Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Angemin®

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Bayer

Filmdragerad tablett 1 mg/2 mg
(röd, rund tablett med konvexa sidor; präglad med bokstäverna DL inne i en regelbunden sexhörning på den ena sidan)

Östrogen och gestagen

Aktiva substanser:
ATC-kod: G03FA17
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2017-04-24.

Indikationer

Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor mer än 1 år efter menopaus.


Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål, eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos.
(Se även avsnitt Varningar och försiktighet).


Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kontraindikationer

  • Odiagnostiserad genital blödning

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

  • Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)

  • Obehandlad endometriehyperplasi

  • Tidigare idiopatisk eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

  • Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt)

  • Akut leversjukdom, eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

  • Kända trombofila sjukdomar (t ex brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt Varningar och försiktighet)

  • Svår njurinsufficiens eller akut njursvikt

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnittet Hjälpämnen

  • Porfyri

Dosering

Kvinnor som ej står på hormonell substitutionsbehandling (HRT) eller kvinnor som byter från en annan kombinerad produkt för kontinuerlig behandling kan påbörja behandlingen vilken dag som helst. Kvinnor som byter från en cyklisk eller kontinuerlig sekventiell hormonell substitutionsbehandling ska börja dagen efter det att föregående cykel avslutats.


Dosering
En tablett dagligen. Varje blisterkarta avser 28 dagars behandling.


Administreringssätt
Tabletterna sväljs hela med lite vätska, oberoende av födointag. Behandlingen är kontinuerlig, vilket innebär att påföljande förpackning ska påbörjas direkt utan uppehåll. Tablettintaget bör ske vid samma tidpunkt varje dag. Om patienten glömmer att ta en tablett ska den tas så snart som möjligt. Om det har gått mer än 24 timmar behöver ingen extra tablett tas. Om patienten glömmer flera tabletter kan vaginal blödning inträffa.


För behandling av postmenopausala symtom ska den lägsta effektiva dosen användas.


Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda patientgrupper


Pediatrisk population
Angemin är inte avsett för barn och ungdomar


Äldre
Det finns inga data som tyder på att dosen behöver justeras hos äldre patienter. För kvinnor 65 år och äldre, se avsnitt Varningar och försiktighet.


Patienter med nedsatt leverfunktion
Hos kvinnor med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion tolereras drospirenon väl (se avsnitt  Farmakokinetik). Angemin är kontraindicerat till kvinnor med svår leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).


Patienter med nedsatt njurfunktion
Hos kvinnor med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion observerades en liten ökning av drospirenonexponering men den förväntas inte ha klinisk betydelse (se avsnitt Farmakokinetik). Angemin är kontraindicerat till kvinnor med svår njursjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge som nyttan överväger riskerna.


Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.


Medicinsk undersökning/uppföljning
Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En undersökning (som inkluderar undersökning av bäckenet och brösten), ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar och försiktighetsmått. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller, vilkas frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska.
Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten t ex med mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening och anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.


Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet
Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas noga. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan tänkas återkomma eller förvärras vid behandling med Angemin, särskilt:


  • Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

  • Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

  • Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

  • Hypertoni

  • Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

  • Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

  • Gallstenssjukdom

  • Migrän eller (svår) huvudvärk

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)

  • Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

  • Epilepsi

  • Astma

  • Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen
Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer samt i följande situationer:

  • Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

  • Signifikant ökning av blodtrycket

  • Debut av migränliknande huvudvärk

  • Graviditet

Endometriehyperplasi och carcinom
För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och carcinom ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingstidens längd och östrogendos (se även avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken kvarstå förbli förhöjd i minst 10 år.


Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28-dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.


Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.


Bröstcancer
Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder HRT med en kombination av östrogen och gestagen och möjligen också med enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingstidens längd.


Den randomiserade placebokontrollerade studien, the Women’s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen i kombination som HRT som blir påtaglig efter ca 3 år (se avsnitt Biverkningar). Den ökade risken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.


HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder, vilket kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.


Venös tromboembolisk sjukdom
HRT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolige under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).


Allmänt kända riskfaktorer för VTE omfattar användning av östrogener, hög ålder, större kirurgi, egen eller familjär förekomst av VTE, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om betydelsen av åderbråck i samband med VTE.


Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerad för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).


Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder för att förhindra VTE efter kirurgi noggrant övervägas. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation, rekommenderas ett uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska sedan inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.


Kvinnor utan egen anamnes på VTE men med en släkting i första ledet som har drabbats av trombos i unga år kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning om dess begränsningar (endast en del trombofila defekter kan identifieras med hjälp av en utredning).


Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om en defekt är ”allvarlig” (t ex brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av dessa) så är HRT kontraindicerad.


För kvinnor som redan får kronisk behandling med antikoagulantia måste nyttan av HRT-behandling i förhållande till riskerna noga övervägas.


Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienten ska uppmanas att snarast kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).


Kranskärlssjukdom
Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen, mycket lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.


Ischemisk stroke
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling och enbart östrogenbehandling är förenade med upp till 1,5 gånger högre risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid från menopaus. Eftersom den absoluta risken för stroke är starkt åldersberoende kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt Biverkningar).


Ovarialcancer
Ovarialcancer är mycket mera sällsynt än bröstcancer. Långtidsanvändning (minst 5 – 10 år) av HRT-produkter med enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer (se avsnitt 4.8). Vissa studier, inklusive WHI-studien, antyder att långtidsanvändning av kombinerad HRT kan medföra en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt Biverkningar).


Andra tillstånd
Östrogener kan orsaka vätskeretention, varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.


Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under östrogensubstitution och HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.


Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt med hjälp av proteinbundet jod (PBI), T4 nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3 nivåer (mätt med RIA). T3 resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Andra bindarproteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).


Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns visst stöd för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad HRT eller enbart östrogen efter 65 års ålder.


Gestagenkomponenten i Angemin är en aldosteronantagonist som har svaga kaliumsparande egenskaper. I de flesta fall förväntas ingen ökning av serumkaliumnivåerna. I en klinisk studie sågs dock en liten men inte signifikant ökning av serumkaliumnivåerna under behandling med drospirenon, hos patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (såsom ACE-hämmare, angiotensin II receptor antagonister eller NSAIDs). Det rekommenderas därför att kontrollera serumkalium under första månaden av behandling hos patienter med nedsatt njurfunktion och serumkalium i övre delen av referensområdet före behandling, särskilt vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (se även avsnitt Kontraindikationer).


Kvinnor med förhöjt blodtryck kan uppleva en sänkning av blodtrycket under behandling med Angemin på grund av den aldosteronhämmande aktiviteten av drospirenon (se avsnitt Farmakodynamik). Angemin bör inte användas för behandling av hypertoni. Kvinnor med hypertoni bör behandlas i enlighet med riktlinjer för hypertoni.


Kloasma kan ibland uppträda, speciellt hos kvinnor som tidigare fått kloasma i samband med graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika att exponera sig för sol eller ultraviolett strålning under tiden de står på HRT.


Detta läkemedel innehåller 46 mg laktos per tablett. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption och som står på en laktosfri diet bör ta hänsyn till denna laktosmängd.

Interaktioner

Effekter av andra läkemedel på Angemin

Substanser som ökar clearance hos HRT-produkter (minskad effekt av HRT genom enzyminduktion):
Metabolismen av östrogener [och gestagener] kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t ex fenobarbital, fenytoin, karbamezapin) och medel mot infektioner (t ex rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).


Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, tvärtom inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener (och gestagener).


Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och ändrad blödningsprofil.


Substanser med varierande effekt på clearance hos HRT-produkter:
Vid samtidig administrering med HRT-produkter, kan många HIV/HCV proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas öka eller minska plasmakoncentrationen av estradiol eller gestagen, eller båda. Dessa förändringar kan i vissa fall vara av klinisk relevans.


Substanser som minskar clearance hos HRT-produkter (enzymhämmare):
Kraftiga och måttliga CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (t.ex. itrakonazol, vorikonazol, flukonazol), verapamil, makrolider (t.ex. klaritromycin, erytromycin), diltiazem och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationerna av gestagen eller estradiol eller båda. I en flerdosstudie där en kombination av drospirenon (3 mg/dag) / estradiol (1,5 mg/dag) gavs tillsammans med den kraftiga CYP3A4 hämmaren ketononazol under 10 dagar ökade AUC (0 24h) av drospirenon 2,30-faldigt (90 % CI: 2,08, 2,54). Inga förändringar observerades hos estradiol, även om AUC (0 24h) för dess mindre potenta metabolit, estron, ökade 1,39-faldigt (90 % CI: 1,27, 1,52).


Effekter av Angemin på andra läkemedel

In vitro har drospirenon förmåga att svagt till måttligt hämma cytokrom P450-enzymerna CYP1A1, CYP2C19 och CYP3A4.

Baserat på interaktionsstudier in vivo på friska frivilliga kvinnor som fick omeprazol, simvastatin eller midazolam som markörsubstans, är en kliniskt relevant interaktion mellan drospirenon vid doser om 3 mg och cytokrom P450-enzymmedierad metabolism av andra läkemedel osannolik.


Det är osannolikt att kombinerad användning av Angemin och antingen NSAID eller ACE-hämmare/angiotensin II receptor antagonister leder till en ökning av serumkaliumnivåer. Samtidig användning av alla dessa tre typer av medicinering kan dock leda till en liten ökning av serumkaliumnivåer, mer uttalad hos kvinnor med diabetes.
Kvinnor med förhöjt blodtryck som behandlas med Angemin och blodtryckssänkande medel kan uppleva en ytterligare sänkning av blodtrycket (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Angemin är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med Angemin ska behandlingen avbrytas omgående. Det saknas kliniska data för graviditetsexposition med drospirenon. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Preklinik). Den potentiella risken vid human exponering är inte känd. Resultaten från de flesta epidemiologiska studierna som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering med kombinationer av östrogen och andra gestagener, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.


Amning  (Läs mer om amning)

Angemin är inte indicerat under amning.

Trafik

Angemin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Nedanstående tabell rapporterar biverkningar i enlighet med MedDRA systemet för organklassificering (MedDRA SOCs). Frekvenserna är baserade på data från kliniska studier. Biverkningarna registrerades i sju kliniska fas III-studier (n = 2424 kvinnor) och betraktades som åtminstone möjligt relaterade till behandlingen med Angemin (E2 1mg /DRSP doser 0,5,1, 2 eller 3 mg).


De vanligaste rapporterade biverkningarna var smärta i brösten (>10%) och, under de första behandlingsmånaderna, blödning och stänkblödning (>10%). Störningar i blödningsmönstret avtar normalt vid fortsatt behandling (se avsnitt Farmakodynamik). Blödningsfrekvensen sjunker under behandlingens gång.


Organ-

systemklassificering

Vanliga

(≥ 1/100 till<1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1000 till < 1/100)

Sällsynta

(< 1/1000)

Blodet och lymfsystemet

  

Anemi

Metabolism och nutrition

 

Viktuppgång eller viktnedgång, anorexi, ökad aptit, hyperlipidemi

 

Psykiska störningar

Depression, emotio­nell labilitet, nervo­sitet

Sömn­

störningar, ångest, minskat libido

 

Centrala och perifera nerv­systemet

Huvudvärk

Parestesier, försämrad koncentra­tions­förmåga, yrsel

Vertigo

Ögon

 

Ögon­besvär, syn­rubbningar

 

Öron och balans­organ

  

Tinnitus

Hjärtat

 

Palpitation

 

Blodkärl

 

Emboli, venös trombos, hypertoni, migrän, tromboflebit, åder­bråck

 

Andnings­

vägar, bröstkorg och mediastinum

 

Dyspné

 

Magtarm­

kanalen

Buksmärtor, illa­mående, förstorad buk

Gastro­

intestinal rubbning, diarré, förstoppning, kräkningar, muntorrhet, flatulens, smak­

rubbningar

 

Lever och gallvägar

 

Onormala lever­

funktionstest

Kolelitiasis

Hud och subkutan vävnad

 

Hudbesvär, akne, alopeci,

pruritus, utslag, hirsutism, hår­påverkan

 

Muskulo­

skeletala systemet och bindväv

 

Smärtor i extre­mi­teter, smärtor i rygg, ledvärk, muskel­

kramper

Myalgi

Njurar och urinvägar

 

Urinvägs­

besvär, urinvägs­

infektion

 

Repro­duktions­organ och bröst­körtel

Benign bröst­

neoplasm, bröst­

förstoring, tillväxt av uterus

myomer, benign cervix

neoplasm, mens­

trua­tions­

rubbningar, vaginal­flytning

Bröst­

karcinom, endometrie

för­tjockning, benign uterus-

neoplasm, fibro­cystiska bröst­

förändringar, uterusbesvär, ovarie-besvär, cervix-besvär, smärtor i bäcken, vulvo­vaginala besvär, vaginal candidiasis, vaginit, vaginal torrhet

Salpingit, galaktorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administre­

ringsstället

Asteni, lokalt ödem

Generellt ödem, bröst­smärtor, sjukdoms­

känsla, ökad svettning

Fross­

brytningar


Den lämpligaste MedDRA termen används för att beskriva en viss biverkning och dess synonymer och relaterade tillstånd.


Ytterligare information om särskilda patientgrupper:

Följande biverkningar rapporterades från två kliniska studier hos kvinnor med högt blodtryck och klassificerades som åtminstone möjligt relaterade till behandlingen med Angemin:

Metabolism och nutrition: Hyperkalemi

Hjärtat: Hjärtsvikt, förmaksfladder, förlängt QT-intervall, hjärtförtstoring

Undersökningar: Ökning av aldosteron i blodet


Följande biverkningar har blivit rapporterade i samband med HRT-produkter: erythema nodosum, erythema multiforme, kloasma, hemorragisk dermatit


Risk för bröstcancer

Kvinnor som använt en kombination av östrogen och gestagen under mer än 5 år har en upp till 2 gånger ökad risk att få bröstcancer. Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är avsevärt lägre än för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen. Risknivån är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras nedan.


Million Women Study (MWS) – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning


Ålder (år)

Antal extra fall per 1000 kvinnor som aldrig använt HRT under en 5-årsperioda

Relativ risk b

(95 % CI)

Antal extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod
(95 % CI)

Enbart östrogen

50 - 65

9 - 12

1,2

1 - 2 (0 - 3)

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

50 - 65

9 - 12

1,7

6 (5 - 7)

aHämtat från incidensvärden i den industrialiserade världen
b Samlad risk ratio. Riskförhållandet är inte konstant utan kommer att öka med ökande behandlingstid.
Observera att bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.


Women’s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning


Ålder (år)

Incidens bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år

Relativ risk

(95 % CI)

Antal extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod
(95 % CI)

CEE enbart östrogen

50 - 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 - 0) a

Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat b

50 - 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 - 9)

a WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte uppvisade någon ökad risk för bröstcancer.
b När analysen begränsades till kvinnor som inte använt HRT före studien uppvisades ingen ökad risk under de första 5 årens behandling: efter 5 år var risken högre än hos icke-användare.


Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer hos kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT är ca 5 på 1000 kvinnor. Hos kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte HRT med enbart östrogen på grund av ökad risk för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 till 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.


Tillägg av ett gestagen till östrogenbehandlingen under minst 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade 5 års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinurelig) ingen ökad för endometriecancer (Relativ Risk 1,0 (0,8 – 1,2)).


Ovarialcancer

Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerat östrogen-gestagen HRT har associerats med en något ökad risk för ovrialcancer. I MWS-studien resulterade 5 års användning av HRT i 1 extra fall på 2500 användare.


Risk för venös tromboembolism

HRT associeras med en 1,3 – 3-faldig ökning av den relativa risken att utveckla venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Risken är mera uttalad under första året av HRT-användning (se avsnitt Varinngar och försiktighet). Resultat från WHI-studierna presenteras nedan:


WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)

Incidens per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk
(95 % CI)

Antal extra fall per 1000 HRT-användare

Enbart östrogen (oralt) a

50 - 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 - 10)

Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)

50 - 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 - 13)

a Studie på kvinnor utan livmoder.


Risk för kranskärlssjukdom

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet ).


Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad vid användning av HRT.


Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom den grundläggande risken är starkt åldersrelaterad kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern, se avsnitt Varningar och försiktighet.


WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av ischemisk stroke över 5 års användningstid

Ålders (år)

Incidens per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk

(95 % CI)

Antal extra fall per 1000 HRT-användare över 5 års tid

50 - 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 - 5)

a Ingen differentiering gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke.


Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen


  • Gallblåsesjukdom

  • Hudförändringar och subkutana tillstånd såsom kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura

  • Trolig demens hos kvinnor över 65 år (se avsnitt Varningar och försiktighet


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

I kliniska studier på manliga frivilliga tolererades doser på upp till 100 mg drospirenon väl. Baserat på den allmänna erfarenheten av kombinerade orala antikonceptionsmedel är möjliga symtom på överdosering illamående och kräkning och – hos unga flickor och vissa kvinnor – vaginal blödning. Det finns inga specifika antidoter och behandlingen bör därför vara symtomatisk.

Farmakodynamik


Estradiol
Angemin innehåller syntetiskt 17β-estradiol, som är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent, humant estradiol. Det ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom. Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.


Drospirenon
Drospirenon är ett syntetiskt gestagen.
Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och cancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar men tar inte helt bort, den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.
Drospirenon uppvisar en aldosteronantagonistisk effekt. Man kan därför se ökad utsöndring av natrium och vatten och minskad utsöndring av kalium.
I djurstudier har drospirenon inga östrogena, glukokortikoida eller antiglukokortikoida effekter.


Information från kliniska prövningar

  • Lindring av symtom på östrogenbrist och blödningsmönster.

Lindring av menopausala symtom uppnåddes under behandlingens första veckor. Amenorré sågs hos 73 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10-12. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning förekom hos 59 % av kvinnorna under de första tre månaderna och av 27 % under behandlingsmånaderna 10-12.


  • Osteoporosprofylax

Östrogenbrist efter menopaus innebär en ökad benomsättning och en minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineralinnehållet är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.
Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination - givet till företrädesvis friska kvinnor - minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bentäthet och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.
Efter 2 års behandling med Angemin hade benmineralinnehållet (BMD) i höftbenet ökat med 3,96 % ± 3,15 % (medelvärde±SD) hos kvinnor med osteopeni och 2,78 ± 1,89 % (medelvärde ± SD) hos kvinnor utan osteopeni. 94,4% av kvinnorna med osteopeni behöll eller ökade sin BMD i höftregionen under behandlingen, medan andelen var 96,4 % för kvinnor utan osteopeni.
Angemin hade också effekter på BMD i ländryggen. Ökningen efter 2 år var 5,61 % ± 3,34 % (medelvärde±SD) hos kvinnor med osteopeni och 4,92 ± 3,02 % (medelvärde ± SD) hos kvinnor utan osteopeni. 100 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen och motsvarande siffra för kvinnor utan osteopeni var 96,4 %.


  • Antimineralkortikoid aktivitet

DRSP har aldosteron-antagonistiska egenskaper vilket kan leda till en blodtrycksänkning hos kvinnor med förhöjt blodtryck . I en dubbelblindad placebokontrollerad studie upplevde postmenopausala kvinnor med hypertoni, som behandlades med Angemin (n=123) i 8 veckor, en signifikant sänkning av systoliska/diastoliska blodtrycksvärden (blodtrycksmätning hos läkare i förhållande till innan behandlingens början -12/-9 mm Hg, korrigerad för placeboeffekt -3/-4 mm Hg; 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning i förhållande till innan behandlingens början -5/-3 mm Hg, korrigerad för placeboeffekt -3/-2 mm Hg).
Angemin bör inte användas för behandling av hypertoni. Kvinnor med hypertoni bör behandlas i enlighet med riktlinjer för hypertoni.

Farmakokinetik


Drospirenon


Absorption
Efter oral administrering absorberas drospirenon snabbt och fullständigt. Maximal serumkoncentration på cirka 21,9  ng/ml uppnås ungefär 1 timme efter intag av en enkeldos. Efter upprepad dosering nås en maximal steady-statekoncentration på 35,9 ng/ml efter cirka 10 dagar. Den absoluta biotillgängligheten är mellan 76 och 85%. Samtidigt intag av föda hade ingen effekt på biotillgängligheten.


Distribution
Efter oral tillförsel minskar drospirenonnivåerna i serum i två faser med en genomsnittlig terminal halveringstid på cirka 35 – 39 timmar. Drospirenon binds till serumalbumin och binder varken till SHBG (sex hormone binding globulin) eller CBG (corticoid binding globulin). Endast 3 – 5% av de totala koncentrationerna i serum utgörs av fritt drospirenon. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för drospirenon är 3,7 – 4,2 l/kg.


Metabolism
Efter oral tillförsel genomgår drospirenon en betydande metabolism. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, bildad genom öppning av laktonringen, och 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat, bildad genom reduktion och efterföljande sulfatering. Båda huvudmetaboliterna är farmakologiskt inaktiva. Drospirenon genomgår också oxidativ metabolism katalyserad av CYP3A4.


Eliminering
Metabolisk clearance för drospirenon i serum är 1,2 – 1,5 ml/min/kg med en interindividuell variabilitet på cirka 25 %. Endast spårmängder av drospirenon utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna av drospirenon utsöndras i feces och urinen i förhållandet ca 1,2 till 1,4. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter via urin och feces är ca 40 timmar.


Steady-state och linearitet
Efter daglig, peroral administrering av Angemin uppnåddes jämviktskoncentration för drospirenon i serum efter cirka 10 dagar. Serumnivåerna av drospirenon ackumulerade med en faktor på cirka 2–3 som en följd av förhållandet mellan terminal halveringstid och doseringsintervall. Vid steady-state varierar de genomsnittliga serumnivåerna av drospirenon inom området 14–36 ng/ml efter administrering av Angemin. Farmakokinetiken för drospirenon är proportionell mot dosen inom dosområdet 1–4 mg.


Estradiol


Absorption
Estradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Under absorptionenen och första passagen genom levern genomgår estradiol en betydande metabolism, så att den absoluta biotillgängligheten för östrogen sjunker till cirka 5 % av dosen. Maximala serumkoncentrationer på cirka 22 pg/ml uppnåddes 6–8 timmar efter administrering av en enkeldos av Angemin. Födointag hade ingen effekt på biotillgängligheten av estradiol jämfört med om medlet togs på fastande mage.


Distribution
Efter oral tillförsel av Angemin ses endast gradvisa förändringar av serumhalterna av estradiol inom ett administreringsintervall på 24 timmar. Till följd av å ena sidan den stora cirkulerande mängden av östrogen-sulfater och -glukuronider och å andra sidan det enterohepatiska kretsloppet utgör den terminala halveringstiden för estradiol en sammansatt parameter, som är beroende av alla dessa processer och ligger i området 13–20 timmar efter oral administrering.


Estradiol binds ospecifikt till serumalbumin och specifikt till SHBG. Endast cirka 1–2 % av det cirkulerande estradiolet föreligger i fri form; 40-45 % är bundet till SHBG. Den skenbara distributionsvolymen för estradiol efter en intravenös enkeldos är cirka 1 l/kg.


Metabolism
Estradiol metaboliseras snabbt, och utöver östron och östronsulfat bildas ett stort antal andra metaboliter och konjugat. Östron och östriol är kända farmakologiskt aktiva metaboliter av estradiol. Endast östron förekommer i halter av betydelse i plasma. Östron når ungefär 6 gånger högre serumhalter än estradiol. Serumhalterna av östronkonjugat är ungefär 26 gånger högre än motsvarande halter av fritt östron.


Eliminering
Metabolisk clearance har visat sig vara cirka 30 ml/min/kg. Estradiolmetaboliterna utsöndras via urin och galla med en halveringstid på cirka 1 dygn.


Steady-state och linearitet
Efter daglig oral tillförsel av Angemin uppnåddes jämviktskoncentration av estradiol efter cirka fem dagar. Serumhalterna av estradiol ackumuleras ungefär tvåfaldigt. Oralt administrerat estradiol inducerar bildning av SHBG, vilket påverkar distributionen med avseende på serumproteiner och ger en ökning av den SHBG-bundna fraktionen och en minskning av de albuminbundna och obundna fraktionerna. Detta indikerar en ickelinjär farmakokinetik för estradiol efter intag av Angemin. Med ett doseringsintervall på 24 timmar varierar de genomsnittliga steady-state-serumhalterna inom området 20-43 pg/ml efter administrering av Angemin. Farmakokinetiken för estradiol är proportionell mot dosen vid doser på 1 och 2 mg.


Särskilda patientgrupper


Leverinsufficiens
Farmakokinetiken efter en oral enkeldos på 3 mg drospirenon i kombination med 1 mg estradiol (E2), utvärderades på 10 kvinnor med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B). Dessa matchades mot 10 friska kvinnor med avseende på ålder, vikt och rökvanor. Medelkoncentration-tids-profilerna av drospirenon i serum var jämförbara i båda grupperna under absorptions/distributions-faserna med jämförbara Cmax och tmax, vilket tyder på att absorptionshastigheten inte påverkas av nedsatt leverfunktion. Medelvärdet för terminal halveringstid var ca 1,8 gånger högre och en ca 50%-ig minskning i skenbart oralt clearance sågs hos frivilliga med måttlig leverinsufficiens jämfört med de med normal leverfunktion.


Njurinsufficiens
Effekten av njurinsufficiensfarmakokinetiken av drospirenon (3 mg dagligen i 14 dagar) undersöktes hos kvinnliga försökspersoner med normal njurfunktion och kvinnor med lätt till måttlig njurinsufficiens. Vid steady-state av drospirenonbehandlingen var serumdrospirenon-nivåerna hos gruppen med lätt njursvikt (creatininclearance CLcr, 50-80 ml/min) jämförbara med nivåerna hos gruppen med normal njurfunktion (CLcr, >80 ml/min). Drospirenonnivåerna i serum var i medeltal 37% högre i gruppen med måttlig njursvikt (CLcr, 30-50 ml/min) jämfört med de i gruppen med normal njurfunktion. Linjär regressionsanalys av AUC (0-24 timmar) för drospirenon i förhållande till creatininclearance uppvisade en 3,5 %-ig ökning av AUC vid en reduktion av creatininclearence på 10 ml/min. Denna lilla ökning förväntas inte vara kliniskt relevant.

Prekliniska uppgifter

Djurstudier med estradiol och drospirenon har visat förväntade östrogena och gestagena effekter. Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i övriga delar.

Innehåll

Varje filmdragerad tablett innehåller: 1 mg estradiol (som estradiolhemihydrat) och 2 mg drospirenon.


Hjälpämne med känd effekt: 46 mg laktos


För fullständig förteckning över hjälpämnen:

Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Pregelatiniserad majsstärkelse
Povidon
Magnesiumstearat (E470b)


Filmdragering:
Hypromellos (E464)
Makrogol 6000
Talk (E553b)
Titandioxid (E171)
Röd järnoxid (E172)

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Drospirenon

Miljörisk: Användning av drospirenon har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Drospirenon är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Drospirenon har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC = 0.0098 μg/L

Where:

A = 65.184 kg (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default (1))

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default (1))


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Desmodesmus subspicatus):

EC50 /72 h (growth inhibition, growth rate) > 7600 µg/L (guideline OECD 201) (2)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 /48 h (immobilization) > 8000 μg/L (saturated solution) (guideline OECD 202) (3)

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction, mortality) 556 μg/L, LOEC 1169 µg/L (guideline OECD 211) (4)

Fish:

Acute toxicity Zebrafish (Danio rerio)

LC50/96h 7000 µg/L (guideline 203) (5)

Chronic toxicity

NOEC 216 days (fecundity, sex ratio, histopathological changes of gonads) = 0.23 μg/L , LOEC 0.39 µg/L (full life-cycle test, non-standard) (6)


In this study, fish were exposed from eggs to adults over 216 days including a spawning phase of matured fish. Prominent endpoints investigated were hatching success, survival, juvenile development including sex ratio, egg-laying of adults. A histopathological examination was also performed to determine any morphological abnormalities specifically in gonads to evaluate histological impacts on sexual development and sex organs. The most sensitive endpoint was adult reproduction and histopathological changes in gonads most likely due to the endocrine activity of drospirenone.


Microorganisms (activated sludge, respiration inhibition):

EC50 /30 min > 100 mg/L (nominal loading, saturated solution) (guideline OECD 209) (7)

PNEC = 0.023 μg/L (Lowest chronic NOEC fish = 0.23 µg/L; AF 10)

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0.0098/0.023 = 0.42, i.e. 0.1 < PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase Use of drospirenone has been considered to result in low environmental risk.


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability: not readily biodegradable


Drospirenone was studied for aerobic biodegradability in water in a manometric respiration test according to guideline OECD 301B (8). It was degraded to <3 % after 28 days. Hence, it is not readily biodegradable.


The transformation of [14C] drospirenone in sediments and natural water was assessed in two different aerobic and anaerobic sediment/water systems at a temperature of 20 ± 2 °C continuously in the dark according to guideline OECD 308 (9). Water and sediment were extracted for radio-HPLC separation, by using various extraction solvents such as acetonitrile, acetonitrile/water mixture and acetonitrile/HCl mixture. For mass balance determination, aquatic samples were measured by liquid scintillation counting, sediment samples combusted.


Only slight ultimate biodegradation was observed in the test systems. The accumulative amount of evolved [14]CO2 for the aerobic test systems was 1.4 and 3.8% of the applied radioactivity.


Primary degradation was observed for drospirenone to a low degree in the water/sediment test samples. Two fractions with degradation products were observed in the HPLC analysis. Since the main metabolite appeared from day 3 onwards (although not continuously in the water phase), it is likely, that this metabolite is the isomer ZK 35096 (10). Because the second metabolite occurred only at day 37 (one replicate) and day 59 in one sediment type, it is of minor importance.

Dissipation was determined with DT50, DT75 and DT90 values in the water layer of the aerobic transformation with 2.1, 4.1and 6.8 days for high organic carbon sediment system and 2.2, 4.5 and 7.5 days for low organic carbon system. The degradation DT50, DT75 and DT90 values in the total system were 9.9, 20 and 33 days for high organic carbon sediment system and 36, 72 and 119 days for low organic carbon system. The calculated system half-lives, however, are very hypothetical, since there was no clear trend of decreasing concentrations of the extracted [14C] drospirenone between day 0 and day 100.


The data indicated no decrease in any of the two locations, when the metabolite (isomere) was included in the calculation.


The overall disappearance half-life from the system exceeded the threshold of 120d described in the FASS guidance. Therefore, drospirenone can be classified as being potentially persistent.

Abiotic degradation

Hydrolysis:

Drospirenone hydrolyses to a non-active isomer ( > 12.8d, pH 7, 25 ºC) (HPLC- method; EC C7) (10)


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log POW 3.1 at pH 7 and 25°C (Shake flask method , OECD 117) (11)

Bioaccumulation study in fish (Lepomis macrochirus)


The study with drospirenone was conducted in the bluegill sunfish Lepomis macrochirus (12). Concentrations were 0.1 and 1.0 µg/L [14C] drospirenone. The fish were exposed over 35 days with a subsequent depuration phase of 29 days.


The steady state bioconcentration factors for total radioactive residue were 97 and 99 for the 0.1 and 1.0 μg/L treatment level, respectively, based on lipid content of 4.83%. Normalised to 5% fat tissue, the BCFss for whole fish are 100 and 102 for the 0.1 and 1.0 μg/L treatment levels, respectively.


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since Log POW (at pH 7) < 4, and the BCFss is 100-102, the phrase drospirenone has a low potential for bioaccumulation is justified. 


Excretion (metabolism)

Drospirenone is only to a small extent excreted unchanged (13). Conjugates such as glucuronides and sulphates as well as hydroxylated compounds were identified (14).


References

(1) ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

(2) Growth inhibition test of drospirenone on the green algae Scenedesmus subspicatus. Experimental Toxicology, Schering AG, study no. TX1997085, report no. AU49 (1997)

(3) Acute immobilization of drospirenone with Daphnia magna. Experimental Toxicology, Schering AG, study no. TX97141, report no. AT51 (1997)

(4) Reproduction study of drospirenone (ZK 30595) in Daphnia magna. Nonclinical Drug Safety, Bayer HealthCare AG, study no. TOXT6082178, report no. A52014 (2011)

(5) Acute toxicity of drospirenone to the zebrafish (Danio rerio). Experimental Toxicology, Schering AG, study no TX97042, report no. AU44 (1997)

(6) Full-life-cycle-tests with drospirenone (BAY 86-4888) on the fathead minnow (Pimephales promelas). Nonclinical Drug Safety, Bayer HealthCare AG, study no TOXT6082898, report no. A62532 (2011)

(7) Respiration inhibition gest of drospirenone (ZK 30595) on activated sludge micro organisms. Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no TXST20070211, report no. A40777 (2008)

(8) Study on the biodegradability of drospirenone in the CO2- evolution test (modified Sturm-test). Experimental Toxicology, Schering AG, study no. TX97155, report no. AT51 (1997)

(9) [14C] Drospirenone: Aerobic and anaerobic transformation in aquatic sediment systems). Nonclinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no. TXEX20070018, report no. A48365 (2008)

(10) The rate of hydrolysis of drospirenone (ZK 30595). General Physical Chemistry, Schering AG, study no. 1274, report no. LY67 (1997)

(11) The determination of the n-octanol-water partition coefficient of ZK 30595. General Physical Chemistry, Schering AG, study no. 1290, report no. LY66 (1997)

(12) Absolute and relative bioavailability of ZK 30595 after oral administration of SH T 470 C and SH T 470 D, respectively to 8 young women. Schering AG, Pharmacokinetics/Biometrics/Human Pharmacology, study no. KI87053, report no. 8235 (1990)

(13) Absolute bioavailability, excretory balance, and qualitative investigation of the biotransformation of 14C-ZK 30595 following i.v. and p.o. administration in healthy, elderly female volunteers. Schering AG, Pharmacokinetics, study no. KI93037, report no. A166 (1995)


Estradiol

Miljörisk: Användning av estradiol har bedömts medföra hög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Estradiol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Estradiol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Estradiol valerate, estradiol hemihydrate, polyestradiol phosphate

Estradiol valerate is an ester of estradiol. Estradiol hemihydrate is estradiol containing one molecule of water per molecule estradiol. Polyestradiol phosphate is a polymer prodrug of estradiol, which is metabolized to estradiol. The biological active moiety of these compounds is 17ß-estradiol. Therefore, the classification is based on estradiol.


Detailed background information

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

In order to normalize the different estradiol esters on estradiol units, all sales volumes are adjusted to estradiol based on molecular weight. For polyestradiol phosphate the molecular weight of one unit estradiol phosphate is used.


Molecular weight, normalization factor estradiol

Estradiol

272.4 g/Mol

--

Estradiol valerate

356.5 g/Mol

0.76

Estradiol hemihydrate

562.8 g/Mol

0.48

Polyestradiol phosphate

370.4 g/Mol

0.74

PEC = 0.0036 μg/L

Where:

A = [18.5520847 kg * 0.76 =] 14.099584 kg (estradiol valerate) + [19.45314398 kg * 0.48 = ] 9.337509 kg (estradiol hemihydrate) + [0.46376 kg * 0.74 = ] 0.3431824 kg (polyestradiol phosphate) = 23.780275 kg normalized on estradiol (total sold amount API in Sweden year 2016, data from QuintilesIMS).

R = 0 % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available. 

P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106 

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (1) 

D = factor for dilution of wastewater by surface waterflow = 10 (ECHA default) (1)


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies
(All studies were performed with estradiol as active moiety in estradiol-esters such as valerate or hemihydrate).

Algae (Desmodesmus subspicatus):

EC50 /72 h (growth inhibition, growth rate) = >3100 μg/L (as estradiol) (guideline OECD 201) (2)

Crustacean (waterflea Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC /21 days (reproduction) = ≥ 139 μg/L (NOEC, reproduction, mortality (guideline FDA TAD 4.09) (3)

Fish:

Acute toxicity (Rainbow trout Oncorhynchus mykiss)

LC50 /96 h (mortality) = >500 μg/L (guideline FDA TAD 4.11) (4)

Chronic toxicity (fathead minnow Pimephales promelas) (extended development test: hatching, survival, growth, secondary sexual characteristics, histology) (EPA FIFRA Subdev. E,72-5, with modifications)
NOEC growth, 52 days = 0.008 μg/L (5)

Chronic toxicity (medaka Oryzias latipes) (2 generation test: fertility/fecundity (F0), hatching, survival, growth, sexual development (F1))
NOEC fertility (F0), 59d = 0.0029 µg/L (6)

PNEC = 0.00029 μg/L (Lowest chronic NOEC fish = 0.0029 µg/L; AF 10)


Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC ratio: 0.0036/0.00029 = 12.4, i.e. PEC/PNEC >10 which justifies the phrase "Use of estradiol (including esters) has been considered to result in high environmental risk".


Degradation

Biotic degradation

Ready degradability: not readily biodegradable, but significant mineralization.

Estradiol was studied for aerobic biodegradability in water in three different CO2 evolution tests. In one test, biodegradation was studied according to OECD method 301B (7). Estradiol was introduced into the test system at concentrations of 10 mg/L. In two other tests, the degradation was studied according to FDA TAD method 3.11(8)(9). In the latter, two concentrations (1 and 10 mg/L) were tested. In all assays, estradiol was degraded to more than 60 % after 28 days. However, degradation proceeded too slowly to formally classify the compound as being readily biodegradable.

Abiotic degradation

Hydrolysis:

Estradiol is hydrolytically stable (10).

Due to the high mineralization rate in the ready biodegradability test, the phrase estradiol (as valerate or hemihydrate) is slowly degrading in the environment.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log POW 4.0 (HPLC method, FDA TAD 3.02) (11).

A bioaccumulation study was performed with 14C labeled estradiol (12). Twenty fish were exposed to 14C labeled estradiol and additionally 40 to the dilution water (tap water) for a period of 22 days. Additionally, the fish was depurated over a period of 8 days.

The test substance solution was delivered continuously to the tanks. The nominal concentration of estradiol in the water was 276 ng/L. The concentration of the test substance in the fish and in the water was determined through both phases of the test. The 14C concentration in the fish was analyzed by liquid scintillation after oxidative degradation of the fish in samples taken on day 4, 6, 10, 14, 21, 24, 26, and 30. The 14C concentration in the water was analyzed by liquid scintillation in samples taken at the same time points.
The bioconcentration factor in fish (BCFss) was calculated as the ratio of the mean values of the 14C concentration in fish and in water.

The BCFss was 108.8 (normalized to 6 % lipid: 85.9). The uptake rate constant (k1) was 1.1, the depuration rate constant (k2) was -2.2. The DT50 for depuration was determined with 3.2 days, indicating a rapid turnover of estradiol. This was expected, since estradiol is an endogenous hormone metabolized rapidly during normal physiological processes.

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log POW was 4.0  but the BCF was 109 (86 normalized on 6 % fat), the trigger of a BCF of 500 was not exceeded. Therefore, the substance was considered to have a low potential for bioaccumulation.


Excretion (metabolism)

Estradiol valerate is readily cleaved into estradiol and valeric acid. Estradiol undergoes the same metabolic pathways as endogenous estrogen, i.e. it is further metabolized into the major metabolites estrone, estriol, estrone sulfate and estrone glucuronide (13), (14), (15).


PBT/vPvB assessment

Estradiol is not PBT/vPvB, because the threshold of a BCF of 2000 was not exceeded.


References

  1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.

    http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

  2. Growth inhibition test with estradiol (ZK 5018) on the green algae Desmodesmus subspicatus. Experimental Toxicology, Schering AG, study no. TXST20020260, report no. A30506 (2006)

  3. Reproduction and chronic immobilization study of estradiol in Daphnia magna. Experimental Toxicology, Schering AG, study no. TX96156, report no. AQ94 (2001)

  4. Acute toxicity of 1717β-estradiol with the rainbow trout. Experimental

    Toxicology, Schering AG, study no TX95070, report no A05662 (2001).

  5. 17β estradiol - Extended early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas). Experimental Toxicology, Schering AG, report no. B945 (1999)

  6. Seki M, Yokota H, Maeda M, Kobayashi K. Fish full lifecycle testing for 17β-estradiol on medaka (Oryzias latipes). Environmental Toxicology and Chemistry 24, 1259-1266 (2005)

  7. Study of aerobic biodegradablity of estradiol. Experimental Toxicology, Schering AG, study no TX95270, report no A05658 (2001)

  8. Study on the biodegradability of estradiol in the CO2-evolution test (Modified Sturm-Test). Experimental Toxicology, Schering AG, study no TXST19970041, report no A05659 (2001)

  9. Study of aerobic biodegradability of estradiol. Experimental Toxicology, Schering AG, study no TX96181, report no A05814 (2001)

  10. Estradiol/ZK 5018/Report on physicochemical properties/Rate of hydrolysis. General Physical Chemistry, Schering AG, study no 0353, report no N408 (2001)

  11. Estradiol/ZK5018/Report on physicochemical properties/Water solubility/N-octanol/water partition coefficient. General Physical Chemistry, Schering AG, study no 2966, report no A02014 (2000)

  12. Bioconcentration flow-through fish test with estradiol [BAY 86-5435 (14-C)].

    Non-clinical Drug Safety, Bayer Schering Pharma AG, study no TOXT7082197, report no A52549 (2011)

  13. Hobkirk, R, Mellor JD, Nilsen M: In vitro metabolism of 17β-estradiol by human liver tissue. Can J Biochem. 53, 903-906 (1975). (1.6.1.3.1 Hobkirk et al. 1975)

  14. Lievertz, R.W.: Pharmacology and pharmacokinetics of estrogens. Am. J. Obstet. Gynecol. 156, 1289-1293 (1987). (1.6.1.3.1 Lievertz 1987)

  15. Slaunwhite, R.W, Kirdani, R.Y., Sandberg A.A.: Metabolic aspects of estrogens in man. In: Greep, R. O., Astwood, E. B. (Eds.): Handbook of Physiology, Section 7: Endocrinology, Vol. 2, Female Reproductive Sytem, part 1, Chapter 21, American Physiology Society, Washington DC, 1973, pp. 485-523. (1.6.1.3.1 Slaunwhite et al. 1973)

Hållbarhet, förvaring och hantering

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 1 mg/2 mg (röd, rund tablett med konvexa sidor; präglad med bokstäverna DL inne i en regelbunden sexhörning på den ena sidan)
3 x 28 tablett(er) kalenderförpackning (fri prissättning), EF

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av