Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Novofem®

MiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
Novo Nordisk

Filmdragerad tablett
(röd resp. vit, rund, 6 mm, märkt NOVO 282 resp. NOVO 283)

Östrogen och gestagen, kombinationspreparat - systemisk effekt

Aktiva substanser:
ATC-kod: G03FB05
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2016-04-25.

Indikationer

Substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus med minst 6 månader sedan senaste menstruation. Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kontraindikationer

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

  • Odiagnostiserad genital blödning

  • Obehandlad endometriehyperplasi

  • Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

  • Kända trombofila sjukdomar (t ex protein C, protein S eller antitrombinbrist)

  • Aktiv eller tidigare genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t ex angina, hjärtinfarkt)

  • Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

  • Känd överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne

  • Porfyri.

Dosering

Novofem är ett kontinuerligt sekventiellt HRT-preparat för oral användning. Östrogen tillförs kontinuerligt. Gestagen tillförs sekventiellt, d v s under 12 dagar i varje 28 dagars cykel. En tablett intas dagligen i följande ordning: östrogenbehandling (röd filmdragerad tablett) i 16 dagar, följt av östrogen/gestagen behandling (vit filmdragerad tablett) i 12 dagar. Efter att den sista vita tabletten tagits fortsätts behandlingen nästa dag med den första röda tabletten från en ny förpackning. En menstruationsliknande blödning uppkommer vanligtvis i början av en ny behandlingscykel. Kvinnor som inte redan får HRT eller kvinnor som går över från kontinuerlig kombinerad HRT kan påbörja behandling med Novofem när helst det passar. För kvinnor som går över från ett annat sekvenspreparat bör behandlingen påbörjas dagen efter att tidigare behandling avslutats. Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid. Övergång till ett kombinationspreparat med högre dos bör övervägas om behandlingen efter 3 månader inte givit tillfredsställande symtomlindring. Om patienten glömt att ta en tablett, ska tabletten tas så snart som möjligt inom 12 timmar. Om mer än 12 timmar gått ska tabletten kasseras. Glömd dos kan öka sannolikheten för genombrottsblödning och stänkblödning.

Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT vid behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se Bröstcancer nedan).

Kontroller, inklusive lämpliga bildåtergivningsverktyg som t ex mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening för den friska kvinnan samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Novofem:

  • Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

  • Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

  • Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t ex första gradens ärftlighet för bröstcancer

  • Hypertoni

  • Leversjukdom (t ex leveradenom)

  • Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

  • Gallstenssjukdom

  • Migrän eller (svår) huvudvärk

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)

  • Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

  • Epilepsi

  • Astma

  • Otoskleros.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer samt i följande situationer:

  • Gulsot (ikterus) eller konstaterad försämrad leverfunktion

  • Signifikant ökning av blodtrycket

  • Debut av migränliknande huvudvärk

  • Graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubbling till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade beroende på behandlingens längd och östrogendos. Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning fortsätter efter de första behandlingsmånaderna, uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

En randomiserad placebokontrollerad studie, the Women´s Health Initiative (WHI) och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen eller östrogen-gestagen kombinerat, som blir påtaglig efter ungefär 3 år.

Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst 5) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.

Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling. Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk.

Venös tromboembolisk sjukdom

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare.

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter.

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI >30 kg/m2), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder för att förhindra VTE övervägas efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4–6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av venös tromboembolism i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning).

Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än venös tromboembolism hos familjemedlemmar eller om defekten har en ökad svårighetsgrad (t ex defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t ex vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom, som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen i kombination eller enbart östrogen HRT.

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerad östrogen-gestagen eller med enbart östrogen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende.

Hypotyreos

Patienter som kroniskt behandlas med tyroideahormon bör kontrolleras regelbundet under behandling med HRT, för att säkerställa att mängden tyroideahormon håller sig inom en acceptabel nivå.

Angioödem

Östrogener kan inducera eller försämra symtom vid angioödem, speciellt hos kvinnor med ärftlig angioödem.

Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Östrogener ökar mängden tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyreoideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t ex kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin och ceruloplasmin).

Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

Novofem tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Metabolismen av östrogener och gestagener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer som antiepileptika (t ex fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och medel mot infektioner (t ex rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir, telaprevir och nelfinavir är kända som hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener och gestagener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Vissa laboratorietest kan påverkas av östrogenbehandling, som test för glukostolerans eller tyroideafunktion.

Läkemedel som hämmar aktiviteten av hepatiska mikrosomala enzymer som metaboliserar läkemedel t ex ketokonazol kan öka plasmakoncentrationen av aktiva innehållsämnen i Novofem.

Samtidig behandling med cyklosporin kan öka blodnivåerna av cyklosporin, kreatinin och transaminaser på grund av minskad metabolism av cyklosporin i levern.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Novofem är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Novofem, ska behandlingen avbrytas omgående. Kliniska data från ett begränsat antal graviditeter som exponerats för noretisteron, tyder på fosterskadande effekter. Vid högre doser än som normalt används i preventivmedel och i HRT-preparat har maskulinisering av kvinnliga foster observerats.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering med kombinationer av östrogen+gestagen tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Novofem är inte indicerat under amning.

Trafik

Novofem har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Kliniska prövningar

De vanligaste biverkningarna rapporterade i kliniska studier vid behandling med HRT som liknar Novofem var ömhet i brösten och huvudvärk (rapporterad hos ≥10 % av patienterna).

Biverkningar upptagna i tabell nedan kan uppträda vid östrogen-gestagenbehandling.

Frekvensen härrör från kliniska prövningar med HRT-preparat som liknar Novofem och från en Post Marketing Surveillance studie på Novofem.

Organsystem

Mycket vanliga

>1/10

Vanliga

>1/100; <1/10

Mindre vanliga

>1/1000; <1/100

Sällsynta

>1/10 000;

<1/1000

Infektionerochinfestationer

 

Vaginal candidiasis

  

Immunsystemet

   

Allergisk reaktion

Psykiska störningar

   

Nervositet

Centrala och periferanervsystemet

Huvudvärk

Yrsel

Sömnlöshet

Depression

Migrän

Libidostörningar (ej specificerade)

Vertigo

Blodkärl

 

Förhöjt blodtryck

Försämrad hypertension

Perifer emboli och trombos

 

Magtarmkanalen

 

Dyspepsi

Buksmärtor

Flatulens

Illamående

Kräkning

Diarré

Uppkördhet

Lever och gallvägar

  

Gallblåsesjukdom

Gallsten

 

Hud och subkutanvävnad

 

Hudutslag

Klåda

Alopeci

Acne

Muskuloskeletalasystemetochbindväven

  

Muskelkramper

 

Reproduktionsorganoch bröstkörtel

Bröstömhet

Vaginalblödning

Försämring av uterina fibroider

 

Uterin fibroid

Allmänna symtomoch/ellersymtom vidadministrerings-stället

 

Ödem

  

Undersökningar

 

Viktökning

  

Spontanrapporterade biverkningar

Förutom ovan nämnda biverkningar har följande spontanrapporterade biverkningar bedömts ha möjligt samband med behandling med Novofem. Frekvensen av dessa biverkningar kan inte beräknas från tillgängliga data:

– Neoplasier; benigna och maligna (samt cystor och polyper): Endometriecancer

– Immunsystemet: Allmänna överkänslighetsreaktioner (t ex anafylaktisk reaktion/chock)

– Psykiska störningar: Ångest

– Centrala och perifera nervsystemet: Stroke

– Ögon: Synstörningar

– Hjärtat: Hjärtinfarkt

– Blodkärl: Försämrad hypertoni

– Lever och gallvägar: Förvärrad eller återkommande gallstenssjukdom

– Hud och subkutan vävnad: Seborré, angioneurotiskt ödem, hirsutism

– Reproduktionsorgan och bröstkörtel: Endometriehyperplasi, vulvovaginal klåda

– Undersökningar: Viktminskning

Andra biverkningar har rapporterats i samband med östrogen/gestagen behandling:

– Hud och subkutan vävnad: Kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, hemorragiskt hudutslag och vaskulär purpura

– Sannolik demens över 65 års ålder

– Torra ögon

– Ändringar i tårfilmens sammansättning

Risken för bröstcancer

En upp till dubblerad risk för att få bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

Risken är beroende av behandlingstidens längd.

Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras nedan:

Million Women Study – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1 000 under en

5-årsperiod bland kvinnor som aldriganvänt HRT*

Relativ risk**

Extra fall per 1 000 kvinnor somanvänt HRT under en 5-årsperiod(95% CI)

Enbart östrogen

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

Kombinerat östrogen-gestagen

50–65

9–12

1,7

6 (5–7)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder.

** Övergripande relativ risk. Denna är inte konstant utan ökar med ökande användningstid.

Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

CI = konfidensintervall

Women's Health Initiative-studier (WHI), USA – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1 000 kvinnor iplacebo-gruppen under en

5-årsperiod

Relativ risk

(95% CI)

Extra fall per 1 000 kvinnor somanvänt HRT under en 5-årsperiod(95% CI)

Enbart konjugerade östrogener

50–79

21

0,8 (0,7–1,0)

-4 (-6–0)*

Konjugerade östrogener+medroxiprogesteronacetat**

50–79

17

1,2 (1,0–1,5)

4 (0–9)

* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, vilken inte visade en ökad risk för bröstcancer.

** När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren. Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

CI = konfidensintervall

Risk för endometriecancer

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer.

Beroende på behandlingstidens längd med enbart östrogen och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien Million Women Study (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ risk på 1,0 (0,8–1,2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer.

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare. Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI-studier, USA – Adderad risk för VTE under 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1 000 kvinnor iplacebogruppen under en

5-årsperiod

Relativ risk

(95% CI)

Extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod

(95% CI)

Enbart östrogen (oralt)*

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3–10)

Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

* Studie på kvinnor utan livmoder

CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder.

Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern.

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk för ischemisk stroke* över 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1 000 kvinnor iplacebogruppen under en 5-årsperiod

Relativ risk

(95% CI)

Extra fall per 1 000 HRT-användare under en 5-årsperiod

(95% CI)

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

* Ingen differentiering mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

CI = konfidensintervall


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom på överdosering med orala östrogener är bröstömhet, illamående, kräkningar och/eller metrorrhagia. Överdosering av gestagener kan leda till sänkt stämningsläge, trötthet, acne och hirsutism. Behandling bör vara symtomatisk.

Farmakodynamik

Estradiol: Den aktiva substansen, syntetiskt 17-beta-estradiol, är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor och lindrar menopausala symtom.

Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Noretisteronacetat: Syntetiskt gestagen. Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och endomeriecancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar den östrogeninducerande risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.

Lindring av postmenopausala symtom uppnås under behandlingens första veckor.

Regelbundna bortfallsblödningar, som varade i genomsnitt 3–4 dagar, uppträdde i en Post Marketing Surveillance studie hos 91% av kvinnorna som använt Novofem i 6 månader. Vanligtvis började bortfallsblödningen några dagar efter att den sista tabletten i gestagen-fasen tagits.

Östrogenbrist efter menopaus är associerat med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att användning av HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

Randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier visar att 1 mg estradiol förhindrar postmenopausal förlust av benmineraler samt ökar benmineralinnehållet. Effekten på ryggrad, lårbenshals och trochanter var 2,8%, 1,6% respektive 2,5% efter 2 års behandling med 1 mg 17-beta-estradiol utan tillägg av gestagen.

Farmakokinetik

Efter oral administrering av 17-beta-estradiol i mikroniserad form sker ett snabbt upptag från magtarmkanalen. 17-beta-estradiol genomgår en omfattande första-passage-metabolism i levern och i andra enterala organ. Efter intag av 1 mg uppgår Cmax till cirka 27 pg/ml (13–40 pg/ml) inom 6 timmar. Ytan under kurvan, AUC(0-tz) är 629 h x pg/ml. Halveringstiden av 17-beta-estradiol är omkring 25 timmar. 17-beta-estradiol cirkulerar bunden till SHBG (37%) och till albumin (61%). Endast cirka 1–2 % är obundet. 17-beta-estradiol metaboliseras huvudsakligen i lever och tarm, men även i målorgan under bildning av mindre aktiva eller inaktiva metaboliter såsom östron, katekolöstrogener samt ett flertal sulfat- och glukuronidkonjugat. Östrogener utsöndras med gallan, varefter de hydrolyseras och återupptas (enterohepatisk cirkulation), men elimineras i huvudsak via urinen i biologiskt inaktiv form.

Efter oral administrering absorberas noretisteronacetat snabbt och omvandlas till noretisteron (NET). Den genomgår första-passage-metabolism i levern och andra enterala organ. Efter intag av 1 mg uppgår Cmax till cirka 9 ng/ml (6–11 ng/ml) inom 1 timme. Ytan under kurvan, AUC(0-tz) är 29 h x pg/ml. Den terminala halveringstiden för NET är cirka 10 timmar. NET binder till SHBG (36%) och till albumin (61%). De viktigaste metaboliterna är isomerer av 5-alfa-dihydronoretisteron och tetrahydronoretisteron, vilka utsöndras i huvudsak med urinen som sulfat- eller glukuronidkonjugat.

Farmakokinetiken för estradiol påverkas inte av noretisteronacetat.

Farmakokinetiken hos äldre har ej studerats.

Prekliniska uppgifter

Djurexperimentella studier med estradiol och noretisteronacetat har visat östrogena och gestagena effekter som förväntat. Båda substanserna visar embryotoxiska effekter och anomalier i utveckling av urogenitala organen i reproduktionstoxikologiska studier. Estradiols och noretisteronacetats toxicitetsprofiler är välkända och visar inte på några andra risker för människa utöver de som är upptagna och som gäller generellt för HRT.

Innehåll

En röd filmdragerad tablett innehåller:

Estradiol 1 mg (som estradiolhemihydrat).


En vit filmdragerad tablett innehåller:

Estradiol 1 mg (som estradiolhemihydrat) samt noretisteronacetat 1 mg.


Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat:

Varje röd filmdragerad tablett innehåller laktosmonohydrat 37,3 mg

Varje vit filmdragerad tablett innehåller laktosmonohydrat 36,8 mg


För fullständig förteckning över hjälpämnen.

Både vita och röda tabletter innehåller:


Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Talk

Magnesiumstearat


Filmdragering


Vit filmdragerad tablett:

Hypromellos, glyceroltriacetat och talk.


Röd filmdragerad tablett:

Hypromellos, röd järnoxid (E172), titandioxid (E171), propylenglykol och talk.

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Estradiol

Miljörisk: Användning av estradiol har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Estradiol bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Estradiol har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental risk assessment of estrogens in pharmaceutical products marketed by Novo Nordisk in Sweden in 2016


17β-estradiol and its main metabolites estrone and estriol


Environmental risk: Use of 17β-estradiol has been considered to result in a moderate environmental risk. Both 17β-estradiol and its two main metabolites estrone and estriol are considered.


Degradation: 17β-estradiol is slowly degraded in the environment.


Bioaccumulation: 17β-estradiol is assessed not to have a high potential for bioaccumulation. The two main metabolites, estrone and estriol are considered to have a low poten-tial for bioaccumulation.


PBT/vPvB: Neither 17β-estradiol nor its two main metabolites are considered to be PBT/vPvB substances.


Detailed background information


1. The active pharmaceutical ingredients (API)


17β-estradiol is metabolized during human metabolism into the major transformation products estrone, estriol, estrone sulfate and estrone glucoronide (Ref. 28, 45, 60).


17β-estradiol, estrone and estriol are natural estrogens which belong to the class of steroid hormones. 17β-estradiol is the primary female sex hormone and estrone is the primary metabolite of 17β-estradiol. 17β-estradiol is used for hormone replacement therapy of women with menopause complications.


Chemical name 17β-estradiol (E2)

CAS no. 50-28-2

Molecular formula C18H24O2

Molecular weight 272.38 g/mol


Chemical name Estrone (E1)

CAS no. 53-16-7

Molecular formula C18H22O2

Molecular weight 270.37 g/mol


Chemical name Estriol (E3)

CAS no. 50-27-1

Molecular formula C18H24O3

Molecular weight 288.38 g/mol


2. Calculation of the risk quotient (PEC/PNEC)


2.1 Sold amount in Sweden

The total amount of estradiol (hemihydrate and valerat) sold in Sweden in 2016 was 38.0 kg API based on Quintiles IMS/LIF Health sales data.


2.2 Calculation of PEC in surface water

According to ref. 1, PEC (Predicted Environmental Concentration) in surface water is calculated according to the following formula:

PEC = 1.5*10-6*A*(100-R) µg/L, where


A = Total amount of API (kg) sold in Sweden in a given year. Reduction of A may be justified based on metabolism data. It can be assumed that 17β-estradiol is metabolised in the female body and excreted as 33% 17β-estradiol, 54% Estrone and 13% Estriol (ref. 5), so A is set to:

  • 17β-estradiol: 33% of 38.0 kg = 12.54 kg

  • Estrone: 54% of 38.0 kg = 20.52 kg

  • Estriol: 13% of 38.0 kg = 4.94 kg

R = Removal rate (%) due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation. R = 0 if no data is available. The removal rates are based on estimation of distribution of estrogens in a municipal waste water treatment plant in accordance with the principles of the EU TGD and by use of the program SimpleTreat 3.0, which estimates the relative distribution of chemicals to each compartment: effluent, sludge and air. The following removal rates (R) in waste water treatment plants are estimated (ref. 5):

  • 17β-estradiol: 40% ; Conjugated 17β-estradiol: 6-8%. 17β-estradiol is excreted by mammals as glucuronide or sulfate conjugates in urine or in the unmetabolized form in feces. Adler et al. (ref. 9) reported that 50% of 17β-estradiol and 58% of estrone were conjugated in raw sewage. Furthermore, they found by measurement that 87% of the non-conjungated 17β-estradiol was removed in waste water treatment plant and 47% of the conjungated 17β-estradiol was removed. Overall, a measured removal of 67% was found for 17β-estradiol and its conjugates. Thus, it is considered conservative to keep the SimpleTreat estimated removal for 17β-estradiol of 40%.

  • Estrone: 8%; conjugated estrone: 0%. Adler et al. (ref. 9) measured that 55% of the estrone was removed whereas a slightly higher concentration of the conjugated in the effluent than in the effluent was found (approximately 7.5 ng/L conjugate in the inlet and 8 ng/L conjugate in the outlet). Overall, a measured removal of 19% was found for estrone and its conjugates. Thus, it is considered conservative to keep the SimpleTreat estimated removal for estrone of 8%.

  • Estriol: 2%; conjugates: 0%. Thus, an overall removal for estriol of 0% is assumed here.

On this basis the following PECs in surface water can be calculated:

  • PEC for 17β-estradiol: 1.5 * 10-6 * 12.54 * (100-40) = 0.0011 µg/L

  • PEC for estrone: 1.5 * 10-6 * 20.52 * (100-8) = 0.0028 µg/L

  • PEC for estriol: 1.5 * 10-6 * 4.94 * (100) = 0.00074 µg/L


2.3 Calculation of PNEC in surface water

Available eco-toxicological data for 17β-estradiol, estrone and estriol and the derivation of PNEC-values is presented in this section.


2.3.1 17β-estradiol

A proposed EQS (PNEC) value has been derived for the substance (ref. 7) in connection with setting 17β-estradiol on a short-list of 19 possible new priority substances for the Water Frame Directive (ref. 6). The data used for the derivation of the EQS-value is presented in Appendix together with the derivation, and only a short overview of the derivation is given here.


Knowledge of the mode of action of 17β-estradiol suggests that fish and amphibians are likely to be the most sensitive organisms. This is supported by the available chronic toxicity data which indicates that fish are particularly sensitive to 17β-estradiol. Two studies were located on amphibians with LOECs in the range of 1000-2740 ng/l reported for Rana pipens and Xenopus laevis. These LOECs are far above the NOECs for fish. Therefore, a SSD (Species Sensitivity Distribution) was derived for 17β-estradiol based on data for the most sensitive taxonomic groups, fish - expecting that chronic fish data used for the derivation of an SSD would also be protective of the other less sensitive group.


The lowest no observed effect concentration for 17β-estradiol is a 35-50 d NOEC of 0.5 ng/l (ref. 45) for the trout (Onchorhynchus mykiss). The observed effects were sperm volume, sperm density and fertilization success. The study was not carried out according to a guideline. Experiments took place in four identical flow-through 0.5 m3 tanks (three replicates and one control - each tank with 10 males and 3 females of approximate same size). Water inflow temperature were 6oC and air saturation of water was >90%. Fish were kept under natural photoperiod (experiments were carried out in Kreuzstein in Sankt Gilgen, Upper Austria during December – January).


Overall, reliable chronic NOEC values were available for 11 species of fish and the SSD was based on these 11 fish species (ref. 7). The HC5 for the SSD was found at 0.8 ng/l. Based on the available dataset and the knowledge of the mode of action an assessment factor of 2 was considered appropriate. This gives an AA-EQS of 0.4 ng/l.


This derivation of the AA-EQS was reviewed by SCHER (ref. 8). Both the reliability and the ecological relevance of the endpoints and taxonomic groups were considered. Overall, the SCHER supported the proposed AA-EQS of 0.4 ng/l for 17β-estradiol.


In conclusion, a PNEC of 0.4 ng/L is used for 17β-estradiol


2.3.2 Estrone

A PNEC-value has been derived for estrone in connection with setting the substance (together with 17β-estradiol) on a short-list of 19 possible new priority substances for the Water Frame Directive (ref. 6).

A well-accepted EU PNEC for estrone has been derived at 3.6 ng/l (ref. 56).

 

Environmental toxicity data for estrone has been collected and are presented in the annex.


As for 17β-estradiol, the mode of action for estrone suggests that fish and amphibians are likely to be the most sensitive organisms. Based on available data, fish is found to be the most sensitive species to estrone. A NOEC for estrone of 36 ng/l was obtained in 40-day study with Danio rerio (according to OECD Draft Test Guideline: A 40-day Juvenile Zebrafish Assay for screening of Endocrine Disrupting Chemicals), and a NOEC for estrone of 5 ng/l was obtained in a 90-day study (no guideline followed, fish specie: Oryzias latipes, effects measured: Organ weight in relationship to body weight; hatch, Vitellogenin 1 mRNA).


As for 17β-estradiol, the mode of action for estrone is well-known and fish is the most sensitive species. Therefore, an assessment factor of 10 for the chronic fish toxicity data is considered justified.


Using an assessment factor of 10, a PNEC of 0.5 ng/L was obtained.


2.3.3 Estriol

As for 17β-estradiol and estrone, the mode of action for estriole is well-known and fish is the most sensitive species. Therefore, an assessment factor of 10 for the chronic fish toxicity data is considered justified.


The No Observed Effect Concentration (NOEC) for induction of vitellogenin, which is considered a chronic eco-toxicity test, is found at 0.0465 µg/l for estriol (ref. 46; not-a guideline study; test species Oryzias latipes, duration of study 90 days, temperature: 25 ± 1 °C, three replicates and one control; 30 embryos per replicate).


Using an assessment factor of 10, a PNEC of 4.7 ng/L was obtained.


2.3.4 Derived PNECs

PNEC for the three APIs in surface water is:

  • PNEC for 17β-estradiol: 0.0004 µg/L

  • PNEC for estrone: 0.0005 µg/L

  • PNEC for estriol: 0.0047 µg/L


2.4 Calculation of the risk quotient (PEC/PNEC)

The following risk quotient PEC/PNEC can be calculated:

  • PEC/PNEC for 17β-estradiol: 0.0011/0.0004 = 2.75

  • PEC/PNEC for estrone: 0.0028/0.0005 = 5.6

  • PEC/PNEC for estriol: 0.00073/0.0047 = 0.15

The total risk quotient for 17β-estradiol, estrone and estriol is thus 8.5.


3. Information about degradation, bioaccumulation and PBT/vPvB


3.1. Degradation of 17β-estradiol

Activated sludge test according to OECD guideline no. 302A has shown that 17β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions in activated sludge (ref. 27). 17β-estradiol is thus slowly degraded in the environment. In a 100 days simulation study of 17β-estradiol (OECD Test Method no. 308), an aerobic mineralisation (marine) of 61±1% respectively 62±3% mineralisation (freswater) was found (ref. 78). Thus, 17β-estradiol is found to be biodegradable in both marine and fresh water. In addition, an activated sludge tests (OECD 302, ref. 2) show that 17β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions. Therefore, 17β-estradiol and its metabolites are assessed not to fulfil the criteria of persistence in the aquatic environment.


3.2. Bioaccumulation of 17β-estradiol, estrone and estriol

According to the FASS.se guidelines (ref. 1), substances with Log Pow ≥ 4 or BCF ≥ 500 are considered to have high potential for bioaccumulation. Valid BCF-data has prevalence above log Pow data. One limitation in the use of log Pow for the estimation of the bioaccumulation potential is that metabolism within the test organism is not considered.


The following data on bioaccumulation are retrieved from the literature and calculations:

Substance

Parameter

Result

Specie

Method

Reference

17β-estradiol (E2)

log Pow

3.94

n-octanol

Calculation

Ref. 75

17β-estradiol (E2)

BCF

38 (day 21); 43 (day 81); 45 (day 141)

High-back crucian carp (Carassius auratus)

No standard followed. 200 juvenile caged fish were exposed to waste water outlet at the secondary sedimentation tank (for up to 141 days). Concentrations in waste water and fish were measured.

Ref. 50

17β-estradiol (E2)

BCF

174

Male fathead minnow, plasma

Method: no standard followed. Male and female fathead minnow were to 17β-oestradiol for 19 days at nominal concentrations that ranged from 27.2-2740 ng l-1. Tissues were collected and the concentration in the plasma was measured. The estimated BCF was 174 in males based on the relationship between waterborne and plasma 17β-oestradiol

concentrations in surviving fish from all treatments.

Ref. 44

17β-estradiol (E2)

BCF

6.5

Larvae and juvenile flounder

Method: no standard followed. The estradiol uptake (through 48 hours) and depuration (through 48 hours) was studied both for larvae and juvenile flounders. Five test concentrations (between 4nM and 1000 nM) and a control was applied in the uptake study. No BCF could be established for females

Ref. 64

17β-estradiol (E2)

log Klip,w

Varied between 2.29 (vesicle including cholesterol)-3.79 (vesicle including unsaturated acyl chains).

Three types of synthetic membrane liposomes were tested.

Method: no standard followed. The partitioning between water and the synthetic membrane liposomes were measured by equilibrium dialysis

Ref. 79

Estrone (E1)

Log Pow

3.43

n-octanol

Calculation

Ref. 75

Estrone (E1)

BCF

35 (day 21); 29 (day 81); 35 (day 141)

High-back crucian carp (Carassius auratus)

No standard followed. 200 juvenile caged fish were exposed to waste water outlet at the secondary sedimentation tank (for up to 141 days). Concentrations in waste water and fish were measured.

Ref. 50

Estrone (E1)

BCF

241/278 (4hr), 229 (16 hr), 165 24 hr

Daphnia magna

No standard followed. Uptake of E1 by the D. magna. was measured at 4, 16, and 24 h and the final concentration of E1 in the pond water was analyzed by LC/MS at each time point. The experiment was repeated at a lower concentration of E1 (40mg/L) and uptake in the D. magna and concentration of E1 in the water was determined after 4 h. All bioconcentration experiments were carried out in triplicate.

Ref. 35


log Klip,w

Varied between 2.45 (vesicle including cholesterol)-3.92 (vesicle including unsaturated acyl chains).

Three types of synthetic membrane liposomes were tested.

Method: no standard followed. The partitioning between water and the synthetic membrane liposomes were measured by equilibrium dialysis

Ref. 79

Estriol (E3)

Log Pow

2.81

n-octanol

Calculation

Ref. 75

Estriol (E3)

log Klip,w

Varied between 0.179 (vesicle including cholesterol)-0.96 (vesicle including unsaturated acyl chains).

Three types of synthetic membrane liposomes were tested.

Method: no standard followed. The partitioning between water and the synthetic membrane liposomes were measured by equilibrium dialysis

Ref. 79


It is noted that 17β-estradiol has a calculated log Pow slightly below but close to the cut-off value of 4. It can be mentioned that a logPow slightly above 4 (4.01) has been measured (ref. 30, method not reported). Several measured BCFs are available for 17β-estradiol – all well below the cut-off value of 500. Therefore, 17β-estradiol is assessed not to have a high potential for bioaccumulation.


Both estrone and estriol have calculated log Pow well below 4. Actually, measured log Pow values are available for the two substances showing a log Pow of 3.13 respectively 2.45 (Ref. 30, method not reported). In addition, a BCF well below 100 is measured for estrone in the fish “high-back crucian carp”. Thus, both substances are considered to have a low potential for bioaccumulation.


Of some interest to note is the measured partitioning between water and synthetic membrane liposomes – mimicking biological specie-of the three substances. The partitioning of 17β-estradiol and estrone is on the very same level – whereas the partitioning of estriol to the membrane liposomes is much lower. This is in agreement with the calculated log Pow.


Overall, it is assessed that 17β-estradiol, estrone and estriol all have a low potential for bioaccumulation.


3.3. PBT/vPvB assessment

Persistence:

In a 100 days simulation study of 17β-estradiol (OECD Test Method no. 308) with a nominal concentrations 0.36 µg/L of unlabelled and 1.1 µg/L 14C-labelled E2, an aerobic mineralisation (marine) of 61±1% respectively 62±3% mineralisation (freswater) was found (ref. 78). Thus, 17β-estradiol is found to be biodegradable in both marine and fresh water. In addition, an activated sludge tests (OECD 302, ref. 2) show that 17β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions. Therefore, 17β-estradiol and its metabolites are assessed not to fulfil the criteria of persistence in the aquatic environment.


Bioaccumulation:

In addition, it was concluded in section 4.2 that neither 17β-estradiol nor its metabolites are assessed to have a high potential for bioaccumulation.


Environmental Toxicity:

According to ref. 1, the “T” criteria for toxicity is: ”Chronic NOEC < 0.01 µg/L”


The overall critical environmental toxicological effect from exposure to 17β-estradiol, estrone and estriol is the potential to affect population sustainability, e.g. reproductive output, hatching and fertilisation success. The induction of vitellogenin in fish – which may cause a change in sex from male to female - is an indicator of this effect.


The lowest effect concentration for 17β-estradiol is a 35-50 d NOEC of 0.5 ng/l (ref. 45) for the trout Onchorhynchus mykiss. This chronic NOEC for 17β-estradiol is significantly lower than the T-criteria. 17β-estradiol is thus regarded as toxic to aquatic organisms.


The NOEC for estrone for induction of vitellogenin and sex ratio for Danio rerio is measured at 36 ng/L, which is above the “T” criteria for toxicity.


The NOEC for estriol for induction of vitellogenin and sex ratio for Oryzias latipes is measured at 47 ng/L, which is above the “T” criteria for toxicity.


Conclusion regarding PBT/vPvB properties:

Considering all three aspects, 17β-estradiol, estrone and estriol do not meet the criteria for classification as a PBT or vPvB substance.


4. Environmental risk classification of estrogens


In conclusion:

  • The total risk quotient for 17β-estradiol, estrone and estriol is 8.5.

  • 17β-estradiol, estrone and estriol do not meet the criteria for classification as a PBT or vPvB substance.


Based on the calculated risk quotients and information about degradation, bioaccumulation and eco-toxicity of 17β-estradiol, estrone and estriol the following environmental risk phrase should be applied to pharmaceutical products with estrogens according to the criteria in the FASS.se guidelines (ref. 1):


”Use of pharmaceutical products with estrogens has been considered to result in moderate environmental risk”


This risk phrase is according to the FASS.se guidelines applicable for risk quotients in the interval: 1 < PEC/PNEC ≤ 10.



5. References

General references

1. Environmental classification of pharmaceuticals at FASS – Guidance for pharmaceutical companies 2012.

2. D'Ascenzo G., A. Di Corcia, A. Gentili, R. Mancini, R. Mastropasqua, M. Nazzari, et al. Fate of natural estrogen conjugates in municipal sewage transport and treatment facilities. Sci. Total Environ, 301 (2003), pp. 199-209

3. DHI (2001): Litteratur-review over økotoksikologiske data for østradiol og østron. November 2001. Udført af DHI. (only in Danish)

4. DHI (2003): Summary of selected investigations performed for Novo Nordisk A/S - Steroid hormones. October 2003. Prepared by DHI.

5. DHI (2003): Fate and effects of humanly excreted estrogens - 17 β-estradiol, estrone, estriol and ethinylestradiol. October 2003. Prepared by DHI.

6. European Union (2013). “Directive 2013/39/EU of the European Parliament and of the Council of 12 August 2013 amending Directives 2000/60/EC and 2008/105/EC as regards priority substances in the field of water policy”.

7. EU (2011): Beta-estradiol EQS dossier 2011.

8. SCHER (Scientific Committee on Health and Environmental Risks) (2011). OPINION ON "CHEMICALS AND THE WATER FRAMEWORK DIRECTIVE: DRAFT ENVIRONMENTAL QUALITY STANDARDS" 17β-estradiol (E2) SCHER adopted this opinion at its 12th plenary on 30 March 2011. 

Data references

9. Adler P., Th. Steger-Hartmann, W. Kalbfuß (2001): Vorkommen natürlicher und synthetischer östrogener Steroide in Wässern des süd-und mitteldeutschen Raumes. Acta Hydrochim. Hydrobiol, 29 (2001), pp. 227-241

10. Andersen H R, Wollenberger L, Halling-Sørensen B, Kusk K O (2001): "Development of copepod nauplii to copepodites - a parameter for chronic toxicity including endocrine disruption." Environmental Toxicology and Chemistry 20(12): 2821-2829.

11. Billinghurst Z, Clare A S, Fileman T, McEvoy J, Readman J, Depledge M.H. (1998): "Inhibition of barnacle settlement by the environmental oestrogen 4-nonylphenol and the natural oestrogen 17-beta-oestradiol." Marine Pollution Bulletin 36(10): 833-839.

12. Bjerregaard, P., P.R. Hansen, K.J. Larsen, C. Erratico, B. Korsgaard, and H. Holbech(2008):Vitellogenin as a Biomarker for Estrogenic Effects in Brown Trout, Salmo trutta: Laboratory and Field Investigations. Environ. Toxicol. Chem.27(11): 2387-2396

13. Bjørnestad E (2002): Chronic toxicity test of 17 beta-Estradiol (CAS No. 50-28-2) with the crustacean Acartia tonsa. Rapport fra DHI Vand & Miljø.

14. Breitholtz M und Bengtsson B E (2001): "Oestrogens have no Hormonal Effect on the Development and Reproduction of the Harpacticoid Copepod Nitocra spinipes." Marine Pollution Bulletin 42(10): 879-886.

15. Brion F, Tyler C R, Palazzi X, Laillet B, Porcher J M, Garric J, Flammarion P (2004): "Impacts of 17-beta-estradiol, including environmentally relevant concentrations, on reproduction after exposure during embryo-larval-, juvenile- and adult-life stages in zebrafish (Danio rerio)." Aquatic Toxicology 68(3): 193-217.

16. Cripe G M, Hemmer B L, Goodman L R, Fournie J W, Raimondo S, Vennari J C, Danner R L, Smith K, Manfredonia B R, Kulaw D H, Hemmer M J (2009): "Multigenerational exposure of the estuarine sheepshead minnow (Cyprinodon variegatus) to 17-beta-estradiol. I. Organism-level effects over three generations." Environmental Toxicology and Chemistry 28(11): 2397-2408.

17. Dammann,A.A., N.W. Shappell, S.E. Bartell, and H.L. Schoenfuss(2011):Comparing Biological Effects and Potencies of Estrone and 17beta-Estradiol in Mature Fathead Minnows, Pimephales promelas. Aquat. Toxicol.105(3/4): 559-568

18. Ghekiere,A., T. Verslycke, and C. Janssen(2006):Effects of Methoprene, Nonylphenol, and Estrone on the Vitellogenesis of the Mysid Neomysis integer. Gen. Comp. Endocrinol.147(2): 190-195

19. DHI (2002): Algal growth inhibition test of ß-Estradiol with the micro alga Pseudokirchneriella subcapitata. 2002.06.17. Prepared by DHI.

20. DHI (2002): Algal growth inhibition test of Estrone with the micro alga Pseudokirchneriella subcapitata. 2002.06.27. Prepared by DHI.

21. DHI (2002): Chronic toxicity test of ß-Estradiol [CAS no. 50-28-2] with the crustacean Acartia tonsa. 2002.06.28. Prepared by DHI.

22. DHI (2002): Zebra fish chronic toxicity test with Estrone [CAS no. 53-16-7]. 2002.08.30. Prepared by DHI.

23. DHI (2002): Nitrification inhibition test of ß-Estradiol with activated sludge. 2002.07.03. Prepared by DHI.

24. DHI (2002): Nitrification inhibition test of Estrone with activated sludge. 2002.07.04. Prepared by DHI.

25. DHI (2002): Enchytraeus albidus chronic toxicity test with ß-Estradiol. 2002.07.05. Prepared by DHI.

26. DHI (2002): Ready Biodegradability – Closed Bottle Test with Estradiol. 2002.07.12. Prepared by DHI.

27. DHI (2002): Activated Sludge Biodegradability Simulation Test with Estradiol. 2002.07.12. Prepared by DHI.

28. Doyle C J und Lim R P (2005): Sexual behavior and impregnation success of adult male mosquitofish following exposure to 17-beta-estradiol. Ecotoxicology and Environmental Safety 61 :392–397.

29. Hirai N, Nanba A, Koshio M, Kondo T, Morita M, Tatarazako N (2006): Feminization of Japanese medaka (Oryzias latipes) exposed to 17β-estradiol: Formation of testis-ova and sex-transformation during early-ontogeny. Aquatic Toxicology 77 (1):78-86.

30. Hansch C., Leo A. and Hoekman D. (1995). Exploring QSAR - Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants. Washington, DC., American Chemical Society.

31. Hobkirk R., Mellor J.D. and Nilsen M. (1975). In vitro metabolism of 17beta-estradiol by human liver tissue. Can. J. Biochem. 53, : 903-906.

32. Holbech,H., K. Kinnberg, G.I. Petersen, P. Jackson, K. Hylland, L. Norrgren, and P. Bjerregaard(2006):Detection of Endocrine Disrupters: Evaluation of a Fish Sexual Development Test (FSDT). Comp. Biochem. Physiol. C Comp. Pharmacol. Toxicol.144(1): 57-66

33. Huang Bin, Wenwen Sun,Xiaoman Li, Jingliang Liu, Qiang Li, Renmin Wang, Xuejun Pan (2015): Effects and bioaccumulation of 17β-estradioland 17α-ethynylestradiol following long-term exposure in crucian carp. Ecotoxicology and Environmental Safety 112, 169–176

34. Hutchinson, T.H., N.A. Pounds, M. Hampel & T.D. Williams (1999): Impact of natural and synthetic steroids on the survival, development and reproduction of marine copepods (Tisbe battagliai). The science of the Total Environment 233: 167-179

35. Gomes Rachel L., L.Hannah E. Deacon, Ka M. Lai, Jason W. Birkett, Mark D. Scrimshaw And John N. Lester (2004): Assessment Of The Bioaccumulation Of Estrone In Daphnia Magna

36. Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 23, No. 1, pp. 105–108, 2004

37. Imai S, Koyama J, Fujii K (2005): Effects of 17b-estradiol on reproduction of Java medaka (Oryzias javanicus), a new test fish. Mar Poll Bull 51: 708–714.

38. Imai S, Koyama J, Fujii K. 2007. Effects of estrone on full life cycle of Java medaka(Oryzias javanicus), a newmarine test fish. Environ Toxicol Chem 26:726–731.

39. Jukosky J A Watzin M C, Leiter J C (2008a): The effects of environmentally relevant mixtures of estrogens on Japanese medaka (Oryzias latipes) reproduction. Aquatic Toxicology 86:323–331.

40. Kang I J, Yokota H, Oshima Y, Tsuruda Y, Yamaguchi T, Maeda M, Imada N, Tadokoro H, Honjo T (2002): Effect of 17-beta-estradiol on the reproduction of Japanese medaka (Oryzias latipes). Chemosphere 47(1): 71-80.

41. Kashiwada et al. (2002): Fish test for endocrine disruption and estimation of water quality of Japanese rivers. Water Research 36: 2161-2166.

42. Kloas W, Lutz I and Einspanier R (1999): Amphibians as a model to study endocrine disruptors: II. Estrogenic activity of environmental chemicals in vitro and in vivo. Science of The Total Environment 225: 59-68.

43. Kramer V J, Miles-Richardson S, Pierens S L, Giesy J P (1998): Reproductive impairment and induction of alkaline-labile phosphate, a biomarker of estrogen exposure, in fathead minnows (Pimephales promelas) exposed to waterborne 17-beta-estradiol. Aquatic Toxicology 40(4): 335-360.

44. Kramer V.J., Miles-Richardson S., Pierens S.L. and Giesy J.P. (1998). "Reproductive impairment and induction of alkaline-labile phosphate, a biomarker of estrogen exposure, in fathead minnows (Pimephales promelas) Exposed to waterborne 17[beta]-estradiol." Aquatic Toxicology 40(4): 335-360

45. Lahnsteiner F, Berger B, Kletzl M, Weismann T (2006): Effect of 17β-estradiol on gamete quality and maturation in two salmonid species. Aquatic Toxicology. 79:124–131.

46. Lei,B., J. Kang, Y. Yu, J. Zha, W. Li, Z. Wang, Y. Wang, and Y. Wen(2014):Long-Term Exposure Investigating the Estrogenic Potency of Estriol in Japanese Medaka (Oryzias latipes). Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol.160:86-92

47. Lei,B., Y. Wen, X. Wang, J. Zha, W. Li, Z. Wang, Y. Sun, J. Kang, and Y. Wang(2013):Effects of Estrone on the Early Life Stages and Expression of Vitellogenin and Estrogen Receptor Genes of Japanese Medaka (Oryzias latipes). Chemosphere93(6): 1104-1110

48. Liao T, Guo Q L, Jin S W, Cheng W, Xu Y(2009): Comparative responses in rare minnow exposed to 17β-estradiol during different life stages, Fish Physiol. Biochem. 35: 341–349.

49. Lievertz R.W. (1987). Pharmacology and pharmacokinetics of estrogens. Am. J. Obstet. Gynecol. 156:1289-1293.

50. Liu Jingliang , Renmin Wang, Bin Huang, Chan Lin, Jiali Zhou, Xuejun Pan (2012):Biological effects and bioaccumulation of steroidal and phenolic endocrine disrupting chemicals in high-back crucian carp exposed to wastewater treatment plant effluents. Environmental Pollution 162 (2012) 325-331

51. Mackenzie C A, Berrill M, Metcalfe C, Pauli B D (2003): Gonadal differentiation in frogs exposed to estrogenic and antiestrogenic compounds. Environmental Toxicology and Chemistry. Volume 22, Issue 10: 2466–2475

52. Metcalfe C D, Metcalfe T L, Kiparissis Y, Koenig B, Khan C, Hughes R J, Croley T R, March R E , Thomas P. (2001). Estrogenic potency of chemicals detected in sewage treatment plant effluents as determined by in vivo assays with Japanese medaka (Oryzias latipes). Environmental Toxicology and Chemistry 20(2): 297-308.

53. Nash J P, Kime D E, van der Ven L T M , Wester P W , Brion F , Maack G, Stahlschmidt-Allner P. and Tyler C.R. (2004): Long-Term Exposure to Environmental Concentrations of the Pharmaceutical Ethynylestradiol Causes Reproductive Failure in Fish. Environmental Health Perspectives 112(17): 1725-1733.

54. Nimrod A C und Benson W H (1998): Reproduction and development of Japanese medaka following an early life stage exposure to xenoestrogens. Aquatic Toxicology 44(1-2): 141-156.

55. Notch,E.G., and G.D. Mayer(2013):Impact of Environmental Estrogens on Nucleotide Excision Repair Gene Expression in Embryonic Zebrafish. Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol.157(4): 361-365

56. Oekotoxzentrum, Eawag (2011): Proposed PNEC value for Estrone.

57. Panter, G.H., R.S. Thompson & J.P. Sumpter (1998): Adverse reproductive effects in male fathead minnows (Pimephales promelas) exposed to environmentally relevant concentrations of the natural oestrogenes, oestradiol and oestrone. Aquatic toxicology 42: 243-253

58. Pollino C A, Georgiades E,. Holdway D A (2007): Use Of The Australian Crimson-Spotted Rainbowfish (Melanotaenia Fluviatilis) As A Model Test Species For Investigating The Effects Of Endocrine Disruptors. Environmental Toxicology and Chemistry, Vol. 26, No. 10: 2171–2178

59. Robinson C D, Brown E, Craft J A, Davies I A, Megginson C, Miller C, Moffat C F (2007): Bioindicators and reproductive effects of prolonged 17-beta-oestradiol exposure in a marine fish, the sand goby (Pomatoschistus minutus). Aquatic Toxicology 81: 397–408.

60. Roepke T A, Snyder M J, Cherr G N (2005): Estradiol and endocrine disrupting compounds adversely affect development of sea urchin embryos at environmentally relevant concentrations. Aquatic Toxicology 71:155–173.

61. Routledge E J, Sheahan D, Desbrow C, Brighty G C, Waldock M, Sumpter J P (1998): Identification of estrogenic chemicals in STW effluent. 2. In vivo responses in trout and roach. Environmental Science and Technology 32: 1559-1565.

62. Schering AG (1995): Acute toxicity of 17beta-estradiol with the rainbow trout. Report A05662.

63. Schering AG (2002). Growth inhibition test with estradiol (ZK 5018) on the green algae Desmodesmus subspicatus. Report A30506.

64. Segner H, Navas J M, Schäfers C, Wenzel A (2003): Potencies of estrogenic compounds in in vitro screening assays and in life cycle tests with zebrafish in vivo. Ecotoxicology and Environmental Safety 54:315-322.

65. Slaunwhite R.W., Kirdani R.Y. and Sandberg A.A. (1973). Metabolic aspects of estrogens in man. In: R.O. Greep and E.B. Astwood (Eds.). Handbook of Physiology. Section 7: Endocrinology, Vol. 2, Female Reproductive System, part 1, Chapter 21, Washington DC, American Physiology Society. pp. 485-523.

66. Specker and Chandler (2003). Methodology for estradiol treatment in marine larval and juvenile fish: uptake and clearance in summer flounder. Aquaculture, 217, 663-672.

67. Schering AG (2002). Growth inhibition test with estradiol (ZK 5018) on the green algae Desmodesmus subspicatus. Report A30506.

68. Seki M., Yokota H., Maeda M. and Kobayashi K. (2005). "Fish full life-cycle testing for 17beta-estradiol on medaka (Oryzias latipes)." Environmental Toxicology and Chemistry 24(5): 1259-1266.

69. Shappell N W, Hyndman K M, Bartell S E, Schoenfuss H L (2010): Comparative biological effects and potency of 17-alpha- and 17-beta-estradiol in fathead minnows. Aquatic Toxicology:100: 1–8.

70. Shioda T und Wakabayashi M. (2000): Effect of certain chemicals on the reproduction of medaka (Oryzias latipes). Chemosphere 40(3): 239-243.

71. Tabata A, Kashiwada S, Ohnishi Y, Ishikawa H, Miyamoto N, Itoh M, Magara Y (2001): "Water Science and Technology. 43 2:109-116.

72. Tatarazako N, Takao Y, Kishi K, Onikura N, Arizono K, Iguchi T. (2002): Styrene dimers and trimers affect reproduction of daphnid (Ceriodaphnia dubia)." Chemosphere 48(6): 597-601.

73. Thorpe, K.L., T.H. Hutchinson, M.J Hetherudge, M. Scholtze, J.P Sumpter & C. Tyler (2001): Assessing the Biological Potency of Binary Mixtures of Environmental Estrogens using Vitellogenin Induction in Juvenile Rainbow Trout (oncorhynchus mykiss). Environ. Sci Technol. 35: 2476-2481

74. Thorpe K.L. Thomas H., Malcolm J.H., Martin S., P. Sumpter & And C.R. Tyler (2001): Assessing the Biological Potency of binary mixtures of Environmental Estrogens using Vitellogenin Induction in Juvenile Rainbow Trout. Environ. Sci. Technol. 2001, 35, 2476-2481. Environ Sci Technol. 2003;37(6):1142-9.

75. Thorpe K L, Benstead R, Hutchinson T H, Cummings R I, Tyler C R (2003): Reproductive effects of exposure to oestrone in the fathead minnow. Fish Physiology and Biochemistry 28: 451–452.

76. Thorpe K L, Cummings R I, Hutchinson T H, Scholze M, Brighty G, Sumpter J P, Tyler C R (2003):Relative Potencies and Combination Effects of Steroidal Estrogens in Fish.

77. Thorpe KL, Benstead R, Hutchinson TH, Tyler CR. 2007. Associations between altered vitellogenin concentrations and adverse health effects in fathead minnow (Pimephales promelas). Aquat Toxicol (Amst) 85:175–183.

78. Toft G und Battrup E (2003): Altered sexual characteristics in guppies (Poecilia reticulata) exposed to 17b-estradiol and 4-tert-octylphenol during sexual development. Ecotoxicology and Environmental Safety 56: 228–237.

79. US EPA (2012): EpiSuite

80. Van den Belt K, Berckmans P, Vangenechten C, Verheyen R, Witters H 2004): Comparative study on the in vitro and in vivo estrogenic potencies of 17β-estradiol, estrone, 17α-ethynylestradiol and nonylphenol. Aquat Toxicol 66(2):183-185.

81. Van der Ven LTM, Van den Brandhof E-J, Vos HJ, Wester PW (2007) Effects of the estrogen agonist 17β-Estradiol and antagonist tamoxifen in a partial life-cycle assay with zebrafish (Danio rerio). Environ Tox Chem 26(1):92-99.

82. Winther-Nielsen M (2002): Algal growth inhibition test of 17-beta-Estradiol with micro alga Pseudokirchneriella subcapitata. Rapport fra DHI - Institut for Vand & Miljø.

83. Winther-Nielsen (2011): Aerobic transformation of 17β-estradiol in aquatic sediment systems. DHI GLP report. 2011.03.31

84. Yamamoto Hiroshi and Howard M. Liljestrand (2004): Partitioning of Selected Estrogenic Compounds between Synthetic Membrane Vesicles and Water: Effects of Lipid Components.



Appendix


Nitrification inhibition test with activated sludge:

Substance

Method

Concentration & Exposure time

Effect parameter

EC20

Reference

17β-estradiol

ISO 9509

62,5–1.000 µg/L

2 hrs

Inhibition of nitrification rate

> 918 µg/L

Ref. 23

Estrone

ISO 9509

62,5–1.000 µg/L

2 hrs

Inhibition of nitrification rate

> 172 µg/L

Ref. 24


The studies did not show significant inhibition of the nitrification rate in activated sludge at the tested concentrations.


Biodegradation test of 17β-estradiol:

Substance

Method

Concentration & Exposure time

Result

Reference

17β-estradiol (E2)

OECD Test Method no. 308: “Aerobic transformation of 17β-estradiol in aquatic sediment systems”

Nominal concentrations 0.36 µg/L and 1.1 µg/L of unlabelled and 14C-labelled E2, respectively

100 days

61±1% mineralisation (marine)

62±3% mineralisation (freswater)

Ref. 78

17β-estradiol

OECD Test Method no. 301D: “Closed Bottle Test”

1.64 mg/L

28 days

3.5-9.8 % of ThoD

Ref. 26

17β-estradiol (E2)

OECD Guideline no. 302A: “Inherent Biodegradability: Modified SCAS Test” and “Activated Sludge Biodegradability Simulation Test”

Ca. 20 µg/L

Aerobic: 48 hrs

Anoxic: 8 days

Aerobic:

See below *

Anoxic:

No significant degradation

Ref. 27


* Results according to OECD Guideline no. 302A:

  • The total 14C-concentration decreased by 70% of the initial added 14C within the first 45 minutes of the test period

  • During the first 45 minutes of the test period, a 1. order rate constant was estimated at 2.2 ± 0.2 L*day-1*gSS-1 for the total test substance concentrations > 2.5 µg E2/L

  • During the test period from 3-48 hours, a 1. order rate constant was estimated at 0.031 ± 0.003 L*day-1*gSS-1 for the total test substance concentrations < 2.5 µg E2/L


On basis of the biodegradation test results it can be concluded that:

  • 17 β-estradiol is not readily degradable under closed bottle conditions since the minimum requirement BOD = 60% of ThOD within 10 days is not fulfilled.

  • 17 β-estradiol is inherently biodegradable under aerobic conditions but not under anoxic conditions in activated sludge simulation.


Reproduction test for 17β-estradiol on the earth worm, Enchytraeus albidus

Method

Concentration &

Exposure time

Effect parameter

NOEC

Reference

OECD Draft Test Guideline 220: “Enchytraeidae Reproduction Test”, March 2000 and in agreement with the existing OECD Guideline No. 220: Enchytraeid Reproduction Test

50–1,000 mg/kg soil d.w.

21 days

Adult mortality

Inhibition of reproduction

Changes in behaviour and/or morphology

> 1,000 mg/kg

Ref. 25

The study did not show significant effect on neither of the stated parameters at the tested concentrations.


Derivation of PNEC for 17β-estradiol

A suggestion for AA-EQS has been drafted and reviewed (ref. 7). The below derivation is based on this derivation.

Specie Group

Organism

Effect

Duration

End-Point

Value (µg/L)

KLIMISH Score

Reference

Short Term Data

Algae

Desmodesmus subspicatus

Growth (GLP)

72 h

EC50

>3100

1

Ref. 61

Invertebrate

Acartia tonsa

Mortality

48 h

EC50

>1000

2

Ref. 10

Fish

Cyprinus carpio

VTG induction in hepatocytes

3 d

EC50

24.52

2

Ref. 62

Fish

Oncorhynchus mykiss

Mortality

96 h

LC50

>500

1

Ref. 60

Fish

Oncorhynchus mykiss

VTG induction in hepatocytes

3 d

EC50

7.08

2

Ref. 62

Fish

Oryzias latipes

Egg and embryo mortality

72 h

LC50

460

2

Ref. 41

Fish

Oryzias latipes

Adult

72 h

LC50

3500

2

Ref. 41

Long-term data

Algae

Desmodesmus subspicatus

Growth

72 h

NOEC

>3100

1

Ref. 61

Algae

Pseudokirchneriella subcapitata

Growth (OECD 201, GLP)

72 h

NOEC

>523

2

Ref. 77

Arthropoda

Balanus amphrite

larval colonization

2 d

NOEC

=0.1

2

Ref. 11

Invertebrate

Acartia tonsa

development

5 d

EC10

370

2

Ref. 10

Invertebrate

Acartia tonsa

development

5 d

EC50

720

2

Ref. 10

Invertebrate

Acartia tonsa

Reproduction

GLP, Not a guideline study;

21 d

NOEC

>368

2

Ref. 13

Invertebrate

Ceriodaphnia dubia

reproduction

7 d

NOEC

=10000

2

Ref. 70

Copepoda

Nitocra spinipes

reproduction

18 d

NOEC

≥160

2

Ref. 14

Copepoda

Tisbe battagliai

reproduction

21 d

NOEC

≥100

2

Ref. 34

Amphibien

Xenopus laevis

feminization

84 d

LOEC

2.74

2

Ref. 42

Amphibien

Rana pipiens

Intersex

162 d

LOEC

≤1

2

Ref. 51

Fish

Cyprinodon variegatus

Proportion of viable eggs F1 and F2

280 d

LOEC

0.04

2

Ref. 16

Fish

Cyprinodon variegatus

Proportion of viable eggs F1 and F2

280 d

NOEC

0.01

2

Ref. 16

Fish

Danio rerio

altered gonadal histology, sex ratio

21 d

LOEC

0.1

2

Ref. 15

Fish

Danio rerio

altered gonadal histology, sex ratio

21 d

NOEC

0.025

2

Ref. 15

Fish

Danio rerio

altered gonadal histology, secondary sexual characteristics

21 d

NOEC

0.005

2

Ref. 15

Fish

Danio rerio

reproduction

200 d

NOEC

≤0.005

2

Ref. 53

Fish

Danio rerio

Egg number in the clutch and hatching

21 d

NOEC

0.087

2

Ref. 66

Fish

Gabiocypris rarus

sex ratio

21 d

LOEC

0.025

2

Ref. 48

Fish

Gabiocypris rarus

sex ratio

21 d

NOEC

0.005

2

Ref. 48

Fish

Gambusia holbrooki

reproductive success

84 d

LOEC

0.02

2

Ref. 28

Fish

Gambusia holbrooki

reproductive success

84 d

NOEC

0.1

2

Ref. 28

Fish

Melanotaenia fluviatilis

egg production

14 d

LOEC

0.3

2

Ref. 58

Fish

Melanotaenia fluviatilis

egg production

14 d

NOEC

0.1

2

Ref. 58

Fish

Oncorhynchus mykiss

Sperm volume, sperm density and fertilization success

35-50 d

LOEC

0.001

2

Ref. 45

Fish

Oncorhynchus mykiss

Sperm volume, sperm density and fertilization success

35-50 d

NOEC

0.0005

2

Ref. 45

Fish

Oryzias javanicus

Fertility of the eggs

187 d

LOEC

0.016

2

Ref. 37

Fish

Oryzias javanicus

Fertility of the eggs

187 d

NOEC

0.0095

2

Ref. 37

Fish

Oryzias latipes

Gender shift (testis-ova)

90 d

LOEC

0.1

2

Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

Gender shift (testis-ova)

90 d

NOEC

0.01

2

Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

total study

90 d

LOEC

0.004

3

Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

total study

90 d

NOEC

0.0004

3

Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

feminization

200-300 d

NOEC

0.1

2

Ref. 69

Fish

Oryzias latipes

reduced fertility

59 d

NOEC

0.0029

2

Ref. 66

Fish

Oryzias latipes

feminization

28 d

LOEC

≤0.01

2

Ref. 54

Fish

Oryzias latipes

number of eggs

14 d

NOEC

0.272

2

Ref. 68

Fish

Oryzias latipes

reduced fertility

21 d

NOEC

0.227

2

Ref. 40

Fish

Oryzias latipes

Hatching time

20 d

NOEC

0.034

2

Ref. 29

Fish

Oryzias latipes

various reproduction endpoints

14 d

NOEC

0.379

3

Ref. 39

Fish

Pimephales promelas

Feminization and weight gain

91 d

LOEC

0.0279

1

Ref. 60

Fish

Pimephales promelas

Feminization and weight gain

91 d

NOEC

>0.008

1

Ref. 60

Fish

Pimephales promelas

reduced egg production

19 d

EC10

0.0066

2

Ref. 43

Fish

Pimephales promelas

reproduction, reduced egg production

21 d

NOEC

0.044

3

Ref. 78

Fish

Poecilia reticulata

Feminization (GSI, sex ratio)

90 d

LOEC

0.5

2

Ref. 74

Fish

Poecilia reticulata

Feminization (GSI, sex ratio)

90 d

NOEC

0.1

2

Ref. 74

Fish

Pomatoschistus minutus

reproduction

240 d

NOEC

0.097

2

Ref. 59

Fish

Thymallus thymallus

Sperm volume, motility of sperm

50 d

LOEC

≥0.001

2

Ref. 45


Acute effects have been considered of no relevance and therefore no MAC-EQS has been derived.


Chronic toxicity data for 17β-estradiol is available for a range of species including algae, crustaceans, rotifers, amphibians and fish. It is concluded that the critical effect due to exposure of 17β-estradiol and its primary metabolites estrone and estriol is the induction of vitellogenin in fish that may cause a change in sex from male to female.


In order to apply the SSD (Species Sensitivity Distribution) approach the available dataset should preferably contain more than 15, but at least 10 NOECs/EC10s from different species covering at least 8 taxonomic groups. For estimating an AA-EQS freshwater using the SSD approach the following taxa would normally need to be represented, i.e.

  • a fish species

  • a second family in the phylum Chordata

  • a crustacean

  • an insect

  • a family in a phylum other than Arthropoda or Chordata

  • a family in any order of insect or any phylum not represented

  • algae

  • a higher plant

The available chronic toxicity dataset for 17β-estradiol does not meet the data requirements for using the SSD approach. However, 17β-estradiol is a naturally occurring hormone and has a specific mode of action with effects on the reproductive physiology of vertebrates. The EU guidance notes that if a chemical is known to have a specific mode of action an SSD can be derived for only those taxa that are expected to be particularly sensitive.


Knowledge of the mode of action of 17β-estradiol suggests that fish and amphibians are likely to be the most sensitive organisms. This is supported by the available chronic toxicity data which indicates that fish are particularly sensitive to 17β-estradiol. Two studies were located on amphibians with LOECs in the range of 1000-2740ng/l reported for Rana pipens and Xenopus laevis. It is therefore proposed that an SSD is derived for β -estradiol based on data for the most sensitive taxonomic groups. It is expected that based on knowledge of the mode of action the chronic fish data the derivation of an SSD based on fish species only should be protective of other less sensitive group.


Reliable chronic NOEC values were available for 11 species of fish. An SSD has therefore been derived based on 11 fish species. For several species a number of different studies have been reported. The EU guidance on the derivation of an SSD indicates that where a number of data points are available for a species a geometric mean should be calculated to propose a single value for a species. This approach is not appropriate for all the available data as the studies are often non-standard and consider a range of endpoints and exposure durations and are therefore not directly comparable. In these cases, the lowest NOEC value is used for a species.


The SSD based on the fish data is shown below. The distribution fit to a log normal distribution.

Affected species

The HC5 from the above SSD is 0.8 ng/l. An assessment factor in the range of 1-5 should be applied to the HC5 based on the guidance given in the TGD-EQS (E.C., 2011). Based on the available dataset and the knowledge of the mode of action it is considered that an assessment factor of 2 (mode of toxic action is well understood, HC5 has been derived based on data for the most sensitive taxonomic group, a wide range of endpoints and durations including population relevant endpoints such as hatching, fertilisation, changes in sex ratio are included in the dataset) is appropriate for the derivation of the AA-EQS.

This gives a EQS of 0.4 ng/l.


The derivation of the AA-EQS has been reviewed by SCHER (ref. 8). Both the reliability and the ecological relevance of the endpoints and taxonomic groups have been considered. Overall, the SCHER supports the proposed AA-EQS of 0.4 ng/l.


Derivation of PNEC for estrone

Specie Group

Organism

Effect

Duration

End-Point

Value (µg/L)

KLIMISH Score

Reference

Short Term Data

Algae

Pseudokirchneriella subcapitata

Growth (OECD 201)

72 h

EC50

>451

1

Ref. 66

Crustacean

Acartia tonsa

Mortality

48 h

NOEC

≥1000

2

Ref. 10

Crustacean

Neomysis integer

Mortality

96 h

LC50

>10000


Ref. 18

Copepoda

Tisbe battagliai

Mortality

10 d

LC50

≥100


Ref. 28

Echinoderm

Strongylocentrotus purpuratus

Development

96 h

EC50

6,4.4

2

Ref. 60

Long-term data

Algae

Pseudokirchneriella subcapitata

Growth (OECD 201)

72 h

NOEC

≥451

2

Ref. 66

Crustacean

Acartia tonsa

Development

5 d

EC10

250

2

Ref. 10

Copepoda

Tisbe battagliai

Sex ratio; Re-production (method #1)

21 d

NOEC

≥100

2

Ref. 28

Fish

Danio rerio

Vitellogenin induction, sex ratio (OECD Draft Test Guideline: A 40-day Juvenile Zebrafish Assay for screening of Endocrine Disrupting Chemicals)

40 d

NOEC

0.036

2

Ref. 22

Fish

Danio rerio

Vitellogenin 1 mRNA; XPA mRNA; XPC mRNA

4 d

NOEC

0.1


Ref. 55

Fish

Danio rerio

Ovarian Somatic Index (OSI)

21 d

EC10

0.195

2

Ref. 77

Fish

Danio rerio

Vitellogenin induction

21 d

EC10

0.139

2

Ref. 77

Fish

Oncorhynchus mykiss

VTG-Induction (adult)

21 d

NOEC

0.048

2

Ref. 61

Fish

Oncorhynchus mykiss

VTG-Induction (adult)

14 d

NOEC

0.0032

3

Ref. 74

Fish

Oryzias latipes

Feminization


NOEC

0.1


Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

Imposex, intersex conditions

- d

NOEC

<0.008


Ref. 52

Fish

Oryzias latipes

Hatch

15 d

NOEC

0.005


Ref. 46

Fish

Oryzias latipes

Vitellogenin 1 mRNA

90 d

NOEC

0.005


Ref. 46

Fish

Oryzias javanicus

Time to hatch


NOEC

0.198


Ref. 38

Fish

Oryzias javanicus

Number of eggs; number of fertilized eggs, time to hatch

239 d

NOEC

0.484


Ref. 38

Fish

Pimephales promelas

Vitellogenin induction (method #2)

21 d

NOEC

0.01

2

Ref. 57

Fish

Pimephales promelas

Egg production


NOEC

0.098


Ref. 73

Fish

Pimephales promelas

Hatch

4 d

NOEC

0.781


Ref. 73

Fish

Pimephales promelas

Organ weight in relationship to body weight; Sexual development; stage; Vacuolization

21 d

NOEC

0.054


Ref. 17

Fish

Pimephales promelas

Vitellogenin

4 d

NOEC

0.034


Ref. 73

Fish

Pimephales promelas

Vitellogenin

21 d

NOEC

0.054


Ref. 17

Fish

Pimephales promelas

Number of eggs

21 d

NOEC

0.307


Ref. 73

Fish

Pimephales promelas

Plasma vitellogenin

21 d

NOEC

0.00074


Ref. 74

Fish

Salmo trutta

Vitellogenin

10 d

NOEC

0.063


Ref. 18


Method#1: Newly released 24 h old species were exposed to the substance dissolved in sea water. Effects monitored in terms of survival, development and sex ratio after 10 days at 20oC. Adult males and females were then paired and exposures continued to investigate effects on reproductive output after 21 days total exposure.

Method#2: The effects on the plasma vitellogenin level and gonadosomatic index of male fathead minnows (Pimephales promelas) was studied in a continuous flow exposure system for 21 days. All fish were acclimated to the test conditions for a period of 24 h before the start of the exposure.


Derivation of PNEC for estriol

Specie Group

Organism

Effect

Duration

End-Point

Value (µg/L)

KLIMISH Score

Reference

Short Term Data

-

-







Long-term data

Fish

Danio rerio

Vitellogenin (method#1)

18 d

NOEC

0.3


Ref. 32

Fish

Danio rerio

Survival (method#1)

40 d

NOEC

21.7


Ref. 32

Fish

Danio rerio

Sex ratio (method#1)

40 d

NOEC

6.7


Ref. 32

Fish

Oryzias latipes

Abnormal(method#2)

15 d

NOEC

0.4622


Ref. 46

Fish

Oryzias latipes

Hatch

(method#2)

15 d

NOEC

0.04651


Ref. 46

Fish

Oryzias latipes

Sex ratio

(method#2)

30 d

NOEC

4.517


Ref. 46

Fish

Oryzias latipes

Vitellogenin 1 mRNA; hatch; Organ weight in relationship to body weight

(method#2)

90 d

NOEC

0.04651


Ref. 46

Fish


Oryzias latipes

Estrogen receptor alpha mRNA; Organ weight in relationship to body weight

(method#2)

90 d

NOEC

4.517


Ref. 46

[1]It was found that the Vtg gene in male medaka fish can be induced by estriol at environmentally relevant concentration of 5 ng/L. However, it was noted that the Vtg mRNA changes are hardly ever reflected in concomitant changes in functional protein. Therefore, further studies were concluded to be needed to detect more sex hormone pathway gene expressions and functional protein levels to evaluate comprehensively estrogen potency of estriol in fish.


Method#1: A Fish Sexual Development Test (FSDT) (an extension of the existing OECD TG 210, fish early life stage toxicity test).

Method#2: Measurement of the impact of estriol on the embryonic development, sex differentiation, growth, and changes of functional genes related to reproduction of medaka (O. latipes) exposed to different concentrations of estriol during embryo-larval-, juvenile- and adult life stages. The corresponding time to hatching, hatchability, gross abnormalities, sex ratio, hepatosomatic index (HSI), gonadosomatic index (GSI), and changes of Vtg-I and ERα genes in livers of the fish exposed to estriol for 90 days were determined. Embryos less than 4 h post-fertilization were used in the exposure experiments. The embryos were exposed to nominal estriol concentrations of 5, 50, 500 and 5000 ng/L in charcoal-dechlorinated tap water for 15 days. Each exposure level had 3 replicate test concentrations with 30 embryos per replicate. In addition, solvent controls (SC) were included in the experimental design. The embryos in each group were placed in a glass dish and incubated on a 16:8 h light: dark photoperiod cycle at 25 ± 1 °C. Eighty percent of the test solution was renewed every 24 h. Hatchability, time to hatching and gross abnormalities were recorded. Once hatched, the hatched fry were continuously maintained at the same concentrations for the additional 15 days. After the additional 15 days of exposure, the genetic sex ratio was determined. Ten fish including five females and five males were assigned randomly to a 5-L glass aquarium and duplicate aquaria were used at each exposure level. Fish were continuously exposed to nominal estriol concentrations of 5, 50, 500, and 5000 ng/L and the SC was included in the experiment design. The solution was renewed every 24 h. Treated and control fish were exposed for another 60 days. The entire test duration was 90 days.


Noretisteron

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av noretisteron kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Noretisteron är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Noretisteron har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental risk assessment of norethisterone acetate (NETA) in pharmaceutical products marketed in Sweden in 2016


This document includes environmental risk assessment of norethisterone acetate (NETA) in pharmaceutical products marketed in Sweden in 2016. The risk assessment is performed in accordance with the FASS.se guidelines on environmental classification of pharmaceuticals (ref. 1).


1. The active pharmaceutical ingredient


Norethisterone acetate (NETA), also known as norethindrone acetate, is a steroidal progestin that is used as a hormonal contraceptive. It is an acetate ester of norethisterone which belongs to the class of steroid hormones.


Chemical name Norethisterone Acetate (NETA)

CAS no. 51-98-9

Molecular formula C22H28O3

Molecular weight 340.46 g/mol

Water solubility 4.4 mg/L at 20ºC


2. Eco-toxicological data


The following tests have been performed with norethisterone or norethisterone acetate (NETA):

• Immobilisation test on dapnia

• Growth inhibition test on green alga

• Growth inhibition test on bacteria

• Biodegradation

• Octanol/water coefficient


The tests are performed by Schering in accordance with OECD principles for good laboratory practice.


Immobilisation test on dapnia (ref 2 and 3):

Acute immobilization test with norethisterone and NETA on Daphnia magna, 48h:

• No effect was observed at saturated concentration. EC50 > 4.4 - 4.6 mg/L.

Method: OECD guidelines for testing of chemicals, no. 202: “Daphnia sp., Acute immobilisation test and reproduction test”.


Growth inhibition test on green alga (ref 4):

Growth inhibition test with NETA on the green alga Desmodesmus subspicatus:

• EC50 (biomass): 0.4 mg/L

• EC50 (growth rate): 0.6 mg/L


Method: OECD guidelines for testing of chemicals, no. 201: “Alga, growth inhibition test”


Growth inhibition test on bacteria (ref. 5):

Growth inhibition test with norethisterone on the bacterium Pseudomonas putida:

• No inhibition at saturated concentration (ca. 7.8 mg/l)


Method: Schering method no. TX.ME.572.3 and DIN 38412 L8, March 1991.


Biodegradation test (ref. 6 and 7):

Biodegradation test on norethisterone and NETA:

• norethisterone and NETA are not readily biodegradable under “modified Sturm test” conditions since less than 10% of the substance was biodegraded within 28 days.


Method: OECD guideline for testing of chemicals, Ready biodegradability: CO2-evolution test, no 301B.


Octanol/water coefficient (ref. 8) Method Unknown:

The octanol/water coefficient for NETA has been determined to LogPow = 3.7. Since LogPow < 4 it indicates that NETA has low potential for bioaccumulation according to ref. 1.


Summary of test results:

The obtained test results indicate that norethisterone/NETA:


• is very toxic to the green alga Desmodesmus subspicatus (since EC50 < 1 mg/L)

• has no effect on immobilisation of Daphnia magna

• has no effect on the growth of the bacteria Pseudomonas putida

• is not readily biodegradable

• has low potential for bioaccumulation


3. Calculation of the risk quotient (PEC/PNEC)


3.1. Sold amount in Sweden

The total amount of norethisterone and norethisterone acetate (NETA) sold in Sweden in 2016 was 14.90 kg API based on QuintilesIMS/LIF Health sales data.


3.2. Calculation of PEC in surface water

According to ref. 1, PEC (Predicted Environmental Concentration) in surface water is calculated according to the following formula:


PEC = 1.5*10-6*A*(100-R) µg/L, where


• A = Total amount of API (kg) sold in Sweden in a given year. Reduction of A may be justified based on metabolism data.

• R = Removal rate (%) due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation. R = 0 if no data is available.


Due to lack of data, the calculation of PEC of NETA in surface water is based on the following assumptions:


• no metabolism of in the body

• no removal in waste water treatment plants.


Without taking removal effects of metabolism and waste water treatment into consideration the following PEC of NETA in surface water can be calculated according to ref. 1:


• PEC = 1.5*10-6*14.90*(100-0) = 0.00224 µg/L.


Since PECSurface water is below the action limit 0.01 µg/L stated in ref. 1 it is unlikely that NETA constitutes a significant risk for the environment.


3.3. Calculation of PNEC in surface water

According to ref. 1, calculation of PNEC (Predicted No Effect Concentration) in surface water should be based on eco-toxicological data for three trophic levels. However, it has only been possible to present eco-toxicological data for two trophic levels i.e. green alga and daphnia. Furthermore, it is not known if these organisms are the most sensitive to NETA.


Consequently, it is not possible to calculate a valid PNEC according to the requirement in ref. 1 on basis of the available eco-toxicological data.


3.4. Calculation of the risk quotient (PEC/PNEC)

The risk quotient (PEC/PNEC) cannot be calculated for the reason stated in section 3.3.


4. PBT and vPvB assessment


Persistence:

NETA is not readily biodegradable under “modified Sturm test” conditions since less than 10% of the substance was biodegraded within 28 days (ref. 6 and 7).


According to ref. 1, it cannot be excluded that NETA is potentially persistent in the environment.


Bioaccumulation:

The Log Pow for NETA is estimated to 3.7 (ref. 8).


Since Log Pow < 4, it indicates that NETA has low potential for bioaccumulation (ref. 1).


Eco-toxicity:

The obtained results of the performed eco-toxicity tests indicate – as stated in section 2 - that norethisterone/NETA:


• is very toxic to the green alga Desmodesmus subspicatus (since EC50 < 1 mg/L)

• has no effect on the immobilisation of Daphnia magna

• has no effect on the growth of the bacteria Pseudomonas putida


Conclusion regarding PBT/vPvB properties:

Considering all three PBT-aspects, NETA does not meet the criteria for classification as a PBT or vPvB substance.


5. Environmental risk classification of NETA


In conclusion:

- A valid risk quotient (PEC/PNEC) for NETA cannot be calculated due to lack of eco-toxicity data.

- NETA:

  • is potentially persistent in the environment

  • has low potential for bioaccumulation

  • is very toxic to green algae

  • does not meet the criteria for classification as a PBT or vPvB substance


Since the PEC/PNEC cannot be calculated due to lack of eco-toxicity data the following environmental risk phrase should be applied to pharmaceutical products containing NETA according to the criteria in ref. 1:


”Risk of environmental impact of norethisterone acetate (NETA) cannot be excluded due to lack of eco-toxicity data”.


6. References


1) Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se – Guidance for pharmaceutical companies 2012.

2) Research report from Schering, no. X211: Acute immobilization test of norethisterone with Daphnia magna, 02 May 1997.

3) Research report from Schering, no. X224 - draft: Acute immobilization test of norethisterone acetate (ZK 5422) with Daphnia magna, 23 June 1997.

4) Research report from Schering, no. A08345: Growth inhibition test of norethisterone acetate (ZK 5422) on the green algae Desmodesmus subspicatus, 20 January 2004.

5) Research report from Schering, no. X126: Growth inhibition test of norethisterone on the bacterium Pseudomonas putida, 12. aug. 1996

6) Research report from Schering, no. X128: Study on the biodegradability of norethisterone in the CO2-evolution test (modified Sturm-test), 12 Aug. 1996

7) Research report from Schering, no. X308 – Draft: Study on the biodegradability of norethisterone acetate in the CO2-evolution test (modified Sturm test), 17 May 1999.

8) Report from Schering, LJ03.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i skydd mot kyla. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett  (röd resp. vit, rund, 6 mm, märkt NOVO 282 resp. NOVO 283)
3 x 28 tablett(er) kalenderförpackning, 178:-, F

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av