Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xarelto®

Utökad övervakningMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bayer

Filmdragerad tablett 10 mg
(ljust röd, rund, märkt med BAYER-korset på en sida och "10" och en triangel på andra sidan)

Antitrombotiskt medel

Aktiv substans:
ATC-kod: B01AF01
Läkemedel från Bayer omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2019-05-20: Viktig säkerhetsinformation
Apixaban (Eliquis), dabigatranetexilat (Pradaxa), edoxaban (Lixiana/Roteas) och rivaroxaban (Xarelto) rekommenderas inte till patienter med antifosfolipidsyndrom på grund av en möjlig förhöjd risk för återkommande trombotiska händelser.
2018-10-03: Viktig säkerhetsinformation
Ökad incidens av dödsfall, tromboemboliska händelser och blödningar hos patienter som genomgått kateterburen aortaklaffimplantation i klinisk studie som avbrutits i förtid.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Endast den minsta förpackningen (10st) har subventionsbegränsningen ovan. Övriga förpackningar ingår i förmånen.


Texten är baserad på produktresumé: 08/2018


Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu och på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se..

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik.


Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. (Se avsnitt Varningar och försiktighet avseende hemodynamiskt instabila patienter med lungemboli).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Aktiv, kliniskt signifikant blödning.


Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar.


Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc), förutom vid byte av antikoagulationsbehandling under speciella omständigheter (se avsnitt Dosering) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt Interaktioner).


Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Farmakokinetik).


Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet och Amning).

Dosering

Dosering


Förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

Den rekommenderade dosen är 10 mg rivaroxaban som tas oralt en gång dagligen. Den inledande dosen ska tas 6 till 10 timmar efter operationen, förutsatt att hemostas har etablerats.


Behandlingens duration beror på patientens individuella risk för venös tromboembolism, vilket är beroende av typen av ortopedisk kirurgi.

  • För patienter som genomgår större höftkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 5 veckor.

  • För patienter som genomgår större knäkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 2 veckor.

Om en dos glöms ska patienten ta Xarelto 10 mg omedelbart och därefter fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen.


Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Rekommenderad dos för initial behandling av akut DVT eller LE är 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna, följt av 20 mg en gång dagligen för fortsatt behandling och förebyggande av återkommande DVT och LE.


Kort behandlingstid (minst 3 månader) ska övervägas hos patienter med DVT eller LE utlöst av större övergående riskfaktorer (dvs. nyligen genomgången större operation eller trauma). Längre behandlingstid ska övervägas hos patienter med  DVT eller LE utlöst av andra faktorer än större övergående riskfaktorer, DVT eller LE utan utlösande faktorer eller återkommande DVT eller LE.


När förlängd profylax av återkommande DVT och LE är indicerat (efter att minst 6 månaders behandling av DVT eller LE har avslutats) är rekommenderad dos 10 mg en gång dagligen. Hos patienter som anses ha hög risk för DVT eller LE, såsom de med komplicerade komorbiditeter, eller som har utvecklat återkommande DVT eller LE på förlängd profylax med Xarelto 10 mg en gång dagligen, ska Xarelto 20 mg en gång dagligen övervägas.


Behandlingslängden och dosvalet ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av nyttan av behandling jämfört med risken för blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Tidsperiod

Doseringsschema

Total dygnsdos

Behandling och förebyggande av återkommande DVT och LE

Dag 1‑21

15 mg två gånger dagligen

30 mg

Dag 22 och framåt

20 mg en gång dagligen

20 mg

Förebyggande av återkommande DVT och LE

Efter att  minst 6 månaders behandling av DVT eller LE har avslutats

10 mg en gång dagligen eller

20 mg en gång dagligen

10 mg

eller 20 mg

För att underlätta doseringsbytet för behandling av DVT/LE från 15 mg till 20 mg efter dag 21 finns för de fyra första veckorna en upptrappningsförpackning av Xarelto tillgänglig.


Om en dos glöms under behandlingsfasen med 15 mg två gånger dagligen (dag 1‑21) ska patienten ta Xarelto omedelbart för att säkerställa intag av 30 mg Xarelto dagligen. I detta fall kan två 15 mg tabletter tas samtidigt. Följande dag ska patienten fortsätta med det vanliga intaget av 15 mg två gånger dagligen som rekommenderat.


Om en dos glöms under behandlingsfasen med en tablett dagligen, ska patienten ta Xarelto omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen. Dosen ska inte fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos.


Byte från vitamin K-antagonister (VKA) till Xarelto

För patienter som behandlas för DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser ska VKA-behandling avslutas och behandling med Xarelto påbörjas när INR (internationellt normaliserat ratio) är ≤2,5.


Då patienter byter från VKA till Xarelto kommer INR-värdet att vara falskt förhöjt efter intag av Xarelto. INR är inte en valid metod för att bestämma den antikoagulativa effekten av Xarelto och ska därför inte användas (se avsnitt Interaktioner).


Byte från Xarelto till vitamin K-antagonister (VKA)

Det finns en risk för otillräcklig antikoagulation vid byte från Xarelto till VKA. Kontinuerlig adekvat antikoagulation måste säkerställas vid varje byte till ett alternativt antikoagulantium. Det bör noteras att Xarelto kan bidra till ett förhöjt INR-värde.

Hos patienter som byter från Xarelto till VKA ska VKA ges samtidigt tills INR är ≥2,0. Under de två första dagarna av övergångsperioden ska vanlig startdosering av VKA ges, följd av VKA-dosering baserat på INR-bestämning. Så länge patienten står på både Xarelto och VKA bör INR inte testas tidigare än 24 timmar efter den föregående dosen av Xarelto, men före nästa dos. När behandling med Xarelto har avslutats kan INR bestämmas med tillförlitlighet minst 24 timmar efter den sista dosen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


Byte från parenterala antikoagulantia till Xarelto

För patienter som står på parenterala antikoagulantia, upphör med parenterala antikoagulantia och börja med Xarelto 0-2 timmar före nästa planerade dos av det parenterala läkemedlet (t.ex. lågmolekylärt heparin), eller samtidigt som en kontinuerlig administrering av parenteralt läkemedel sätts ut (t.ex. intravenöst ofraktionerat heparin).


Byte från Xarelto till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av parenteralt antikoagulantium ges vid den tidpunkt då nästa dos Xarelto skulle ha tagits.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15 - 29 ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd. Xarelto ska således användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


  • För förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt (kreatininclearance 50 - 80 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

  • Vid behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE behövs ingen justering av den rekommenderade dosen hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 ‑ 80 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

    För patienter med måttligt (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15 - 29 ml/min) nedsatt njurfunktion: patienterna ska behandlas med 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna. Därefter, när den rekommenderade dosen är 20 mg en gång dagligen, bör en sänkning av dosen från 20 mg en gång dagligen till 15 mg en gång dagligen övervägas om patientens risk för blödning bedöms överstiga risken för återkommande DVT och LE. Rekommendationen att använda 15 mg är baserad på farmakokinetisk modellering och har inte studerats kliniskt (se avsnitt Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

    När den rekommenderade dosen är 10 mg en gång dagligen behövs ingen justering av rekommenderad dos.

Nedsatt leverfunktion
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).


Äldre
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Kroppsvikt
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Kön
Ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.


Administreringssätt

Xarelto används för oralt bruk.

Tabletterna kan tas med eller utan mat (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik).


För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Xarelto-tabletten krossas och blandas med vatten eller äppelmos precis före användning och administreras oralt.

Den krossade Xarelto-tabletten kan också ges via magsond efter att man försäkrat sig om att sondens placering i magsäcken är korrekt. Den krossade tabletten ska administreras i en liten mängd vatten via en magsond varefter sonden ska spolas med vatten (se avsnitt Farmakokinetik).

Varningar och försiktighet

Klinisk uppföljning i enlighet med praxis för antikoagulantiabehandling rekommenderas under hela behandlingsperioden.


Blödningsrisk
Liksom för andra antikoagulantia bör patienter som tar Xarelto observeras noggrant med avseende på tecken på blödning. Vid tillstånd med ökad blödningsrisk bör Xarelto användas med försiktighet. Administrering av Xarelto bör avbrytas om svår blödning uppstår.


I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar, inklusive onormal vaginal blödning eller kraftigare menstruationsblödning) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning och kvantifiera den kliniska relevansen av overt blödning, då detta bedöms vara lämpligt.


Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter som får Xarelto för att förebygga VTE efter elektiv höft- eller knäledsplastik kan detta göras genom vanlig kroppsundersökning av patienten, noggrann observation av operationssåret och regelbundna kontroller av hemoglobin.
En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.


Även om behandling med rivaroxaban inte kräver rutinmässig kontroll av exponeringen, kan bestämning av rivaroxaban-nivåer med ett kalibrerat kvantitativt test för faktor Xa vara användbart i exceptionella situationer då kännedom om exponeringen för rivaroxaban kan vara till hjälp för att fatta kliniska beslut, t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min. Användning av Xarelto hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Farmakokinetik).
För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) som samtidigt behandlas med andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av rivaroxaban ska Xarelto användas med försiktighet (se avsnitt Interaktioner).


Interaktion med andra läkemedel
Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad (i genomsnitt 2,6-faldig ökning) vilket kan medföra en ökad risk för blödning (se avsnitt Interaktioner).


Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra (ASA) och trombocytaggregationshämmare eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). För patienter i riskzonen för ulcerös gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt Interaktioner).


Andra riskfaktorer för blödning
Liksom andra antikoagulantia rekommenderas rivaroxaban inte till patienter som har en ökad blödningsrisk, exempelvis:

  • medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar

  • okontrollerad svår arteriell hypertoni

  • andra gastrointestinala sjukdomar utan aktiv ulceration som kan leda till blödningskomplikationer (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, esofagit, gastrit och gastroesofageal refluxsjukdom)

  • vaskulär retinopati

  • bronkiektasi eller anamnespulmonell blödning.

Patienter med hjärtklaffsprotes

Säkerhet och effekt hos Xarelto har inte studerats hos patienter med hjärtklaffsprotes. Det finns därför inga data som stödjer att Xarelto ger tillräcklig antikoagulation hos denna patientgrupp. Användning av Xarelto rekommenderas inte hos dessa patienter.


Höftfrakturkirurgi
Effekt och säkerhet har inte studerats hos rivaroxaban i kliniska interventionsstudier på patienter som genomgått höftfrakturkirurgi.


Hemodynamiskt instabila LE-patienter eller patienter i behov av trombolys eller pulmonell embolektomi

Xarelto rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungemboli som är hemodynamiskt instabila eller kan få trombolys eller pulmonell embolektomi, eftersom säkerhet och effekt av Xarelto inte har studerats i dessa kliniska situationer.


Spinal/epiduralanestesi eller punktion
När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter som behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad risk att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också öka till följd av traumatisk eller upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent kontrolleras avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen kontra risken hos de patienter som har en pågående behandling med antikoagulantia liksom hos de patienter som kommer att ges antikoagulantia som trombosprofylax.
För att minska potentiella risker för blödning i samband med användning av rivaroxaban under neuroaxial spinal/epiduralanestesi eller punktion, bör den farmakokinetiska profilen för rivaroxaban ses överbeaktas. Placering eller borttagning av en epiduralkateter eller lumbalpunktion lämpar sig bäst när den antikoagulerande effekten av rivaroxaban är beräknad som låg (se avsnitt Farmakokinetik).
Det ska gå minst 18 timmar efter den sista administreringen av rivaroxaban innan en epiduralkateter avlägsnas. Efter att katetern avlägsnats ska det gå minst 6 timmar innan nästa dos rivaroxaban administreras.
Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.


Doseringsrekommendationer före och efter invasiva procedurer och kirurgiska ingrepp med undantag för elektiv höft- och knäplastik

Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt ska Xarelto 10 mg sättas ut minst 24 timmar innan ingreppet, om så är möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning.

Om ingreppet inte kan senareläggas bör den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp.

Xarelto bör sättas in så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under förutsättning att den kliniska situationen så tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts enligt beslut av behandlande läkare (se avsnitt Farmakokinetik).


Äldre

Blödningsrisken kan öka med stigande ålder (se avsnitt Farmakokinetik).


Hudreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys och DRESS-syndrom, har rapporterats i samband med användning av rivaroxaban efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Biverkningar). Störst risk för patienterna att utveckla dessa reaktioner tycks vara i ett tidigt skede av behandlingen. I de flesta fallen har reaktionerna inträffat under de första behandlingsveckorna. Behandling med rivaroxaban bör avbrytas om allvarliga hudutslag uppträder (t.ex. kraftiga utslag som sprider sig, med eller utan blåsbildning), eller vid något annat tecken på överkänslighet i samband med mukosala lesioner.


Information om hjälpämnen
Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Interaktioner

CYP3A4 och P-gp-hämmare
Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir (600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av Cmax för rivaroxaban med signifikanta ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4 eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av Cmax. Interaktionen med klaritromycin är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig ökning av genomsnittligt AUC och Cmax för rivaroxaban. Interaktionen med eritromycin är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant.

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen) till en 1,8-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin till en 2,0-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av Cmax jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av erytromycin är additiv till nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4, gav en 1,4-faldig ökning av genomsnittligt AUC och en 1,3-faldig ökning av Cmax för rivaroxaban. Interaktionen med flukonazol är sannolikt inte kliniskt relevant hos de flesta patienter, men kan hos högriskpatienter potentiellt bli signifikant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt Varningar och försiktighet).


Baserat på de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron bör samtidig administrering med rivaroxaban undvikas.


Antikoagulantia
Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos) observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.
På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


NSAID/trombocytaggregationshämmare
Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban (15 mg) och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.
Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion med rivaroxaban (15 mg) men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.
Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet).


SSRI/SNRI

Liksom med andra antikoagulantia kan en ökad blödningsrisk föreligga vid samtidig användning av SSRI och SNRI på grund av deras rapporterade effekt på trombocyter. Vid samtidig användning i det kliniska programmet för rivaroxaban observerades numeriskt högre incidenser av större allvarlig samt icke-allvarlig kliniskt relevant blödning i alla behandlingsgrupper.


Warfarin

Vid byte av medicinering av patienter från vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0 – 3,0) till rivaroxaban (20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR 2,0 – 3,0) ökade protrombintiden/INR (Neoplastin) mer än additivt (INR-värden upp till 12 kan ses hos enskilda individer), medan effekten på aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och endogen trombinpotential var additiva.

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under pågående byte av medicinering kan anti-faktor Xa-aktivitet, PiCT och Heptest användas eftersom dessa tester inte påverkas av warfarin. På den fjärde dagen efter den sista warfarindosen visade alla tester (inklusive PT, aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och ETP) enbart effekten av rivaroxaban.

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av warfarin under pågående byte av medicinering kan bestämning av INR göras vid dalnivå (Ctrough) av rivaroxaban (24 timmar efter föregående intag av rivaroxaban), eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av rivaroxaban.

Ingen farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och rivaroxaban har observerats.


CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50% för rivaroxaban och parallellt en minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört (Hypericum perforatum) kan också leda till reducerade plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Därför ska samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare undvikas om inte patienten kontrolleras noggrant för tecken och symtom på trombos.


Andra samtidigt pågående behandlingar
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp), atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp) eller omeprazol (protonpumpshämmare). Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4.
Ingen kliniskt relevant interaktion med föda iakttogs (se avsnitt Dosering och administreringssätt).


Laboratorieparametrar
Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans verkningsmekanism (se avsnitt Famakodynamik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Säkerhet och effekt av Xarelto hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, risken för blödning och evidens för att rivaroxaban passerar placenta, är Xarelto kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).
Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under pågående behandling med rivaroxaban.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Data saknas om användning av rivaroxaban hos ammande kvinnor. Uppgifter från djur indikerar att rivaroxaban utsöndras i modersmjölk. Xarelto är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med rivaroxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på manlig och kvinnlig fertilitet hos råtta sågs inga effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Xarelto har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar såsom synkope (frekvens: mindre vanlig) och yrsel (frekvens: vanlig) har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Patienter som upplever dessa biverkningar ska inte framföra eller använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban har utvärderats i tretton fas III-studier med med 53 103 rivaroxaban-exponerade patienter (se tabell 1).


Tabell 1: Antal patienter, total dygnsdos och maximal behandlingstid i fas III-studier

Indikation

Antal patienter*

Total dygnsdos

Maximal behand­lingstid

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

6 097

10 mg

39 dagar

Förebyggande av VTE hos medicinskt sjuka patienter

3 997

10 mg

39 dagar

Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser

6 790

Dag 1 - 21: 30 mg

Dag 22 och framåt: 20 mg

Efter minst 6 månader: 10 mg eller 20 mg

21 månader

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer

7 750

20 mg

41 månader

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter akut koronarsyndrom (AKS)

10 225

5 mg respektive 10 mg vid samtidig administrering med acetysalicylsyra eller acetylsalicylsyra och klopidogrel eller tiklopidin

31 månader

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom/perifer kärlsjukdom

18 244

5 mg vid samtidig administrering med acetylsalicylsyra eller enbart 10 mg

47 månader

*Patienter som fått minst en dos rivaroxaban


De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fick rivaroxaban var blödning (tabell 2) (se också avsnitt Varningar och försiktighet och ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan) . De vanligast rapporterade blödningarna var näsblödning (4,5 %) och blödning i mag-tarmkanalen (3,8 %).


Tabell 2: Blödning* och anemi hos patienter exponerade för rivaroxaban i de avslutade fas III-studierna


Indikation

Blödning av alla slag

Anemi

Förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

6,8 % av patienter

5,9 % av patienter

Förebyggande av VTE hos medicinskt sjuka patienter

12,6 % av patienter

2,1 % av patienter

Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser

23 % av patienter

1,6 % av patienter

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke‑valvulärt förmaksflimmer

28 per 100 patientår

2,5 per 100 patientår

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter efter AKS

22 per 100 patientår

1,4 per 100 patientår

Förebyggande av aterotrombotiska händelser hos patienter med kranskärlssjukdom /perifer kärlsjukdom

6,7 per 100 patientår

0,15 per 100 patientår **

* Alla blödningshändelser samlas in, rapporteras och bedöms i alla rivaroxabanstudier.

** I COMPASS-studien är anemiincidensen låg på grund av att en selektiv metod att samla in biverkningar användes


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto sammanfattas i tabell 3 nedan enligt klassificering av organsystem (i MedDRA) och frekvens.


Frekvenser definieras som:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Tabell 3: Alla biverkningar som rapporterats i samband med behandling i fas III-studier eller efter godkännandet för försäljning*


Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

Anemi (inkl. respektive laboratorieparameter)

Trombocytos (inkl. förhöjt trombocytvärde)A , trombocytopeni




Immunsystemet


Allergisk reaktion, allergisk dermatit, angioödem och allergiskt ödem


Anafylaktiska reaktioner inkl. anafylaktisk chock


Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk

Cerebral och intrakraniell blödning, synkope




Ögon

Blödning från ögat (inkl. konjunktivalblödning)





Hjärtat


Takykardi




Blodkärl 

Hypotoni, hematom





Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis, hemoptys





Magtarmkanalen

Gingivalblödning, blödning i magtarmkanalen (inkl. rektalblödning), gastrointestinal- och buksmärta, dyspepsi, illamående, konstipationA, diarré, kräkningA

Muntorrhet




Lever och gallvägar

Förhöjning av transaminaser

Nedsatt leverfunktion, förhöjt bilirubin, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodA, förhöjt GGTA

Gulsot, förhöjning av konjugerat bilirubin (med eller utan samtidig ALAT- förhöjning), gallstas, hepatit (inkl. hepatocellulär skada)



Hud och subkutan vävnad 

Klåda (inkl. sällsynta fall av generaliserad klåda), hudutslag, ekkymos, kutan och subkutan blödning

Urtikaria


Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, DRESS-syndrom


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Smärta i extremitetA

Hemartros

Muskelblödning


Kompartment-syndrom sekundärt till blödning

Njurar och urinvägar 

Urogenitala blödningar (inkl. hematuri och menorragiB), försämrad njurfunktion (inkl. förhöjning av blodkreatinin, förhöjning av blodurea)A




Njursvikt/akut njursvikt sekundärt till blödning tillräcklig för att orsaka hypoperfusion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

FeberA, perifert ödem, minskad allmän kraft och energi (inkl. trötthet, asteni)

Sjukdomskänsla (inkl. malaise)

Lokalt ödemA



Undersökningar


Förhöjt LDHA, förhöjt lipasA, förhöjt amylasA




Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Blödning efter ingrepp (inkl. postoperativ anemi och sårblödning), kontusion, sårsekretA


Vaskulärt pseudoaneurysm



A: observerad vid förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

B: observerad vid vid behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser som mycket vanlig hos kvinnor <55 år

C: observerad som mindre vanlig vid förebyggande av aterotrombotiska händelser efter akut koronarsyndrom (efter perkutan koronarintervention)

* En prespecificerad selektiv metod att samla in biverkningar användes. Eftersom incidensen av biverkningar inte ökade och inga nya biverkningar identifierades, inkluderades inte data från COMPASS-studien i frekvensberäkningen i denna tabell.


Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin (se avsnitt Överdosering, "Åtgärder vid blödning"). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar, inklusive onormal vaginal blödning eller kraftigare menstruationsblödning) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning och kvantifiera den kliniska relevansen av overt blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se avsnitt Varningar och försiktighet, "Blödningsrisk"). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas.

Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens av anemi, har symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris förekommit. Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av hypoperfusion har rapporterats för Xarelto. Risken för en blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Sällsynta fall av överdosering upp till 600 mg har rapporterats utan några blödningskomplikationer eller andra biverkningar. På grund av begränsad absorption förväntas en maximal effekt utan ytterligare ökning av den genomsnittliga exponeringen i plasma uppnås vid supraterapeutiska doser om 50 mg rivaroxaban eller mer.

Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban. Administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av rivaroxaban.


Åtgärder vid blödning

Om blödning inträffar hos en patient som får rivaroxaban bör nästa dos senareläggas eller behandlingen sättas ut efter behov. Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timmar (se avsnitt Farmakokinetik). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis), kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.

Om blödning inte kan kontrolleras med ovanstående åtgärder kan tillförsel av ett specifikt prokoagulativt medel övervägas, såsom protrombinkomplexkoncentrat (APCC), aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa). Det finns dock för närvarande mycket begränsad erfarenhet av användning av dessa läkemedel hos personer som erhåller rivaroxaban. Rekommendationen är också baserad på begränsade icke-kliniska data. På grundval av det kliniska förloppet får avgöras om upprepade doser av faktor VIIa bör ges.

Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större blödningar (se avsnitt Farmakodynamik).


Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos rivaroxaban. Det finns begränsad erfarenhet av tranexamsyra och erfarenhet saknas av aminokapronsyra och aprotinin hos personer som erhåller rivaroxaban. Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemisk hemostatika desmopressin hos personer som erhåller rivaroxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.


Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Rivaroxaban är en ytterst selektiv direkt faktor Xa-hämmare med oral biotillgänglighet. Hämning av faktor Xa avbryter den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden, vilket hämmar både bildning av trombin och bildandet av trombi. Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II) och ingen effekt på trombocyterna har påvisats.


Farmakodynamiska effekter
Dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet har iakttagits hos människa. Protrombintiden (PT) påverkas av rivaroxaban på ett dosberoende sätt och har nära samband med plasmakoncentrationer (r-värde lika med 0,98) om Neoplastin används för analysen. Andra reagens ger andra resultat. PT-avläsningen ska göras i sekunder eftersom INR endast är kalibrerat och validerat för kumariner och inte kan användas för någon annan antikoagulant. Hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi varierade 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 2–4 timmar efter tablettintag (dvs. vid tidpunkten för maximal effekt) från 13 till 25 sekunder (värdet före kirurgi var 12 till 15 sekunder).

I en klinisk farmakologistudie av farmakodynamiken för rivaroxaban på friska, vuxna försökspersoner (n=22), utvärderades effekten av en dos (50 IU/kg) av två olika typer av PCC, en PCC med tre faktorer (faktor II, IX och X) och en PCC med fyra faktorer (faktor II, VII, IX och X). PCC med tre faktorer minskade medelvärdet av Neoplastin PT-värdet med cirka 1,0 sekund inom 30 minuter, jämfört med en minskning på cirka 3,5 sekunder hos PCC med fyra faktorer. I jämförelse hade PCC med tre faktorer totalt en kraftigare och snabbare effekt på förändringarna i den endogena trombingenereringen än PCC med fyra faktorer (se avsnitt 4.9).

Den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) och HepTest förlängs också dosberoende. De rekommenderas dock inte för bedömning av den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban. I klinisk praxis finns det inget behov av att monitorera koagulationsparametrar under behandling med rivaroxaban. Mätning kan dock ske med för rivaroxaban kalibrerade kvantitativa anti-faktor-Xa-tester om detta är kliniskt indicerat (se avsnitt Farmakokinetik).


Klinisk effekt och säkerhet
Förebyggande av VTE hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

Det kliniska programmet för rivaroxaban utformades för att påvisa rivaroxabans effekt vid förebyggande av VTE, dvs. proximal och distal djup ventrombos (DVT) samt lungembolism (PE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i nedre extremiteterna. Mer än 9 500 patienter (7 050 för total höftledsplastik och 2 531 för total knäplastik) studerades i kliniska kontrollerade, randomiserade, dubbelblinda fas III-studier, det s.k. RECORD-programmet.
Rivaroxaban 10 mg en gång dagligen påbörjades inte tidigare än 6 timmar postoperativt och jämfördes med enoxaparin 40 mg en gång dagligen som påbörjades 12 timmar preoperativt.
I alla tre fas III-studierna (se tabell 4) minskade rivaroxaban signifikant frekvensen för total VTE (alla venografiskt detekterbara eller symtomatiska DVT, icke-fatal PE och dödsfall) och större VTE (proximal DVT, icke-fatal PE och VTE-relaterat dödsfall), som var de i förväg specificerade primära och viktigaste sekundära endpoints för effekt. Vidare var i samtliga tre studier frekvensen av symtomatiska VTE (symtomatisk DVT, icke-fatal PE, VTE-relaterat dödsfall) lägre hos rivaroxabanbehandlade patienter i jämförelse med patienter som behandlades med enoxaparin.
Den huvudsakliga effektvariabeln för säkerhet, större blödning, visade jämförbara frekvenser för patienter som behandlades med rivaroxaban 10 mg jämfört med enoxaparin 40 mg.


Tabell 4: Effekt- och säkerhetsresultat från kliniska fas III-studier

 

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Studie­popul­a­tion

4 541 patienter som genomgick total höftledsplastik

2 509 patienter som genomgick total höftledsplastik

2 531 patienter som genomgick total knäplastik

Be­handl­ings­dos och dura­tion efter kir­urgi

Rivaro­xaban 10 mg x 1

35 ±4 dagar

Enoxa­parin

40 mg x 1

35 ±4 dagar

p

Rivaro­xaban 10 mg x 1

35 ±4 dagar

Enoxa­parin

40 mg x 1

12 ±2 dagar

p

Rivaro­xaban 10 mg x 1

12 ±2 dagar

Enoxa­parin

40 mg x 1

12 ±2 dagar

p

Total VTE

18 (1,1 %)

58 (3,7 %)

<0,001

17 (2,0 %)

81 (9,3 %)

<0,001

79 (9,6 %)

166 (18,9 %)

<0,001

Större VTE

4 (0,2 %)

33 (2,0 %)

<0,001

6 (0,6 %)

49 (5,1 %)

<0,001

9 (1,0 %)

24 (2,6 %)

0,01

Symtomatisk VTE

6 (0,4 %)

11 (0,7 %)

 

3 (0,4 %)

15 (1,7 %)

 

8 (1,0 %)

24 (2,7 %)

 

Större blödningar

6 (0,3 %)

2 (0,1 %)

 

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

 

7 (0,6 %)

6 (0,5 %)

 

Analysen av de poolade resultaten av fas III-studierna bekräftade de uppgifter som erhölls i de enskilda studierna beträffande reduktion av total VTE, större VTE och symtomatisk VTE med rivaroxaban 10 mg en gång dagligen jämfört med enoxaparin 40 mg en gång dagligen.


Utöver fas III-programmet RECORD har efter godkännandet en icke-interventionell, öppen kohortstudie (XAMOS) utförts med 17413 patienter som genomgått större ortopedisk kirurgi av höft eller knä, för att jämföra rivaroxaban med annan farmakologisk trombosprofylax (standardbehandling) i verkliga livet. Symtomatisk VTE förekom hos 57 (0,6 %) patienter i rivaroxaban-gruppen (n=8778) och hos 88 (1,0 %) patienter i standardbehandlingsgruppen (n=8635; HR 0,63; 95 % KI: 0,43–0,91; säkerhetspopulation). Omfattande blödning förekom hos 35 (0,4 %) och 29 (0,3 %) av patienterna i rivaroxaban- respektive standardbehandlingsgruppen (HR 1,10; 95 % KI: 0,67–1,80). Resultaten överenstämmer således med resultaten från de pivotala randomiserade studierna.


Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Det kliniska programmet för Xarelto utformades för att påvisa Xareltos effekt vid initial och fortsatt behandling av akut DVT och LE och förebyggande av återkommande händelser.

Över 12 800 patienter studerades i fyra randomiserade kontrollerade fas III‑studier (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension och Einstein Choice). Dessutom gjordes en på förhand specificerad poolad analys av Einstein DVT- och Einstein PE-studierna. Den sammanlagda kombinerade behandlingstiden i alla studierna var upp till 21 månader.


I Einstein DVT studerades 3 449 patienter med akut DVT vid behandling av DVT och förebyggande av återkommande DVT och LE (patienter med symtomatisk LE exkluderades från studien). Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av prövaren.

Under de första tre veckornas behandling av akut DVT gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen. Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.


I Einstein PE studerades 4 832 patienter med akut LE vid behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE. Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av prövaren. Under de första tre veckornas behandling av akut LE gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen. Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.


I både Einstein DVT- och Einstein PE-studien, bestod jämförelsebehandlingen av enoxaparin givet i minst 5 dagar i kombination med behandling med vitamin K-antagonist tills PT/INR nådde terapeutiskt intervall (≥2,0). Behandlingen fortsattes med vitamin K-antagonist som dosjusterades för att bibehålla PT/INR-värdet inom det terapeutiska intervallet 2,0‑3,0.


I Einstein Extension studerades 1 197 patienter med DVT eller LE för förebyggande av återkommande DVT och LE. Behandlingstidens längd var ytterligare 6 eller 12 månader hos patienter som hade genomgått 6 till 12 månaders behandling för venös tromboembolism och avgjordes av prövaren. Xarelto 20 mg en gång dagligen jämfördes med placebo.


Einstein DVT, PE och Extension använde sig av samma på förhand definierade primära och sekundära effektmått. Det primära effektmåttet var symtomatisk återkommande VTE, vilket definierades som kombinationen av återkommande DVT, dödlig eller icke-dödlig LE. Det sekundära effektmåttet definerades som kombinationen av återkommande DVT, icke-dödlig DVT och död av alla orsaker.


I Einstein Choice studerades 3 396 patienter med bekräftad symptomatisk DVT och/eller LE som avslutat 6‑12 månaders antikoagulationsbehandling för förebyggande av dödlig LE eller icke-dödlig symtomatisk återkommande DVT eller LE. Patienter med en indikation för fortsatt antikoagulationsbehandling i terapeutisk dos uteslöts ur studien. Behandlingstiden var upp till 12 månader beroende på det individuella randomiseringsdatumet (median: 351 dagar). Xarelto 20 mg en gång dagligen och Xarelto 10 mg en gång dagligen jämfördes med 100 mg acetylsalicylsyra en gång dagligen.


Det primära effektmåttet var symtomatisk återkommande VTE, vilket definierades som kombinationen av återkommande DVT, dödlig eller icke-dödlig LE.


Einstein DVT‑studien (se tabell 5) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p<0,0001 (test för non-inferiority); riskkvot: 0,680 (0,443‑1 042), p=0,076 (test för superiority)). Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,67 ((95 % konfidensintervall: 0,47‑0,95), nominellt p-värde p=0,027) till förmån för rivaroxaban. INR-värdena var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 60,3 % av tiden för studiens genomsnittliga behandlingstid på 189 dagar, och 55,4 %, 60,1 % och 62,8 % av tiden i grupperna med en planerad behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick enoxaparin/VKA sågs inget tydligt samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range, tid inom terapeutiskt intervall på 2,0‑3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av återkommande VTE (p-värde =0,932 för interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,69 (95 % konfidensintervall: 0,35‑1,35).


Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) såväl som det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var likartad i bägge behandlingsgrupperna.


Tabell 5: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein DVT


Studiepopulation

3 449 patienter med symtomatisk akut djup ventrombos

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=1 731

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=1 718

Symtomatisk återkommande VTE*

36
(2,1 %)

51
(3,0 %)

Symtomatisk återkommande LE

20
(1,2 %)

18
(1,0 %)

Symtomatisk återkommande DVT

14
(0,8 %)

28
(1,6 %)

Symtomatisk LE och DVT

1

(0,1 %)

0

Dödlig LE/död där LE inte kan uteslutas

4
(0,2 %)

6
(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

139
(8,1 %)

138
(8,1 %)

Allvarlig blödning

14
(0,8 %)

20
(1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0001 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 0,680 (0,443‑1,042), p=0,076 (superiority)

Einstein PE‑studien (se tabell 6) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p=0,0026 (test för non-inferiority); riskkvot: 1,123 (0,749‑1,684)). Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,849 ((95 % konfidensintervall: 0,633‑1,139), nominellt p-värde p=0,275). INR-värdena var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 63 % av tiden för studiens genomsnittliga behandlingstid på 215 dagar, och 57 %, 62 % och 65 % av tiden i grupperna med en planerad behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick enoxaparin/VKA sågs inget tydligt samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range, tid inom terapeutiskt intervall på 2,0‑3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av återkommande VTE (p-värde =0,082 för interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,642 (95 % konfidensintervall: 0,277‑1,484).


Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) var något lägre i rivaroxabangruppen (10,3 % (249/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (11,4 % (274/2405)). Incidensen av det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var lägre i rivaroxabangruppen (1,1 % (26/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (2,2 % (52/2405)) med en riskkvot på 0,493 (95 % konfidensintervall: 0,308‑0,789).


Tabell 6: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein PE


Studiepopulation

4 832 patienter med symtomatisk akut lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=2 419

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=2 413

Symtomatisk återkommande VTE*

50
(2,1 %)

44
(1,8 %)

Symtomatisk återkommande LE

23
(1,0 %)

20
(0,8 %)

Symtomatisk återkommande DVT

18
(0,7 %)

17
(0,7 %)

Symtomatisk LE och DVT

0

2
(<0,1 %)

Dödlig LE/död där LE inte kan uteslutas

11
(0,5 %)

7
(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

249
(10,3 %)

274
(11,4 %)

Allvarlig blödning

26
(1,1 %)

52
(2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0026 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 1,123 (0,749‑1,684)

En på förhand specificerad poolad analys av utfallet av Einstein DVT- och Einstein PE-studierna gjordes (se tabell 7).


Tabell 7: Effekt- och säkerhetsresultat från poolad analys av fas III Einstein DVT och Einstein PE


Studiepopulation

8 281 patienter med symtomatisk akut djup ventrombos eller lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)

3, 6 eller 12 månader

N=4 150

Enoxaparin/VKAb)

3, 6 eller 12 månader

N=4 131

Symtomatisk återkommande VTE*

86
(2,1 %)

95
(2,3 %)

Symtomatisk återkommande LE

43
(1,0 %)

38
(0,9 %)

Symtomatisk återkommande DVT

32
(0,8 %)

45
(1,1 %)

Symtomatisk LE och DVT

1
(<0,1 %)

2
(<0,1 %)

Dödlig LE/död där LE inte kan uteslutas

15
(0,4 %)

13
(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning

388
(9,4 %)

412
(10,0 %)

Allvarlig blödning

40
(1,0 %)

72
(1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

b) Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

* p < 0,0001(non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 1,75); riskkvot: 0,886 (0,661‑1,186)

Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus allvarlig blödning) för den poolade analysen rapporterades med en riskkvot på 0,771 ((95 % konfidensintervall: 0,614‑0,967), nominellt p-värde p=0,0244).


I Einstein Extension-studien (se tabell 8) var rivaroxaban överlägsen placebo avseende primära och sekundära effektmått. För det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) sågs en icke-signifikant numeriskt högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen jämfört med placebo. För det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) sågs högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen jämfört med placebo.


Tabell 8: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein Extension


Studiepopulation

1 197 patienter, fortsatt behandling och förebyggande av återkommande venös tromboembolism

Behandlingsdos och -längd

Xareltoa)
6 eller 12 månader

N=602

Placebo
6 eller 12 månader

N=594

Symtomatisk återkommande VTE*

8
(1,3 %)

42
(7,1 %)

Symtomatisk återkommande LE

2
(0,3 %)

13
(2,2 %)

Symtomatisk återkommande DVT

5
(0,8 %)

31
(5,2 %)

Dödlig LE/död där LE inte kan uteslutas

1

(0,2 %)

1

(0,2 %)

Allvarlig blödning

4
(0,7 %)

0
(0,0 %)

Kliniskt relevant icke-allvarlig blödning

32
(5,4 %)

7
(1,2 %)


a) Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen

* p < 0,0001 (superiority), riskkvot: 0,185 (0,087‑0,393)

I Einstein Choice-studien (se tabell 9) var både Xarelto 20 mg och 10 mg överlägsna 100 mg acetylsalicylsyra avseende det primära effektmåttet. Det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var likartad för patienter behandlade med Xarelto 20 mg och 10 mg en gång dagligen jämfört med 100 mg acetylsalicylsyra.


Tabell 9: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein Choice


Studiepopulation

3 396 patienter fortsatt förebyggande av återkommande venös tromboembolism

Behandlingsdos

Xarelto 20 mg en gång dagligen

N=1 107

Xarelto 10 mg en gång dagligen

N=1 127

Acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen

N=1 131

Behandlingstid, median [interkvartilintervall]

349 [189‑362] dagar

353 [190‑362] dagar

350 [186‑362] dagar

Symtomatisk återkommande VTE

17
(1,5 %)*

13
(1,2 %)**

50
(4,4 %)

Symtomatisk återkommande LE

6
(0,5 %)

6
(0,5 %)

19
(1,7 %)

Symtomatisk återkommande DVT

9
(0,8 %)

8
(0,7 %)

30
(2,7 %)

Dödlig LE/död där LE inte kan uteslutas

2
(0,2 %)

0

2
(0,2 %)

Symtomatisk återkommande VTE, hjärtinfarkt, stroke eller icke-CNS systemisk embolism

19
(1,7 %)

18
(1,6 %)

56
(5,0 %)

Allvarlig blödning

6
(0,5 %)

5
(0,4 %)

3
(0,3 %)

Kliniskt relevant icke-allvarlig blödning

30
(2,7 %)

22
(2,0 %)

20
(1,8 %)

Symtomatisk återkommande VTE eller allvarlig blödning (slutlig kliniskt nytta)

23
(2,1 %)+

17
(1,5 %)++

53
(4,7 %)

*  p<0,001(superiority) Xarelto 20 mg en gång dagligen jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen; riskkvot=0,34 (0,20‑0,59)

** p<0,001 (superiority) Xarelto 10 mg en gång dagligen jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen; riskkvot=0,26 (0,14‑0,47)

+ Xarelto 20 mg en gång dagligen jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen; riskkvot=0,44 (0,27‑0,71), p=0,0009 (nominellt)

++ Xarelto 10 mg en gång dagligen jämfört med acetylsalicylsyra 100 mg en gång dagligen; riskkvot=0,32 (0,18‑0,55), p<0,0001 (nominellt)

Utöver fas III-programmet EINSTEIN har en prospektiv, icke-interventions, öppen kohortstudie (XALIA) genomförts med central adjudicering av händelser såsom återkommande VTE, allvarliga blödningar och död. 5 142 patienter med akut DVT inkluderades i studien för att undersöka den långsiktiga säkerheten för rivaroxaban jämfört med standard-antikoagulationsbehandling i klinisk praxis. Andelen allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker för rivaroxaban var 0,7 %, 1,4 % respektive 0,5 %. Det fanns skillnader i patienters baslinjedata som inkluderade ålder, cancer och njurfunktion. En fördefinierad så kallad stratifierad propensity score analys användes för att justera för uppmätta skillnader i baslinjedata. Kvarvarande störfaktorer kan dock, trots detta, påverka resultatet. Justerade riskkvoter användes för att jämföra rivaroxaban och standardbehandling avseende allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker. Riskkvoterna var 0,77 (95 % KI 0,40‑1,50), 0,91 (95 % KI 0,54‑1,54) respektive 0,51 (95 % KI 0,24‑1,07).

Dessa resultat hos patienter som observerades i klinisk praxis överensstämmer med den fastställda säkerhetsprofilen för denna indikation.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat Xarelto för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av tromboemboliska händelser. Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Xarelto för alla grupper av den pediatriska populationen för förebyggande av tromboemboliska händelser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetik

Absorption
Rivaroxaban absorberas snabbt, varvid maximala koncentrationer (Cmax) uppnås 2–4 timmar efter tablettintag. Den orala absorptionen av rivaroxaban är nästan fullständig och den orala biotillgängligheten är hög (80 – 100%) för en dos på en tablett á 2,5 mg och 10 mg, oavsett om dosen intas på fastande mage eller i samband med föda. Intag tillsammans med föda påverkar inte AUC eller Cmax för rivaroxaban vid dosen 2,5 mg och 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg och 10 mg tabletter kan tas med eller utan föda. Rivaroxabans farmakokinetik är i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen. Vid högre doser av rivaroxaban ses en upplösningsbegränsad absorption med minskad biotillgänglighet och minskad absorptionshastighet vid ökad dos. Detta är mer tydligt vid fastande tillstånd än tillståndet efter föda. Variabiliteten i farmakokinetiken för rivaroxaban är måttlig med en interindividuell variabilitet (CV%) som sträcker sig från 30% till 40%, med undantag för dagen då ingreppet görs och påföljande dag, då variabiliteten i exponering är hög (70%).

Absorptionen av rivaroxaban är beroende av platsen för dess frisättning i mag-tarmkanalen. En minskning på 29 % och 56 % av AUC och Cmax jämfört med tablett rapporterades när rivaroxabangranulat frisattes i den proximala tunntarmen. Exponeringen minskar ytterligare när rivaroxaban frisätts i den distala tunntarmen eller colon ascendens. Administrering av rivaroxaban distalt om magsäcken bör således undvikas eftersom det kan leda till nesatt absorption och tillhörande rivaroxabanexponering.

Biotillgängligheten (AUC och Cmax) var jämförbar för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som en krossad tablett blandad med äppelmos, eller upplöst i vatten, och administrering via en magsond följt av en flytande måltid, jämfört med en hel tablett. Med tanke på den förutsägbara dosproportionerliga farmakokinetiska profilen för rivaroxaban kan resultaten för biotillgänglighet från den här studien troligtvis appliceras på lägre doser av rivaroxaban.


Distribution
Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, cirka 92% till 95% med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, varvid Vss är cirka 50 liter.


Metabolism och eliminering
Av tillförd dos rivaroxaban undergår ca två tredjedelar metabolisk nedbrytning, varav hälften därefter elimineras renalt och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion.
Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Oxidativ nedbrytning av morfolinondelen och hydrolys av amidbindningarna är de huvudsakliga ställena för biotransformation. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glycoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).
Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste föreningen i human plasma utan att några viktigare eller aktiva cirkulerande metaboliter förekommer. Med ett systemiskt clearance på omkring 10 l/h kan rivaroxaban klassificeras som en substans med lågt clearance. Efter intravenös administrering av 1 mg är eliminationshalveringstiden ungefär 4,5 timmar. Efter oral administrering begränsas elimineringen av absorptionshastigheten. Eliminering från plasma sker med terminala halveringstider på 5 till 9 timmar hos unga personer och med terminala halveringstider på 11 till 13 timmar hos äldre.


Särskilda populationer
Kön
Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och kvinnliga patienter.


Äldre
Äldre patienter visade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med genomsnittliga AUC-värden omkring 1,5-faldigt högre, huvudsakligen på grund av reducerad total clearance och njurclearance. Ingen dosjustering är nödvändig.


Olika viktkategorier
Extrema kroppsvikter (<50 kg eller >120 kg) hade endast en liten inverkan på plasmakoncentrationer av rivaroxaban (mindre än 25 %). Ingen dosjustering är nödvändig.


Interetniska skillnader
Inga kliniskt relevanta interetniska skillnader bland kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter iakttogs beträffande farmakokinetiken och farmakodynamiken för rivaroxaban.


Nedsatt leverfunktion
Cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh A) uppvisade endast mindre förändringar i farmakokinetiken för rivaroxaban (1,2-faldig ökning av rivaroxaban AUC i genomsnitt), nästan jämförbara med deras matchade friska kontrollgrupp. Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt i jämförelse med friska frivilliga. Obundet AUC ökade 2,6-faldigt. Dessa patienter hade även en minskad renal elimination av rivaroxaban, i likhet med patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Hämningen av faktor Xa-aktivitet ökade med en faktor på 2,6 hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska frivilliga. Förlängning av PT ökade på samma sätt med en faktor på 2,1. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var känsligare för rivaroxaban vilket resulterade i ett brantare PK/PD-förhållande mellan koncentration och PT.
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt Kontraindikationer).


Nedsatt njurfunktion
Det fanns en ökning av rivaroxabanexponeringen som motsvaras av minskningen i njurfunktion vid bedömning genom mätningar av kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) och svårt (kreatininclearance 15-29 ml/min) nedsatt njurfunktion var plasmakoncentrationerna för rivaroxaban (AUC) 1,4-, 1,5- respektive 1,6-faldigt förhöjda. Motsvarande ökningar av de farmakodynamiska effekterna var mera uttalade. Hos personer med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga. Förlängningen av PT ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data från patienter med kreatininclearance <15 ml/min.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.
Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto bör användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Farmakokinetiska data hos patienter

Hos patienter som fick 10 mg rivaroxaban en gång dagligen för att förebygga VTE var det geometriska medelvärdet av koncentrationen (90% prediktionsintervall) 2-4 timmar respektive ca. 24 timmar efter dosintag (vilket ungefärligen motsvarar maximala och minimala koncentrationer under doseringsintervallet) 101 (7 – 273) respektive 14 (4 – 51) mikroμg/l.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) förhållandet mellan plasmakoncentrationen för rivaroxaban och flera farmakodynamiska parametrar (hämning av faktor Xa, PT, aPTT, Heptest) har utvärderats efter administrering av varierande doser (5-30 mg två gånger dagligen). Förhållandet mellan rivaroxabankoncentrationen och faktor Xa-aktiviteten beskrevs bäst av en Emax –modell. För PT beskrevs data generellt bättre av den linjära intercept-modellen. Beroende på de olika PT-reagens som använts varierade lutningen avsevärt. När Neoplastin PT användes var baslinjen för PT ungefär 13 s och lutningen var omkring 3 till 4 s/(100 mikroµg/l). Resultaten från PK/PD-analyserna från fas II och III överensstämde med de data som fastställts hos friska frivilliga. Baslinjen för faktor Xa och PT påverkades hos patienter av kirurgin, vilket resulterade i en skillnad i lutningen för koncentration-PT mellan dagen efter kirurgi och steady state.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt har inte fastställts för barn och ungdomar upp till 18 år.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enstaka dosering) fototoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekten som observerats vid allmäntoxicitetsstudier (upprepad dosering) förklaras huvudsakligen av den uttalade farmakodynamiska aktiviteten hos rivaroxaban. Hos råtta har man vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer sett en ökning av plasmanivåerna IgG och IgA.
Hos råtta sågs inte några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen hos rivaroxaban (t.ex. blödningskomplikationer). Embryo-fetal toxicitet (post-implantal förlust, fördröjd/progressiv benbildning, multipla svagt färgade hepatiska fläckar) och en ökad förekomst av vanliga missbildningar och placentala förändringar har observerats vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. I pre- och postnatala studier på råtta sågs minskad livsduglighet hos avkomman vid doser som var toxiska för mödrarna.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rivaroxaban.


Hjälpämne med känd effekt
Varje filmdragerad tablett innehåller 26,51 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.


Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Hypromellos 2910
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat


Filmdragering
Makrogol 3350
Hypromellos 2910
Titandioxid (E 171)
Röd järnoxid (E 172)

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Rivaroxaban

Miljörisk: Användning av rivaroxaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Rivaroxaban bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Rivaroxaban har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

where A = amount sold (159.29 kg)
R = Removal rate
P = number of inhabitants= 9*106
V = Volume of wastewater per capita/day = 200L (ECHA default)
D = dilution factor of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default)



Total amount in kg: 159.29 kg (year 2015) (data from IMS)
PEC Sweden: 1.5*10-6*159.29 kg (100-0) =0,0239 µg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies


Algae (Desmodesmus subspicatus):

NOEC/72 h = 0,5 µg/L, LOEC/72h = 1,2 µg/L (guideline OECD 201) (1)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = 0,5 μg/L, LOEC /21 days = 3,9 µg/L (guideline OECD 211) (2)

Fish:

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas)

NOEC 28 days post hatch (growth) ≥0,086 mg/L, LOEC / 28 days post hatch (growth) >0,086 mg/L (guideline OECD 210) (3)

Microorganisms

Activated sludge respiration inhibition

NOEC/0,5 h) >100000 µg/L (4)

PNEC: Lowest chronic NOEC 0, 086 mg/L; assessment factor 10

0.1 x 0,086 = 0,0086 mg/L



Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0,0239 : 8,6 = 2,8* 10-3


Degradation

Biotic degradation

Rivaroxaban is not ready biodegradable; OECD 301F (5). Rivaroxaban was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F. Rivaroxaban was introduced into the test system at a concentrations of 200 mg/L as theoretical oxygen demand. There was only 0-1,6% degradation after 28 days. The reference substance (sodium diacetate) was degraded to more than 60 % within 14 days and the toxicity control did not indicate an inhibiting effect on microorganisms.

The transformation of rivaroxaban was studied a water-sediment system (OECD 308) (6).

The transformation of [14C] rivaroxaban in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems at a temperature of 19-23 °C over 100 days continuously in the dark. Radioactivity of [14C] rivaroxaban in sediment was quantified by combustion analysis and radioassay. The water fraction was measured by liquid scintillation counting (LSC). Hydrochloric acid was added to the soda lime fraction and evolving 14CO2 was absorbed in a scintillation cocktail and analysed by LSC. The distribution of [14C] rivaroxaban e to the sediment compartment and the disappearance from the water fraction was determined by plotting the radioactivity over time. The total mass balance accumulated to 80 and 96.2% for both sampling locations. Ultimate biodegradation was observed in the test system. The accumulative amount of evolved 14CO2 for the both test systems was 64.6 and 83.6% of the applied radioactivity. The degradation half-life was estimated with 46.3 and 29.4 days, respectively. The remaining radioactivity (15 and 12%) was bound to sediments. Since the compound is mineralized in the system, no further effort was made for extraction of sediments and water, in order to identify transformation products.


The overall disappearance half-life from the system was between 30 and 60 days. Therefore, rivaroxaban can be classified: Rivaroxaban is slowly degraded in the environment.


Abiotic degradation

Hydrolysis:

Hydrolytically stable (7)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Pow 4,2 (Shake flask method, non-GLP) (8)

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

According to the log Pow, rivaroxaban has a high potential for bioaccumulation. 


Rivaroxaban is not PBT and not CMR.

The P criterion is not fulfilled since the degradation half-life is less than 120 days in sediments.


References

  1. Growth inhibition test of Rivaroxaban (BAY 59-7939) on the green algae Desmodesmus subspicatus Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TOXT0082460, report no. A53394 (2011)

  2. Reproduction study of Rivaroxaban (BAY 59-7939) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070044, report no. A37734 (2007)

  3. Rivaroxaban – Early-life stage toxicity test with zebrafish (Danio rerio) under flow-through conditions. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070043, report no. A49545 (2008)

  4. Rivaroxaban (BAY 59-7939: Respiration inhibition test. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. T6086065EXT, report no. A57871 (2011)

  5. Study on the biodegradability of Rivaroxaban in the manometric respiration test. . Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070045, report no. A38715 (2007)

  6. Aquatic-sediment study (aerobic) with Rivaroxaban (BAY 59-7939). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXST20070046, report no. A39996 (2008)

  7. Rivaroxaban / BAY 59-7939 / Report on Physicochemical Properties / Rate of Hydrolysis. Analytical development Physical Chemistry, Bayer Schering Pharma AG, study no. 07100123, report no. A39337 (2007)

  8. BAY 59-7939, BAY 59-7939 MICRONIZED, General properties. Bayer Healthcare AG, T.03.87-01 (2008) 

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år


Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.


Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 10 mg (ljust röd, rund, märkt med BAYER-korset på en sida och "10" och en triangel på andra sidan)
10 tablett(er) blister, 248:75, F
30 tablett(er) blister, 656:75, F
98 tablett(er) blister, 2040:54, F
100 tablett(er) blister, 2081:25, F

Hitta direkt i texten
Av