Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Nexavar

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bayer

Filmdragerad tablett 200 mg
(röd, rund, bikonvex filmdragerad tablett, märkt med Bayerkors på ena sidan och "200" på den andra)

Proteinkinashämmare

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XE05
Läkemedel från Bayer omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
Läkemedlet distribueras också av företag som inte omfattas av Läkemedelsförsäkringen, se Förpackningar.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 06/2018.

Indikationer

Levercellscancer


Nexavar är avsett för behandling av patienter med levercellscancer (se avsnitt Farmakodynamik).


Njurcellscancer


Nexavar är avsett för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer som sviktat på tidigare interferon-alfa- eller interleukin-2-baserad behandling eller som ej anses lämpliga för sådan behandling.


Differentierad tyreoideacancer (DTC)


Nexavar är avsett för behandling av patienter med progressiv, lokalt avancerad eller metastaserad, differentierad (papillär/follikulär/Hürthlecells) tyreoideacancer, refraktär mot radioaktivt jod.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Nexavarterapi ska ske under överinseende av läkare som har erfarenhet av cancerbehandling.


Dosering


Till vuxna är den rekommenderade dosen Nexavar 400 mg (två tabletter à 200 mg) två gånger dagligen (motsvarar en dos på sammanlagt 800 mg dagligen).


Behandlingen ska fortsätta så länge klinisk nytta erhålls eller tills oacceptabla biverkningar uppträder.


Dosjustering


Misstänkta biverkningar kan kräva tillfälligt avbrott i behandlingen och/eller dosreduktion.


När dosreduktion är nödvändig under behandling av levercellscancer (HCC) eller avancerad njurcellscancer (RCC) ska dosen Nexavar minskas till två tabletter à 200 mg en gång dagligen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


När dosreduktion är nödvändig under behandling av differentierad tyreoideacancer (DTC) ska dosen Nexavar minskas till 600 mg dagligen fördelat på två doser (två tabletter à 200 mg och en tablett à 200 mg med tolv timmars mellanrum).

Om ytterligare dosreduktion är nödvändig kan Nexavar minskas till 400 mg dagligen fördelat på två doser (två tabletter à 200 mg med tolv timmars mellanrum), och om nödvändigt minskas ytterligare till en tablett à 200 mg en gång dagligen. Efter förbättring av icke-hematologiska biverkningar kan dosen Nexavar höjas.


Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Nexavar för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre (patienter över 65 år).


Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med milt, måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga för dialyskrävande patienter (se avsnitt Farmakokinetik).


Kontroll av vätske- och elektrolytbalansen rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Inga data finns tillgängliga för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).


Administreringssätt


För oral användning.
Sorafenib bör tas på fastande mage eller med en måltid med lågt eller måttligt fettinnehåll. Vid en måltid med högt fettinnehåll ska sorafenibtabletterna tas åtminstone 1 timme före eller 2 timmar efter måltiden. Tabletterna ska sväljas tillsammans med ett glas vatten.

Varningar och försiktighet

Dermatologisk toxicitet


Hand-fot-hudreaktion (palmar-plantar erythrodysestesi) och hudutslag är de vanligaste biverkningarna med sorafenib. Hudutslag och hand-fot-hudreaktionen är oftast av CTC (Common Toxicity Criteria) grad 1 och 2 och uppträder vanligen under sorafenib-behandlingens första sex veckor. Behandling av dermatologisk toxicitet kan inkludera topikal behandling för att lindra symtomen, tillfälligt uppehåll i behandlingen med och/eller dosjustering av sorafenib, eller i allvarliga eller bestående fall avbrytande av behandlingen (se avsnitt Biverkningar).


Hypertension


Ett ökat antal fall av arteriell hypertension har observerats bland sorafenib-behandlade patienter. Hypertensionen var oftast mild till måttlig, uppträdde tidigt under behandlingen och svarade på behandling med antihypertensiv standardterapi. Blodtrycket ska mätas regelbundet och ska vid behov behandlas i linje med medicinsk praxis. Vid fall av allvarlig eller bestående förhöjning av blodtrycket eller vid hypertensiv kris, trots insättande av antihypertensiv terapi, ska avbrytande av sorafenib-behandlingen övervägas (se avsnitt Biverkningar).


Hypoglykemi

Under behandling med sorafenib har sänkning av blodglukos rapporterats. I vissa fall har sjukhusvård varit nödvändig på grund av medvetslöshet. Vid symtomatisk hypoglykemi bör sorafenib tillfälligt sättas ut. Blodglukosnivåerna hos diabetespatienter bör kontrolleras regelbundet för att bedöma om doseringen av antidiabetika behöver justeras.


Blödning


En ökad risk för blödning kan uppstå i samband med sorafenib-behandling. Om en blödningsepisod kräver läkarvård, rekommenderas att överväga att avsluta sorafenib-behandlingen (se avsnitt Biverkningar).


Hjärtischemi och/eller infarkt


I en randomiserad, placebo-kontrollerad, dubbel-blind studie (studie 1, se avsnitt Farmakodynamik) var förekomsten av hjärtischemi/infarkt under behandlingsperioden högre i sorafenib-gruppen (4,9%) jämfört med placebogruppen (0,4%). I studie 3 (se avsnitt Farmakodynamik) uppstod under behandlingsperioden hjärtischemi/infarkt för 2,7% av sorafenib-behandlade patienter jämfört med 1,3% i placebogruppen. Patienter med instabil hjärt-kärlsjukdom eller en nyligen genomgången hjärtinfarkt var exkluderade från dessa studier. Tillfälligt eller permanent avbrytande av behandlingen med sorafenib ska övervägas för patienter som utvecklar hjärtischemi och/eller infarkt (se avsnitt Biverkningar).


QT-förlängning


Sorafenib har visat sig förlänga QT/QTc-intervallet (se avsnitt Farmakodynamik), vilket kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi. Använd sorafenib med försiktighet hos patienter som har eller kan utveckla förlängning av QTc, såsom patienter med medfödd lång QT-syndrom, patienter som fått en hög kumulativ dos av antracyklinterapi, patienter som tar vissa antiarytmiska läkemedel eller andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, och läkemedel som ger upphov till elektrolytstörningar såsom hypokalemi, hypokalcemi, eller hypomagnesemi. Vid användning av sorafenib hos dessa patienter, bör periodisk övervakning med elektrokardiografi och kontroll av elektrolyter (magnesium, kalium, kalcium) övervägas.


Gastrointestinal perforation


Gastrointestinal perforation är en mindre vanlig biverkan och har rapporterats för färre än 1% av patienterna som behandlats med sorafenib. I vissa fall var detta inte relaterat till en synbar intraabdominell tumör. Behandling med sorafenib ska avbrytas (se avsnitt Biverkningar).


Nedsatt leverfunktion


Inga data finns tillgängliga för patienter med svår leverfunktionsstörning (Child-Pugh C). Eftersom sorafenib till största delen elimineras via levern kan exponeringen vara förhöjd hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).


Samtidig warfarinbehandling


Blödning eller stegring i International Normalized Ratio (INR) har rapporterats för enstaka patienter som tar warfarin under samtidig behandling med sorafenib. Patienter som samtidigt tar warfarin eller fenprocoumon ska följas regelbundet med avseende på förändringar i protrombintid, INR eller blödningshändelser (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).


Sårläkningskomplikationer


Formella studier som visar sorafenibs effekt på sårläkning har ej genomförts. Tillfälligt avbrytande av behandlingen rekommenderas av försiktighetsskäl för patienter som ska genomgå större kirurgiska ingrepp. Det föreligger begränsad klinisk erfarenhet rörande tidsramen för återinsättande av terapin efter större kirurgiska ingrepp. Därför ska beslutet att återuppta behandlingen med sorafenib efter ett större kirurgiskt ingrepp baseras på en klinisk bedömning att sårläkning är adekvat.


Äldre


Fall av njursvikt har rapporterats. Monitorering av njurfunktionen ska övervägas.


Läkemedelsinteraktioner


Försiktighet bör iakttas när sorafenib administreras tillsammans med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras/elimineras genom UGT1A1- (t ex irinotecan) eller UGT1A9-systemet (se avsnitt Interaktioner).


Försiktighet ska iakttagas när sorafenib administreras samtidigt med docetaxel (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig administrering med neomycin eller andra antibiotika som orsakar stora ekologiska störningar på mikrofloran i mage och tarm kan leda till att sorafenibs biotillänglighet minskar (se avsnitt Interaktioner). Risken för lägre plasmakoncentration av sorafenib ska beaktas innan en antibiotikabehandling påbörjas.


Högre dödlighet har rapporterats hos patienter som har skivepitelcancer i lungorna och som behandlas med sorafenib i kombination med platinabaserad kemoterapi. I två randomiserade studier med patienter med icke-småcellig lungcancer, i subgruppen patienter med skivepitelcancer som behandlats med sorafenib som tilläggsbehandling till paclitaxel/carboplatin, var hasardkvoten (Hazard Ratio, HR) för total överlevnad 1,81 (95% CI 1,19;2,74) och som tilläggsbehandling till gemcitabin/cisplatin 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Ingen enskild dödsorsak dominerade, men en högre incidens av lungsvikt, blödningar och infektioner observerades hos patienter som behandlades med sorafenib som tilläggsbehandling till platinabaserad kemoterapi.


Sjukdomsspecifika varningar


Differentierad tyreoideacancer (DTC)


Läkare rekommenderas att före behandlingsstart noga bedöma prognosen för den enskilda patienten med hänsyn tagen till den största lesionens storlek (se avsnitt Farmakodynamik), symtom relaterade till sjukdomen (se avsnitt Farmakodynamik) och progressionstakt.


Hantering av misstänkta biverkningar kan kräva tillfälligt behandlingsavbrott eller dosreduktion av sorafenib. I studie 5 (se avsnitt Farmakodynamik) avbröts behandlingen hos 37 % av patienterna och hos 35 % reducerades dosen redan under cykel 1 av sorafenib-behandlingen.


Med dosreduktion lyckades man endast delvis lindra biverkningar. Därför rekommenderas upprepade bedömningar av nytta och risk med behandlingen avseende tumörhämmande effekt och tolerabilitet.


Blödning vid DTC

På grund av den potentiella risken för blödning ska infiltration i trakea, bronker och esofagus behandlas med lokal terapi innan sorafenib administreras till patienter med DTC.


Hypokalcemi vid DTC

Vid användning av sorafenib hos patienter med DTC rekommenderas noggrann övervakning av kalciumhalten i blodet. I kliniska studier var hypokalcemi vanligare och allvarligare hos patienter med DTC, särskilt vid hypoparatyroidism i anamnesen, jämfört med patienter med njurcells- eller levercellscancer. Hypokalcemi av grad 3 eller 4 sågs hos 6,8 % respektive 3,4 % av de sorafenib-behandlade patienterna med DTC (se avsnitt Biverkningar). Allvarlig hypokalcemi bör korrigeras för att förhindra komplikationer som QT-förlängning eller torsade de pointes (se avsnittet QT-förlängning).


TSH-suppression vid DTC

I studie 5 (se avsnitt Farmakodynamik) observerades ökningar av TSH-nivåer över 0,5 mE/l hos sorafenib-behandlade patienter. Vid användning av sorafenib hos patienter med DTC rekommenderas noggrann övervakning av TSH-nivåer.


Njurcellscancer


Högriskpatienter, enligt MSKCCs (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) metod för att bedöma prognos, inkluderades inte i fas III-studien för njurcellscancer (se studie 1 i avsnitt Farmakodynamik) och nytta-risk för dessa patienter har inte utvärderats.


Information om hjälpämnen


Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.


Interaktioner

Inducerare av metabola enzym


Administrering av rifampicin under 5 dagar före administrering av en engångsdos med sorafenib, resulterade i en genomsnittlig minskning av sorafenibs AUC med 37 %. Andra inducerare av CYP3A4-aktivitet och/eller glukuronidering (t ex Johannesört [Hypericum perforatum], fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och dexametason) kan också öka metabolismen av sorafenib och därigenom minska koncentrationen av sorafenib.


CYP3A4-inhibitorer


Ketokonazol, en potent hämmare av CYP3A4, givet en gång dagligen under 7 dagar till friska manliga frivilliga förändrade inte genomsnittlig AUC efter en engångsdos på 50 mg sorafenib. Dessa data indikerar att en klinisk farmakokinetisk interaktion mellan sorafenib och CYP3A4-inhiberare ej föreligger.


CYP2B6-, CYP2C8- och CYP2C9-substrat


Sorafenib hämmade CYP2B6, CYP2C8 och CYP2C9 in vitro med likartad styrka. I kliniska farmakokinetiska studier där sorafenib 400 mg 2 gånger dagligen gavs samtidigt med cyklofosfamid, ett CYP2B6-substrat, eller paklitaxel, ett CYP2C8-substrat, resulterade inte i någon klinisk relevant hämning. Dessa data tyder på att sorafenib vid den rekommenderade dosen 400 mg 2 gånger dagligen inte är en hämmare av CYP2B6 eller CYP2C8 in vivo. Dessutom resulterade samtidig behandling med sorafenib och warfarin, ett CYP2C9-substrat, inte i förändringar i det genomsnittliga värdet av PT-INR jämfört med placebo. Följaktligen är också risken för en klinisk relevant hämning av CYP2C9 in vivo med sorafenib låg. Patienter som tar warfarin eller fenprocoumon ska dock kontrollera INR-värdena regelbundet (se avsnitt Varningar och försiktighet).


CYP 3A4-, CYP2D6- och CYP2C19-substrat


Samtidig administrering av sorafenib och midazolam, dextrometorfan eller omeprazol, vilka är substrat för cytokrom CYP3A4, CYP2D6 respektive CYP2C19, förändrade inte exponeringen för dessa substanser. Detta visar på att sorafenib vare sig är en hämmare eller en inducerare för dessa cytokrom-P450-isoenzymer. En klinisk farmakokinetisk interaktion mellan sorafenib och substrat för dessa enzymer är därför inte trolig.


UGT1A1- och UGT1A9-substrat


Sorafenib hämmade glukuronidering via UGT1A1 och UGT1A9 in vitro. Den kliniska relevansen av detta fynd är inte känd (se nedan och avsnitt Varningar och försiktighet).


In vitro-studier av CYP-enzyminduktion


CYP1A2- och CYP3A4-aktiviteten hos odlade humana hepatocyter vilka samtidigt behandlades med sorafenib förändrades inte, vilket indikerar att sorafenib sannolikt inte inducerar CYP1A2 och CYP3A4.


P-gp-substrat


In vitro har det visats att sorafenib hämmar transportproteinet p-glycoprotein (P-gp). Ökad plasmakoncentration av P-gp-substrat som digoxin kan inte uteslutas vid samtidig sorafenib-behandling.


Kombination med andra cytostatiska läkemedel


I kliniska studier har sorafenib givits tillsammans med vanlig doseringsregim av ett flertal andra cytostatiska läkemedel, inkluderande gemcitabin, cisplatin, oxaliplatin, paklitaxel, karboplatin, capecitabin, doxorubicin, irinotecan, docetaxel och cyklofosfamid. Sorafenib har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiken för gemcitabin, cisplatin, karboplatin, oxaliplatin eller cyklofosfamid.


Paklitaxel/karboplatin


Administrering av paklitaxel (225 mg/m2) och karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (≤400 mg två gånger dagligen), administrerat med ett 3 dagars uppehåll i sorafenibdoseringen (två dagar före och samma dag som administrering av paklitaxel/karboplatin), gav ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för paklitaxel.

Samtidig administrering av paklitaxel (225 mg/m2, en gång var tredje vecka) och karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (400 mg två gånger dagligen, utan uppehåll i sorafenibdoseringen) gav en 47 % ökning av sorafenib-exponering, en 29 % ökning av paklitaxelexponering och en 50 % ökning av 6-OH-paklitaxelexponering. Farmakokinetiken för karboplatin var oförändrad.Dessa data indikerar att en dosjustering inte är nödvändig när paklitaxel och karboplatin administreras samtidigt som sorafenib med ett tre dagars uppehåll i sorafenibdoseringen (två dagar före och samma dag som administrering av paklitaxel/karboplatin). Den kliniska betydelsen av ökningen av sorafenib- och paklitaxelexponeringen, när det ges samtidigt som sorafenib utan doseringsuppehåll är okänd.


Capecitabin


Samtidig administrering av capecitabin (750-1050 mg/m2 två gånger dagligen, dag 1-14 var 21 dag) och sorafenib (200 eller 400 mg två gånger dagligen, kontinuerlig administrering utan avbrott) resulterade inte i någon signifikant ändring av sorafenibexponering, men en 15-50 % ökning i capecitabinexponering och en 52 % ökning i 5-FUexponering. Den kliniska betydelsen av dessa små till måttliga ökningar av capecitabin- och 5-FUexponering när det administreras samtidigt med sorafenib är okänd.


Doxorubicin/irinotecan


Samtidig behandling med sorafenib och doxorubicin resulterade i en 21 %-ig ökning av AUC för doxorubicin. Sorafenib givet samtidigt med irinotecan, vars aktiva metabolit SN-38 metaboliseras via UGT1A1-systemet, ökade AUC med 67 - 120 % för SN-38 och med 26 - 42 % för irinotecan. Dessa datas signifikans är ej känd (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Docetaxel


Samtidig administrering av docetaxel (75 eller 100 mg/m2 en gång var 21:a dag) och sorafenib (200 mg 2 gånger dagligen eller 400 mg 2 gånger dagligen, från dag 2 till dag 19 i en 21-dagars cykel med 3 dagars dosuppehåll kring docetaxeladministrering) resulterade i en ökning av docetaxels AUC och Cmax med 36 - 80 % respektive 16 - 32 %. Försiktighet ska iakttagas när sorafenib ges samtidigt med docetaxel (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Kombination med andra medel


Neomycin
Samtidig administrering med neomycin, ett icke-systemiskt antimikrobiellt medel som används vid eradikering av bakteriefloran i mage och tarm, påverkar den enterohepatiska recirkulationen av sorafenib (se avsnitt Farmakokinetik, Metabolism och elimination). Detta resulterar i en lägre sorafenibexponering. Hos friska frivilliga som behandlades med neomycin under 5 dagar sänktes den genomsnittliga sorafenib exponeringen med 54 %. Effekten av andra antibiotika har inte studerats men är sannolikt beroende av deras förmåga att påverka mikroorganismer med glukuronidasaktivitet.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Det finns inga data rörande användning av sorafenib på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet inkluderande missbildningar (se avsnitt Preklinisk uppgifter). På råtta visades att sorafenib och dess metaboliter passerade över placenta och sorafenib förväntas orsaka fosterskador. Sorafenib ska inte användas under graviditet om det inte är alldeles nödvändigt, och endast efter noggrant övervägande av moderns behov och riskerna för fostret.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är inte känt om sorafenib passerar över i bröstmjölk. På djur passerade sorafenib och/eller dess metaboliter över till modersmjölk. Eftersom sorafenib kan skada barnets tillväxt och utveckling (se avsnitt Preklinisk uppgifter), ska kvinnor inte amma under sorafenib-behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Resultat från djurstudier visar att sorafenib kan sänka manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt Preklinisk uppgifter).

Trafik

Inga studier på sorafenibs effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Inget talar för att sorafenib påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

De viktigaste allvarliga biverkningarna var myokardiell infarkt/ischemi, gastrointestinal perforation, läkemedelsinducerad hepatit, blödning och hypertension/hypertensiv kris.


De vanligaste biverkningarna var diarré, trötthet, håravfall, infektion, hand- fot-hudreaktion (motsvarar palmar-plantar erytrodysestesi syndrom i MedDRA) och hudutslag.


Biverkningar rapporterade i flera kliniska prövningar eller efter marknadsföring är redovisade i tabell 1, enligt organklassystemet (MedDRA) och efter frekvens. Frekvenserna är redovisade som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000,<1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 1: Alla biverkningar rapporterade i flera kliniska prövningar eller användning efter lansering

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

infektion

follikulit




Blodet och lymfsystemet

lymfopeni

leukopeni

neutropeni

anemi

trombocytopeni




Immunsystemet



överkänslighets-reaktioner (inklusive hudreaktioner och urtikaria)
anafylaktisk reaktion

angioödem


Endokrina systemet


hypotyroidism

hypertyroidism



Metabolism och nutrition

anorexi

hypofosfatemi

hypokalcemi

hypokalemi
hyponatremi

hypoglykemi

dehydrering



Psykiska störningar


depression




Centrala och perifera nervsystemet


perifer sensorisk neuropati

dysgeusi

reversibel posterior leukoencefalopati*


encefalopati°

Öron och balansorgan


tinnitus




Hjärtat


kronisk hjärtsvikt*

myokardiell ischemi och infarkt*


QT-förlängning


Blodkärl

blödning (inkl. blödning i gastrointestinalkanalen*, luftvägarna* och cerebral blödning*) hypertension

blodvallningar

hypertensiv kris*



Andningsvägar bröstkorg och mediastinum


snuva

dysfoni

händelser liknande interstitiell lungsjukdom* (pneumonit, strålningspneumonit, akut andnöd etc.)



Magtarmkanalen

diarré

illamående

kräkning

förstoppning

stomatit (inkluderar torr mun och glossodyni)

dyspepsi

dysfagi

gastroesofageal reflux

pankreatit

gastrit

gastrointestinal perforation*



Lever och gallvägar



ökning av bilirubin och ikterus

kolecystit

kolangit

läkemedelsinducerad hepatit*


Hud och subkutan vävnad

torr hud

hudutslag

alopeci

hand-fot-hudreaktion**

erytem

klåda

keratoakantom/ skivepitelcancer i huden

exfoliativ dermatit

akne

hudfjällning

hyperkeratos

eksem

erytema multiforme

”radiation-recall”-dermatit

Stevens-Johnson syndrom

leukocytoklastisk vaskulit

toxisk epidermial nekrolys*


Muskuloskeletala systemet och bindväv

artralgi

myalgi

muskelspasmer


rabdomyolys


Njurar och urinvägar


njursvikt

proteinuri


nefrotiskt syndrom


Reproduktionsorgan och bröstkörtel


erektil dysfunktion

gynekomasti



Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

trötthet

smärta (inkluderar mun, buken, skelett, tumörsmärta och huvudvärk)

feber

asteni

influensaliknande sjukdom

slemhinne-inflammation




Undersökningar

viktminskning

förhöjt amylas

förhöjt lipas

övergående förhöjda transaminaser

övergående förhöjning av alkaliska fosfataser i blod

onormalt INR-värde

onormal protrombinnivå



*Biverkningarna kan vara livshotande eller ha dödlig utgång.
Sådana biverkningar är antingen mindre vanliga eller ännu mindre frekventa än så.
**Hand-fot-hudreaktion motsvarar palmar-plantar erytrodysestesisyndrom i MedDRA.

°Fall har rapporterats efter marknadsintroduktion.


Ytterligare information om speciella biverkningar


Kronisk hjärtsvikt:

I företagsfinansierade kliniska prövningar rapporterades kronisk hjärtsvikt som en biverkan hos 1,9% av de patienter som blev behandlade med sorafenib (N=2276). I studie 11213 (RCC) rapporterades biverkningar förenliga med kronisk hjärtsvikt för 1,7% av de som behandlades med sorafenib och för 0,7% för de som fick placebo. I studie 100554 (HCC) rapporterades dessa händelser för 0,99% av de sorafenib-behandlade patienterna och 1,1% för de som fick placebo.


Ytterligare information om särskilda populationer

I kliniska studier förekom vissa biverkningar som hand-fot-hudreaktion, diarré, håravfall, viktminskning, hypertension, hypokalcemi och keratoakantom/skivepitelcancer i huden med betydligt högre frekvens hos patienter med differentierad tyreoideacancer jämfört med patienter i studierna för njurcells- eller levercellscancer.


Avvikelser i laboratorieundersökningar hos patienter med HCC (studie 3) och RCC (studie 1)


Förhöjt lipas och amylas rapporterades mycket ofta. Förhöjt lipas (CTCAE Grad 3 eller 4) förekom hos 11 % och 9 % av patienterna i sorafenib-gruppen i studie 1 (njurcellscancer) respektive studie 3 (levercellscancer) jämfört med 7 % och 9 % av patienterna i placebogrupperna. Amylasförhöjning (CTCAE Grad 3 eller 4) rapporterades för 1 % och 2 % av patienterna i sorafenib-gruppen i studie 1 respektive studie 3, jämfört med 3 % för patienterna i båda placebogrupprna. I Studie 1 rapporterades klinisk pankreatit för 2 av 451 sorafenib-behandlade patienter (CTCAE Grad 4), 1 av 297 sorafenib-behandlade patienter i studie 3 (CTCAE grad 2), och 1 av 451 patienter (CTCAE Grad 2) i placebogruppen i studie 1.


Hypofosfatemi var ett mycket vanligt laboratoriefynd som noterades hos 45 % och 35 % av de sorafenib-behandlade patienterna jämfört med 12 % och 11 % av placebopatienterna i studie 1 respektive i studie 3. Hypofosfatemi (CTCAE Grad 3) (1-2 mg/dl) i studie 1 förekom hos 13 % av sorafenib-behandlade patienter och hos 3 % av patienterna i placebogruppen, i studie 3 hos 11 % av sorafenib-behandlade patienter och hos 2 % av patienter i placebogruppen. Inga fall av hypofosfatemi (CTCAE Grad 4) (<1 mg/dl) rapporterades för vare sig sorafenib- eller placebopatienterna i studie 1, och 1 fall i placebogruppen i studie 3. Etiologin bakom hypofosfatemi relaterad till sorafenib-behandling är inte känd.


Avvikande laboratoriefynd CTCAE Grad 3 eller 4 förekommer i ≥ 5 % av sorafenib-behandlade patienter och inkluderar lymfopeni och neutopeni.


I studie 1 och studie 3 rapporterades hypokalcemi hos respektive 12% och 26,5% av de sorafenib-behandlade patienterna jämfört med respektive 7,5% och 14,8% hos placebopatienterna. De flesta rapporterna av hypokalcemi var av mild grad (CTCAE grad 1 och 2). I studie 1 och studie 3 förekom hypokalcemi (6,0-7,0 mg/dL) CTCAE grad 3 hos respektive 1,1% och 1,8% av de sorafenib-behandlade patienterna och respektive 0,2% och 1,1% hos patienterna i placebogruppen, och hypokalcemi (<6,0 mg/dL) CTCAE grad 4 förekom hos respektive 1,1% och 0,4% hos sorafenib-behandlade patienter och respektive 0,5% och 0% hos patienterna i placebogruppen. Etiologin bakom hypokalcemi relaterad till sorafenib är inte känd.


I studie 1 och 3 observerades sänkt kalium hos 5,4 % och 9,5 % av patienterna behandlade med sorafenib jämfört med 0,7 % respektive 5,9 % hos placebopatienterna. De flesta rapporterna av hypokalemi var av mild grad (CTCAE grad 1). I dessa studier inträffade hypokalemi CTCAE grad 3 hos 1,1 % och 0,4 % av patienterna behandlade med sorafenib och 0,2 % respektive 0,7 % av patienterna i placebogruppen. Det fanns inga rapporter om hypokalemi CTCAE grad 4.


Avvikelser i laboratorieundersökningar hos patienter med DTC (studie 5)


Hypokalcemi rapporterades hos 35,7 % av de sorafenib-behandlade patienterna jämfört med 11,0 % av placebopatienterna. De flesta fallen av hypokalcemi var av mild grad. Hypokalcemi av CTCAE grad 3 inträffade hos 6,8 % av de sorafenib-behandlade patienterna och hos 1,9 % av patienterna i placebogruppen, och hypokalcemi av CTCAE grad 4 inträffade hos 3,4 % av de sorafenib-behandlade patienterna och hos 1,0 % av patienterna i placebogruppen.


Andra kliniskt relevanta laboratorieavvikelser som observerades i studie 5 visas i tabell 2.


Tabell 2: Behandlingsrelaterade avvikelser i laboratorieundersökningar rapporterade hos patienter med DTC (studie 5) under den dubbelblinda perioden


Laboratorieparameter,

(hos % av de undersökta proverna)

Sorafenib N=207

Placebo N=209

Alla grader*

Grad 3*

Grad 4*

Alla grader*

Grad 3*

Grad 4*

Blodet och lymfsystemet

Anemi

30,9

0,5

0

23,4

0,5

0

Trombocytopeni

18,4

0

0

9,6

0

0

Neutropeni

19,8

0,5

0,5

12

0

0

Lymfopeni

42

9,7

0,5

25,8

5,3

0

Metabolism och nutrition

Hypokalemi

17,9

1,9

0

2,4

0

0

Hypofosfatemi**

19,3

12,6

0

2,4

1,4

0

Lever och gallvägar

Förhöjt bilirubin

8,7

0

0

4,8

0

0

Förhöjt ALAT

58,9

3,4

1,0

24,4

0

0

Förhöjt ASAT

53,6

1,0

1,0

14,8

0

0

Undersökningar

Förhöjt amylas

12,6

2,4

1,4

6,2

0

1,0

Förhöjt lipas

11,1

2,4

0

2,9

0,5

0

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0

** Etiologin för hypofosfatemi associerad med sorafenib är inte känd.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av sorafenib. Den högsta dos sorafenib som studerats kliniskt är 800 mg 2 gånger dagligen. De biverkningar som sågs vid denna dos var huvudsakligen diarré och hudbiverkningar. I händelse av misstänkt överdos ska, när så krävs, administreringen av sorafenib stoppas och understödjande behandling ges.

Farmakodynamik

Sorafenib är en multikinashämmare som har visat både antiproliferativa och antiangiogenetiska effekter in vitro och in vivo.


Verkningsmekanism och farmakodynamik


Sorafenib är en multikinashämmare som hämmar tumörcellsproliferationen invitro. Sorafenib hämmar tumörtillväxten hos ett brett spektrum av human tumörvävnad implanterad hos möss utan tymus. Dessutom sker en reduktion av angiogenesen i de inplanterade tumörerna. Sorafenib hämmar aktiviteten i flera målenzym förekommande i tumörceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT och FLT-3) och i tumörkärl (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR-β). RAF-kinaser är serine/threonin kinaser, medan c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR-β är tyrosinkinasreceptorer.


Klinisk effekt


Säkerheten och effekten av sorafenib har studerats på patienter med levercellscancer (HCC), avancerad njurcellscancer (RCC) och på patienter med differentierad tyreoideacancer (DTC).


Levercellscancer


Studie 3 (studie 100554) var en Fas III, internationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie på 602 patienter med levercellscancer. Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var jämförbara mellan sorafenib och placebogruppen med hänsyn till ECOG status (status 0: 54 % vs. 54 %; status 1: 38 % vs. 39 %; status 2: (8 % vs. 7 %), TNM stadie (stadie I: <1 % vs. <1 %; stadie II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadie III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadie IV: 50,8 % vs. 46,9 %), och BCLC stadie (stadie B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadie C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadie D: <1 % vs. 0 %).


Studien avbröts efter att en planerad interimanalys med avseende på total överlevnad (OS) visat effekt som överskred den fördefinierade gränsen för statistisk signifikans vid denna interimanalys. Denna överlevnadsanalys visade statistiskt signifikant fördel för sorafenib jämfört med placebo när det gällde total överlevnad (HR: 0,69, p=0,00058, se tabell 3).


Det finns endast begränsat med data från denna studie för patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) och endast en patient med Child-Pugh C har inkluderats.


Tabell 3: Effektresultat från studie 3 (study 100554) vid levercellscancer

Effektmått

Sorafenib

(N=299)

Placebo

(N=303)

P-värde

HR

(95% CI)

Total överlevnad (OS) [median, veckor (95% CI)]

46.3

(40.9, 57.9)

34.4

(29.4, 39.4)

0.00058*

0.69

(0.55, 0.87)

Tid till Progression (TTP) [median, veckor (95% CI)]**

24.0

(18.0, 30.0)

12.3

(11.7, 17.1)

0.000007

0.58

(0.45, 0.74)

CI=Konfidensinterval, HR=Hazard ratio (hasardkvot sorafenib över placebo)
*statistiskt signifikant eftersom p-värdet var lägre än den förspecificerade O’Brien Fleming-gränsen för statistisk signifikans på 0,0077
**oberoende radiologisk undersökning


I en annan Fas III, internationell, multicenter, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie (Studie 4, 11849) utvärderades den kliniska nyttan av sorafenib hos 226 patienter med avancerad levercellscancer. Denna studie, som genomfördes i Kina, Korea och Taiwan, styrkte fynden från Studie 3 med avseende på den positiva nytta-riskprofilen för sorafenib (HR (OS): 0,68, p=0,01414).


I de förspecificerade stratifieringsfaktorerna (ECOG status, förekomst eller avsaknad av makroskopisk invasion av kärlen och/eller extrahepatisk tumörspridning) för både Studie 3 och 4 var den relativa risken konsekvent till sorafenibs fördel jämfört med placebo. Exploratoriska subgruppsanalyser antyder att patienter med fjärrmetastasering vid baslinjen fick mindre uttalad behandlingseffekt.


Njurcellscancer


Säkerheten och effekten av sorafenib vid behandling av avancerad njurcellscancer har undersökts i två kliniska studier.


Studie 1 (studie 11213) var en fas-III, multicenter, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie på 903 patienter. Bara patienter med klarcellig njurcancer och god eller intermediär prognos enligt MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) inkluderades. De primära effektmåtten var överlevnad och progressionsfri överlevnad. Ungefär hälften av patienterna hade funktionsstatus motsvarande ECOG 0, och hälften av patienterna hade god prognos enligt MSKCC.
Progressionsfri överlevnad utvärderades genom en blindad oberoende radiologisk undersökning i enlighet med RECIST. Analysen av progressionsfri överlevnad utfördes efter 342 händelser hos 769 patienter. Medianvärdet för den progressionsfria överlevnaden var 167 dagar för patienter randomiserade till sorafenib jämfört med 84 dagar för patienter som fick placebo (HR=0,44; 95 % CI: 0,35-0,55; p<0,000001). Ålder, prognos enligt MSKCC, funktionsstatus enligt ECOG och tidigare behandling påverkade inte behandlingens effekt.


En interimanalys (en andra interimanalys) av överlevnad utfördes vid 367 dödsfall bland 903 patienter. Det nominella alfa-värdet för denna analys var 0,0094. Medianöverlevnaden var 19,3 månader för patienter randomiserade till sorafenib jämfört med 15,9 månader för patienterna som fick placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p=0,015). Vid tidpunkten för denna analys hade ungefär 200 patienter förts över till sorafenib från placebo.


Studie 2 var en fas II-studie på patienter med metastaserande maligniteter, inklusive RCC. Patienter med stabil sjukdom vid behandling med sorafenib randomiserades till placebo eller fortsatt sorafenib-behandling. Progressionsfri överlevnad för patienter med RCC var signifikant längre för patienter i sorafenib-gruppen (163 dagar) jämfört med dem i placebogruppen (41 dagar) (p=0,0001, HR=0,29).


Differentierad tyreoideacancer (DTC)


Studie 5 (studie 14295) var en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i fas III på 417 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad DTC refraktär mot radioaktivt jod. Studiens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderad genom en blindad, oberoende granskning i enlighet med RECIST-kriterierna. Sekundära effektmått inkluderade total överlevnad (OS), tumörsvarsfrekvens och svarets varaktighet. Efter progression erbjöds patienterna behandling med sorafenib.

Patienter inkluderades i studien om sjukdomen hade progredierat under de senaste 14 månaderna innan rekrytering och de hade DTC refraktär mot radioaktivt jod (RAI). DTC refraktär mot RAI definierades som förekomst av en lesion utan jodupptag vid RAI-skintigrafi, eller ett kumulativt RAI-värde ≥ 22,2 GBq, eller progression efter en RAI-behandling senaste 16 månaderna innan rekrytering eller efter två RAI-behandlingar inom 16 månader från varandra.


Demografi och patientkarakteristika vid baslinjen var väl balanserade mellan de båda behandlingsgrupperna. Metastaser förekom i lungorna hos 86 %, i lymfkörtlar hos 51 % och i skelett hos 27 % av patienterna. Medianvärdet för tillförd kumulativ aktivitet från radioaktivt jod före rekrytering var cirka 14,8 GBq. Majoriteten av patienterna hade papillär cancer (56,8 %), följt av follikulär (25,4 %) och lågt differentierad cancer (9,6 %).


Medianvärdet för PFS var 10,8 månader i sorafenib-gruppen jämfört med 5,8 månader i placebogruppen (HR = 0,587; 95 % konfidensintervall (CI): 0,454 - 0,758, ensidigt p <0,0001).

Effekten av sorafenib på PFS var konsekvent oberoende av geografisk region, ålder över eller under 60 år, kön, histologisk subtyp och förekomst eller frånvaro av skelettmetastaser.


Vid en analys av total överlevnad som utfördes 9 månader efter den finala PFS-analysen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad mellan behandlingsgrupperna (HR = 0,884; 95 % CI: 0,633 - 1,236, ensidigt p-värde på 0,236). Median-värdet för OS nåddes inte i sorafenib-armen, och var 36,5 månader i placebo-armen. 157 (75 %) patienter randomiserade till placebo och 61 (30 %) patienter randomiserade till sorafenib fick öppen behandling med sorafenib.


Medianvärdet för behandlingstid under den dubbelblinda perioden var 46 veckor (intervall 0,3-135) för patienter som fick sorafenib och 28 veckor (intervall 1,7-132) för patienter som fick placebo.


Inga kompletta responser (CR) enligt RECIST observerades. Den totala responsfrekvensen (CR + partiell respons (PR)) enligt oberoende radiologisk undersökning var högre i sorafenib-gruppen (24 patienter, 12,2 %) än i placebogruppen (1 patient, 0,5 %), ensidigt p<0,0001. Medianvärdet för svarets varaktighet var 309 dagar (95 % CI: 226 - 505 dagar) hos sorafenib-patienter med respons på behandlingen.


En post-hoc subgruppsanalys med avseende på tumörstorlek visade en behandlingseffekt för PFS till fördel för sorafenib jämfört med placebo för patienter med tumörer med en storlek på 1,5 cm eller större (HR 0,54 (95 % CI: 0,41 - 0,71)) medan en numeriskt lägre effekt rapporterades hos patienter vars största tumör var mindre än 1,5 cm (HR 0,87 (95 % CI: 0,40 - 1,89)).


En post-hoc subgruppsanalys med avseende på symtom på tyreoideacancer vid behandlingsstart visade en behandlingseffekt för PFS till fördel för sorafenib jämfört med placebo för både symtomatiska och asymtomatiska patienter HR för progressionsfri överlevnad var 0,39 (95 % CI: 0,21 - 0,72) för patienter med symtom och 0,60 (95 % CI: 0,45 - 0,81) för patienter utan symtom vid behandlingsstart.


QT-intervall förlängning


En klinisk farmakologistudie registrerade QT/QTc-mätningar hos 31 patienter före och efter behandling. Efter en 28-dagars behandlingscykel, då maxkoncentrationen av sorafenib erhållits, var QTcB förlängd med 4±19 msec och QTcF med 9±18 msec jämfört med placebo vid start. Ingen patient visade ett QTcB eller QTcF>500 msec under EKG-övervakningen efter behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultatet för alla grupper av den pediatriska populationen, för njur- och njurbäckencancer (med undantag för nefroblastom, nefroblastomatos, klarcellssarkom, mesoblastisk nefrom, cancer i njurmedulla och rhabdoid njurtumör) och lever samt intrahepatisk gallgångscancer (med undantag för hepatoblastom) och differentierad tyreoideacancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption och distribution


Efter administrering av sorafenib-tabletter är den genomsnittliga relativa biotillgängligheten 38-49 %, i jämförelse med en oral lösning. Den absoluta biotillgängligheten är inte känd.
Efter oral administrering når sorafenib den högsta plasmakoncentrationen inom cirka 3 timmar. När sorafenib ges samtidigt med en fettrik måltid reduceras absorptionen med 30 % jämfört med vid intag på fastande mage.
Medelvärden för Cmax och AUC ökade mindre än proportionellt för doser över 400 mg två gånger dagligen. In vitro är bindningen till plasmaproteiner 99,5 % för sorafenib.
Upprepad dosering av sorafenib under 7 dagar resulterade i en 2,5- till 7-faldig ackumulering jämfört med enstaka dos. Jämvikt i plasmakoncentrationen av sorafenib uppnås inom 7 dagar, med en kvot mellan högsta och lägsta (peak/trough) medelkoncentration på mindre än 2.


Steady-state-koncentrationen av sorafenib administrerat som 400 mg 2 gånger dagligen utvärderades hos patienter med DTC, RCC eller HCC. Den högsta genomsnittliga koncentrationen observerades hos patienter med DTC (cirka dubbelt så hög som den som observerades hos patienter med RCC eller HCC), även om variabiliteten var stor för alla tumörtyper. Orsaken till den högre koncentrationen hos patienter med DTC är okänd.


Metabolism och eliminering


Sorafenibs halveringstid är ungefär 25-48 timmar. Primärt metaboliseras sorafenib i levern och genomgår oxidativ metabolism, via CYP3A4, liksom glukuronidering via UGT1A9. Konjugat av sorafenib kan klyvas i magtarmkanalen genom bakteriell glukuronidasaktivitet, vilket leder till reabsorption av icke konjugera aktiv substans. Samtidig administrering av neomycin påverkar denna process och sänker sorafenibs genomsnittliga biotillgänglighet med 54 %.


Sorafenib står för ungefär 70-85% av de analyserade metaboliterna i plasma vid steady- state. Åtta metaboliter har identifierats för sorafenib, fem av dessa har påvisats i plasma. Sorafenibs huvudsakliga metabolit i plasma, pyridin N-oxid, visar in vitro en effekt som liknar den för sorafenib. Denna metabolit utgör ungefär 9-16 % av metaboliter vid jämvikt i plasmakoncentrationen.


Efter oral administering av en lösning innehållande 100 mg sorafenib återfanns 96 % av dosen inom 14 dagar, 77 % av dosen utsöndrades via feces och 19 % via urinen som glukuroniderade metaboliter. Oförändrat sorafenib, uppskattningsvis 51 % av dosen, återfanns i feces men inte i urin, vilket indikerar att utsöndring via gallan av oförändrad aktiv substans kan bidra till eliminationen av sorafenib.


Farmakokinetik i speciella patientgrupper


Analyser av demografiska data visar att det inte föreligger någon relation mellan farmakokinetik och ålder (upp till 65 år), kön eller kroppsvikt.


Pediatriska patienter


Inga studier har gjorts för att undersöka sorafenibs farmakokinetik hos barn.


Ras


Det föreligger inga kliniskt relevanta farmakokinetiska skillnader mellan kaukasiska och asiatiska patienter.


Nedsatt njurfunktion


I fyra fas I studier var exponeringen för sorafenib vid steady-state likartad hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion som hos patienter med normal njurfunktion. I en klinisk farmakologistudie (400 mg sorafenib i enkeldos), sågs ingen relation mellan sorafenibexponering och njurfunktion på patienter med normal njurfunktion, milt måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Inga data finns för dialyskrävande patienter.


Nedsatt leverfunktion


För patienter med levercellscancer med Child-Pugh A eller B med nedsatt leverfunktion (lätt till måttlig), var exponeringsgraden jämförbar med den grad av exponering som observerats hos patienter med normal leverfunktion. Sorafenibs farmakokinetik hos Child-Pugh A och B patienter utan levercellscancer överensstämde med farmakokinetiken hos friska frivilliga. Det finns inga data för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, (Child Pugh C). Sorafenib elimineras till största delen via levern, därför kan exponeringen vara förhöjd i denna patientgrupp.

Prekliniska uppgifter

Sorafenibs prekliniska säkerhetsprofil har studerats på mus, råtta, hund och kanin.
Toxicitetstudier med upprepad dosering gav förändringar (degeneration och regeneration) i olika organ vid lägre exponeringsnivå än den förväntade vid klinisk användning (baserad jämförelser av AUC).
Efter upprepad dosering till unga och växande hundar observerades effekter på ben och tänder vid lägre exponeringsnivå än den kliniska exponeringsnivån. Förändringarna bestod av oregelbunden förtjockning av den femorala epifysplattan, hypocellularitet av benmärgen vid sidan om den förändrade epifysplattan, och förändringar av dentinsammansättningen. Liknande effekter observerades inte hos vuxna hundar.


Standardprogrammet av genotoxicitetsstudier genomfördes och positiva resultat erhölls i form av ökning av strukturella kromosomavvikelser i en klastogenicitetstest in vitro på däggdjursceller (CHO celler från kinesisk hamster) i närvaro av metabolisk aktivering. Sorafenib var inte genotoxiskt i Ames test eller i mus mikrokärntestet in vivo. En biprodukt i tillverkningsprocessen, vilken även finns i den slutliga aktiva substansen (<0,15 %), testade positivt med avseende på mutagenicitet i en bakteriecelltest (Ames test) in vitro. Sorafenib-batchen som testades med standardbatteriet av genotoxicitetsrester innehöll 0,34 % PAPE.
Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med sorafenib.


Inga specifika djurstudier med sorafenib har utförts för att utvärdera effekten på fertilitet. En oönskad effekt på manlig och kvinnlig fertilitet kan dock förväntas eftersom studier med upprepad dosering på djur har visat förändringar på han- och hondjurens reproduktionsorgan vid exponering lägre än den som förekommer vid klinisk användning (baserat på AUC). Typiska förändringar bestod av degenerering och tillbakabildande av testis, bitestiklar, prostata och sädesblåsorna hos råtta. Honråttor visade en central nekros av corpora lutea och avstannad follikelutveckling i ovarierna. Hundar visade tubulär degenerering i testiklarna och oligospermi.


Sorafenib är embryotoxiskt och teratogent när det ges till råttor och kaniner vid exponering lägre än vid klinisk användning. Observerade effekter inkluderar sänkt kroppsvikt på moder och foster, en ökad frekvens av fetal resorption och ett ökat antal yttre och viscerala missbildningar.


Miljöriskbedömningsstudier har visat att sorafenibtosylat kan vara persistent, bioackumulativt och toxiskt i miljön. Information om miljöriskbedömning finns tillgänglig i EPAR för detta läkemedel (se avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring).

Innehåll

Varje tablett innehåller 200 mg sorafenib (som tosylat).

Tablettkärna: Kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, hypromellos, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat, Tabletthölje: Hypromellos, makrogol (3350), titandioxid (E 171), järnoxid (E 172)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Sorafenib

Miljörisk: Användning av sorafenib har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Sorafenib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Sorafenib har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

Where:

A = 20.4996 kg (total sold amount API in Sweden year 2015, data from IMS Health).
R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of waste water per capita and day = 200 (ECHA default)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default)

PEC = 0.0031 μg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae growth inhibition study

Demodesmus subspicatus

NOEC /72 h (growth rate) = ≥0.536 µg/L (guideline OECD 201) (1)

Crustacea chronic toxicity study

Daphnia magna reproduction study

≥ 0.860 µg/L (NOEC/21d; reproduction, mortality) (guideline OECD 211) (2)

Fish chronic toxicity study

Fathead minnow (Pimephales promelas), early life-stage test (guideline OECD 210) (3)

<1.0 µg/L (NOEC/28d; length, weight, mortality),  1.0 µg/L (LOEC/28d; length, weight, mortality)
0.47 µg/L (EC10/28d; weight),
0.32 µg/L (EC10/28d; length)
0.17 µg/L (EC10/28d; mortality)

Microorganisms

Activated sludge, respiration inhibition test

>32 mg/L (EC50, 30min), (guideline OECD209) (4)

The lowest EC10 (fish ELS test, mortality) of 0.17 µg/L is used for deriving the PNEC.

PNEC = 0.17 x 0.1 [AF] = 0.017 µg/L


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0.0031/0.017 = 0.2 , i.e. PEC/PNEC 0.1-1.0, which justifies the phrase Use of sorafenib has been considered to result in low environmental risk.


Biodegradation

Sorafenib is not readily biodegradable; OECD 301F (5).

Sorafenib (as tosylate) was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301F. Sorafenib was introduced into the test system at a concentration of 200 mg/L as theoretical oxygen demand. There was no degradation after 28 days. The reference substance (sodium diacetate) was degraded to more than 60 % within 14 days and the toxicity control did not indicate an inhibiting effect on microorganisms.

Sorafenib showed no degradation in a water-sediment system (OECD 308) (6).

The transformation of [14C] sorafenib in sediments and natural water was assessed in two different aerobic sediment/water systems at a temperature of

19-23 °C over 114 days continuously in the dark. Radioactivity of [14C] sorafenib in sediment was quantified by combustion analysis and radioassay. The water fraction was measured by liquid scintillation counting (LSC). Hydrochloric acid was added to the soda lime fraction and evolving 14CO2 was absorbed in a scintillation cocktail and analysed by LSC. The distribution of [14C] sorafenib to the sediment compartment and the disappearance from the water fraction was determined by plotting the radioactivity over time. The half-lives of [14C] sorafenib were 0.5 and 0.6 days for the two sampling locations in the overlying water. The total mass balance accumulated to 98.2 and 99.9 % for the tow sampling locations (day 29). Towards the end of the incubation period, only 74.0 and 75.4 % of the total radioactivity was recovered. This is most likely due to the binding of test material to the glass surface of the test vessels. Only slight ultimate biodegradation was observed in the test systems. The accumulative amount of evolved 14CO2 for the both test systems was 0.3 and 0.4 % of the applied radioactivity. In both aquatic/sediment systems the major part of the introduced test material was found in the sediments (up to 99 %).

Sorafenib is potentially persistent.


Bioaccumulation

The octanol/water partition coefficient (logPow) was determined with 3.7 according to OECD117 (7).

In a fish bioaccumulation test, bluegill sunfish (Lepomis macrochirus) were exposed to sorafenib (C-14 labelled) over 26 days at concentrations of 0.04 µg/l and 0.032 µg/L.

The BCFs was determined with 5300 for the higher concentration and >7300 for the lower concentration, where no steady-state was reached (8).

This justifies that sorafenib has a high potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Sorafenib is excreted in unmetabolized form and as metabolites such as glucoronides and coboxylic acid.


References

  1. Growth inhibition test with sorafenibtosylate (BAY54-9085) on the green-algae Desmodesmus subspicatus. Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A42279, study no. TOXT2078665, 2009

  2. Reproduction study of sorafenibtosylate (BAY54-9085) in Daphnia magna. Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A42837, study no. TOXT3079089, 2009

  3. Early life-stage test of sorafenibtosylate (BAY54-9085) in the fathead minnow (Pimephales promelas). Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A44229, study no. TOXT5079595, 2009

  4. Respiration inhibition test of sorafenibtosylate (BAY54-9085) on activated sludge microorganisms. Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A44292, study no. TOXT7079605, 2009

  5. Study on the biodegradability of sorafenibtosylate (BAY54-9085) in the manometric respiration test. Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A41886, study no. TOXT9078635, 2009

  6. Aquatic sediment study (aerobic) with [C14] sorafenibtosylate ([C-14] BAY54-9085). Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A42733, study no. TOXT7078697, 2009

  7. Sorafenib tosylate/ (BAY54-9085)/ Report on physicochemical properties/ partition coefficient n-octanol/water (HPLC method). Bayer Schering Pharma AG, Analytical Development Physical Chemistry, Report no. Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A44292, study no. 08100223, 2008

  8. Bioaccumulation study of sorafenib in fish (Lepomis macrochirus). Bayer Schering Pharma AG, Nonclinical Drug Safety, Report no. A51426, study no. TOXT7082142, 2009

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 25 ºC.

Ej använt läkemedel samt avfall bör destrueras i överensstämmelse med lokala krav.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 200 mg (röd, rund, bikonvex filmdragerad tablett, märkt med Bayerkors på ena sidan och "200" på den andra)
112 tablett(er) blister, 32311:91, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Filmdragerad tablett 200 mg

Hitta direkt i texten
Av