1 LÄKEMEDLETS NAMN

BCG‑medac, pulver och vätska till intravesikal suspension

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Efter beredning innehåller en injektionsflaska:

BCG (Bacillus Calmette‑Guérin) bakterie deriverad från Mycobacterium bovis, stam RIVM deriverad från stam 1173‑P2 2 x 10⁸ till 3 x 10⁹ levande enheter

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till intravesikal suspension.

Pulver:

Vitt eller nästan vitt pulver eller en porös pulverkaka i gula och grå nyanser

Vätska:

Färglös, klar lösning

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av noninvasivt urotelialt carcinom i urinblåsan:

• Kurativ behandling av carcinom in situ

• Profylaktisk behandling av recidiv av:

  • urotelialt carcinom begränsat till mucosa:

    • Ta G1-G2 om tumör är multifokal och/eller återkommande

    • Ta G3

  • urotelialt carcinom i lamina propria men inte i blåsans muskulatur (T1)

  • carcinom in situ

4.2 Dosering och administreringssätt

BCG‑medac ska administreras av läkare med erfarenhet av denna typ av behandling.

BCG‑medac är avsett för intravesikal användning efter beredning.

Anvisningar om beredning av BCG‑medac suspension före administrering finns i avsnitt 6.6.

Dosering

Vuxna och äldre

Innehållet i en injektionsflaska, beredd och spädd enligt anvisningar, krävs för en instillation i urinblåsan.

Induktionsbehandling

BCG‑behandlingen ska sättas in två till tre veckor efter transuretral resektion (TUR) eller biopsi i urinblåsan och utan traumatisk kateterisering och ska upprepas varje vecka under sex veckor. Denna behandling ska följas av underhållsbehandling i fall av tumörer med intermediär och hög risk. Scheman för underhållsbehandling visas nedan.

Underhållsbehandling

Baserat på kliniska studier är underhållsbehandling efter induktion en stark rekommendation. Den rekommenderade underhållsregimen består av tre instillationer med en veckas intervall under minst 1 år och upp till 3 år under månad 3, 6, 12, 18, 24, 30 och 36. Med denna regim administreras upp till 27 instillationer under en period på tre år, inräknat den initiala induktionsbehandlingen.

Även om underhållsbehandling minskar återfall och kan minska progression, kan biverkningar och obehag av behandlingen uppväga fördelarna för vissa patienter. Således är det viktigt att göra en nytta‑riskbedömning och beakta patientens önskemål innan underhållsbehandling påbörjas eller fortsätter. Behovet av underhållsbehandling var 6:e månad efter det första behandlingsåret ska utvärderas ytterligare baserat på tumörklassificering och kliniskt svar.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för BCG‑medac för barn har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Patienten ska inte dricka under en period om fyra timmar före och två timmar efter instillationen.

En urinkateter förs in i blåsan under aseptiska förhållanden. Tillräcklig mängd glidmedel ska användas för att minska risken för skada på urinblåsans mucosa och således risken för svåra komplikationer, samt även för att minska obehaget för patienten i samband med förfarandet. Blåsan måste tömmas före BCG‑instillation. Fullständig tömning av blåsan efter kateterisering minskar risken för att kvarvarande glidmedel når blåsan innan BCG‑medac installeras.

BCG‑medac förs in i blåsan genom en kateter och vid lågt tryck. Den instillerade BCG‑medac suspensionen måste, om möjligt, hållas kvar i blåsan under en period om två timmar. Under denna period är det viktigt att suspensionen kommer i kontakt med hela ytan på blåsans mucosa. Patienten ska därför mobiliseras så mycket som möjligt eller, om patienten är sängliggande, vändas från rygg till mage och omvänt var 15:e minut. Efter två timmar ska patienten tömma den instillerade suspensionen i sittande ställning.

När inga specifika medicinska kontraindikationer föreligger rekommenderas tillförsel av stora mängder vätska till patienten i 48 timmar efter varje instillation.

Patienter som behandlas med BCG‑medac ska ges bipacksedeln och patientkortet.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

BCG-medac ska inte användas till patienter med immunsuppression eller till personer med kongenital eller förvärvad immunbrist, oavsett om denna beror på samtidig sjukdom (t.ex. positiv hiv-serologi, leukemi, lymfom), cancerbehandling (t.ex. cytostatika, strålning) eller immunsuppressiv behandling (t.ex. kortikosteroider).

BCG-medac ska inte ges till personer med aktiv tuberkulos. Risken för aktiv tuberkulos måste uteslutas med vederbörlig anamnes och, om så är indikerat, med diagnostiska tester enligt lokala riktlinjer.

Strålbehandling av blåsan i anamnes.

Behandling med BCG-medac är kontraindicerad hos kvinnor som ammar (se avsnitt 4.6).

BCG-medac ska inte instilleras förrän två till tre veckor efter en TUR, en biopsi i urinblåsan eller en traumatisk kateterisering.

Peforation av urinblåsan som kan leda till en ökad risk för allvarliga systemiska infektioner (se avsnitt 4.4).

Akut urinvägsinfektion (se avsnitt 4.4). Asymtomatisk, isolerad leukocyturi och asymtomatisk bakteriuri är inte kontraindikationer för intravesikal behandling med BCG‑medac och antibiotikaprofylax är inte nödvändig.

4.4 Varningar och försiktighet

BCG‑medac får inte användas för subkutan, intradermal, intramuskulär eller intravenös administrering eller vaccinering.

Behandling av symptom, tecken eller syndrom

Se avsnitt 4.8.

Säkerhetsmått vid hantering

BCG‑medac ska inte hanteras i samma lokal eller av den personal som förbereder cytotoxiska läkemedel för intravenös administrering. BCG‑medac ska inte hanteras av en person med känd immunbrist. Kontakt mellan BCG‑medac och hud och slemhinnor ska undvikas. Kontamination kan leda till en överkänslighetsreaktion eller infektion i det berörda området.

Spill av BCG‑medac

Spill av BCG‑medac suspension ska behandlas med desinfektionsmedel med beprövad verkan mot mykobakterier. Spill på huden ska behandlas med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Allmän hygien för patienten

Händer och genitalier bör tvättas efter urinering. Detta gäller särskilt de första urineringarna efter BCG‑instillation. Om hudlesioner kontamineras rekommenderas användning av ett lämpligt desinfektionsmedel.

Tuberkulinprov

Hudtester

Den intravesikala behandlingen med BCG‑medac kan orsaka känslighet för tuberkulin och därigenom komplicera senare tolkning av tuberkulinprov för diagnos av mykobakteriell infektion. Reaktivitetsprov med tuberkulin ska därför utföras före administrering av BCG‑medac.

Detektion av Bacillus Calmette‑Guérin

Läkare ska känna till att negativa resultat av odling av biopsiprov och negativa testresultat inte utesluter en systemisk BCG‑infektion. I flera fall var detektion av bakterier inte framgångsrik trots att patienten haft en systemisk BCG‑infektion. Tillgängliga metoder (mikroskopi, PCR och/eller odlingar och/eller detektion av tuberkuloskompatibel histologi) är inte pålitliga.

Allvarliga systemiska BCG‑infektioner/reaktioner

Traumatisk instillation kan leda till BCG‑septikemiska reaktioner med eventuell septisk chock och livshotande situationer. För behandlingsalternativ se avsnitt 4.8.

Urinvägsinfektion ska uteslutas före varje instillation av BCG i blåsan (inflammation i blåsans mucosa kan öka risken för hematologisk spridning av BCG). Om en urinvägsinfektion diagnostiseras under BCG‑behandling, ska behandlingen avbrytas tills urinanalysen är normaliserad och behandlingen med antibiotika är avslutad.

Risken för svåra systemiska BCG‑infektioner med behov av antituberkulös behandling måste övervägas innan BCG‑behandling sätts in, speciellt hos äldre patienter (se Äldre patienter) och patienter med nedsatt leverfunktion.

Svåra systemiska BCG‑infektioner/reaktioner har rapporterats hos färre än 5 % av studiepopulationen. För tecken och symtom se avsnitt 4.8.

Vid misstanke om en systemisk infektion ska en infektionsläkare konsulteras. BCG‑infektion kan potentiellt vara dödlig. För ytterligare information se avsnitt 4.8.

I motsats till systemiska infektioner visar sig Reiters syndrom i huvudsak som en immunmedierad reaktion som inte nödvändigtvis beror på disseminerad BCG utan också kan vara utlöst av BCG som bara finns i urinvägarna.

Feber eller makroskopisk hematuri

Behandlingen ska uppskjutas tills samtidig feber eller makroskopisk hematuri har åtgärdats.

Låg blåskapacitet

Risken för kontraktion av blåsan kan öka hos patienter med låg blåskapacitet.

HLA‑B27

Hos patienter med positiv HLA‑B27 kan risken för reaktionsartrit eller Reiters syndrom öka.

Skov av latent BCG‑infektion (inklusive fördröjd diagnos)

Det finns enstaka fallrapporter om att BCG‑bakterier kvarstod i kroppen under flera år. Dessa latenta BCG‑infektioner kan blossa upp efter den initiala infektionen och manifestera sig som framför allt granulomatös pneumonit, abscesser, infekterade aneurysmer, infektion i ett implantat, transplantat eller omkringliggande vävnad.

Patienten måste informeras om risken för ett sent skov av latenta BCG‑infektioner och få information om vilka åtgärder som ska vidtas om symtom som feber och viktminskning av okänt ursprung uppkommer.

Vid misstanke om skov av en latent BCG‑infektion ska en infektionsläkare konsulteras.

Äldre patienter

BCG‑administrering till äldre patienter är inte kontraindicerad. Men risken för systemisk BCG‑infektion/reaktion ska övervägas före den första administreringen. Äldre patienter kan ha nedsatt njur- eller leverfunktion som kan påverka behandlingen med antituberkulösa läkemedel vid svår systemisk BCG‑infektion/reaktion. Särskilt försiktighet ska också iakttas hos äldre patienter med nedsatt allmäntillstånd.

Graviditet

BCG‑medac rekommenderas inte under graviditet (se avsnitt 4.6).

Patienter med kontakt med personer med immunsuppression

Patienter som behandlas med BCG‑medac ska vidta lämpliga hygieniska åtgärder vid kontakt med patienter med immunsuppression. M. bovis är mindre patogent än M. tuberculosis och överföring mellan människor har ännu inte rapporterats, men det kan inte uteslutas, speciellt hos patienter med immunsuppression.

Sexuell överföring

Sexuell överföring av BCG har ännu inte rapporterats men användning av kondom vid coitus rekommenderas under en vecka efter BCG‑behandling.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

BCG‑bakterier är känsliga för antituberkulösa läkemedel (t.ex. etambutol, streptomycin, p‑aminosalicylsyra [PAS], isoniazid [INH] och rifampicin), antibiotika och antiseptika. Resistens mot pyrazinamid och cykloserin har beskrivits.

Under behandling med intravesikal instillation av BCG ska samtidig administrering av antituberkulösa medel och antibiotika som fluorokinoloner, doxycyklin och gentamicin undvikas på grund av känsligheten hos BCG mot de läkemedlen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av BCG‑medac i gravida kvinnor. Reproduktionsstudier saknas. BCG‑medac rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Det finns inte tillräckligt med information om BCG/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. BCG‑medac är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Intravesikal behandling med BCG har visat sig ha negativ påverkan på spermatogenes och kan orsaka oligospermi eller azoospermi. Djurstudier tyder på att dessa effekter kan vara övergående och reversibla. Män bör dock söka råd om möjligheten att bevara spermier innan behandlingen påbörjas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lokala eller systemiska symptom under behandlingen med BCG-medac kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar listas nedan efter klassificering av organsystem och frekvens.

Frekvenserna nedan definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar efter BCG‑behandling inträffar ofta men är i allmänhet lindriga och övergående. Biverkningarna ökar vanligen med antalet BCG-instillationer.

I vanliga fall kan myalgi och i mindre vanliga fall kan artrit/artralgi och hudutslag uppträda. I de flesta fall av artrit, artralgi och hudutslag beror dessa på patientens överkänslighet mot BCG. Det kan bli nödvändigt att avbryta administreringen av BCG‑medac i vissa fall.

Lokala biverkningar

Obehag och smärta vid miktion och frekvent miktion inträffar hos upp till 90 % av patienterna. Cystit och inflammatorisk reaktion (granulom) kan utgöra en väsentlig del av antitumöraktiviteten. Ytterligare lokala biverkningar som observeras i mindre vanliga fall: makroskopisk hematuri, urinvägsinfektion, blåsretraktion, urinstopp, blåskontraktur, symtomatisk granulomatös prostatit, orkit och epididymit. Renal abscess observeras sällan. Dessutom kan genitala störningar (t.ex. vaginal smärta, dyspareuni) förekomma med okänd frekvens.

Övergående systemisk BCG‑reaktion

Låg feber, influensaliknande symtom och allmänt obehag kan uppträda. Dessa symtom avtar vanligen inom 24‑48 timmar och ska behandlas på normalt symtomatiskt sätt. Reaktionerna är tecken på en begynnande immunreaktion. Alla patienter som behandlas med läkemedlet ska övervakas noggrant och uppmanas att rapportera alla fall av feber och andra förändringar utanför urinsystemet.

Allvarliga systemiska biverkningar/infektioner

Att skilja en BCG‑infektion från en BCG immunreaktion utgör en utmaning, eftersom symtomen är mycket lika i början. I motsats till detta är en övergående systemisk BCG‑reaktion en mycket vanlig biverkning som måste differentieras.

Kliniska tecken och symtom på BCG‑infektion/reaktion i början är feber > 39,5 °C i minst 12 timmar, feber > 38,5 °C i minst 48 timmar och försämring av allmäntillståndet.

Typiska tecken på en infektion är utveckling av miliär pneumoni, granulomatös hepatit, onormala leverfunktionsprov (speciellt en förhöjning av alkalisk fosfatas), organisk dysfunktion (annan än urogenital) med granulomatös inflammation vid biopsi över tid.

Vid misstanke om en systemisk infektion ska en infektionsläkare konsulterats. BCG‑infektion kan potentiellt vara dödlig.

Även om symtomen på en systemisk BCG‑infektion inte skiljer sig från tuberkulos, behöver patienten inte isoleras eftersom M. bovis är mindre patogent för människor än M. tuberculosis.

Vid skov av en latent infektion uppvisar patienterna vanligtvis symtom som feber och viktminskning av okänt ursprung. Flera fallrapporter visar att diagnosen är en utmaning eftersom symtomen varierar och ett orsakssamband med BCG‑infektion inte misstänks av läkare.

En korrekt och tidig diagnos och som en följd av detta lämplig behandling är viktig för resultatet, speciellt hos äldre patienter eller patienter med funktionsnedsättning för att förhindra dödliga konsekvenser. Observera att det finns ett patientkort som tar upp detta, som ska lämnas till patienten (se även avsnitt 4.4).

Vid misstanke om skov av en latent BCG‑infektion ska en infektionsläkare konsulteras.

Ytterligare användning av kortikosteroider kan rekommenderas vid sepsis, granulomatösa reaktioner (t.ex. lungor eller lever) och andra immunmedierade reaktioner.

För rekommenderad behandling se tabellen nedan.

* Varning! BCG‑bakterier är känsliga för alla antituberkulösa läkemedel som används för närvarande utom pyrazinamid. Om tredubbel antituberkulös behandling är nödvändig rekommenderas normalt kombinationen isoniazid (INH), rifampicin och etambutol.

** se definitionen ovan

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det är osannolikt att överdosering skulle kunna ske eftersom en injektionsflaska BCG-medac motsvarar en dos.

Det finns inga uppgifter som indikerar att överdosering skulle leda till andra symptom än de beskrivna biverkningarna.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, Övriga immunstimulerande medel

ATC-kod: L03AX03

BCG-medac är en frystorkad suspension av levande bakterier (Bacillus Calmette-Guérin) med låg infektionspotential utvunna ur Mycobacterium bovis, stammen RIVM.

Verkningsmekanism

BCG-medac stimulerar immunsystemet och har antitumoral aktivitet.

Uppgifter från undersökningar antyder att BCG fungerar som en icke-specifik immunpotentiator, inte genom en enda mekanism utan genom flera funktioner som berör immunsystemets celler. BCG har stimulerande effekt på mjälten, förstärker makrofagfunktionen i mjälten och aktiverar naturliga mördarceller. BCG-instillation stimulerar en ökning av granulocyter, monocyter/makrofager och T-lymfocyter, vilket indikerar lokal aktivering av immunsystemet. Cytokinerna IL1, IL2, IL6 och TNFα ökar också.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

De flesta av bacillerna utsöndras i urinen under de första timmarna efter instillationen. Huruvida mykobakterier kan passera den intakta urotelialväggen är fortfarande okänt. Det finns rapporter om enstaka fall där BCG-bakterier funnits kvar i urinvägarna under mer än 16 månader (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

BCG av stammen RIVM har prövats med avseende på toxicitet, immunstimulerande egenskaper och antitumoral aktivitet i olika djur. Höga doser BCG orsakade vikthämning hos mus, och leverrubbningar noterades också. Intravenös injektion i kanin tycktes vara pyrogen. Upprepade instillationer i marsvin ledde till inflammatoriska reaktioner i blåsväggen. Som biverkningar vid höga doser förekom granulomatösa lesioner i lever och lunga. Intravesikal applicering i hund uppvisade minimala mekaniska lesioner i urotelium medan inga tecken på inflammation observerades i suburotelial stroma.

Inga studier av mutagenicitet, carcinogenicitet och reproduktionseffekter har utförts.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver: polygelin, vattenfri glukos och polysorbat 80.

Vätska: natriumklorid och vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

BCG-medac får inte blandas med hypotona och hypertona lösningar.

6.3 Hållbarhet

2 år eller 3 år när antalet levande enheter vid frisläppandet är mer än 5 x 10⁸ cfu/injektionsflaska, i alla fall inte längre än 4 år efter datumet av skörd.

Efter beredning ska produkten användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Pulver i injektionsflaska (glas av typ I) med gummipropp och 50 ml lösningsmedel i påse (PVC) med injektionsflaskkoppling och kateteradapter (konisk eller Luer-Lock adapter).

Förpackningsstorlekar (konisk adapter): 1, 3, 5 eller 6 med/utan kateter (katetrar), anslutning(ar).

Förpackningsstorlekar (Luer-Lock adapter): 1 eller 3 med/utan kateter (katetrar).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Placering av katetern ska ske med försiktighet för att förhindra skador på epitelet, vilka kan leda till utveckling av systemisk BCG‑infektion. Användning av ett glidmedel rekommenderas för att minska risken för traumatisk kateterisering och för att minska patientens obehag. Kvinnor kan behöva mindre glidmedel än män. Tömning av blåsan efter kateteriseringen minskar mängden glidmedelsrester innan BCG tillförs.

Före användning måste produkten suspenderas under aseptiska förhållanden med steril koksaltlösning om 9 mg/ml (0,9 %) (se nedan). Blanda suspensionen igen före användningen genom att rotera den försiktigt. Undvik hudkontakt med BCG-medac. Användning av handskar rekommenderas.

Synliga makroskopiska partiklar påverkar inte läkemedlets effekt och säkerhet.

Ytterligare information om katetern finns i den motsvarande bruksanvisningen.

Följande hanteringsanvisningar avser systemet med konisk eller Luer‑Lock adapter.

1. Riv upp skyddspåsen men ta inte av den helt! Detta skyddar spetsen på instillationssystemet mot förorening fram till sista minuten.

2. Ta av locken från injektionsflaskan och instillationssystemet. Lägg fram en avfallspåse.

3. Placera injektionsflaskan med BCG‑medac på en stadig yta (t.ex. ett bord) och tryck fast installationssystemets injektionsflaskkoppling upprätt och ordentligt på BCG‑medac. Vänd injektionsflaskan helt 2 gånger i samma riktning.

4. Bryt upp mekanismen i röret på injektionsflaskkopplingen genom att böja den framåt och bakåt upprepade gånger. Därmed upprättas kopplingen. Håll i röret – inte i injektionsflaskan – under detta steg!

5. Pumpa in vätskan i injektionsflaskan men fyll inte injektionsflaskan helt. Om det inte går att få något flöde, vänd injektionsflaskan igen helt 2 gånger i samma riktning för att säkerställa att septumet är helt penetrerat. Upprepa detta steg tills det finns ett flöde.

6. Vänd på hela systemet. Pumpa in luft från instillationssystemet till injektionsflaskan uppepå och dra det rekonstituerade BCG‑medac till instillationssystemet. Ta inte bort injektionsflaskan.

7. Håll instillationssystemet i upprätt läge. Ta nu av skyddspåsen helt. Koppla katetern (och en anslutning [konisk för Luer-Lock]) till instillationssystemet. Bryt upp förseglingsmekanismen i rördelen genom att böja den bakåt och framåt och instillera BCG‑medac suspension i patientens blåsa. När instillationen är klar frigörs katetern genom att luft trycks igenom. Håll instillationssystemet hoptryckt och placera den tillsammans med katetern i avfallspåsen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

17493

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 19 april 2002

Förnyat godkännande: 02 oktober 2006

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

12/2023