Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Ratiograstim

Teva

Injektionsvätska/koncentrat till infusionsvätska, lösning i förfylld spruta 30 milj. IE
(klar, färglös)

Cytokiner och immunmodulerande medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L03AA02
Läkemedel från Teva omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

Texten nedan gäller för:
Ratiograstim injektionsvätska/koncentrat till infusionsvätska, lösning i förfylld spruta 30 milj. IE och 48 milj. IE

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: Juni 2019

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/..

Indikationer

Ratiograstim är indicerad för att reducera durationen av neutropeni och incidensen av febril neutropeni hos patienter som behandlats med etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom) och för att reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation och som bedöms utsättas för ökad risk av förlängd svår neutropeni. Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi.


Ratiograstim är indicerad för mobilisering av perifera stamceller (PBPC).


Hos patienter, barn eller vuxna, med svår kongenital, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut antal neutrofila granulocyter (ANC) på ≤ 0,5 x 109/l och som tidigare haft svåra eller återkommande infektioner, är långtidsadministrering av Ratiograstim indicerad för att öka antalet neutrofila granulocyter och för att minska incidensen och durationen av infektionsrelaterade händelser.


Ratiograstim är indicerad vid behandling av persisterande neutropeni (ANC färre eller lika med 1,0 x 109/l) hos patienter med avancerad HIVinfektion för att reducera risken för bakteriella infektioner då annan behandling av neutropeni är olämplig.


Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Dosering

Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologklinik som har erfarenhet av behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G‑CSF) och hematologi och har tillgång till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel. Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkolog‑hematologklinik med godtagbar erfarenhet inom detta område och där kontroll av utbytet av hematopoetiska stamceller kan göras på ett korrekt sätt.


Etablerad cytotoxisk kemoterapi

Dosering


Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag. Den första dosen filgrastim får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.

I randomiserade kliniska studier har en subkutan dos på 23 MIE (230 mikrog)/m2/dag (4,0 till 8,4 mikrog/kg/dag) använts.


Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills förväntat nadir för neutrofila granulocyter är över och antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida leukemier förväntas durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier vara upp till ca 14 dagar. Efter induktions‑ och konsolideringsbehandling av akut myeloisk leukemi kan durationen av behandlingen vara avsevärt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ, dos och schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.


Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man en kortvarig ökning av antalet neutrofila granulocyter 1 till 2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar bör filgrastimbehandlingen dock inte avbrytas före förväntat nadir och innan antalet neutrofila granulocyter har normaliserats. Det rekommenderas inte att behandlingen med filgrastim avslutas innan tiden för förväntat nadir för neutrofila granulocyter har passerat.


Administreringssätt


Filgrastim kan ges som en daglig subkutan injektion eller som en daglig intravenös infusion utspädd i 5 %-ig glukos infusionsvätska, lösning som ges under 30 minuter (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Den subkutana administreringsvägen är att föredra i de flesta fall. Det finns vissa belägg från en studie med endosadministrering att intravenös dosering kan förkorta effektdurationen. Den kliniska relevansen av detta fynd för administrering av multipla doser är inte klar. Valet av administreringsväg ska göras utifrån den individuella kliniska situationen.


Till patienter behandlade med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation


Dosering


Rekommenderad startdos filgrastim är 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag.

Den första dosen filgrastim får tidigast ges minst 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och minst 24 timmar efter benmärgsinfusion.


När nadir för neutrofila granulocyter har passerats, ska dagsdosen filgrastim titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:

Antal neutrofila granulocyter

Dosjustering av filgrastim

> 1,0 x 109/l 3 dagar i följd

Reducera till 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag

Om ANC är > 1,0 x 109/l ytterligare 3 dagar i följd

Avsluta filgrastim

Om ANC sjunker till < 1,0 x 109/l under behandlingsperioden bör filgrastimdosen höjas igen enligt stegen ovan

ANC = absolut neutrofilantal


Administreringssätt


Filgrastim kan ges som en 30 minuters eller 24 timmars intravenös infusion eller som kontinuerlig subkutan infusion under 24 timmar. Filgrastim ska spädas i 20 ml 5 %-ig glukos infusionsvätska, lösning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).


För mobilisering av PBPC hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av autologa PBPC


Dosering


Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av PBPC med enbart filgrastim är 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag i 5 till 7 dagar i följd. Tidpunkt för leukaferes: en eller två leukafereser på dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under andra omständigheter kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga. Filgrastimbehandlingen bör fortsätta till den sista leukaferesen.


Rekommenderad dos filgrastim vid mobilisering av perifera stamceller efter myelosuppressiv kemoterapi är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag från första dagen efter avslutad kemoterapi tills förväntat nadir för neutrofila granulocyters har passerats och antalet neutrofila granulocyter har återgått till normalintervallet. Leukaferes bör göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 109/l till > 5,0 x 109/l. För patienter som inte fått omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra omständigheter rekommenderas ytterligare leukafereser.


Administreringssätt


Filgrastim för mobilisering av PBPC med enbart filgrastim:

Filgrastim kan ges som en 24 timmars subkutan kontinuerlig infusion eller subkutan injektion. Vid infusioner ska filgrastim spädas i 20 ml 5 %-ig glukos infusionsvätska, lösning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).


Filgrastim för mobilisering av PBPC efter myelosuppressiv kemoterapi:

Filgrastim ska ges som subkutan injektion.


För mobilisering av PBPC hos friska donatorer före allogen perifer stamcellstransplantation


Dosering

För mobilisering av PBPC hos friska donatorer bör filgrastim ges i 4 till 5 dagar i följd med en dos av 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag. Leukaferes bör påbörjas dag 5 och fortsätta till dag 6 om det behövs för att samla 4 x 106 CD34+–celler/kg av mottagarens kroppsvikt.


Administreringssätt

Filgrastim ska ges som subkutan injektion.


Till patienter med svår kronisk neutropeni


Dosering


Kongenital neutropeni

Rekommenderad startdos är 1,2 MIE (12 mikrog)/kg/dag som enkeldos eller uppdelat på flera doser.


Idiopatisk eller cyklisk neutropeni

Rekommenderad startdos är 0,5 MIE (5 mikrog)/kg/dag som enkeldos eller uppdelat på flera doser.


Dosjustering

Filgrastim bör administreras dagligen med subkutan injektion tills antalet neutrofila granulocyter har nått och kan bibehållas över 1,5 x 109/l. När svar på behandlingen erhållits bör minsta effektiva dos som krävs för att uppehålla denna nivå fastställas. Daglig långtidsbehandling krävs för att bibehålla ett adekvat antal neutrofila granulocyter. Efter en till två veckors behandling kan startdosen dubbleras eller halveras beroende på patientens svar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att bibehålla ett genomsnittligt antal neutrofila granulocyter mellan 1,5 x 109/l och 10 x 109/l. En snabbare dosökning kan övervägas hos patienter med svåra infektioner. 97 % av de patienter som svarade på behandlingen i kliniska studier svarade fullständigt på doser om ≤ 2,4 MIE (24 mikrog/kg/dag). Säkerheten av filgrastim vid långtidsbehandling med doser över 2,4 MIE (24 mikrog)/kg/dag till patienter med svår kronisk neutropeni (SCN) har inte fastställts.


Administreringssätt


Kongenital, idiopatisk eller cyklisk neutropeni:

Filgrastim ska ges som subkutan injektion.


Till patienter med HIV–infektion


Dosering


För att upphäva neutropeni

Rekommenderad startdos filgrastim är 0,1 MIE (1 mikrog)/kg/dag med en titrering upp till maximalt 0,4 MIE (4 mikrog)/kg/dag tills antalet neutrofila granulocyter har normaliserats och kan bibehållas (ANC > 2,0 x 109/l). I kliniska studier har mer än 90 % av patienterna svarat på dessa doser med upphävd neutropeni inom en median på 2 dagar.


Hos ett mindre antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 MIE (10 mikrog)/kg/dag för att upphäva neutropenin.


För att bibehålla normalt antal neutrofila granulocyter

När neutropenin är upphävd bör minsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt antal neutrofila granulocyter fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 MIE (300 mikrog)/dag rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att bibehålla antalet neutrofila granulocyter > 2,0 x 109/l. I kliniska studier krävdes 30 MIE (300 mikrog)/dag i 1 till 7 dagar per vecka för att bibehålla ANC över 2,0 x 109/l. Frekvensen var i genomsnitt 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC över 2,0 x 109/l.


Administreringssätt

För att upphäva neutropeni eller bibehålla ett normalt antal neutrofila granulocyter:

Filgrastim ska ges som subkutan injektion.


Speciella populationer


Äldre

Kliniska studier med filgrastim har inkluderat ett litet antal äldre patienter, men särskilda studier har inte utförts på denna grupp och därför kan specifika dosrekommendationer inte ges.


Patienter med nedsatt njur‑ eller leverfunktion

Studier av filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur‑ eller leverfunktion visar att det har en likartad farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som hos normala individer. Dosjustering krävs inte under dessa omständigheter.


Användning till barn med svår kronisk neutropeni (SCN) och vid cancer

Sextiofem procent av patienterna med SCN, som ingått i kliniska studier, var under 18 år. Effekten av behandlingen var påtaglig hos denna åldersgrupp som främst omfattade patienter med kongenital neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlats för SCN.


Data från kliniska studier av pediatriska patienter visar att säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som behandlas med cytotoxisk kemoterapi.


Doseringsrekommendationer till barn är desamma som för vuxna som behandlas med myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi.


Varningar och försiktighet

Varningar och försiktighet för samtliga indikationer


Överkänslighet


Överkänslighet, däribland anafylaktiska reaktioner, som uppträtt vid den inledande eller efterföljande behandlingar har rapporterats hos patienter som behandlats med filgrastim. Behandlingen med Ratiograstim ska avslutas permanent hos patienter med kliniskt signifikant överkänslighet. Ge inte filgrastim till patienter som tidigare har drabbats av överkänslighet mot filgrastim eller pegfilgrastim.


Pulmonella biverkningar


Pulmonella biverkningar, framförallt interstitiell lungsjukdom, har rapporterats efter administrering av G-CSF. Hos patienter som nyligen haft lunginfiltrat eller pneumoni kan risken vara större. Debut av pulmonella symtom som hosta, feber och dyspné i samband med radiologiska fynd såsom lunginfiltrat eller nedsatt lungfunktion kan vara begynnande tecken på akut andnödssyndrom (ARDS). Administrering av filgrastim bör avbrytas och lämplig behandling ges.


Glomerulonefrit


Glomerulonefrit har rapporterats hos patienter som får filgrastim och pegfilgrastim. I allmänhet går glomerulonefrit tillbaka efter en sänkning av dosen eller utsättning av filgrastim och pegfilgrastim. Kontroller av urinprover rekommenderas.


Kapillärläckagesyndrom


Kapillärläckagesyndrom, som kan vara livshotande om behandlingen fördröjs, har rapporterats efter administrering av G-CSF och utmärks av hypotoni, hypoalbuminemi, ödem och hemokoncentration. Patienter som utvecklar symtom på kapillärläckagesyndrom ska övervakas noga och deras symtom behandlas rutinmässigt, vilket kan innebära intensivvård (se avsnitt Biverkningar).


Splenomegali och mjältruptur


Normalt asymtomatiska fall av splenomegali och fall av mjältruptur har rapporterats hos patienter och friska donatorer efter administrering av filgrastim. Enstaka fall av mjältruptur var fatala. Därför ska mjältens storlek kontrolleras noggrant (t.ex. klinisk undersökning, ultraljud). En diagnos av mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar smärta i övre vänstra kvadranten av buken eller smärta vid skulderbladsspetsen. Dosreduktion av filgrastim har observerats fördröja eller förhindra progression av mjältförstoring hos patienter med allvarlig kronisk neutropeni, och hos 3 % av patienterna var splenektomi nödvändig.


Malign celltillväxt


Granulocytkolonistimulerande faktor kan aktivera tillväxt av maligna myeloida celler in vitro och liknande effekter kan också ses hos vissa icke-myeloida celler in vitro.


Myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myeloisk leukemi


Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Filgrastim är inte indicerat för användning vid dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttagas för att skilja diagnosen blasttransformation vid kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.


Akut myeloisk leukemi


Då säkerhets- och effektdata är begränsade hos patienter med sekundär AML bör försiktighet iakttas vid administrering av filgrastim. Säkerheten och effekten av filgrastimadministrering hos de novo AML patienter < 55 år med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17) och inv(16)] har inte fastställts.


Trombocytopeni


Trombocytopeni har rapporterats bland patienter som får filgrastim. Trombocytantalet ska kontrolleras noggrant, i synnerhet under de första behandlingsveckorna. Tillfälligt behandlingsuppehåll eller dosreducering av filgrastim bör övervägas hos patienter med allvarlig kronisk neutropeni som utvecklar trombocytopeni (antal trombocyter < 100 x 109/l).


Leukocytos


Leukocytvärden på 100 x 109/l eller högre har observerats hos färre än 5 % av cancerpatienter som har behandlats med filgrastimdoser över 0,3 MIE/kg/dag (3 mikrog/kg/dag). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker svår leukocytos kan innebära bör leukocytantalet dock kontrolleras regelbundet under behandlingen med filgrastim. Om antalet leukocyter överstiger 50 x 109/l efter förväntat nadir bör filgrastimbehandlingen omedelbart avbrytas. När filgrastim administreras för mobilisering av hematopoetiska perifera stamceller bör dock behandlingen avbrytas eller dosen minskas om leukocytantalet ökar till > 70 x 109/l.


Immunogenicitet


Som för alla terapeutiska proteiner finns en risk för immunogenicitet. Förekomsten av antikroppsbildning mot filgrastim är i allmänhet låg. Bindande antikroppar förekommer som förväntat med alla biologiska läkemedel, men de har i dagsläget inte förknippats med neutraliserande aktivitet.


Aortit


Aortit har rapporterats hos friska personer och cancerpatienter efter administrering av G-CSF. De upplevda symtomen inbegriper feber, buksmärta, sjukdomskänsla, ryggsmärta och ökade inflammatoriska markörer (t.ex. C-reaktivt protein och antalet vita blodkroppar). I de flesta fall diagnostiserades aortit med hjälp av datortomografi och gick i allmänhet över efter utsättning av G‑CSF. Se även avsnitt Biverkningar.


Varningar och försiktighet vid komorbiditet


Speciella försiktighetsåtgärder hos patienter som är sicklecellbärare eller har sicklecellsjukdom


Sicklecellkris, i vissa fall dödlig, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter som är sicklecellbärare eller har sicklecellsjukdom. Läkare ska iaktta försiktighet vid förskrivning av filgrastim till patienter som är sicklecellbärare eller har sicklecellsjukdom.


Osteoporos

Monitorering av bentäthet kan vara indicerat hos patienter med underliggande osteoporos som genomgår långtidsbehandling med filgrastim i mer än 6 månader.


Särskild försiktighet hos patienter med cancer


Filgrastim ska inte användas för att öka dosen av cytostatika utöver fastställda doseringsanvisningar.


Risker associerade med ökade kemoterapidoser


Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får höga doser kemoterapi eftersom förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutiska medel kan leda till ökad toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se produktresumé för respektive kemoterapeutiska medel som används).


Effekt av kemoterapierytrocyter och trombocyter


Behandling med enbart filgrastim förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att få högre doser kemoterapi (dvs. fulla doser enligt doseringsschemat) löper patienten större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantalet och hematokritvärden rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttagas vid administrering av kemoterapeutiska medel ensamma eller i kombination vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni.


Användning av perifera stamceller mobiliserade med filgrastim har visats reducera graden och durationen av den trombocytopeni som följer av myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi.


Övrig försiktighet


Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte studerats. Filgrastim verkar primärt på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt antal neutrofila granulocyter erhålls. Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (t.ex. de som behandlats med omfattande strålbehandling eller kemoterapi eller har tumörinfiltrat i benmärgen).


Vaskulära störningar, bland annat venocklusiv sjukdom och rubbningar i vätskevolymen, har rapporterats i enstaka fall hos patienter som genomgår högdosbehandling med kemoterapi följd av transplantation.


Det har förekommit rapporter på transplantat-mot-värd-sjukdom (GvHD) och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).


En ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen vid behandling med tillväxthormoner kan associeras med en transient onormal benscanning. Detta måste tas i beaktan då benscanningsresultat analyseras.


Särskild försiktighet hos patienter som genomgår mobilisering av PBPC


Mobilisering


Det finns ingen prospektiv randomiserad jämförelse mellan de två rekommenderade mobiliseringsmetoderna (filgrastim enbart eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi) inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan laboratorieanalyser av CD34+-celler gör att en direkt jämförelse mellan olika studier är svår. Det är därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör därför övervägas i relation till de allmänna målen för behandling av en enskild patient.


Tidigare exponering för cytostatika


Patienter som har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling uppvisar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av perifera stamceller för att åstadkomma rekommenderat minimiutbyte (≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller påskyndad trombocytnormalisering i samma grad.


Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan därför påverka mobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och karboplatin, administrerade under långa perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan minska stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med filgrastim har däremot visats sig vara effektiv för mobilisering av stamceller. När transplantation av PBPC förutses, bör man planera in mobiliseringen tidigt i patientens behandlingsplan. Speciell uppmärksamhet bör riktas på antalet mobiliserade stamceller hos dessa patienter innan administrering av högdoskemoterapi sker. Om utbytet enligt kriterierna ovan är otillräckligt bör andra behandlingsalternativ som inte kräver stamceller övervägas.


Bestämning av stamcellsutbytet


Vid bestämning av antalet perifera stamceller efter skörd hos patienter behandlade med filgrastim bör särskild uppmärksamhet riktas på kvantifieringsmetoden. Resultaten av flödescytometrianalyser av CD34+-celler varierar beroende på den exakta metod som används och därför behöver rekommendationer för antal baserade på studier i andra laboratorier tolkas med försiktighet.


Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34+-celler som återförs till patienten och hastigheten för trombocytnormalisering efter högdoskemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt samband.


Den rekommenderade minimimängden ≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg baseras på publicerad erfarenhet som har resulterat i adekvat hematologisk återuppbyggnad. Ett utbyte högre än detta förefaller höra samman med en snabbare återhämtning, ett lägre utbyte med långsammare återhämtning.


Särskild försiktighet hos friska donatorer som genomgår mobilisering av PBPC


Mobilisering av perifera stamceller ger inte en direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast övervägas i syftet allogen stamcellstransplantation.

Mobilisering av perifera stamceller bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller kliniska och laboratoriemässiga kriterier för stamcellsdonation. Särskild uppmärksamhet bör riktas på hematologiska värden och infektionssjukdomar.

Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer < 16 år eller > 60 år.


Övergående trombocytopeni (antal trombocyter < 100 x 109/l) efter filgrastimbehandling och leukaferes observerades hos 35 % av undersökta personer. Av dessa rapporterades två fall där antalet trombocyter var < 50 x 109/l och tillskrevs leukaferesen.


Om mer än en leukaferes krävs bör speciell uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal < 100 x 109/l före leukaferesen. Generellt bör inte aferes utföras när antalet trombocyter är < 75 x 109/l.


Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända defekter i hemostasen.


Donatorer som behandlas med G-CSF för mobilisering av PBPC bör kontrolleras tills hematologiska värden återgår till normala.


Övergående cytogena avvikelser har observerats hos friska donatorer efter G-CSF-behandling. Betydelsen av dessa förändringar är okänd. Emellertid kan inte risk för aktivering av en malign myeloid klon uteslutas. Det rekommenderas att aferescentrum utför en systematisk registrering och följer stamcellsdonatorerna i minst 10 år för att försäkra sig om uppföljning avseende långtidssäkerheten.


Särskild försiktighet hos mottagare av allogena PBPC mobiliserade med filgrastim


Nuvarande data tyder på att immunologiska interaktioner mellan allogent PBPC-transplantat och mottagaren kan vara förenat med en ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med benmärgstransplantation.


Särskild försiktighet hos patienter med SCN


Filgrastim ska inte ges till patienter med allvarlig kongenital neutropeni som utvecklar leukemi eller som uppvisar tecken på att leukemi är under utveckling.


Blodbilden


Andra blodbildsförändringar förekommer så som anemi och övergående ökningar av myeloida stamceller, vilka kräver noggrann kontroll av blodbilden.


Övergång till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom


Speciell uppmärksamhet bör iakttagas vid diagnosen SCN för att skilja denna från andra hematopoetiska störningar såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloid leukemi. Fullständig kontroll av blodbilden med differential- och trombocyträkning samt utredning av benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras innan behandling startas.


Frekvensen av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller leukemi var låg (ca 3 %) vid kliniska försök hos patienter med SCN som behandlats med filgrastim. Denna observation har bara gjorts hos patienter med kongenital neutropeni. MDS och leukemier är naturliga komplikationer av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp med cirka 12 % av patienterna som hade normal cytogenetik vid utgångsläget utvecklade senare abnormiteter, inklusive monosomi 7, vid upprepad utvärdering. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med SCN predisponerar dessa patienter för onormal cytogenetik, MDS eller leukemi. Morfologisk och cytogenetisk benmärgsundersökning rekommenderas regelbundet (ca var 12:e månad) hos patienterna.


Övrig försiktighet


Orsaker till övergående neutropeni, så som virusinfektioner, bör uteslutas.


Hematuri var vanligt och proteinuri förekom hos ett fåtal patienter. Regelbunden urinanalys bör utföras för kontroll av dessa händelser.


Säkerhet och effekt hos nyfödda och patienter med autoimmun neutropeni har inte fastställts.


Speciell försiktighet hos patienter med HIV-infektion


Blodbilden


ANC bör kontrolleras noggrant, särskilt under de första veckorna av filgrastimbehandlingen. En del patienter kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim med en väsentlig ökning av antalet neutrofila granulocyter. Det rekommenderas att ANC kontrolleras dagligen under de 2-3 första dagarna av filgrastimbehandlingen. Därefter bör ANC kontrolleras minst två gånger varje vecka de första två veckorna och därefter en gång per vecka eller en gång varannan vecka vid underhållsbehandling. Vid oregelbunden dosering med 30 MIE (300 mikrog)/dag av filgrastim kan en stor variation i patientens ANC förekomma över tiden. För att bestämma patientens nadir-ANC rekommenderas det att blodprov tas för mätning av ANC omedelbart före en planerad filgrastimbehandling.


Risk associerad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel


Behandling med enbart filgrastim utesluter inte trombocytopeni och anemi orsakad av myelosuppressiva läkemedel. Ett resultat av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av dessa läkemedel tillsammans med filgrastimbehandling är att patienten kan löpa större risk att utveckla trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodvärden rekommenderas (se ovan).


Myelosuppression orsakad av infektioner och maligniteter

Påverkan av benmärgen vid opportunistiska infektioner så som komplex av Mycobacterium avium eller av maligniteter så som lymfom kan orsaka neutropeni. Hos patienter med känd benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet ska behandling av den underliggande orsaken övervägas som komplement till administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekterna av filgrastim på neutropeni som orsakats genom benmärgspåverkan på grund av infektion eller malignitet är inte fastställd.


Alla patienter


Sorbitol

Ratiograstim innehåller sorbitol (E 420). Additiv effekt av samtidigt administrerade läkemedel som innehåller sorbitol (eller fruktos) och födointag av sorbitol (eller fruktos) ska beaktas.


Patienter med hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel om det inte är absolut nödvändigt. Spädbarn och små barn (yngre än 2 år) kanske ännu inte har diagnostiserats med hereditär fruktosintolerans. Läkemedlel (som innehåller sorbitol/fruktos) som ges intravenöst kan vara livshotande och är kontraindicerat i denna population om det inte är livsnödvändigt och inga andra alternativ finns.

Detaljerad anamnes med avseende på symtom på hereditär fruktosintolerans ska tas upp för varje patient innan detta läkemedel ordineras.


Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per förfylld spruta, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.


Spårbarhet

För att förbättra spårbarheten för granulocytkolonistimulerande faktorer (G-CSF) ska varumärkesnamnet på den administrerade produkten anges tydligt i patientens journal.


Interaktioner

Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling given samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi har inte fastställts definitivt. Administrering av filgrastim rekommenderas inte i intervallet 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi p.g.a. snabbt delande myeloida cellers känslighet för myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter, vilka behandlats samtidigt med filgrastim och 5‑fluorouracil visar att svårighetsgraden av neutropenin kan förvärras.


Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har inte undersökts i kliniska studier.


Då litium påverkar frisättningen av neutrofila granulocyter är det troligt att litium kan förstärka effekten av filgrastim. Fastän denna interaktion inte har studerats formellt finns det inga bevis för att en sådan interaktion är skadlig.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga eller begränsade mängd data från användningen av filgrastim i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Ökad förekomst av embryoförlust har observerats hos kaniner vid doser som är många gånger högre än vid klinisk exponering samt vid toxicitet hos modern (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Rapporter från litteraturen har påvisat att filgrastim passerar över placenta hos gravida kvinnor. Filgrastim rekommenderas inte under graviditet.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om filgrastim/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med filgrastim efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Filgrastim påverkade inte reproduktionsförmågan eller fertiliteten hos hanråttor eller honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Filgrastim kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan förekomma efter administrering av filgrastim (se avsnitt Biverkningar).


Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De allvarligaste biverkningar som kan förekomma under behandling med filgrastim är: anafylaktisk reaktion, allvarliga lungrelaterade biverkningar (inklusive interstitiell pneumoni och ARDS), kapillärläckagesyndrom, allvarlig splenomegali/mjältruptur, utveckling till myelodysplastiskt syndrom eller leukemi hos SCN-patienter, GvHD hos patieter som genomgår allogen benmärgstransplantation eller perifer blodstamcellstransplantation samt sicklecellkris hos patienter med sicklecellsjukdom.


De vanligast rapporterade biverkningarna är pyrexi, muskuloskeletal smärta (vilket innefattar skelettsmärta, ryggsmärta, artralgi, myalgi, extremitetssmärta, muskuloskeletal smärta, muskuloskeletal bröstsmärta, nacksmärta), anemi, kräkningar och illamående. I kliniska studier på cancerpatienter var muskuloskeletal smärta lindrig eller måttlig hos 10 % och kraftig hos 3 % av patienterna.


b. Sammanfattning av biverkningar i tabellform


I tabellen nedan beskrivs biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och genom spontanrapportering. I varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem enligt MedDRA


Mycket vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta

(< 1/10 000)

Infektioner och infestationer


Sepsis

Bronkit

Övre luftvägs-infektion

Urinvägs-infektion




Blodet och lymfsystemet

Trombo-cytopeni

Anemie

Spleno­megalia

Sänkt hemoglobine

Leukocytosa

Mjältruptura

Sicklecellanemi med krisa


Immunsystemet



Överkänslighet

Läkemedelsöverkänsligheta

Graft-versus-host-sjukdomb

Anafylaktisk reaktion


Metabolism och nutrition


Minskad aptite

Förhöjd nivå av laktatde­hydrogenas i blodet

Hyperurikemi

Förhöjd nivå av urinsyra i blodet

Sänkt nivå av blodglukos

Pseudogikta

(kondrokalcinos

Vätske-volym­rubbningar


Psykiska störningar


Insomni




Centrala och perifera nerv­systemet

Huvudvärka

Yrsel

Hypestesi

Parestesi




Blodkärl


Hypertoni

Hypotoni

Veno-ocklusiv sjukdomd

Kapillärläckage­syndroma

Aortit


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Hemoptys

Dyspné

Hostaa

Orofaryngeal smärtaa,e

Epistaxis

Akut andnöds­syndroma

Andningssvikta

Lungödema Lungblödning

Interstitiell lungsjukdoma 

Lunginfiltrata

Hypoxi



Mag­tarmkanalen

Diarréa, e

Kräk­ningara,e

Illamåendea

Oral smärta

Förstopp­ninge




Lever och gallvägar


Hepatomegali

Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet

Förhöjd nivå av aspartateamino­transferas i blodet

Förhöjt gamma­glutamyltrans­feras i blodet



Hud och subkutan vävnad

Alopecia

Utslaga

Erytem

Makulopapulöst utslag

Kutan vaskulita

Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos)


Muskulo­skeletala systemet och bindväv

Muskulo­skeletal smärtac

Muskel­spasmer

Osteoporos

Minskad bentäthet

Förvärrad reumatoid artrit


Njurar och urinvägar


Dysuri

Hematuri

Proteinuri

Glomerulonefrit

Onormal urinfynd


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället

Tröttheta Slemhinne­inflam­mationa Pyrexi

Bröstsmärtaa

Smärtaa

Astenia

Sjukdoms­känslae

Perifert ödeme

Reaktion vid injektionsstället



Skador och förgiftningar och behand­lingskomplika­tioner


Trans­fusions­reaktione




a Se avsnitt c (Beskrivning av valda biverkningar)

b GvHD och dödsfall har rapporterats hos patienter efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt c)

c Omfattar skelettsmärtor, ryggvärk, artralgi, myalgi, smärtor i extremiteterna, muskuloskeletala smärtor, muskuloskeletala bröstsmärtor, nackvärk

d Fall observerade efter marknadsintroduktionen hos patienter som genomgår benmärgstransplantation eller mobilisering av PBPC

e Biverkningar med högre frekvens hos patienter som fått filgrastim jämfört med placebo och förknippade med komplikationer från den underliggande maligniteten eller cytotoxiska kemoterapin


c. Beskrivning av valda biverkningar


Överkänslighet


Överkänslighetsreaktioner däribland anafylaxi, utslag, urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni, som har uppträtt vid den första behandlingen eller vid efterföljande behandling, har rapporterats i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. Generellt har rapporter varit vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit när patienten behandlats på nytt, vilket tyder på ett orsakssamband. Filgrastim ska sättas ut permanent hos patienter som drabbas av en allvarlig allergisk reaktion.


Lungrelaterade biverkningar


I kliniska studier samt efter godkännandet för försäljning har lungrelaterade biverkningar som interstitiell lungsjukdom, lungödem och lunginfiltration rapporterats, vilka i vissa fall har resulterat i andningssvikt eller akut andnödssyndrom (ARDS), vilka kan vara dödliga (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Splenomegali och mjältruptur


Fall av splenomegali och mjältruptur har rapporterats efter administrering av filgrastim. Några fall av mjältruptur ledde till dödsfall (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kapillärläckagesyndrom


Fall av kapillärläckagesyndrom har rapporterats i samband med användning av granulocytkolonistimulerande faktor. Dessa fall har normalt drabbat patienter med långt framskridna tumörsjukdomar, sepsis, som behandlas med flera kemoterapiläkemedel eller som genomgår aferes (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kutan vaskulit


Kutan vaskulit har rapporterats hos patienter som behandlats med filgrastim. Mekanismen för vaskulit hos patienter som får filgrastim är inte känd. Vid långtidsbehandling har kutan vaskulit rapporterats hos 2 % av patienterna med SCN.


Leukocytos


Leukocytos (leukocyter > 50 x 109/l) observerades hos 41 % av donatorerna, och övergående trombocytopeni (trombocyter < 100 x 109/l) efter administrering av filgrastim och leukaferes observerades hos 35 % av donatorerna (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Sweets syndrom


Fall av Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos) har rapporterats hos patienter som behandlats med filgrastim.


Pseudogikt (kondrokalcinos pyrofosfat)


Pseudogikt (kondrokalcinos pyrofosfat) har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med filgrastim.


GvHD


Det har förekommit rapporter om GvHD och dödsfall hos patienter som fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).


d. Pediatrisk population


Data från kliniska studierpediatriska patienter indikerar att säkerhet och effekt för filgrastim är likartad hos vuxna och barn som får kemoterapi, vilket tyder på att det inte finns några åldersrelaterade skillnader i filgrastims farmakokinetik. Den enda konsekvent rapporterade biverkningen var muskuloskeletal smärta, vilket inte skiljde sig från erfarenheterna från den vuxna populationen.


Det finns inte tillräckligt med data för att göra någon ytterligare utvärdering av användningen av filgrastim hos pediatriska patienter.


e. Andra särskilda populationer


Geriatrisk användning


Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan patienter över 65 år jämfört med yngre vuxna (> 18 år) patienter som fick cytotoxiskt kemoterapi och i klinisk erfarenhet har inga skillnader i behandlingssvar identifierats mellan äldre och yngre patienter.


Det finns inte tillräckligt med data för att utvärdera användning av filgrastim till geriatriska patienter för andra godkända indikationer för filgrastim.


Pediatriska patienter med allvarlig kronisk neutropeni (SCN)


Fall av minskad bentäthet och osteoporos har rapporterats hos pediatriska patienter med SCN som långtidsbehandlas med filgrastim.




Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Effekterna efter överdosering med filgrastim har inte studerats.

Utsättande av filgrastimbehandling resulterar vanligen i en 50 % nedgång i antalet cirkulerande neutrofila granulocyter inom 1 till 2 dagar, med återgång till normalnivån inom 1 till 7 dagar.


Farmakodynamik

Ratiograstim tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.


Humant G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktion och frisättning av funktionella neutrofila granulocyter från benmärg. Ratiograstim innehållande r-metHuG-CSF (filgrastim) orsakar en markant ökning av antalet neutrofila granulocyter i perifert blod inom 24 timmar efter administrering, samt en mindre ökning av antalet monocyter. I vissa fall av SCN kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet cirkulerande eosinofila och basofila granulocyter i förhållande till basvärdet. En del av dessa patienter kan ha eosinofili eller basofili före behandlingen. Ökningen av antalet neutrofila granulocyter är dosberoende vid rekommenderad dos. Neutrofila granulocyter som produceras i samband med behandling med filgrastim uppvisar normal eller ökad funktion i tester av kemotaxi och fagocytos. Vid avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofila granulocyter med 50 % inom 1 till 2 dagar och återgår till normala värden inom 1 till 7 dagar.


Behandling med filgrastim till patienter som behandlas med cytotoxisk kemoterapi leder till en signifikant minskning av förekomst, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med filgrastim minskar signifikant den febrila neutropenitiden, antibiotikaanvändningen och sjukhusvistelsen efter induktionskemoterapi vid akut myeloisk leukemi eller myeloablativ behandling följt av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade inte vid någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som genomgick myeloablativ behandling följd av benmärgstransplantation.


Behandling med filgrastim, enbart eller efter kemoterapi, mobiliserar hematopoetiska stamceller till perifert blod. Dessa autologa perifera stamceller kan skördas och infunderas efter cytotoxisk kemoterapi i högdos, antingen istället för eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av perifera stamceller påskyndar hematopoesens återhämtning och minskar durationen för risk för blödningskomplikationer och behovet av trombocyttransfusioner.


Mottagare av allogena perifera stamceller mobiliserade med filgrastim erhöll signifikant snabbare hematologisk återhämtning, vilket gav en signifikant kortare tid för trombocytåterhämtning utan behandlingsstöd jämfört med vid allogen benmärgstransplantation.


En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen benmärgstransplantation hos patienter med akuta leukemier tydde på en ökad risk för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet (TRM) och mortalitet när G-CSF administrerades. I en separat retrospektiv internationell studie på patienter med akuta och kroniska myelogena leukemier sågs ingen effekt på risken för GvHD, TRM och mortalitet. I en metaanalys av studier av allogen transplantation, som inkluderade resultaten av nio prospektiva, randomiserade prövningar, 8 retrospektiva studier och 1 fall-kontrollstudie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD, kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.

Relativ risk (95% KI) för GvHD och TRM efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation

Publikation

Studieperiod

N

Akut GvHD av grad II-IV

Kronisk
GvHD

TRM

Metaanalys (2003)

1986-2001a

1 198

1,08

(0,87; 1,33)

1,02

(0,82; 1,26)

0,70

(0,38; 1,31)

Europeisk retrospektiv studie (2004)

1992-2002b

1 789

1,33

(1,08; 1,64)

1,29

(1,02; 1,61)

1,73

(1,30; 2,32)

Internationell retrospektiv studie (2006)

1995-2000b

2 110

1,11

(0,86; 1,42)

1,10

(0,86; 1,39)

1,26

(0,95; 1,67)

aAnalysen inkluderade studier som inbegrep benmärgstransplantation under denna period; några studier använde GM-CSF (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor)

bAnalysen inkluderar patienter som genomgick benmärgstransplantation under denna period


Hos majoriteten av friska donatorer, som före allogen perifer stamcellstransplantation behandlas med filgrastim för mobilisering av perifera stamceller, fås en skörd av ≥ 4 x 106 CD34+‑celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två leukafereser. Friska donatorer ges en subkutan dos om 10 mikrog/kg/dag under 4 till 5 dagar i följd.


Behandling med filgrastim till patienter, barn eller vuxna, med svår kronisk neutropeni (svår kongenital, cyklisk och idiopatisk neutropeni) inducerar en ihållande ökning av antalet neutrofila granulocyter i perifert blod och en reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.


Behandling med filgrastim normaliserar antalet neutrofila granulocyter hos patienter med HIV-infektion. Detta underlättar planerad dosering av antivirala och/eller andra myelosuppressiva läkemedel. Det finns inga belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim visar en ökning i HIV-replikation.


Som andra hematopoetiska tillväxtfaktorer har G-CSF visat in vitro stimulerande egenskaper på humana endotelceller.


Effekten och säkerheten av Ratiograstim har utvärderats i randomiserade, kontrollerade studier i fas III av bröstcancer, lungcancer och non-Hodgkinlymfom. Det fanns inga relevanta skillnader mellan Ratiograstim och referensprodukten avseende duration av svår neutropeni och incidens av febril neutropeni.

Farmakokinetik

Randomiserade, singelblinda crossover-studier med singeldos på 196 friska frivilliga visade att Ratiograstims farmakokinetiska profil var jämförbar med referensproduktens efter subkutan och intravenös administrering.


Clearance av filgrastim har visats följa första ordningens farmakokinetik både efter subkutan och intravenös administrering. Halveringstiden för elimination av filgrastim i serum är cirka 3,5 timmar och clearance är ungefär 0,6 ml/min/kg. Kontinuerlig infusion av filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter som återhämtar sig efter autolog benmärgstransplantation, visade inga tecken på läkemedelsackumulering och resulterade i jämförbara halveringstider. Det finns en positiv linjär korrelation mellan dos och serumkoncentration av filgrastim både vid intravenös och subkutan administrering. Efter subkutan administrering av rekommenderade doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml under 8 till 16 timmar. Distributionsvolymen i blod är cirka 150 ml/kg.


Hos cancerpatienter var den farmakokinetiska profilen för Ratiograstim och referensprodukten jämför efter engångsdos och upprepad dos vid subkutan administrering.


Prekliniska uppgifter

Filgrastim studerades i allmäntoxicitetsstudier, upp till 1 år långa. Resultaten visade förändringar som kunde tillskrivas de förväntade farmakologiska verkningarna, däribland ökat antal leukocyter, myeloid benmärgshyperplasi, extramedullär granulopoes och förstorad mjälte. Samtliga förändringar gick tillbaka efter avslutad behandling.


Effekterna av filgrastim på fosterutveckling har studerats i råttor och kaniner. Intravenös (80 mikrog/kg/dag) administrering av filgrastim till kaniner under organogenes perioden var toxiskt för modern och ökade antalet spontana fosterförluster och embryoförluster efter implantation, och minskade antalet levande ungar per kull samt vikten hos de nyfödda ungarna.


Baserat på data som rapporterats för en annan filgrastimprodukt som motsvarar referensprodukten, observerades jämförbara resultat och dessutom ökat antal fostermissbildningar vid dosen 100 mikrog/kg/dag. Detta är en dos som är toxisk för modern och som motsvarar en systemisk exponering som är omkring 50‑90 gånger högre än den som observerats hos patienter som har behandlats med den kliniska dosen 5 mikrog/kg/dag. Högsta dos som inte hade några embryo-fetala toxicitetseffekter i denna studie var 10 mikrog/kg/dag, vilket motsvarar en systemisk exponering som är omkring 3‑5 gånger högre än den som observerats hos patienter som har behandlats med den kliniska dosen.


Hos dräktiga honråttor observerades inte någon toxicitet för modern eller fostren vid doser på upp till 575 mikrog/kg/dag. Avkomman från råttor som fick filgrastim under den perinatala perioden eller diperioden uppvisade fördröjd extern differentiering och hämmad tillväxt (≥ 20 mikrog/kg/dag) och något lägre överlevnad (100 mikrog/kg/dag).


Filgrastim hade ingen synbar effekt på fertiliteten hos varken honråttor eller hanråttor.



Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml injektions-/infusionsvätska innehåller 60 miljoner internationella enheter [MIE] (600 mikrog) filgrastim.


En förfylld spruta innehåller 30 MIE (300 mikrog) filgrastim i 0,5 ml injektions-/infusionsvätska, lösning.

En förfylld spruta innehåller 48 MIE (480 mikrog) filgrastim i 0,8 ml injektions-/infusionsvätska, lösning.


Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor) framställt med rekombinant DNA‑teknik i Escherichia coli K802.


Hjälpämne med känd effekt

En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol.


Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra
Natriumhydroxid
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Ratiograstim skall inte spädas i natriumkloridlösning.


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.


Utspädd filgrastim kan adsorberas till glas- och plastmaterial utom när det är utspätt som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Miljöinformationen för filgrastim är framtagen av företaget Sandoz AS för Zarzio

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s riktlinjer för miljöriskbedömningar av läkemedelssubstanser (EMA/CHMP/SWP/4447/00), är vitaminer, elektrolyter, aminosyror, peptider, proteiner, kolhydrater, lipider, vacciner och växtbaserade läkemedel undantagna då de inte bedöms medföra någon betydande risk för miljön.


Environmental Assessment provided by Novartis HSE&BCM, Basel, Switzerland

Author: Dr. Birgit Höger Date: 26 September 2017


Substance: Filgrastim

Environmental risk: Use of proteins has been considered to result in insignificant environmental impact.


Detailed background information  

According to the European Medicines Agency (EMA) guideline for Environmental Risk Assessment of pharmaceuticals (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 2), an ERA consisting of a justification for not submitting ERA studies is sufficient for certain active pharmaceutical ingredients:

“In the case of products containing vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates and lipids as active pharmaceutical ingredient(s), an ERA should be provided. This ERA may consist of a justification for not submitting ERA studies, e.g. due to their nature they are unlikely to result in a significant risk to the environment. The same applies to vaccines and herbal medicinal products.”

Filgrastimis a recombinant, non-pegylated human granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) analogue manufactured by recombinant DNA technology. It is a protein consisting of 175 amino acids. As filgastrim is very similar to a naturally occurring protein, it is expected to be degradable in aqueous environments and is generally considered as having low potential for toxicity in aquatic organisms.


References

EMEA/CHMP/SWP/4447/00 corr 2. Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. London, 01 June 2006.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

30 månader.


Efter utspädning: Den spädda lösningen för infusion har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsbetingelser användarens ansvar.
Förvaringstiden skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.


Särskilda anvisningar för destruktion

Vid behov kan Ratiograstim spädas i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion.


Spädning till en slutkoncentration mindre än 0,2 MIE (2 mikrog) per ml rekommenderas aldrig.


Lösningen skall inspekteras visuellt före användning. Bara klara lösningar utan partiklar skall användas.


För patienter som behandlas med filgrastim spätt till en koncentration lägre än 1,5 MIE (15 mikrog) per ml bör humant serumalbumin (HSA) tillföras till en slutkoncentration av 2 mg/ml.


Exempel: Vid en slutlig injektionsvolym av 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MIE (300 mikrog) skall man tillsätta 0,2 ml 20 % human serumalbuminlösning.


Utspädd i 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion är Ratiograstim kompatibelt med glas och flera olika plaster, så som PVC, polyolefin (kopolymer av polypropen och polyeten) och polypropen.


Ratiograstim innehåller inget konserveringsmedel. Beroende på risken för mikrobiell kontaminering är Ratiograstim i förfyllda sprutor endast avsedda för engångsbruk.


Oavsiktlig nedfrysning påverkar inte stabiliteten hos Ratiograstim negativt.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Filgrastim (rekombinant metionyl human granulocytkolonistimulerande faktor) är framställt med rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli K802.

Förpackningsinformation

Injektionsvätska/koncentrat till infusionsvätska, lösning i förfylld spruta 30 milj. IE (klar, färglös)
5 styck förfylld spruta, 1576:25, F
1 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej
1 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej
5 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej
Injektionsvätska/koncentrat till infusionsvätska, lösning i förfylld spruta 48 milj. IE (klar, färglös)
5 styck förfylld spruta, 2086:25, F
1 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej
1 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej
5 styck förfylld spruta (fri prissättning), tillhandahålls ej

Hitta direkt i texten
Av