Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Vectibix

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Amgen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg/ml
(Färglös lösning som kan innehålla halvgenomskinliga till vita, synliga amorfa, äggvitehaltiga partiklar av panitumumab.)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC08
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Vad är viktig säkerhetsinformation?
2018-06-07: Viktig säkerhetsinformation
Vectibix® (panitumumab) 400mg/20 ml (Vnr 11 90 53): rapporter om bristfälliga injektionsflaskor
  • Vad är en produktresumé (SPC)?
Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Vectibix 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat innehåller 20 mg panitumumab.


Varje injektionsflaska för engångsbruk innehåller antingen 100 mg panitumumab i 5 ml eller 400 mg panitumumab i 20 ml.


Efter beredning enligt anvisningarna i Hantering, hållbarhet och förvaring, ska den slutliga koncentrationen panitumumab inte överstiga 10 mg/ml.


Panitumumab är en helt human monoklonal IgG2-antikropp framställd i en cellinje från däggdjur (CHO) med rekombinant DNA-teknik.


Hjälpämne med känd effekt: Varje ml koncentrat innehåller 0,150 mmol natrium vilket motsvarar 3,45 mg natrium. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se Hjälpämnen.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).


Färglös lösning som kan innehålla halvgenomskinliga till vita, synliga amorfa, äggvitehaltiga partiklar av panitumumab.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vectibix är avsett för behandling av vuxna patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC) med vildtyp-RAS:

• i första linjens behandling i kombination med FOLFOX eller FOLFIRI

• i andra linjens behandling i kombination med FOLFIRI för patienter som har fått fluoropyrimidinbaserad kemoterapi (exklusive irinotekan) som första linjens behandling.

• som monoterapi efter behandlingssvikt med kemoterapiregimer innehållande fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Vectibix ska övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Innan behandling med Vectibix påbörjas måste vildtyp-RAS (KRAS och NRAS) ha påvisats i tumörmaterial från patienten. Mutationsstatus ska bestämmas av ett erfaret laboratorium med validerade testmetoder för detektion av KRAS-mutationer (exon 2, 3 och 4) och NRAS-mutationer (exon 2, 3 och 4).


Dosering

Den rekommenderade dosen Vectibix är 6 mg/kg kroppsvikt administrerad en gång varannan vecka. Före infusion ska Vectibix spädas i 9 mg/ml natriumkloridlösning (0,9 %) för injektion till en slutlig koncentration som inte får överstiga 10 mg/ml (för beredningsanvisningar, se avsnitt 6.6).

Dosen av Vectibix kan behöva justeras vid allvarliga (≥ grad 3) fall av hudreaktioner (se avsnitt 4.4).


Särskilda patientgrupper

Säkerhet och effekt för Vectibix har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.


Det föreligger inga kliniska data som stöder dosjusteringar för äldre patienter.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Vectibix för en pediatrisk population för indikationen behandling av kolorektalcancer.


Administreringssätt

Vectibix måste administreras som intravenös infusion med infusionspump, genom ett lågproteinbindande in-line-filter med porstorlek på 0,2 eller 0,22 mikrometer, i perifer eller central infart. Rekommenderad infusionstid är cirka 60 minuter. Om den första infusionen tolereras väl, kan efterföljande infusioner ges över 30 till 60 minuter. Doser som överstiger 1000 mg ska infunderas under cirka 90 minuter (för hanteringsanvisningar, se avsnitt 6.6).


Infusionsslangen ska spolas med natriumkloridlösning före och efter administrering av Vectibix för att undvika blandning med andra läkemedel eller intravenösa lösningar.


Vid infusionsrelaterade reaktioner kan det vara nödvändigt att sänka infusionstakten för Vectibix (se avsnitt 4.4).


Vectibix får inte administreras som intravenös injektion eller bolusdos.


Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Patienter med anamnes på allvarlig eller livshotande överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se avsnitt 4.4).


Patienter med interstitiell pneumonit eller lungfibros (se avsnitt 4.4).


Kombinationen av Vectibix och kemoterapi som innehåller oxaliplatin är kontraindicerad för patienter med mCRC med muterad RAS eller för vilka RAS-status inte är känd (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet


Hudreaktioner och mjukvävnadstoxicitet

Hudrelaterade reaktioner, en farmakologisk effekt som observerats med EGFR-hämmare (epidermal growth factor receptor), drabbar nästan alla patienter (cirka 94 %) som behandlas med Vectibix. Allvarliga (NCI-CTC grad 3) hudreaktioner rapporterades hos 32 % och livshotande (NCI-CTC grad 4) hudreaktioner hos < 1% av patienterna som fick Vectibix i kombination med kemoterapi (n=1 172) (se avsnitt 4.8). Om en patient utvecklar hudreaktioner som är av grad 3 (CTCAE v. 4.0) eller högre, eller som bedöms som intolerabla, rekommenderas följande dosändringar:

Förekomst av hudsymtom:

≥ grad 31

Administrering av Vectibix

Utfall

Dosreglering

Vid första tillfället

Hoppa över 1 eller 2 doser

Förbättrat (< grad 3)

Fortsätt infusion till motsvarande 100% av ursprunglig dos

  

Inte förbättrat

Avbryt

Vid andra tillfället

Hoppa över 1 eller 2 doser

Förbättrat (< grad 3)

Fortsätt infusion till motsvarande 80% av ursprunglig dos

  

Inte förbättrat

Avbryt

Vid tredje tillfället

Hoppa över 1 eller 2 doser

Förbättrat (< grad 3)

Fortsätt infusion till motsvarande 60% av ursprunglig dos

  

Inte förbättrat

Avbryt

Vid fjärde tillfället

Avbryt

-

-

1 Svårare än eller motsvarande grad 3 definieras som allvarliga eller livshotande.


I kliniska studier har infektiösa komplikationer, inklusive sepsis och nekrotiserande fasciit, som i sällsynta fall lett till döden, och lokala abscesser, som krävt incision och dränage, rapporterats efter utveckling av allvarliga hudreaktioner (inklusive stomatit). Patienter med allvarliga hudreaktioner eller mjukvävnadstoxicitet samt patienter vars reaktioner förvärras när de får Vectibix bör övervakas med avseende på utveckling av inflammatoriska eller infektiösa följdtillstånd (däribland cellulit och nekrotiserande fasciit) och korrekt behandling bör sättas in omgående. Livshotande och dödliga infektiösa komplikationer, inklusive nekrotiserande fasciit och sepsis, har observerats hos patienter som behandlats med Vectibix. Sällsynta fall av Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats hos patienter som har behandlats med Vectibix efter att läkemedlet fick marknadsgodkännande. Behandlingen med Vectibix ska helt eller tillfälligt avbrytas om patienten drabbas av dermatologisk toxicitet eller mjukvävnadstoxicitet förknippad med allvarliga eller livshotande inflammatoriska eller infektiösa komplikationer.


Behandling av hudreaktioner bör baseras på svårighetsgraden och kan inbegripa lokalbehandling med fuktgivande kräm, solskyddskräm (solskyddsfaktor (SPF) > 15 UVA och UVB) och lokalbehandling med steroidkräm (inte starkare än 1% hydrokortison) på drabbade områden och/eller orala antibiotika. Patienterna som får hudutslag/hudtoxicitet bör också använda solskyddskräm och huvudbonad samt begränsa solexponeringen, eftersom solljus kan förvärra de hudreaktioner som kan uppkomma.


Förebyggande lokalbehandling med fuktgivande hudkräm, solskyddskräm (solskyddsfaktor (SPF) > 15 UVA och UVB), steroidkräm (inte starkare än 1% hydrokortison) och ett oralt antibiotikum (t.ex. doxycyklin) kan vara till nytta i hanteringen av hudreaktioner. Patienterna kan rekommenderas att applicera fuktgivande kräm och solskyddskräm på ansiktet, händerna, fötterna, halsen, ryggen och bröstet varje morgon och att applicera steroidkrämen på samma lokaler varje kväll under behandlingen.


Lungkomplikationer

Patienter med anamnes eller tecken på interstitiell pneumonit eller lungfibros exkluderades från kliniska studier. Fall av interstitiell lungsjukdom (ILD), både dödlig och icke-dödlig, har rapporterats, främst i den japanska populationen. I händelse av akut debut eller förvärring av lungsymtom bör behandlingen med Vectibix avbrytas och dessa symtom bör omgående utredas. Om ILD diagnostiseras, ska behandlingen med Vectibix avbrytas för gott och patienten behandlas på lämpligt sätt. Hos patienter med anamnes på interstitiell pneumonit eller lungfibros bör nyttan med panitumumabbehandling noga vägas mot risken för lungkomplikationer.


Elektrolytrubbningar

Successiv sänkning av magnesiumhalten i serum som lett till allvarlig (grad 4) hypomagnesemi har observerats hos vissa patienter. Patienterna bör kontrolleras regelbundet för hypomagnesemi och åtföljande hypokalcemi innan behandling med Vectibix påbörjas och därefter regelbundet i upp till 8 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8). Tillskott av magnesium rekommenderas vid behov.


Andra elektrolytrubbningar, däribland hypokalemi, har också observerats. Övervakning som ovan och tillskott av dessa elektrolyter vid behov rekommenderas också.


Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier av mCRC med monoterapi och kombinationsbehandling (n=2 224) rapporterades infusionsrelaterade reaktioner (som inträffade inom 24 timmar efter en infusion) hos cirka 5 % av de patienter som behandlades med Vectibix, varav 1 % var allvarliga (NCI-CTC grad 3 och grad 4).


Efter att Vectibix fick sitt marknadsgodkännande har allvarliga infusionsrelaterade reaktioner rapporterats, inklusive sällsynta fall med dödlig utgång. Om en allvarlig eller livshotande reaktion inträffar under en infusion eller vid någon tidpunkt efter en infusion (t.ex. bronkospasm, angioödem, hypotoni, behov av parenteral behandling eller anafylaxi) ska Vectibix sättas ut permanent (se avsnitt 4.3 och 4.8).


Hos patienter som drabbas av en lindrig eller måttlig (CTCAE v.4.0 grad 1 och grad 2) infusionsrelaterad reaktion ska infusionstakten sänkas under återstoden av den infusionen. Denna lägre infusionstakt bör användas vid alla efterföljande infusioner.


Överkänslighetsreaktioner som inträffat mer än 24 timmar efter en infusion har rapporterats, inklusive ett fall av angioödem med dödlig utgång. Patienterna ska informeras om att en fördröjd reaktion kan förekomma och instrueras att kontakta läkare om symtom på en överkänslighetsreaktion uppstår.


Akut njursvikt

Akut njursvikt har observerats hos patienter som utvecklat allvarlig diarré och dehydrering. Patienter som drabbas av allvarlig diarré ska uppmanas att omedelbart söka vård.


Vectibix i kombination med kemoterapi med irinotekan, bolusdos av 5-fluorouracil och leukovorin (IFL)

Patienter som får Vectibix i kombination med IFL-regimen [bolusdos av 5-fluorouracil (500 mg/m2), leukovorin (20 mg/m2) och irinotekan (125 mg/m2)] upplevde en hög incidens av allvarlig diarré (se 4.8). Därför bör administrering av Vectibix i kombination med IFL undvikas (se 4.5).


Vectibix i kombination med bevacizumab och kemoterapiregimer

En randomiserad, oblindad multicenterstudie med 1 053 patienter utvärderade effekten av bevacizumab och kemoterapi (oxaliplatin- eller irinotekaninnehållande) med och utan Vectibix som första linjens behandling vid metastaserad kolorektalcancer. Kortare progressionsfri överlevnadstid och ökat antal dödsfall observerades hos patienter som fick med bevacizumab och kemoterapi i kombination med Vectibix. En högre frekvens av lungemboli, infektioner (i huvudsak med ursprung i hud), diarré, elektrolytrubbningar, illamående, kräkning och dehydrering observerades också i behandlingsgrupperna som fick bevacizumab och kemoterapi i kombination med Vectibix. En ytterligare analys av effektdata per KRAS-status identifierade inte någon undergrupp av patienter som hade nytta av Vectibix i kombination med oxaliplatin- eller irinotekanbaserad kemoterapi och bevacizumab. En trend mot sämre överlevnad observerades med Vectibix hos undergruppen med vildtyp-KRAS i bevacizumab- och oxaliplatinkohorten och en trend mot sämre överlevnad observerades med Vectibix i bevacizumab- och irinotekankohorten oavsett KRAS-mutationsstatus. Således ska Vectibix inte administreras tillsammans med bevacizumabinnehållande kemoterapi (se avsnitt 4.5 och 5.1).


Vectibix i kombination med oxaliplatinbaserad kemoterapi hos patienter med mCRC med muterad RAS eller för vilka RAS-mutationsstatus inte är känt

Kombinationen av Vectibix och kemoterapi som innehåller oxaliplatin är kontraindicerad för patienter med mCRC med muterad RAS eller för vilka RAS-mutationsstatus inte är känt (se avsnitt 4.3 och 5.1).


I den primära analysen av en studie (n=1 183, varav 656 patienter med vildtyp-KRAS (exon 2) och 440 patienter med tumörer med muterad KRAS) som utvärderade panitumumab i kombination med 5-fluorouracil i infusion, leukovorin och oxaliplatin (FOLFOX) jämfört med enbart FOLFOX som första linjens behandling av mCRC, observerades förkortad progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnadstid (OS) hos patienter med tumörer med muterad KRAS som fick panitumumab och FOLFOX (n=221) jämfört med dem som fick enbart FOLFOX (n=219).


I en på förhand definierad retrospektiv undergruppsanalys av 641 av de 656 patienterna med tumörer med vildtyp-KRAS (exon 2) från denna studie identifierades ytterligare RAS-mutationer (KRAS [exon 3 och 4] eller NRAS [exon 2, 3, 4]) hos 16 % (n = 108) av patienterna. Förkortad PFS och OS observerades hos patienter med tumörer med muterad RAS som fick panitumumab och FOLFOX (n = 51) jämfört med enbart FOLFOX (n = 57).


RAS-mutationsstatus ska bestämmas av ett erfaret laboratorium med en validerad testmetod (se avsnitt 4.2). Om Vectibix ska användas i kombination med FOLFOX rekommenderas att mutationsstatus fastställs av ett laboratorium som deltar i ett externt kvalitetssäkringsprogram för RAS, eller att det bekräftas i ett duplikat test att patientens tumör är vildtyp-RAS.


Okulära toxiciteter

Allvarliga fall av keratit och ulcerös keratit har i sällsynta fall rapporterats efter att Vectibix fick sitt marknadsgodkännande. Patienter som uppvisar tecken och symtom som tyder på keratit, såsom akut eller förvärrad ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller röda ögon ska omedelbart remitteras till en ögonspecialist.


Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandlingen med Vectibix avbrytas, tillfälligt eller permanent. Om keratit diagnostiseras ska fördelarna och riskerna med fortsatt behandling noggrant övervägas.


Vectibix ska användas med försiktighet hos patienter med en anamneskeratit, ulcerös keratit eller mycket torra ögon. Användning av kontaktlinser är också en riskfaktor för keratit och ulceration.


Patienter med ECOG funktionsstatus 2 som behandlats med Vectibix i kombination med kemoterapi

För patienter med ECOG funktionsstatus 2 rekommenderas bedömning av nytta-risk innan Vectibix sätts in i kombination med kemoterapi för behandling av mCRC. Positiv nytta-risk-balans har inte dokumenterats för patienter med ECOG funktionsstatus 2.


Äldre patienter

Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt observerades hos äldre patienter (≥ 65 år) som behandlades med Vectibix som monoterapi. Emellertid rapporterades ett ökat antal allvarliga biverkningar hos äldre patienter som behandlades med Vectibix i kombination med FOLFIRI- eller FOLFOX-kemoterapi jämfört med dem som fick enbart kemoterapi (se 4.8).


Andra försiktighetsåtgärder

Detta läkemedel innehåller 0,150 mmol natrium (vilket motsvarar 3,45 mg natrium) per ml koncentrat. Detta bör beaktas hos patienter som står på natriumreducerad kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Data från en interaktionsstudie med Vectibix och irinotekan på patienter med mCRC visade att farmakokinetiken för irinotekan och dess aktiva metabolit, SN-38, inte förändras när läkemedlen ges samtidigt. Resultat från en jämförelse mellan studier visade att irinotekan-innehållande regimer (IFL eller FOLFIRI) inte påverkar farmakokinetiken för panitumumab.


Vectibix ska inte administreras i kombination med IFL-kemoterapi eller med bevacizumab-innehållande kemoterapi. En hög incidens av allvarlig diarré observerades när panitumumab administrerades i kombination med IFL (se 4.4), och ökad toxicitet och fler dödsfall sågs när panitumumab kombinerades med bevacizumab och kemoterapi (se avsnitt 4.4 och 5.1).


Kombinationen av Vectibix och kemoterapi som innehåller oxaliplatin är kontraindicerad för patienter med mCRC med muterad RAS eller för vilka RAS-mutationsstatus inte är känt. Förkortad progressionsfri överlevnad och total överlevnadstid observerades i en klinisk studie på patienter med tumörer med muterad RAS som fick panitumumab och FOLFOX (se avsnitt 4.4 och 5.1).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av Vectibix i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är inte känd. EGFR tycks vara inblandad i kontrollen av fosterutveckling och kan vara viktig för normal organogenes, proliferation och differentiering hos det växande embryot. Det är således möjligt att Vectibix kan leda till fosterskada vid administrering till gravida kvinnor.


Det är känt att humant IgG går över placentabarriären och panitumumab kan således överföras från modern till det växande fostret. Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med Vectibix och i 2 månader efter den sista dosen. Om Vectibix används under graviditet eller om patienten blir gravid samtidigt som hon får behandling med läkemedlet, bör hon informeras om den potentiella risken för missfall eller fosterskada.


Amning

Det är okänt om panitumumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom humant IgG utsöndras i bröstmjölk, torde även panitumumab göra så. Risken för absorption och skada på spädbarn efter intag är inte känd. Det rekommenderas att kvinnor inte ammar under behandling med Vectibix och 2 månader efter den sista dosen.


Fertilitet

Djurstudier har visat reversibla effekter på menstruationscykeln och nedsatt fertilitet hos apor av honkön (se avsnitt 5.3). Panitumumab kan påverka en kvinnas förmåga att bli gravid.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Om patienterna upplever behandlingsrelaterade symtom som påverkar synen och/eller förmågan att koncentrera sig och reagera, bör de inte köra bil eller använda maskiner förrän effekten klingat av.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Baserat på analys av alla mCRC-patienter som i kliniska prövningar fått Vectibix i monoterapi och i kombination med kemoterapi (n=2 224) är de vanligaste rapporterade biverkningarna hudreaktioner vilka uppträdde hos cirka 94 % av patienterna. Dessa reaktioner är relaterade till de farmakologiska effekterna av Vectibix och majoriteten är lindriga till måttliga till sin natur. 23 % av hudreaktionerna är allvarliga (grad 3 NCI-CTC) och < 1 % är livshotande (grad 4 NCI-CTC). För klinisk hantering av hudreaktioner, inklusive rekommenderade dosändringar, se avsnitt 4.4.


Mycket vanliga biverkningar som uppträdde hos ≥ 20 % av patienterna var magtarmbesvär [diarré (46 %), illamående (39 %), kräkning (26 %), förstoppning (23 %) och buksmärta (23 %)], allmänna symtom [trötthet (35 %), feber (21 %)], metabolism- och nutritionsrubbningar [minskad aptit (30 %)], infektioner och infestationer [paronyki (20 %)], och hudsymtom och subkutana symtom [hudutslag (47 %), acneiform dermatit (39 %), klåda (36 %), erytem (33 %) och torr hud (21 %)].


Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Informationen i tabellen nedan avser biverkningar rapporterade från kliniska studier på patienter med mCRC som fått panitumumab som enda preparat eller i kombination med kemoterapi (n=2 224) samt spontant rapporterade biverkningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.




Biverkningar

MedDRA organsystemklass

Mycket vanliga
(≥ 1/10)

Vanliga
(≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektioner och infestationer

Konjunktivit

Paronyki1

Pustulärt hudutslag

Cellulit1

Urinvägsinfektion

Follikulit

Lokaliserad infektion

Ögoninfektion

Ögonlocks-infektion

Blodet och lymfsystemet

Anemi

Leukopeni


Immunsystemet


Överkänslighet1

Anafylaktisk reaktion2

Metabolism och nutrition

Hypokalemi

Hypomagnesemi

Minskad aptit

Hypokalcemi

Dehydrering

Hyperglykemi

Hypofosfatemi


Psykiska störningar

Insomni

Ångest


Centrala och perifera nervsystemet


Huvudvärk

Yrsel


Ögon


Blefarit

Utväxt av ögonfransar

Ökad tårbildning

Okulär hyperemi

Torra ögon

Ögonklåda

Ögonirritation

Ulcerös keratit1,4

Keratit1

Ögonlocks-irritation

Hjärtat


Takykardi

Cyanos

Blodkärl


Djup ventrombos

Hypotoni

Hypertoni

Värmevallning


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné

Hosta

Lungembolism

Epistaxis

Interstitiell lungsjukdom3

Bronkospasm

Nästorrhet

Magtarmkanalen

Diarré1

Illamående

Kräkning

Buksmärta

Stomatit

Förstoppning

Rektal blödning

Muntorrhet

Dyspepsi

Aftöst sår

Keilit

Gastroesofageal refluxsjukdom

Spruckna läppar

Torra läppar

Hud och subkutan vävnad1

Acneiform dermatit

Utslag

Erytem

Klåda

Torr hud

Hudfissurer

Akne

Alopeci

Sår i huden

Hudfjällning

Fjällande utslag

Dermatit

Papulösa utslag

Kliande utslag

Rodnande utslag

Generaliserat utslag

Makulösa utslag

Makulopapulösa utslag

Hudskador

Hudtoxicitet

Sårskorpor

Hypertrikos

Onykoklas

Nagelbesvär

Hyperhidros

Hand-fotsyndrom

Toxisk epidermal nekrolys4

Stevens-Johnsons syndrom4

Hudnekros4

Angioödem1

Hirsutism

Inåtväxande naglar

Onykolys

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ryggvärk

Smärta i extremiteter


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Feber

Asteni

Slemhinne-inflammation

Perifert ödem

Bröstsmärta

Smärta

Frossa


Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer



Infusions-relaterad reaktion1

Undersökningar

Viktminskning

Sänkt magnesiumhalt i blodet


1 Se avsnittet ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan

2 Se avsnitt 4.4 Infusionsrelaterade reaktioner

3 Se avsnitt 4.4 Lungkomplikationer

4 Ulcerös keratit, hudnekros, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys är panitumumabrelaterade biverkningar som rapporterades efter marknadsgodkännandet. För dessa biverkningar beräknades den högsta frekvenskategorin från den övre gränsen av det 95-procentiga konfidensintervallet för punktestimatet baserat på regulatoriska riktlinjer för beräkning av biverkningsfrekvensen från spontanrapportering. Den högsta frekvens som beräknades från den övre gränsen av det 95-procentiga konfidensintervallet för punktestimatet, dvs. 3/2 244 (eller 0,13 %).


Säkerhetsprofilen för Vectibix i kombination med kemoterapi bestod av de rapporterade biverkningarna av Vectibix (som monoterapi) och toxiciteterna hos den kemoterapeutiska bakgrundsregimen. Ingen ny toxicitet eller försämring av tidigare konstaterade toxiciteter utöver de förväntade additiva effekterna observerades. Hudreaktioner var de vanligast förekommande biverkningarna hos patienter som fick panitumumab i kombination med kemoterapi. Andra toxiciteter som observerades med högre frekvens än vid monoterapi omfattade hypomagnesemi, diarré och stomatit. Dessa toxiciteter ledde i sällsynta fall till att Vectibix eller kemoterapin sattes ut.


Beskrivning av valda biverkningar


Magtarmkanalen

Rapporterade fall av diarré var i huvudsak av lindrig eller måttlig svårighetsgrad. Allvarlig diarré (NCI-CTC grad 3 och 4) rapporterades hos 2 % av patienterna som behandlades med Vectibix som monoterapi och hos 16 % av patienterna som behandlades med Vectibix i kombination med kemoterapi


Det har förekommit rapporter om akut njursvikt hos patienter som utvecklar diarré och dehydrering (se avsnitt 4.4).


Infusionsrelaterade reaktioner

I kliniska studier av mCRC med monoterapi och kombinationsbehandling (n=2 224) rapporterades infusionsrelaterade reaktioner (som inträffade inom 24 timmar efter en infusion), vilka kan innefatta symtom/tecken som frossbrytningar, feber eller dyspné, hos cirka 5 % av patienterna som behandlades med Vectibix och av dessa var 1 % allvarliga (NCI-CTC grad 3 och grad 4).


Ett fall av angioödem med dödlig utgång inträffade hos en patient med recidiverad och metastaserad skivepitelcancer i huvud-/halsområdet som behandlades med Vectibix i en klinisk prövning. Detta fall inträffade efter ny exponering efter en tidigare episod av angioödem; båda episoderna inträffade senare än 24 timmar efter administrering (se avsnitt 4.3 och 4.4). Överkänslighetsreaktioner som inträffat mer än 24 timmar efter en infusion har också rapporterats efter att läkemedlet fått sitt marknadsgodkännande.


För klinisk hantering av infusionsrelaterade reaktioner, se avsnitt 4.4.


Hud och subkutan vävnad


Hudutslag uppstod i allmänhet i ansiktet, på övre delen av bröstkorgen och ryggen men kunde sprida sig till extremiteterna. Efter utvecklingen av allvarliga hudreaktioner och subkutana reaktioner rapporterades infektiösa komplikationer t.ex. sepsis, som i sällsynta fall ledde till dödsfall, cellulit och lokala abscesser som krävde incisioner och dränage. Mediantiden till det första symtomet på hudreaktion var 10 dagar, och mediantiden tills de försvann efter den sista dosen Vectibix var 31 dagar.


Paronyki förknippades med svullnad av de laterala vecken runt naglarna på tår och fingrar.


Det är känt att hudreaktioner (inklusive nagelbesvär), som observerats hos patienter som behandlats med Vectibix eller andra EGFR-hämmare, hänger samman med behandlingens farmakologiska effekter.


I alla kliniska studier förekom hudreaktioner hos cirka 94 % av patienterna som fick Vectibix som monoterapi eller i kombination med kemoterapi (n = 2 224). Dessa reaktioner utgjordes främst av hudutslag och acneiform dermatit och var i de flesta fall lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Allvarliga (NCI-CTC grad 3) hudreaktioner rapporterades hos 32 % och livshotande (NCI-CTC grad 4) hudreaktioner hos < 1 % av patienterna som fick Vectibix i kombination med kemoterapi (n = 1 172). Livshotande och dödliga infektiösa komplikationer, inklusive nekrotiserande fasciit och sepsis, har observerats hos patienter som behandlats med Vectibix (se avsnitt 4.4).


För klinisk hantering av hudreaktioner, inklusive rekommenderade dosändringar, se avsnitt 4.4.


Efter att läkemedlet fått sitt marknadsgodkännande har sällsynta fall av hudnekros, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (se avsnitt 4.4) rapporterats.


Okulära toxiciteter

Ej allvarliga fall av keratit har observerats hos 0,3 % av patienterna i kliniska prövningar. Efter att läkemedlet fått sitt marknadsgodkännande har allvarliga fall av keratit och ulcerös keratit rapporterats i sällsynta fall (se avsnitt 4.4).


Andra särskilda populationer

Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt har observerats hos äldre patienter (≥ 65 år) som behandlades med Vectibix som monoterapi. Emellertid rapporterades ett ökat antal allvarliga biverkningar hos äldre patienter som behandlades med Vectibix i kombination med FOLFIRI-kemoterapi (45 % mot 32 %) eller FOLFOX-kemoterapi (52 % mot 37 %) jämfört med dem som fick enbart kemoterapi (se avsnitt 4.4). De allvarliga biverkningar som ökade mest var diarré hos patienter som behandlades med Vectibix i kombination med antingen FOLFOX eller FOLFIRI, samt uttorkning och lungemboli när patienter behandlades med Vectibix i kombination med FOLFIRI.


Säkerheten med Vectibix har inte studerats hos patienter med njur- eller leverfunktionsnedsättning.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Doser upp till 9 mg/kg har testats i kliniska prövningar. Rapporter om överdosering har förekommit vid doser upp till cirka dubbla den rekommenderade terapeutiska dosen (12 mg/kg). De biverkningar som observerades var t.ex. hudtoxicitet, diarré, dehydrering och trötthet och överensstämde med säkerhetsprofilen vid den rekommenderade dosen.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC08


Verkningsmekanism

Panitumumab är en rekombinant, helt human monoklonal IgG2 antikropp som binder med hög affinitet och specificitet till human EGFR. EGFR är ett transmembrant glykoprotein som tillhör underfamiljen typ I-receptortyrosinkinaser som omfattar EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 och HER4. EGFR främjar celltillväxt i normala epitelvävnader, t ex huden och hårsäckar och uttrycks på olika tumörceller.


Panitumumab binder till den ligandbindande domänen på EGFR och hämmar receptorautofosforylering inducerad av alla kända EGFR-ligander. När panitumumab binder till EGFR leder det till internalisering av receptorn, hämning av celltillväxt, induktion av apoptos och minskad produktion av interleukin 8 och VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).


KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) och NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) är mycket nära besläktade medlemmar av RAS-onkogenfamiljen. KRAS- och NRAS-generna kodar för små, GTP-bindande proteiner som är inblandade i signaltransduktion. Olika stimuli, däribland det från EGFR, aktiverar KRAS och NRAS som i sin tur stimulerar andra intracellulära proteiner att främja cellproliferation, cellöverlevnad och angiogenes.


Aktivering av mutationer i RAS-generna inträffar ofta hos en mängd olika humana tumörer och har implicerats i både onkogenes och tumörprogression.


Farmakodynamisk effekt

In vitro-analyser och djurstudier in vivo har visat att panitumumab hämmar tillväxten och överlevnaden hos tumörceller som uttrycker EGFR. Inga antitumöreffekter av panitumumab observerades hos humana tumörxenografter som saknade EGFR-uttryck. Tillägg av panitumumab till strålning, kemoterapi eller andra målinriktade läkemedel i djurstudier ledde till en ökning av antitumöreffekterna jämfört med strålning, kemoterapi eller målinriktade läkemedel använda var för sig.


Det är känt att hudreaktioner (inklusive nagelbesvär), som observerats hos patienter som behandlats med Vectibix eller andra EGFR-hämmare, hänger samman med behandlingens farmakologiska effekter (med korshänvisning till avsnitt 4.2 och 4.8).


Immunogenicitet

Liksom med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet. Data om utvecklingen av antikroppar mot panitumumab har utvärderats med två olika screenande immunanalyser för detektion av bindande antikroppar mot panitumumab (en ELISA som detekterar antikroppar med hög affinitet och en Biosensor immunanalys som detekterar antikroppar med både hög och med låg affinitet). För patienter vars serum var positivt i de screenande immunanalyserna utfördes en biologisk analys in vitro för att detektera neutraliserande antikroppar.


Som monoterapi:

  • Incidensen av bindande antikroppar (bortsett från patienter som var positiva före dosering och övergående positiva) var < 1 % enligt detektion med ELISA med dissociation i sur miljö och 3,8 % enligt detektion med Biacore-analysen.

  • Incidensen av neutraliserande antikroppar (bortsett från patienter som var positiva före dosering och övergående positiva) var < 1 %.

  • Jämfört med patienter som inte utvecklade antikroppar, observerades inget samband mellan förekomsten av antikroppar mot panitumumab och farmakokinetik, effekt och säkerhet.

I kombination med irinotekan- eller oxaliplatinbaserad kemoterapi:

  • Incidensen av bindande antikroppar (bortsett från patienter som var positiva före dosering) var 1 % enligt detektion med ELISA med dissociation i sur miljö och < 1 % enligt detektion med Biacore-analysen.

  • Incidensen av neutraliserande antikroppar (bortsett från patienter som var positiva före dosering) var < 1 %.

  • Inga tecken på en förändrad säkerhetsprofil observerades hos patienter som var positiva för antikroppar mot Vectibix.


Detektionen av antikroppsbildning beror på analysens sensitivitet och specificitet. Den observerade incidensen av antikroppspositivitet i en analys kan påverkas av flera faktorer, t.ex. analysmetod, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdomar, och jämförelse av incidensen av antikroppar mot andra läkemedel kan därför vara missvisande.


Klinisk effekt som monoterapi

Effekten av Vectibix som monoterapi hos patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC) som hade sjukdomsprogression under eller efter tidigare kemoterapi studerades i oblindade studier med en grupp (585 patienter) och i två randomiserade kontrollerade studier jämfört med bästa understödjande vård (463 patienter) och jämfört med cetuximab (1 010 patienter).


En multinationell, randomiserad, kontrollerad studie utfördes på 463 patienter med metastaserad cancer i kolon eller rektum som uttryckte EGFR efter bekräftad behandlingssvikt med regimer innehållande oxaliplatin och irinotekan. Patienterna randomiserades 1:1 att få Vectibix i dosen 6 mg/kg en gång varannan vecka plus bästa understödjande behandling (BSC) (ej inkluderande kemoterapi) eller endast BSC. Patienterna fick behandling fram till dess att sjukdomen progredierade eller oacceptabel toxicitet inträffade. Vid sjukdomsprogression var patienter som endast fick BSC kvalificerade att gå över till en åtföljande studie och få Vectibix i dosen 6 mg/kg en gång varannan vecka.


Primärt effektmått var PFS. Studien analyserades retrospektivt per vildtyp-KRAS (exon 2) mot muterad KRAS (exon 2). Tumörprov som erhållits från den primära resektionen av kolorektalcancer analyserades för förekomst av de sju vanligaste aktiverande mutationerna i kodon 12 och 13 i KRAS-genen. 427 (92 %) patienter kunde utvärderas för KRAS-status av vilka 184 hade mutationer. Effektresultat från en analys som justerade för eventuell bias från oplanerade bedömningar visas i tabellen nedan. Det förelåg ingen skillnad i total överlevnad (OS) hos någon av grupperna.

Population med vildtyp-KRAS (exon 2)

Population med muterad KRAS (exon 2)

 

Vectibix plus BSC

(n=124)

BSC

(n=119)

Vectibix plus BSC

(n=84)

BSC

(n=100)

Objektiv svarsfrekvens (ORR) n (%)

17%

0%

0%

0%

Svarsfrekvens (bedömd av prövare)a (95% CI)

22%

(14, 32)

0%

(0, 4)

Stabil sjukdom

34%

12%

12%

8%

Progressionsfri överlevnad (PFS)

Riskkvot (95% CI)

0,49 (0,37, 0,65), p < 0,0001

1,07 (0,77, 1,48), p=0,6880

Median (veckor)

16,0

8,0

8,0

8,0

CI = konfidensintervall.

a Hos patienter som gick över till panitumumab efter progression på enbart BSC (95 % CI)

I en explorativ analys av sparade tumörprover från denna studie uppvisade 11 av 72 patienter (15 %) med tumörer med vildtyp-RAS som fick panitumumab objektivt svar jämfört med endast 1 av 95 patienter (1 %) med muterad RAS. Dessutom var behandling med panitumumab förknippad med förbättrad PFS jämfört med bästa understödjande behandling (BSC) hos patienter med tumörer med vildtyp-RAS (HR = 0,38 [95 % CI: 0,27, 0,56]), men inte hos patienter med tumörer som bar på en RAS-mutation (HR = 0,98 [95 % CI: 0,73, 1,31]).


Effekten av Vectibix utvärderades också i en oblindad studie hos patienter med mCRC med vildtyp-KRAS (exon 2). Totalt 1 010 patienter refraktära mot kemoterapi randomiserades 1:1 till Vectibix eller cetuximab för att undersöka non-inferioritet hos Vectibix jämfört med cetuximab. Det primära effektmåttet var OS. Sekundära effektmått var PFS och objektiv svarsfrekvens (ORR).


Studiens effektresultat visas i tabellen nedan.


Population med vildtyp-KRAS (exon 2)

Vectibix (n = 499)

Cetuximab (n = 500)

OS

Median (månader) (95 % CI)

10,4 (9,4, 11,6)

10,0 (9,3, 11,0)

   

Riskkvot (95 % CI)

0,97 (0,84, 1,11)

PFS

Median (månader) (95 % CI)

4,1 (3,2, 4,8)

4,4 (3,2, 4,8)

   

Riskkvot (95 % CI)

1,00 (0,88, 1,14)

ORR

n (%) (95 % CI)

22 % (18 %, 26 %)

20 % (16 %, 24 %)

Oddskvot (95 % CI)

1,15 (0,83, 1,58)

Säkerhetsprofilerna för panitumumab och cetuximab liknade generellt sett varandra, speciellt när det gällde hudtoxicitet. Infusionsrelaterade reaktioner förekom dock oftare med cetuximab (13 % mot 3 %) medan elektrolytrubbningar förekom oftare med panitumumab, speciellt hypomagnesemi (29 % mot 19 %).


Klinisk effekt i kombination med kemoterapi

Bland patienter med mCRC med vildtyp-RAS förbättrades PFS, OS och ORR för dem som fick panitumumab plus kemoterapi (FOLFOX eller FOLFIRI) jämfört med dem som enbart fick kemoterapi. Det var inte troligt att patienter med ytterligare RAS-mutationer utöver KRAS exon 2 skulle gynnas av tillägget av panitumumab till FOLFIRI och hos dessa patienter observerades en skadlig effekt då panitumumab lades till FOLFOX. BRAF-mutationer i exon 15 visades vara en prognostisk faktor för sämre utgång. BRAF-mutationer var inte prediktiva för utgången vid behandling med panitumumab i kombination med FOLFOX eller FOLFIRI.


Första linjens kombination med FOLFOX

Effekten av Vectibix i kombination med oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) och leukovorin (FOLFOX) utvärderades i en randomiserad, kontrollerad studie på 1 183 patienter med mCRC med PFS som primärt effektmått. Andra centrala effektmått var OS, ORR, tid till svar, tid till progression (TTP) och svarsduration. Studien analyserades prospektivt per KRAS-tumörmutationsstatus (excon 2), som kunde erhållas från 93% av patienterna.


En på förhand definierad retrospektiv undergruppsanalys av 641 av de 656 patienterna med vildtyp-KRAS (exon 2) mCRC utfördes. Patienttumörprover med vildtyp-KRAS exon 2 (kodon 12/13) testades för ytterligare RAS-mutationer i KRAS exon 3 (kodon 61) och exon 4 (kodon 117/146) och NRAS exon 2 (kodon 12/13), exon 3 (kodon 61) och exon 4 (kodon 117/146) samt BRAF exon 15 (kodon 600). Incidensen av dessa ytterligare RAS-mutationer hos populationen med vildtyp-KRAS exon 2 var ungefär 16 %.


Resultaten för patienter med vildtyp-RAS mCRC och muterad RAS-mCRC visas i tabellen nedan.


 

Vectibix plus FOLFOX

(månader)

Median (95 % CI)

FOLFOX

(månader)

Median (95 % CI)

Skillnad (månader)

Riskkvot

(95 % KI)

Population med vildtyp-RAS

PFS

10,1

(9,3, 12,0)

7,9

(7,2, 9,3)

2,2

0,72

(0,58, 0,90)

OS

26,0

(21,7, 30,4)

20,2

(17,7, 23,1)

5,8

0,78

(0,62, 0,99)

Population med muterad RAS

PFS

7,3

(6,3, 7,9)

8,7

(7,6, 9,4)

-1,4

1,31

(1,07, 1,60)

OS

15,6

(13,4, 17,9)

19,2

(16,7, 21,8)

-3,6

1,25

(1,02, 1,55)

Ytterligare mutationer i KRAS och NRAS exon 3 (kodon 59) identifierades i ett senare skede (n = 7). En explorativ analys visade liknande resultat som de som visas i föregående tabell.


Kombination med FOLFIRI

Effekten av Vectibix i andra linjens behandling i kombination med irinotekan, 5-fluorouracil (5-FU) och leukovorin (FOLFIRI) utvärderades i en randomiserad, kontrollerad prövning på 1 186 patienter med mCRC med OS och PFS som primära effektmått. Andra centrala effektmått var ORR, tid till svar, TTP och svarsduration. Studien analyserades prospektivt per KRAS-tumörstatus (exon 2), som kunde erhållas från 91% av patienterna.


En på förhand definierad retrospektiv undergruppsanalys av 586 av de 597 patienterna med mCRC med vildtyp-KRAS (exon 2) utfördes, där tumörprover från dessa patienter testades för ytterligare RAS- och BRAF-mutationer såsom tidigare beskrivits. RAS/BRAF bekräftades hos 85 % (1 014 av 1 186 randomiserade patienter). Incidensen av dessa ytterligare RAS-mutationer (KRAS exon 3, 4 samt NRAS exon 2, 3, 4) hos populationen med vildtyp-KRAS (exon 2) var ungefär 19 %. Incidensen av BRAF-mutationen i exon 15 hos populationen med vildtyp-KRAS (exon 2) var ungefär 8 %. Effektresultaten för patienter med mCRC med vildtyp-RAS och muterad RAS visas i tabellen nedan.

Vectibix plus FOLFIRI

(månader)

Median (95 % CI)

FOLFIRI

(månader)

Median (95 % CI)

Riskkvot

(95 % CI)

Population med vildtyp-RAS

PFS

6,4

(5,5, 7,4)

4,6

(3,7, 5,6)

0,70

(0,54, 0,91)

OS

16,2

(14,5, 19,7)

13,9 (11,9, 16,0)

0,81

(0,63, 1,02)

Population med muterad RAS

PFS

4,8

(3,7, 5,5)

4,0

(3,6, 5,5)

0,86

(0,70, 1,05)

OS

11,8

(10,4, 13,1)

11,1

(10,2, 12,4)

0,91

(0,76, 1,10)

Effekten av Vectibix i första linjens behandling i kombination med FOLFIRI utvärderades i en enarmad studie med 154 patienter där det primära effektmåttet var objektiv svarsfrekvens (ORR). Andra centrala effektmått var PFS, tid till svar, TTP och svarsduration.


En på förhand definierad retrospektiv undergruppsanalys av 143 av de 154 patienterna med mCRC med vildtyp-KRAS (exon 2) utfördes, där tumörprover från dessa patienter testades för ytterligare RAS-mutationer. Incidensen av dessa ytterligare RAS-mutationer (KRAS exon 3, 4 samt NRAS exon 2, 3, 4) hos populationen med vildtyp-KRAS (exon 2) var ungefär 10 %.


Effektresultaten för patienter med mCRC med vildtyp-RAS och mCRC med muterad RAS från den primära analysen visas i tabellen nedan.




Panitumumab + FOLFIRI


Vildtyp-RAS (n = 69)

Muterad RAS (n = 74)

ORR (%)

(95 % CI)

59

(46, 71)

41

(30, 53)

Median PFS (månader)

(95 % CI)

11,2

(7,6, 14,8)

7,3

(5,8, 7,5)

Median svarsduration (månader)

(95 % CI)

13,0

(9,3, 15,7)

5,8

(3,9, 7,8)

Median TTP (månader)

(95 % CI)

13,2

(7,8, 17,0)

7,3

(6,1, 7,6)


Första linjens behandling i kombination med bevacizumab och oxaliplatin- eller irinotekanbaserad kemoterapi

I en randomiserad, oblindad, kontrollerad klinisk studie administrerades kemoterapi (oxaliplatin eller irinotekan) och bevacizumab med och utan panitumumab som första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer (n=1 053 (n=823 oxaliplatinkohorten, n=230 irinotekankohorten). Behandlingen med panitumumab avbröts då man i en interimanalys observerat en statistiskt signifikant reduktion av PFS hos patienter som fick panitumumab.


Det huvudsakliga syftet med studien var att jämföra PFS i oxaliplatinkohorten. I slutanalysen var riskkvoten för PFS 1,27 (95% CI: 1,06, 1,52). Median-PFS var 10,0 (95% CI: 8,9, 11,0) och 11,4 (95% CI: 10,5, 11,9) månader i den arm som fick panitumumab respektive den arm som inte fick panitumumab. Mortaliteten var högre i panitumumab-armen. Riskkvoten för total överlevnad var 1,43 (95% CI: 1,11, 1,83). Medianvärdet för total överlevnad var 19,4 (95% CI: 18,4, 20,8) och 24,5 (95% CI: 20,4, 24,5) i den arm som fick panitumumab respektive den arm som inte fick panitumumab.


En ytterligare analys av effektdata per KRAS-status (exon 2) identifierade inte någon undergrupp av patienterna som hade nytta av panitumumab i kombination med oxaliplatin- eller irinotekanbaserad kemoterapi och bevacizumab. För undergruppen med vildtyp-KRAS i oxaliplatin-kohorten var riskkvoten för PFS 1,36 med 95% CI: 1,04–1,77. För undergruppen med muterad KRAS var riskkvoten för PFS 1,25 med 95% CI: 0,91–1,71. En trend för total överlevnad till förmån för kontrollarmen observerades i undergruppen med vildtyp-KRAS i oxaliplatinkohorten (riskkvot=1,89, 95% CI: 1,30, 2,75). En trend mot sämre överlevnad observerades också med panitumumab i irinotekan-kohorten oavsett KRAS-mutationsstatus. Totalt sett är behandling med panitumuab i kombination med kemoterapi och bevacizumab förknippad med en ogynnsam nytta-riskprofil, oavsett tumörens KRAS-mutationsstatus.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Vectibix, för alla grupper av den pediatriska populationen för kolorektal-cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vectibix administrerat som ensamt preparat eller i kombination med kemoterapi uppvisar icke-linjär farmakokinetik.


Efter administrering av en enkeldos panitumumab som 1-timmes infusion, ökade AUC (area under the concentration-time curve) mer än dosproportionellt och clearance (CL) för panitumumab minskade från 30,6 till 4,6 ml/dag/kg när dosen ökade från 0,75 till 9 mg/kg. Vid doser över 2 mg/kg ökar emellertid AUC för panitumumab ungefär dosproportionellt.


Med den rekommenderade behandlingsregimen (6 mg/kg administrerat en gång varannan vecka som en 1-timmes infusion), nådde panitumumabkoncentrationerna steady-state vid den tredje infusionen, då medelvärdet (± standardavvikelse [SD]) för max- och dalkoncentration var 213 ± 59 respektive 39 ± 14 mikrogram/ml. Medelvärdet (± SD) för AUC0-tau och CL var 1 306 ± 374 mikrogram•dag/ml respektive 4,9 ± 1,4 ml/kg/dag. Halveringstiden i eliminationsfasen var cirka 7,5 dagar (intervall: 3,6 till 10,9 dagar).


En populationsfarmakokinetisk analys utfördes för att undersöka eventuella effekter av några olika kovariater på farmakokinetiken för panitumumab. Resultaten tyder på att ålder (21–88), kön, etniskt ursprung, leverfunktion, njurfunktion, kemoterapeutiska preparat och EGFR-positiv färgningsintensitet (+1, +2, +3) i tumörceller inte har någon synlig påverkan på farmakokinetiken för panitumumab.


Inga kliniska studier har utförts för att undersöka farmakokinetiken för panitumumab hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Skadliga effekter som noterades hos djur vid exponeringsnivåer liknande kliniska exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var följande:


Hudutslag och diarré utgjorde de vanligaste fynden i toxicitetsstudier med upprepad dosering med upp till 26 veckors varaktighet hos cynomolgusapor. Dessa effekter observerades i doser ungefär motsvarande rekommenderad human dos och var reversibla efter avslutad administrering av panitumumab. Hudutslag och diarré observerad hos apor anses ha samband med den farmakologiska effekten av panitumumab och överensstämmer med de toxiciteter som observerats med andra anti-EGFR-hämmare.


Studier för att utvärdera mutagen och karcinogen potential hos panitumumab har inte utförts.


Djurstudier är bristfälliga med avseende på embryofetal utveckling eftersom exponeringsnivåerna för panitumumab på foster inte har undersökts. Panitumumab har visat sig orsaka abortering av foster och/eller fosterdöd hos cynomolgusapor vid administrering under organogenesperioden i doser ungefär motsvarande rekommenderad human dos.


Formella studier på fertilitet hos handjur har inte utförts men mikroskopisk utvärdering av reproduktionsorgan i toxicitetsstudier med upprepad dosering hos cynomolgusapor av hankön i doser upp till cirka 5 gånger human dos baserat på mg/kg, visade inga skillnader jämfört med en kontrollgrupp apor av hankön. Fertilitetsstudier på cynomolgusapor av honkön visade att panitumumab kan leda till förlängd menstruationscykel och/eller amenorré och nedsatt dräktighetsfrekvens vilket inträffade vid alla utvärderade doser.


Inga pre- och postnatala utvecklingsstudier på djur har utförts med panitumumab. Alla patienter bör få information om den eventuella risken med panitumumab på pre- och postnatal utveckling innan behandling med Vectibix sätts in.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid, Natriumacetattrihydrat, Ättiksyra, koncentrerad (för pH-justering), Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompabiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Injektionsflaska

3 år.


Utspädd lösning

Vectibix innehåller inga antimikrobiella konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Produkten ska användas omedelbart efter spädning. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte överstiga 24 timmar vid 2°C-8°C. Spädd lösning får ej frysas.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2ºC-8ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med en propp av elastomer, aluminiumförsegling och snäpplock av plast.

En injektionsflaska innehåller: 100 mg panitumumab i 5 ml eller 400 mg panitumumab i 20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.


Förpackning med 1 injektionsflaska.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Vectibix är endast avsett för engångsbruk. Vectibix ska spädas med 9 mg/ml natriumkloridlösning (0,9 %) för injektion av vårdpersonal med hjälp av aseptisk teknik. Skaka inte injektionsflaskan eller hantera den häftigt. Vectibix-lösningen ska kontrolleras visuellt innan den administreras. Lösningen ska vara färglös och kan innehålla synliga genomskinliga till vita, amorfa proteinpartiklar (som avlägsnas genom filtreringen in-line). Administrera inte Vectibix om lösningen inte ser ut som beskrivs ovan. Använd endast en hypodermisk nål som är 21-gauge eller mindre i diameter och dra upp tillräcklig mängd Vectibix för en dos på 6 mg/kg. Använd inte nålfri utrustning (t.ex. adaptrar till injektionsflaskor) för att dra upp innehållet. Späd i en total volym på 100 ml. Den slutliga koncentrationen ska inte överstiga 10 mg/ml. Doser som överstiger 1 000 mg ska spädas i 150 ml 9 mg/ml natriumkloridlösning (0,9 %) för injektion (se avsnitt 4.2). Den spädda lösningen ska blandas försiktigt genom vändning, får inte skakas.


Kassera injektionsflaskan med eventuell överbliven vätska efterengångsanvändningen.


Inga inkompatibiliteter har observerats mellan Vectibix och 9 mg/ml natriumkloridlösning (0,9 %) för injektion i påsar av polyvinylklorid eller polyolefin.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/423/001, EU/1/07/423/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 3 december 2007

Förnyat godkännande: 15 januari 2015

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-01-25

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av