Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Xagrid®

ReceptstatusFörmånsstatus
Shire Sweden

Kapsel, hård 0,5 mg
(ogenomskinlig, vit, hård kapsel (längd:14,3 mm, bredd 5,05-5,32 mm) präglad med S063)

Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XX35
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 08/2018

Indikationer

Xagrid är avsett för att minska förhöjda trombocyttal hos patienter med essentiell trombocytemi (ET) som har riskfaktorer och som är intoleranta mot sin nuvarande behandling eller vars förhöjda trombocyttal inte sänks till en godtagbar nivå av nuvarande behandling.


Patienter med riskfaktorer

En patient i riskzon med essentiell trombocytemi definieras av minst ett av följande kännetecken:

  • >60 år eller

  • ett trombocyttal på >1000x109/l eller

  • anamnes med trombos/-blödningshändelser.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot anagrelid eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll.

Patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion.

Patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min).

Dosering

Behandling med Xagrid bör sättas in av en läkare med erfarenhet av att hantera essentiell trombocytemi.


Dosering

Den rekommenderade startdosen av anagrelid är 1 mg/dag, vilken skall administreras oralt i två delade doser (0,5 mg/dos).


Startdosen skall behållas i minst en vecka. Efter en vecka kan dosen titreras, på individuell basis, så att man erhåller den lägsta effektiva dosen som erfordras för att reducera och/eller bevara ett trombocyttal under 600x109/l och idealt på nivåer mellan 150x109/l och 400x109 /l. Den stegvisa dosökningen får inte överskrida 0,5 mg/dag under en vecka och den rekommenderade maximala singeldosen bör inte överskrida 2,5 mg (se Överdosering). Under klinisk utveckling har doser på 10 mg/dag använts.


Effekterna av behandling med anagrelid måste kontrolleras regelbundet (se Varningar och försiktighet). Om startdosen är > 1 mg/dag bör trombocyträkningar utföras varannan dag under den första behandlingsveckan och därefter minst en gång i veckan tills man nått en stabil underhållsdos. Vanligtvis observeras en sänkning av trombocyttalet inom 14 till 21 dagar efter det att behandlingen inletts och hos de flesta patienter observeras och upprätthålls en adekvat terapeutisk respons vid en dos på 1 till 3 mg/dag (för ytterligare information om de kliniska effekterna, se Farmakodynamik).


Äldre

De observerade farmakokinetiska skillnaderna mellan äldre och unga patienter med essentiell trombocytopeni (se Farmakokinetik) kräver inte någon användning av olika inledningsregimer eller olika dostitreringssteg för att uppnå en individuell anagrelidregim som är optimerad för patienten.


Under klinisk utveckling var cirka 50% av patienterna som behandlades med anagrelid över 60 år och det behövdes inga åldersspecifika dosändringar för dessa patienter. Som förväntat var emellertid incidensen av allvarliga händelser (främst hjärtsjukdom) dubbelt så hög hos denna åldersgrupp.


Nedsatt njurfunktion

Det finns endast begränsade farmakokinetiska data för denna patientgrupp. De potentiella riskerna och vinsterna med anagrelidbehandling för en patient med nedsatt njurfunktion bör bedömas innan behandlingen inleds (se Kontraindikationer).


Nedsatt leverfunktion

Det finns endast begränsade farmakokinetiska data för denna patientgrupp. Levermetabolism utgör dock den huvudsakliga vägen för clearance av anagrelid och leverfunktionen kan därför förväntas påverka denna process. Därför rekommenderar vi att man avstår från att behandla patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion med anagrelid. De potentiella riskerna och vinsterna med anagrelidbehandling för en patient med lindrigt nedsatt leverfunktion bör bedömas innan behandlingen inleds (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för anagrelid för barn har inte fastställts. Erfarenhet från barn och ungdomar är mycket begränsad och anagrelid bör användas med försiktighet i denna patientgrupp. Eftersom det inte finns några särskilda riktlinjer för användning hos barn anses WHO:s diagnoskriterier för ET hos vuxna vara relevanta för den pediatriska populationen. Diagnostiska riktlinjer för essentiell trombocytemi bör följas noggrant och diagnosen omvärderas regelbundet i fall av osäkerhet, med försök att skilja mellan hereditär och sekundär trombocytos, vilket kan inkludera genetisk analys och benmärgsbiopsi.


Vanligtvis övervägs cytoreduktiv behandling hos pediatriska högriskpatienter.


Behandling med anagrelid bör endast inledas om patienten visar tecken på sjukdomsprogression eller har trombos. Om behandling inleds ska fördelarna och riskerna med anagrelidbehandling regelbundet bedömas och behovet av fortsatt behandling utvärderas regelbundet.


Målvärden för trombocyttal bestäms av behandlande läkare för varje individuell patient.


Avbrytande av behandling bör övervägas till pediatriska patienter som inte visar ett tillfredsställande behandlingssvar efter ungefär 3 månader.


Tillgänglig information finns i Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

För oral användning. Kapslarna ska sväljas hela; De får inte krossas och innehållet får inte lösas upp i vätska.

Varningar och försiktighet

Nedsatt leverfunktion: De potentiella riskerna och vinsterna med anagrelidbehandling för en patient med lindrigt nedsatt leverfunktion bör bedömas innan behandlingen inleds. Den rekommenderas inte till patienter med förhöjda transaminaser (>5 gånger det övre referensvärdet).


Nedsatt njurfunktion: De potentiella riskerna och vinsterna med anagrelidbehandling för en patient med nedsatt njurfunktion bör bedömas innan behandlingen inleds.


Övervakning: Behandling erfordrar noggrann klinisk övervakning av patienten, vilket innefattar fullständigt blodstatus (räkning av hemoglobin och vita blodkroppar och trombocyter), bedömning av leverfunktion (ALAT och ASAT), njurfunktion (kreatinin och urea i serum) och elektrolyter (kalium, magnesium och kalcium).


Trombocyter: Trombocyttalet ökar inom 4 dagar efter det att behandlingen med anagrelid stoppats och återgår till nivåerna före behandlingen inom 10 till 14 dagar, eventuellt till nivåer som överstiger baslinjevärdena. Trombocyter ska därför övervakas regelbundet.


Kardiovaskulärt: Allvarliga kardiovaskulära biverkningar inklusive fall av torsade de pointes, kammartakykardi, kardiomyopati, hjärtförstoring och kronisk hjärtinsufficiens har rapporterats (se Biverkningar).


Försiktighet bör iakttas när anagrelid används till patienter med kända riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet, till exempel kongenitalt långt QT-syndrom, en känd anamnes med förvärvad QTc-förlängning, läkemedel som kan förlänga QTc-intervallet och hypokalemi.


Försiktighet bör även iakttas i populationer som kan ha en högre maximal plasmakoncentration (Cmax) av anagrelid eller dess aktiva metobolit, 3-hydroxi-anagrelid, till exempel vid nedsatt leverfunktion eller användning med CYP1A2-hämmare (se Interaktioner).


Noggrann övervakning avseende en effekt på QTc-intervallet är tillrådligt.


En kardiovaskulär undersökning före behandlingens start, inklusive ett baslinje-EKG och ekokardiografi rekommenderas för alla patienter innan behandlingen med anagrelid inleds. Under behandling bör alla patienter övervakas regelbundet (med t.ex. EKG eller ekokardiografi) med avseende på tecken på kardiovaskulära effekter som kan kräva ytterligare kardiovaskulär undersökning och utredning. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste korrigeras före administrering av anagrelid och bör kontrolleras regelbundet under behandling.


Anagrelid hämmar cykliskt AMP-fosfodiesteras III och p.g.a. dess positivt inotropa och kronotropa effekter bör anagrelid användas med försiktighet till patienter i alla åldersgrupper med känd eller misstänkt hjärtsjukdom. Dessutom har allvarliga kardiovaskulära biverkningar uppkommit hos patienter utan misstänkt hjärtsjukdom och med normala resultat vid undersökningar av hjärta och kärl före behandling.


Anagrelid bör användas endast när den möjliga nyttan med behandlingen uppväger de möjliga riskerna.


Pediatrisk population: Det finns endast mycket begränsade data om användningen av anagrelid på barn och anagrelid bör användas med försiktighet i denna patientgrupp (se Dosering, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).


Precis som hos vuxna patienter ska fullständigt blodstatus tas och bedömning av hjärt-, lever- och njurfunktion genomföras innan behandlingen påbörjas och regelbundet under behandlingens gång.

Sjukdomen kan utvecklas till myelofibros eller AML. Även om frekvensen för sådan progression inte är känd har barn ett längre sjukdomsförlopp och kan därför löpa ökad risk för maligna förändringar i förhållande till vuxna. Barn ska övervakas regelbundet med avseende på sjukdomsprogression enligt allmän klinisk praxis, såsom fysisk undersökning, bedömning av relevanta sjukdomsmarkörer och benmärgsbiopsi.


Eventuella avvikelser ska utvärderas omgående och lämpliga åtgärder vidtas, vilket även kan innebära dosreduktion, behandlingsavbrott eller behandlingsavbrytande.


Kliniskt relevanta interaktioner: Anagrelid hämmar cykliskt AMP-fosfodiesteras III (PDE III). Samtidig användning av anagrelid och andra PDE III-hämmare som milrinon, amrinon, enoximon, olprinon och cilostazol rekommenderas inte.


Samtidig användning av anagrelid och acetylsalicylsyra har förknippats med allvarliga hemorragiska händelser (se Interaktioner).


Hjälpämnen: Xagrid innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos­malabsorption.

Interaktioner

Endast begränsade farmakokinetiska och/eller farmakodynamiska studier har utförts för att undersöka möjliga interaktioner mellan anagrelid och andra läkemedel.


Effekter av andra aktiva substanser på anagrelid 

  • Interaktionsstudier in vivo på människa har visat att digoxin och warfarin inte påverkar anagrelids farmakokinetiska egenskaper.


CYP1A2-hämmare

  • Anagrelid metaboliseras främst av CYP1A2. Det är känt att CYP1A2 hämmas av flera läkemedel, däribland fluvoxamin och enoxacin, och sådana läkemedel skulle i teorin ha en negativ påverkan på clearance för anagrelid.


CYP1A2-inducerare 

  • CYP1A2-inducerare (såsom omeprazol) kan minska exponeringen av anagrelid och öka dess huvudsakliga aktiva metabolit. Konsekvenserna på säkerhets- och effektprofilen för anagrelid har inte fastställts. Klinisk och biologisk övervakning rekommenderas därför av patienter som samtidigt tar CYP1A2-inducerare. Anagreliddosen kan vid behov justeras.


Effekter av anagrelid på andra aktiva substanser

  • Anagrelid uppvisar en viss begränsad hämmande verkan gentemot CYP1A2 vilket kan visa en teoretisk möjlighet till interaktion med andra samadministrerade läkemedel med samma clearance–mekanism, t ex teofyllin.

  • Anagrelid hämmar PDE III. Effekterna av läkemedel med likartade egenskaper, såsom inotroperna milrinon, enoximon, amrinon, olprinon och cilostazol kan förvärras av anagrelid.

  • Interaktionsstudier in vivo på människa har visat att anagrelid inte påverkar de farmakokinetiska egenskaperna hos digoxin eller warfarin.

  • Vid de doser som rekommenderas för användning i behandlingen av essentiell trombocytemi, kan anagrelid förstärka effekterna av andra läkemedel som hämmar eller modifierar trombocytfunktionen, t.ex. acetylsalicylsyra.

  • En klinisk interaktionsstudie på friska försökspersoner visade att samadministrering av upprepad dos anagrelid 1 mg en gång dagligen och acetylsalicylsyra 75 mg en gång dagligen kan förstärka de trombocytaggregationshämmande effekterna för varje aktiv substans jämfört med om enbart acetylsalicylsyra administrerades. Hos vissa ET-patienter som samtidigt behandlades med acetylsalicylsyra och anagrelid inträffade större hemorragi. De potentiella riskerna med samtidig användning av anagrelid och acetylsalicylsyra ska därför bedömas, särskilt för patienter med en hög riskprofil för blödning, innan behandling inleds.

  • Anagrelid kan orsaka tarmstörningar hos vissa patienter och försämra absorptionen av hormonella orala preventivmedel.


Födointeraktioner

  • Födointag fördröjer absorptionen av anagrelid men förändrar inte signifikant den systemiska exponeringen.

  • Effekterna av föda på biotillgängligheten anses inte vara kliniskt relevanta för användningen av anagrelid.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.


Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med anagrelid.


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med anagrelid saknas.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter). Risken för människa är okänd. Därför rekommenderas inte användning av Xagrid under graviditet.


Om anagrelid används under graviditet, eller om en patient blir gravid medan hon använder läkemedlet, måste hon informeras om de potentiella riskerna för fostret.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om anagrelidhydroklorid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga djurdata har visat att anagrelid/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med anagrelid.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av anagrelid på fertilitet finns tillgängliga. Hos hanråttor sågs ingen effekt på fertilitet eller reproduktionsförmåga med anagrelid. Hos honråttor störde anagrelid implantationen vid användning av doser som översteg det terapeutiska intervallet (se Prekliniska uppgifter).

Trafik

Vid klinisk utveckling var rapporter om yrsel vanliga. Patienter som får yrsel bör inte framföra fordon eller använda maskiner medan de tar anagrelid.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för anagrelid har undersökts i 4 öppna kliniska studier. I 3 av studierna bedömdes 942 patienter som fick anagrelid i en medeldos på cirka 2 mg/dag beträffande säkerhet. I dessa studier fick 22 patienter anagrelid i upp till 4 år.


I den senare studien bedömdes 3 660 patienter som fick anagrelid i en medeldos på cirka ­2 mg/dag beträffande säkerhet. I denna studie fick 34 patienter anagrelid i upp till 5 år.


De vanligaste rapporterade biverkningarna förknippade med anagrelid var huvudvärk som förekom hos cirka 14%, palpitationer som förekom hos cirka 9%, vätskeretention och illamående som båda förekom hos cirka 6%, och diarré som förekom hos cirka 5%. Dessa läkemedelsbiverkningar är förväntade baserat på farmakologin för anagrelid (hämning av PDE III). Gradvis dostitrering kan minska dessa effekter (se Dosering).


Lista i tabellform över biverkningar

Biverkningar som härrör från kliniska studier, säkerhetsstudier efter godkännandet för försäljning och spontana rapporter presenteras i nedanstående tabell. Inom organsystemklasserna anges de under följande rubriker: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanlia (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem enligt MedDRA

Biverkningsfrekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Blodet och lymfsystemet

 

Anemi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Hemorragi

Ekkymos

  

Metabolism och nutrition

 

Vätskeretention

Ödem

Viktförlust

Viktökning

 

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Depression

Amnesi

Konfusion

Insomnia

Parestesi

Hypoestesi

Nervositet

Muntorrhet

Migrän

Dysartri

Somnolens

Koordinationsrubbning

 

Ögon

   

Diplopi

Onormal syn

 

Öron och balansorgan

   

Tinnitus

 

Hjärtat

 

Takykardi

Palpitationer

Kammartakykardi

Kronisk hjärtinsufficiens

Förmaksflimmer

Supraventrikulär takykardi

Arytmi

Hypertoni

Synkope

Hjärtinfarkt

Kardiomyopati

Hjärtförstoring

Hjärtsäcks-utgjutning

Angina pectoris

Postural hypotoni

Vasodilatation

Torsade de pointes

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

  

Pneumoni

Pleurautgjutning

Dyspné

Näsblod

Pulmonell hypertension

Lunginfiltrat

Interstitiell lungsjukdom inklusive pneumonit och allergisk alveolit

Magtarmkanalen

 

Diarré

Kräkning

Buksmärta

Illamående

Flatulens

Gastrointestinal blödning

Pankreatit

Anorexia

Dyspepsi

Förstoppning

Gastrointestinal sjukdom

Kolit

Gastrit

Blödande tandkött

 

Lever och gallvägar

  

Ökning av enzymer i levern

 

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

 

Utslag

Alopecia

Pruritus

Hudmissfärgning

Torr hud

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

  

Artralgi

Myalgi

Ryggsmärta

  

Njurar och urinvägar

  

Impotens

Njursvikt

Nokturi

Tubulo­interstitiell nefrit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället

 

Trötthet

Bröstsmärta

Feber

Frossa

Sjukdomskänsla

Svaghet

Influensa-liknande syndrom

Smärta

Asteni

 

Undersökningar

   

Höjt blodkreatinin

 

Pediatrisk population

48 patienter i åldern 6–17 år (19 barn och 29 ungdomar) har fått anagrelid i upp till 6,5 år, antingen i kliniska studier eller som en del av sjukdomsregistrering (se Farmakodynamik).

Majoriteten av biverkningarna som observerades var bland de som anges i produktresumén. Säkerhetsdata är dock begränsade och möjliggör inte en meningsfull jämförelse mellan vuxna patienter och barn (se Varningar och försiktighet).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Det finns rapporter om avsiktlig överdosering av anagrelid som har inkommit efter att produkten godkänts för försäljning. Rapporterade symptom omfattar sinustakykardi och kräkning. Symptomen skingrades med konservativ behandling.


I högre doser än rekommenderat har anagrelid visat sig framkalla sänkt blodtryck med tillfälliga förekomster av hypotoni. En enda 5 mg-dos av anagrelid kan leda till ett blodtrycksfall som vanligtvis åtföljs av yrsel.


Någon specifik antidot mot anagrelid har inte identifierats. I fall av överdosering krävs noggrann klinisk övervakning av patienten. I detta ingår kontroll av trombocyttalet beträffande trombocytopeni. Dosen skall sänkas eller stoppas, efter behov, tills trombocyttalet återgår till det normala.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Den exakta mekanismen med vilken anagrelid reducerar trombocyttalet i blodet är inte känd. I studier av cellodlingar hämmade anagrelid faktorerna för transkriptionsuttryck inklusive GATA-1 och FOG-1 som krävs för megakaryocytopoes, vilket slutligen leder till reducerad trombocytproduktion.


In vitro-studier av human megakaryocytpoies fastställde att anagrelids hämmande verkan på trombocytbildningen hos människa förmedlas via hämning av mognaden av megakaryocyter, och genom att reducera deras storlek och ploidi. Tecken på likvärdiga in vivo-verkningar observerades i benmärgsbiopsiprov från behandlade patienter.


Anagrelid hämmar cykliskt AMP-fosfodiesteras III.


Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effektiviteten för anagrelid som ett trombocytsänkande medel har evaluerats i fyra öppna, icke-kontrollerade kliniska prövningar (studier med nummer 700–012, 700–014, 700–999 och 13970–301) som innefattade mer än 4 000 patienter med myeloproliferativa neoplasier (myeloproliferative neoplasms, MPN). Hos patienter med essentiell trombocytemi definierades fullständig respons som ett sänkt trombocyttal till ≤ 600x109/l eller en ≥ 50% reduktion från baslinjen och bevarad reduktion i minst 4 veckor. I studie 700–012, 700–014, 700–999 och studie 13970–301 varierade tiderna fram till fullständig respons mellan 4 och 12 veckor. Övertygande klinisk fördel med avseende på trombohemorragiska händelser har inte påvisats.


Effekter på hjärtrytm och QTc-intervall

Effekten av två dosnivåer av anagrelid (engångsdoser om 0,5 mg och 2,5 mg) på hjärtrytmen och QTc-intervallet utvärderades i en dubbelblind, randomiserad crossover-studie med placebo- och aktiv kontroll av friska, vuxna män och kvinnor.


En dosrelaterad ökning av hjärtfrekvensen sågs under de första 12 timmarna, där den maximala ökningen skedde runt tiden för maximala koncentrationer. Den maximala ändringen av genomsnittlig hjärtfrekvens uppkom 2 timmar efter administrering och var +7,8 slag per minut (beats per minute, bpm) för 0,5 mg och +29,1 bpm för 2,5 mg.


En övergående ökning av medel-QTc sågs för båda doserna under perioder med ökande hjärtfrekvens och den maximala ändringen i medel-QTcF (Fridericia-korrigering) var +5,0 msek som uppkom efter 2 timmar för 0,5 mg och +10,0 msek som uppkom efter 1 timme för 2,5 mg.


Pediatrisk population

I en öppen klinisk studie hos 8 barn och 10 ungdomar (inklusive patienter som tidigare inte hade behandlats med anagrelid eller hade behandlats med anagrelid i upp till 5 år innan studien) minskade medianantalet trombocyter till kontrollerade nivåer efter 12 veckors behandling. Den genomsnittliga dagliga dosen tenderade att vara högre hos ungdomar.


I en pediatrisk registreringsstudie minskade det genomsnittliga trombocytantalet från tidpunkten för diagnos och bibehölls i upp till 18 månader hos 14 pediatriska patienter med essentiell trombocytemi (4 barn och 10 ungdomar) med anagrelidbehandling. I tidigare öppna studier sågs genomsnittliga minskningar av trombocytantalet hos 7 barn och 9 ungdomar som behandlats under mellan 3 månader och 6,5 år.


Den genomsnittliga totala dagliga anagreliddosen i samtliga studier hos pediatriska patienter med essentiell trombocytemi varierade i hög grad, men överlag tyder uppgifterna på att ungdomar skulle kunna följa liknande start- och underhållsdoser som vuxna och att en lägre startdos på 0,5 mg/dag skulle vara mer lämpligt för barn över 6 år (se Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik). Hos alla pediatriska patienter krävs noggrann titrering till en patientspecifik daglig dos.

Farmakokinetik

Absorption

Efter oral administration av anagrelid till människa absorberas minst 70% från mag-tarmkanalen. Hos fastande patienter inträffar toppnivåerna i plasma cirka 1 timme efter administrering. Farmakokinetiska data från friska försökspersoner fastslog att födointag minskar Cmax av anagrelid med 14%, men ökar AUC med 20 %. Födointag minskade också Cmax av den aktiva metaboliten 3-hydroxyanagrelid med 29 %, men hade inte någon effekt på AUC.


Metabolism

Anagrelid metaboliseras främst av CYP1A2 för att bilda 3-hydroxyanagrelid, som metaboliseras ytterligare via CYP1A2 till den inaktiva metaboliten 2-amino-5, 6-diklor-3, 4-dihydrokinazolin.


Eliminering

Halveringstiden i plasma för anagrelid är kort, cirka 1,3 timmar, och som man kan förvänta sig med utgångspunkt från dess halveringstid finns inga tecken på anagrelidansamling i plasman. Mindre än 1 % återfinns i urinen som anagrelid. Medelförekomsten av 2-amino-5, 6-diklor-3, 4-dihydrokinazolin i urin är cirka 18–35 % av den administrerade dosen.

Dessutom visar dessa resultat inga tecken på autoinduktion av anagrelids clearance.


Linjäritet

Dosproportionalitet förekommer i dosområdet 0,5 mg till 2 mg.


Pediatrisk population

Farmakokinetiska data från exponerade fastande barn och ungdomar (ålder 7–16 år) med essentiell trombocytemi indikerar att dosnormaliserad exponering, Cmax och AUC av anagrelid tenderade att vara högre hos barn/ungdomar jämfört med hos vuxna. Det fanns även en trend till högre dosnormaliserad exponering för den aktiva metaboliten.


Äldre

Farmakokinetiska data från fastande äldre patienter (ålder 65–75 år) med essentiell trombocytopeni jämförda med data från fastande vuxna patienter (ålder 22–50 år) indikerar att Cmax och AUC för anagrelid var 36 % respektive 61 % högre hos äldre patienter, men att Cmax och AUC för den aktiva metaboliten, 3-hydroxyanagrelid, var 42 % respektive 37 % lägre hos äldre patienter. Dessa skillnader beror sannolikt på lägre presystemisk metabolism av anagrelid till 3-hydroxyanagrelid hos de äldre patienterna.

Prekliniska uppgifter

Allmäntoxicitet

Efter upprepad oral administrering av anagrelid hos hundar observerades subendokardiell blödning och fokal myokardnekros vid 1 mg/kg/dag eller högre hos hanar och tikar, där hanar var känsligare. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för hanhundar (0,3 mg/kg/dag) motsvarar 0,1, 0,1 och 1,6 gånger AUC hos människa för anagrelid vid 2 mg/dag och metaboliterna BCH24426 respektive RL603.


Reproduktiv toxikologi


Fertilitet

Hos hanråttor fann man att orala doser upp till 240 mg/kg/dag (>1 000 gånger en dos på 2 mg/dag, baserat på kroppsyta) inte har någon effekt på fertilitet och reproduktionsförmåga. Hos honråttor observerades ökningar av pre- och postimplatationsförluster och en minskning av det genomsnittliga antalet levande embryon vid 30 mg/kg/dag. NOEL (10 mg/kg/dag) för denna effekt var 143, 12 och 11 gånger högre än AUC hos människor som administrerats en dos av anagrelid på 2 mg/dag och metaboliterna BCH24426 respektive RL603.


Studier av embryofetal utveckling

Maternellt toxiska doser av anagrelid till råttor och kaniner förknippades med ökad fosterresorption och fostermortalitet.


I en studie av pre- och postnatal utveckling hos honråttor gav anagrelid i orala doser på ≥10 mg/kg en okomplicerad ökning av dräktighetstiden. AUC för anagrelid och metaboliterna BCH24426 och RL603 vid NOEL-dosen (3 mg/kg/dag) var 14, 2 och 2 gånger högre än AUC hos människor som administrerats en oral dos av anagrelid på 2 mg/dag.


Anagrelid ≥60 mg/kg ökade förlossningstiden och mortaliteten hos moder respektive foster. AUC för anagrelid och metaboliterna BCH24426 och RL603 vid NOEL-dosen (30 mg/kg/dag) var 425, 31 respektive 13 gånger högre än AUC hos människor som administrerats en oral dos av anagrelid på 2 mg/dag.


Mutagen och karcinogen potential

Studier av den genotoxiska potentialen för anagrelid identifierade inte några mutagena eller klastogena effekter.


I en tvåårig undersökning av karcinogen effekt på råtta iakttogs icke-neoplastiska och neoplastiska förekomster som kunde relateras eller orsaksbeläggas till en överdriven farmakologisk effekt. Bland dessa ökade förekomsten av adrenal feokromocytom relativt till kontrollgruppen hos hanar vid alla dosnivåer (≥3 mg/kg/dag) och hos honor som fått 10 mg/kg/dag och mer. Den lägsta dosen för hanar (3 mg/kg/dag) motsvarar 37 gånger den mänskliga AUC-exponeringen efter en dos på 1 mg två gånger dagligen. Adenokarcinom i livmodern, av epigenetiskt ursprung, kunde relateras till en enzyminduktion av CYP1-familjen. De observerades hos honor som fick 30 mg/kg/dag, motsvarande 572 gånger den mänskliga AUC-exponeringen efter en dos på 1 mg två gånger dagligen.

Innehåll

1 hård kapsel innehåller: 0,5 mg anagrelid (som anagrelidhydroklorid), povidon, laktos (vattenfri) 65,76 mg, laktosmonohydrat 53,74 mg, cellulosa (mikrokristallin), krospovidon, magnesiumstearat, gelatin, shellack, stark ammoniumlösning, kaliumhydroxid samt färgämnen (titandioxid E 171, svart järnoxid E 172).

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 0,5 mg ogenomskinlig, vit, hård kapsel (längd:14,3 mm, bredd 5,05-5,32 mm) präglad med S063
100 styck burk, 1571:43, F

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård  0,5 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av