrueras att ta ut kontaktlinserna före användning av Azarga och att vänta 15 minuter efter instillationen innan kontaktlinserna sätts in igen.


Bensalkoniumklorid har även rapporterats orsaka punktuell keratopati och/eller toxisk ulcerös keratopati. Det krävs noggranna kontroller vid frekvent eller långvarigt bruk.


Nedsatt leverfunktion

Azarga skall användas med försiktighet till patienter med gravt nedsatt leverfunktion .


Interaktioner

Inga specifika interaktionsstudier har utförts med Azarga.


Azarga innehåller brinzolamid, en karbanhydrashämmare som absorberas systemiskt även om den tillförs lokalt. Syra-basförändringar har rapporterats efter behandling med perorala karbanhydrashämmare. Risken för interaktioner skall beaktas hos patienter som erhåller Azarga.


Det finns risk för en additiv effekt på de kända systemiska effekterna av karbanhydrashämning hos patienter som får en peroral karbanhydrashämmare och brinzolamidögondroppar. Samtidig administrering av ögondroppar som innehåller brinzolamid och perorala karbanhydrashämmare rekommenderas ej.


De cytokrom P-450 isoenzymer som ansvarar för metabolismen av brinzolamid innefattar CYP3A4 (huvudsakligen), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 and CYP2C9. Det kan förväntas att CYP3A4 -inhibitorer som ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir och troleandomycin hämmar metabolismen av brinzolamid via CYP3A4. Om CYP3A4-inhibitorer ges samtidigt som brinzolamid bör försiktighet iakttas. Ackumulation av brinzolamid är dock osannolik då brinzolamid huvudsakligen utsöndras renalt. Brinzolamid hämmar inte cytokrom P-450 isoenzymer.


Det föreligger en risk för additiva effekter resulterande i hypotension och/eller uttalad bradykardi när oftalmisk betablockerande lösning används tillsammans med orala kalciumantagonister, betablockerare, antiarytmika (inklusive amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika eller guanetidin.


Betablockerare kan minska reaktionen på adrenalin som används för att behandla anafylaktiska reaktioner. Särskild försiktighet bör iakttas när det gäller patienter med atopi eller anafylaxi i anamnesen (se Varningar och försiktighet).


Den hypertensiva reaktionen på plötsligt utsättande av klonidin kan förstärkas av betablockerare. Försiktighet rekommenderas när detta läkemedel används samtidigt med klonidin.


Förstärkt systemisk betablockad (t.ex. minskad hjärtfrekvens och depression) har rapporterats vid kombinationsbehandling med CYP2D6-hämmare (t.ex. kinidin, fluoxetin och paroxetin) och timolol. Försiktighet rekommenderas.


Betablockerare kan öka den hypoglykemiska effekten av antidiabetika. Betablockerare kan maskera tecken och symptom på hypoglykemi (se Varningar och försiktighet).


Mydriasis på grund av samtidig användning av oftalmiska betablockerare och adrenalin (epinefrin) har rapporterats i vissa fall.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med oftalmiskt brinzolamid och timolol saknas. Djurstudier med brinzolamid har visat reproduktionstoxikologiska effekter efter systemisk tillförsel, se Prekliniska uppgifter. Azarga skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. För att reducera den systemiska absorptionen, se Dosering.


Epidemiologiska studier har inte tytt på någon fosterskadande effekt, men visar en risk för intrauterin tillväxtretardation när betablockerare administreras peroralt. Dessutom har tecken och symtom på betablockad (t.ex. bradykardi, hypotoni, andnöd och hypoglykemi) observerats hos nyfödda när betablockerare har administrerats fram till förlossningen. Om Azarga administreras fram till förlossningen måste det nyfödda barnet övervakas noga under de första levnadsdagarna.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  II.

Det är okänt om oftalmiskt brinzolamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att brinzolamid utsöndras i mjölk efter oral tillförsel, se Prekliniska uppgifter.


Betablockerare utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av timolol i ögondroppar är det dock osannolikt att det skulle finnas tillräckliga mängder i bröstmjölken för att framkalla kliniska symtom på betablockad hos spädbarnet. För att reducera den systemiska absorptionen, se Dosering.


En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Azarga efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga studier har genomförts för att utvärdera effekten av topikal okulär administrering av Azarga på fertiliteten hos människa.


Icke-kliniska data visar inga effekter av vare sig brinzolamid eller timolol på manlig eller kvinnlig fertilitet efter oral dosering. Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet förutses på grund av användningen av Azarga.

Trafik

Azarga har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


Övergående dimsyn eller andra synstörningar kan uppstå, vilka kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som får dimsyn vid tillförseln måste vänta tills synen klarnat innan de kör bil eller använder maskiner.


Karbanhydrashämmare kan försämra förmågan att utföra uppgifter som kräver mental vakenhet och/eller fysisk koordination (se Varningar och försiktighet).

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska prövningar var de vanligaste biverkningarna dimsyn, ögonirritation och ögonsmärta, vilka uppkom hos cirka 2 % till 7 % av patienterna.


Biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier och övervakning efter godkännandet för försäljning av Azarga och de enskilda komponenterna brinzolamid och timolol. De klassificeras i enlighet med följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Klassificering av organsystem

Av MedDRA rekommenderad term (v. 18.0)

Infektioner och infestationer

Ingen känd frekvens: nasofaryngit3, faryngit3, sinuit3, rinit3

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: minskat antal vita blodkroppar1

Ingen känd frekvens: minskat antal röda blodceller3, förhöjd mängd klorid i blodet3 

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: anafylaxi2, anafylaktisk chock1, systemiska allergiska reaktioner inklusive angioödem, 2 lokaliserat och generaliserat utslag2, överkänslighet1, urtikaria2, pruritus2 

Metabolism och nutrition

Ingen känd frekvens: hypoglykemi2

Psykiska störningar

Sällsynta: insomni1

Ingen känd frekvens: depression1, minnesförlust2, apati3, sänkt stämningsläge3, nedsatt libido3, mardrömmar2,3, nervositet3

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: dysgeusi1

Ingen känd frekvens: cerebral ischemi2, cerebrovaskulär skada2, synkope2, förvärrade tecken och symtom på myasthenia gravis2, somnolens3, motorisk dysfunktion3, amnesi3, nedsatt minne3, parestesi2,3, tremor3, hypoestesi3, ageusi3, yrsel1, huvudvärk1

Ögon

Vanliga: punktuell keratit1, dimsyn1, ögonsmärta1, ögonirritation1

Mindre vanliga: keratit1,2,3, torra ögon1, färgning av kornea 1, ögonsekretion1, ögonklåda1, främmandekroppskänsla i ögonen1, okulär hyperemi1, konjunktival hyperemi1

Sällsynta: korneal erosion1, ”flare” i främre kammaren1, ljuskänslighet1, ökat tårflöde1, skleral hyperemi1, ögonlockserytem1, skorpbildning i ögonlockskanten1

Ingen känd frekvens: ökat cup/disk-

förhållande i synnerven3, koroidal avlossning efter filtrationskirurgi2 (se Varningar och försiktighet), keratopati3, korneal epiteldefekt3, korneal epitelstörning3, förhöjt intraokulärt tryck3, precipitat i ögat3, korneal färgning3, kornealt ödem3, nedsatt korneal känslighet2, konjunktivit3, meibomianit3, diplopi2, 3, bländning3, fotopsi3, nedsatt synskärpa3, synnedsättning1, pterygium3, obehag i ögat3, keratoconjunctivitis sicca3, hypoestesi i ögat3, skleral pigmentering3, subkonjunktival cysta3, synstörning3, ögonsvullnad3, ögonallergi3, madaros3, ögonlocksstörning3, ögonlocksödem1, ptos2 

Öron och balansorgan

Ingen känd frekvens: vertigo3, tinnitus3

Hjärtat

Vanliga: långsammare hjärtfrekvens 1

Ingen känd frekvens: hjärtstillestånd2, hjärtsvikt2, kongestiv hjärtsvikt2, atrioventrikulärt block2, kardiorespiratorisk svikt3, angina pectoris3, bradykardi2,3, oregelbunden hjärtfrekvens3, arytmi2,3, palpitationer2,3, takykardi3, förhöjd hjärtfrekvens3,bröstsmärta2, ödem2 

Blodkärl

Mindre vanliga: sänkt blodtryck1

Ingen känd frekvens: hypotoni2, hypertoni3, förhöjt blodtryck1, Raynauds fenomen2, kalla händer och fötter2

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: hosta1

Sällsynta: orofaryngeal smärta1, rinorré1

Ingen känd frekvens: bronkialspasm2 (främst hos patienter med befintlig bronkospastisk sjukdom), dyspné1, astma3, näsblod1, bronkial hyperaktivitet3, svalgirritation3, nästäppa3, täppta övre luftvägar3, postnasalt dropp3, nysning3, torrhet i näsan3

Magtarmkanalen

Ingen känd frekvens: kräkning2,3, smärta i övre delen av buken1, buksmärta2, diarré1, muntorrhet1, illamående1, esofagit3, dyspepsi2,3, magbesvär3, magobehag3, täta tarmtömningar3, gastrointestinal störning3, oral hypoestesi3, oral parestesi3, flatulens3

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: avvikande resultat på leverfunktionstest3

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: urtikaria3, makulopapulärt utslag3, generaliserad klåda3, stramande hud3, dermatit3, alopeci1, psoriasisliknande utslag eller exacerbation av psoriasis2, utslag1, erytem1

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens: myalgi1,muskelspasmer3, artralgi3, ryggsmärta3, smärta i extremitet3

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: blod i urinen1

Ingen känd frekvens: njursmärta3, pollakiuri3 

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion3, sexuell dysfunktion2, nedsatt libido2

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: allmän sjukdomskänsla1,3

Ingen känd frekvens: bröstsmärta1, smärta3, utmattning1, asteni2,3, obehag i bröstet3, nervositet3, irritabilitet3, perifert ödem3, läkemedelsrester3

Undersökningar

Mindre vanliga: förhöjt blodkalium1, förhöjt blodlaktatdehydrogenas1


1 biverkningar som observerats för Azarga

2 ytterligare biverkningar som observerats med timololmonoterapi

3 ytterligare biverkningar som observerats med brinzolamidmonoterapi


Beskrivning av vissa biverkningar

Dysgeusi (bitter eller ovanlig smak i munnen efter tillförseln) var en vanligt förekommande systembiverkan förknippad med behandling med Azarga under de kliniska studierna. Förändringen orsakas troligen av passage av ögondropparna till nasofarynx via den nasolakrimala kanalen och anses bero på brinzolamid. Nasolakrimal ocklusion eller försiktigt slutande av ögonlocket efter instillationen kan minska incidensen av denna biverkan (se också Dosering).


Azarga innehåller brinzolamid, som är en sulfonamidhämmare av karbanhydras, vilken absorberas systemiskt. Gastrointestinala, centralnervösa, hematologiska, renala och metabola effekter förknippas vanligen med systemiska karbanhydrashämmare. Samma typ av biverkningar som hänförs till perorala karbanhydrashämmare kan förekomma även vid topikal tillförsel.


Timolol absorberas i den systemiska cirkulationen. Detta kan orsaka biverkningar som är likartade med de som ses vid användningen av systemiska betablockerare. Biverkningarna i listan innefattar reaktioner som setts inom klassen oftalmiska betablockerare. Ytterligare biverkningar som förknippas med användning av de individuella komponenterna kan även förekomma med Azarga och innefattas i nedanstående tabell. Incidensen av systemiska biverkningar efter topikal administrering i ögat är lägre än vid systemisk administrering. För att reducera den systemiska absorptionen, se Dosering.


Pediatrisk population

Azarga rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år då data avseende säkerhet och effekt saknas.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Vid oavsiktligt intag kan symtom på överdosering på grund av betablockeringen innefatta bradykardi, hypotoni, hjärtsvikt och bronkialspasm.


Behandling av överdosering av Azarga bör vara symptomatisk och understödjande. På grund av brinzolamid kan elektrolytobalans, utveckling av acidos och möjligen effekter på centrala nervsystemet kan förekomma. Serumelektrolytnivåer (särskilt kalium) och pH-nivån i blod skall mätas. Studier har visat att timolol är svårt att dialysera.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Azarga innehåller två aktiva substanser - brinzolamid och timololmaleat. Dessa två beståndsdelar sänker ökat intraokulärt tryck huvudsakligen genom att minska sekretionen av kammarvatten, men gör detta på olika sätt. Den kombinerade effekten av dessa två medel ger en ytterligare sänkning av det intraokulära trycket jämfört med medlen var för sig.


Brinzolamid är en potent hämmare av humant karbanhydras II (CA-II), det dominerande iso-enzymet i ögat. Hämning av karbanhydras i de ciliära processerna i ögat minskar utflödet av kammarvatten, troligen genom att försena bildningen av bikarbonatjoner med följd att transporten av natrium och vätska minskar.


Timolol är en icke-selektiv betareceptorblockerare utan signifikant egen sympatomimetisk, direkt myokardiell depressiv eller membranstabiliserande effekt. Tonografi- och fluorofotometristudier på människa visar att dess huvudsakliga effekt är relaterad till minskad bildning av kammarvatten och en liten ökning av dess utflöde.


Farmakodynamisk effekt

Kliniska effekter:

Azarga studerades i en 12 månaders kontrollerad klinisk studie på patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertension, vilka enligt studieläkaren kunde dra nytta av kombinationsterapi. Patienterna hade ingångsögontryck mellan 25 och 27 mmHg och den genomsnittliga trycksänkningen av Azarga doserat två gånger dagligen var 7-9 mmHg. Azarga gav inte vid något mättillfälle sämre genomsnittlig tryckreduktion än dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.


Azarga studerades i en 6 månaders kontrollerad klinisk studie på patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertension. Patienterna hade ingångsögontryck mellan 25 och 27 mmHg och den genomsnittliga trycksänkningen av Azarga doserat två gånger dagligen var 7-9 mmHg, vilket var upp till 3 mmHg större än effekten av brinzolamid 10 mg/ml doserat två gånger dagligen och upp till 2 mmHg större än för timolol 5 mg/ml doserat två gånger dagligen. En statistiskt större sänkning i medeltryck visades i jämförelse med både brinzolamid och timolol vid alla tidpunkter och besök under hela studien.


I tre kontrollerade kliniska prövningar var ögonobehagen vid tillförsel av Azarga signifikant lägre än för dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Farmakokinetik

Absorption

Efter topikal tillförsel i ögat absorberas brinzolamid och timolol genom kornea och in i den systemiska cirkulationen. I en farmakokinetisk studie erhöll friska frivilliga oralt brinzolamid (1 mg) två gånger dagligen i två veckor för att förkorta tiden till steady-state innan Azarga tillfördes. Efter tillförsel av Azarga två gånger dagligen i 13 veckor var koncentrationen av brinzolamid i röda blodkroppar i medeltal 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM och 18,4 ± 3,01 μM veckorna 4, 10 respektive 15, vilket tyder på att steady-state-koncentration i röda blodkroppar uppnåtts.


Vid steady-state efter tillförsel av Azarga var genomsnittligt plasma Cmax och AUC0-12h för timolol 27% respektive 28% lägre (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) i jämförelse med tillförsel av timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Den lägre systemexponeringen för timolol efter tillförsel av Azarga är inte kliniskt relevant. Efter tillförsel av Azarga uppnåddes genomsnittligt Cmax för timolol vid 0,79 ± 0,45 timmar.


Distribution

Plasmaproteinbindning av brinzolamid är måttlig (cirka 60%). Brinzolamid är isolerat i röda blodkroppar beroende på dess höga affinitet för CA-II och i mindre grad för CA-I. Dess aktiva N-desetyl-metabolit ackumuleras också i röda blodkroppar där den binds främst till CA-I. Affiniteten för brinzolamid och metaboliten till röda blodkroppar och CA i vävnad medför låga plasmakoncentrationer.


Distributionen i ögonvävnad hos kanin visade att timolol kan uppmätas i kammarvatten upp till 48 timmar efter tillförsel av Azarga. Vid steady-state kan timolol uppmätas i human plasma upp till 12 timmar efter tillförsel av Azarga.


Metabolism

Brinzolamid metaboliseras genom N-dealkylering, O-dealkylering och oxidation av dess N-propyl-sidokedja. N-desetylbrinzolamid är en huvudsaklig metabolit till brinzolamid hos människa; den binds till CA-I i närvaro av brinzolamid och ackumuleras i röda blodkroppar. In vitro-studier visar att metaboliseringen av brinzolamid huvudsakligen inbegriper CYP3A4 tillsammans med minst fyra andra isozymer (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 och CYP2C9).


Timolol metaboliseras på två sätt. En väg leder till en sidokedja med etanolamin på tiadiazol-ringen och den andra ger en etanolsidokedja på morfolinkvävet och en andra liknande kedja med en karbonylgrupp bredvid kvävet. Metaboliseringen av timolol sker huvudsakligen med hjälp av CYP2D6.


Eliminering

Brinzolamid utsöndras huvudsakligen renalt (ungefär 60%). Cirka 20% av dosen har kunnat upptäckas i urin i form av metaboliter. Brinzolamid och N-desetyl-brinzolamid är de viktigaste komponenterna som hittas i urin tillsammans med spårmängder (<1%) av N-desmetoxypropyl- och O-desmetyl-metaboliter.


Timolol och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna. Ungefär 20% av en timololdos utsöndras oförändrad i urinen och resten utsöndras i urinen som metaboliter. Halveringstiden för timolol i plasma är 4,8 timmar efter tillförsel av Azarga.

Prekliniska uppgifter

Brinzolamid

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.


Studier av utvecklingstoxicitet på kanin med orala doser av brinzolamid upp till 6 mg/kg/dag (214 gånger den rekommenderade dagliga kliniska dosen 28 μg/kg/dag) visade inga effekter på fosterutveckling trots signifikanta toxiska effekter på mödrarna. Liknande studier på råtta medförde en lätt försämrad benbildning i skalle och bröstbenssegment hos foster till mödrar som erhöll brinzolamid 18 mg/kg/dag (642 gånger den rekommenderade dagliga kliniska dosen), men inte vid 6 mg/kg/dag. Dessa fynd uppträdde vid doser som medförde metabol acidos med sänkt viktökningstakt hos mödrarna och minskad fostervikt. Dosrelaterad minskning av fostervikterna sågs hos ungar till mödrar som gavs brinzolamid oralt i form av en lätt minskning (cirka 5-6%) vid 2 mg/kg/dag till nästan 14% vid 18 mg/kg/dag. Den dos under laktationen där inga bieffekter förekom hos avkomman var 5 mg/kg/dag.


Timolol

Gängse prekliniska studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Studier avseende reproduktionstoxicitet med timolol visade försenad benbildning hos råtta men inga bieffekter på postnatal utveckling (50 mg/kg/dag eller 3500 gånger den dagliga kliniska dosen på 14 μg/kg/dag) och ökat antal fosterresorptioner hos kanin (90 mg/kg/dag eller 6400 gånger den dagliga kliniska dosen).

Innehåll

1 ml suspension innehåller 10 mg brinzolamid och 5 mg timolol (som timololmaleat).


Hjälpämne(n) med känd effekt:

1 ml suspension innehåller 0,10 mg bensalkoniumklorid.


Fullständig förteckning över hjälpämnen:


Bensalkoniumklorid

Mannitol (E421)

Karbopol 974P

Tyloxapol

Dinatriumedetat

Natriumklorid

Saltsyra och/eller natriumhydroxid (för att justera pH)

Renat vatten

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Brinzolamid

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av brinzolamid kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att brinzolamid är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Brinzolamid har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental risk: Risk of environmental impact of brinzolamide cannot be excluded, since no ecotoxicity data are available. 

Degradation: The potential for persistence of brinzolamide cannot be excluded, due to lack of data.

Bioaccumulation: Brinzolamide has low potential for bioaccumulation.

Detailed background information

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 * A * (100 –R) = 1.5*10-6 * 19.5117 kg * 100

PEC = 0.0029 μg/L

Where:

A = 19.5117 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae: no data available

Crustacean (Daphnia magna): no data available

Fish: no data available

Other ecotoxicity data: No data available

PNEC derivation:

No PNEC can be calculated since there is no environmental toxicity data available 

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

Calculation of a risk ratio is not possible, due to the lack of environmental toxicity data. Therefore, the following phrase is used: Risk of environmental impact of brinzolamide cannot be excluded, since no ecotoxicity data are available.

Degradation 

Biotic degradation

Ready degradability: no data available

Justification of chosen degradation phrase:

As no data on biological degradation is available the following phrase is used: ‘The potential for persistence of brinzolamide cannot be excluded, due to lack of data.’

Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

logKow = 0.817 (method unknown) (Alcon Technical Report No. 136:60:0900)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

As log Kow < 4, the following statement is used for Brinzolamide: ‘Brinzolamide has low potential for bioaccumulation.’  

Excretion (metabolism)

Following topical or systemic administration, brinzolamide undergoes metabolic reactions that include N-dealkylation, O-dealkylation and oxidation of the N-propyl side chain, all CYP-450 catalyzed reactions. N-desethyl brinzolamide is the major metabolite of brinzolamide in primates and human whole blood and is the only quantifiable metabolite in human whole blood. (Alcon Technical Report No. 025:38570:0596, Alcon Technical Report No. 027:38570:0596, Alcon Technical Report No. 029:38570:0596, Alcon Technical Report No. 037:38570:0796) Studies with radioactive 14C-brinzolamide revealed that after 24 hours following an IV does, that approximately 50-60% of brinzolamide was excreted unchanged from the body and that approximately 42% remained in the blood and the carcass. (Alcon Technical Report No. 014:38570:0496)

PBT/vPvB assessment

Based on screening information, brinzolamide cannot be considered a potential PBT substance as the octanol-water partition coefficient remains significantly below the trigger level for a bioaccumulative substance.

References


  • ECHA 2008, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

  • Alcon Technical Report No. 136:60:0900

  • Alcon Technical Report No. 025:38570:0596

  • Alcon Technical Report No. 027:38570:0596

  • Alcon Technical Report No. 029:38570:0596

  • Alcon Technical Report No. 037:38570:0796

  • Alcon Technical Report No. 014:38570:0496  

Timolol

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av timolol kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att timolol är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Timolol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6 * A * (100 –R) = 1.5*10-6 * 24.62 kg * 100

PEC = 0.0037 μg/L

Where:

A = 24.62 kg (sum of 4.458 kg timolol and 27.5513 kg timolol maleat, equaling 20.16 kg timolol) (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (ECHA 2008)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (ECHA 2008)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae: no data available


Crustacean (Daphnia magna): no data available


Fish: no data available


Other ecotoxicity data: No data available


PNEC derivation:

No PNEC can be calculated since there is no environmental toxicity data available 


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

Calculation of a risk ratio is not possible, due to the lack of environmental toxicity data. Therefore, the following phrase is used: "Risk of environmental impact of timolol cannot be excluded, since no ecotoxicity data are available."


Degradation 

Biotic degradation

Ready degradability: no data available

Justification of chosen degradation phrase:

As no data on biological degradation is available the following phrase is used: ‘The potential for persistence of timolol cannot be excluded, due to lack of data.’


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

logKow = 1.8 (method unknown) (Clarkes’s Analysis of Drugs and Poisons, 2017)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

As the logKow remains below the trigger level for a bioaccumlative substance (logKow < 4.0), the following statement is used for timolol: ‘Timolol has low potential for bioaccumulation.’


Excretion (metabolism)

Approximately 80% of timolol is metabolized in the liver to inactive metabolites. The unchanged drug and its metabolites are excreted in urine. Only small amounts of the drug are removed by hemodialysis. (AHFS Drug Information, 2017)


PBT/vPvB assessment

Based on screening information, timolol cannot be considered a potential PBT substance as the octanol-water partition coefficient remains below the trigger level for a bioaccumulative substance.


References


Hållbarhet, förvaring och hantering

2 år.


Kasseras 4 veckor efter öppnandet.


Inga särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Ögondroppar, suspension 10 mg/ml + 5 mg/ml Vit till benvit homogen suspension, pH cirka 7,2
5 milliliter flaska, 192:09, F
3 x 5 milliliter flaska, 454:98, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Ögondroppar, suspension  10 mg/ml + 5 mg/ml

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av