Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Divigel®

ReceptstatusFörmånsstatus
Orion Pharma

Gel 1 mg
(gelartad, mjuk, opalescent)

Östrogen - systemisk effekt

Aktiv substans:
ATC-kod: G03CA03
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Orion Pharma omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Divigel® gel 0,5 mg och 1 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2018-10-19.

Indikationer

Hormonell substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus.

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kontraindikationer

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer.

  • Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer).

  • Odiagnostiserad genital blödning.

  • Obehandlad endometriehyperplasi.

  • Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli).

  • Känd trombofila sjukdomar (t ex protein C, protein S eller antitrombinbrist, se avsnitt Varningar och försiktighet)

  • Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt).

  • Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionen ej normaliserats.

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

  • Porfyri.

Dosering

Dosering

Divigel är en gel för transdermal användning. Divigel kan användas för kontinuerlig eller cyklisk behandling.

Behandlingen kan vanligen påbörjas med en daglig dos av 1 mg estradiol (1 g gel), men valet av initial dos bör baseras på svårighetsgraden av patientens symtom. Beroende på det kliniska svaret kan dosen justeras individuellt efter 2-3 cykler från 0,5 g till 1,5 g dagligen, motsvarande 0,5 mg till 1,5 mg estradiol dagligen.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Till kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas det att Divigel kombineras med en lämplig dos av gestagen i minst 12‑14 dagar i följd per månad/28 dagars cykel eller kontinuerligt för att motverka östrogenstimulerad endometriehyperplasi.

Hysterektomerade kvinnor rekommenderas inte gestagentillägg utom i fall av tidigare diagnostiserad endometrios.

Kvinnor som inte behandlas med HRT, eller kvinnor som övergår från kontinuerlig kombinerad HRT-produkt, kan påbörja behandlingen med Divigel den dag som passar. Kvinnor som övergår från behandling med kontinuerlig sekventiell HRT-produkt ska påbörja behandlingen dagen efter att föregående behandlingscykel är avslutad.

Om patienten glömt att applicera en dos, ska en ny dos appliceras så snart som möjligt om inte dosen är mer än 12 timmar försenad. Om dosen är mer än 12 timmar försenad appliceras den inte, utan nästa dos tas enligt det ursprungliga schemat. En glömd dos kan öka risken för genombrottsblödning och stänkblödning.


Det finns ingen relevant indikation för användning av Divigel till barn.


Administreringssätt

Applicera på torr och ren hud. Divigel appliceras på huden en gång dagligen. Alternera dagligen mellan applikationsställen på nedre delen av bålen eller på höger eller vänster lår. Appliceringsytan bör vara av 1-2 handflators storlek. Divigel ska inte appliceras på brösten, i ansiktet eller på irriterad hud. Efter appliceringen bör gelen få torka ett par minuter och appliceringsstället bör inte tvättas den närmaste timmen. Kontakt med gelen i ögonregionen ska undvikas. Händerna ska tvättas efter appliceringen.

Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.


Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.


Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.


Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd, eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd i sällsynta fall kan återkomma eller förvärras vid behandling med Divigel:

  • Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

  • Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

  • Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

  • Hypertoni

  • Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

  • Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

  • Gallstenssjukdom

  • Migrän eller (svår) huvudvärk

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)

  • Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

  • Epilepsi

  • Astma

  • Otoskleros.

  • Heriditärt angioödem

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen:

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt Kontraindikationer) samt i följande situationer:

  • gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

  • signifikant ökning av blodtrycket

  • debut av migränliknande huvudvärk

  • graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom

  • För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se även avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

    Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

  • Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

  • Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.


Kombinerad östrogen-gestagen behandling

• En randomiserad placebokontrollerad studie, the Women´s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen kombinerat, som blir påtaglig efter ungefär 3 år (se även avsnitt Biverkningar).


Behandling med enbart östrogen

• WHI-studien fann ingen ökad risk av bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. Observationella studier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få diagnosen bröstcancer som är väsentligt lägre än hos kvinnor som kombinationsbehandlats med östrogen-gestagen (se även avsnitt Biverkningar).


Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.


Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogengestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling. Enligt andra studier såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande, eller något lägre, risk (se avsnitt Biverkningar).


Venös tromboembolisk sjukdom

  • HRT är associerat med en 1,3‑3 gånger större risk av utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).

  • Patienter med VTE i anamnes eller kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

  • Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet och postpartum perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

  • Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4‑6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

  • Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ’ökad svårighetsgrad’ (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.

  • Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

  • Om VTE utvecklas efter behandlingen påbörjats, bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE, (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

• Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.


Kombinerad östrogen-gestagen behandling

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.


Behandling med enbart östrogen

Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.


Ischemisk stroke

• Behandling med kombinerad östrogen gestagen och med enbart östrogen, är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).


Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4 nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3 nivåer (mätt med RIA). T3 resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa 1 antitrypsin, ceruloplasmin).

• Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som har haft kloasma under graviditeten. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör minimera exponeringen för solljus och ultraviolet strålning under tiden de tar HRT.

• Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.


Detta läkemedel innehåller propylenglykol och kan därför orsaka hudirritation.

Interaktioner

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener. Vid transdermal tillförsel undviks första-passage-effekt i levern och därför kan transdermalt tillfört östrogen antas påverkas i mindre utsträckning av andra enzyminducerande substanser.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:2.

Graviditet

Divigel är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Divigel, ska behandlingen avbrytas omgående. Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.


Amning

Divigel är inte indicerat under amning.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Divigel är inte indicerat under amning.

Trafik

Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har gjorts.

Biverkningar

Under de första månaderna av behandlingen kan genombrottsblödning, stänkblödning och ömhet i- eller förstoring av brösten förekomma. Dessa är oftast övergående och försvinner normalt efter fortsatt behandling. Biverkningar som rapporterats i 3 fas III studier (n=611 exponerade kvinnor) är inkluderade i tabellen nedan om de ansetts vara minst troligt relaterade till transdermal behandling med estradiol 50 µ/dag eller estradiol 100 µ/dag.

Tabellen nedan listar biverkningar som rapporterats vid kliniska studier samt biverkningar som rapporterades efter marknadsintroduktion. Totalt sett förväntas 76 % av patienterna uppleva biverkningar. Biverkningar som förekommer hos > 10 % av patienterna i kliniska prövningar var lokala reaktioner och bröstsmärtor.

Biverkningar i samband med transdermal estradiolbehandling per organsystem framgår av tabellen nedan..


Organsystem

Vanliga

(≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000)

Efter marknads-introduktion: Frekvensen inte känd (kan inte beräknas från tillgängliga data

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

 

Benign brösttumör, benign endiometrie tumör

 

Uterina fibroider

Immunsystemet

 

Överkänslighets-reaktioner

 

Försämring av heriditärt angioödem

Metabolism och nutrition

Viktökning, viktminskning

Ökad aptit, hyperkolest-erolemi1

  

Psykiska störningar

Depression, nervositet, letargi

Ångest, sömnlöshet, apati, emotionell labilitet, försämrad koncentra-tionsförmåga

förändringar i sexualdrift och humör, eufori1, agitation1

  

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, yrsel

Migrän, parestesi, tremor1

  

Ögon

 

Försämrad syn, torra ögon1

Överkänslighet mot kontaktlinser

 

Hjärtat

 

Hjärtklappning

  

Blodkärl

Värmevallningar

Hypertoni, ytlig flebit1, purpura1

Venös tromboembolism (t ex djup ventrombos i ben eller pelvis och pulmonär embolism)2

Cerebrala ischemiska händelser1

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Dyspné1, rinit1

  

Magtarmkanalen

Illamående, kräkning, magkramper, flatulens, buksmärta

Förstoppning, dyspepsi1, diarré1, rektala besvär1

 

Uppblåsthet (utspänd buk)

Lever och gallvägar

  

Förändringar i leverfunktion och gallflöde

Kolestatisk gulsot

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, klåda

Acne, alopecia, torr hud, nagelbesvär1, hudknutor1, hirsutism, erythema nodosum, urtikaria

 

Kontaktdermatit, eksem

Muskulo-skeletala systmet och bindväv

 

Ledbesvär, muskelkramper

  

Njurar och urinvägar

 

Ökad miktionsfrekvens/ urinträngningar, urininkontinens1 cystit1, missfärgad urin1, hematuri1

  

Reproduktions-organ och bröstkörtel

Oregelbunden vaginalblödning eller stänkblödning, flytningar, sjukdom i vulva/vagina, menstruations-rubbningar smärta/spänning i brösten

Bröstförstoring, ömhet i brösten, endometriehyper-plasi, sjukdomar i livmodern1

Dysmenorré, prementruellt-liknande syndrom

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Hudirritation, smärta, ökad svettning, ödem

Trötthet, onormala laboratorietest1, asteni1, feber1, influensa-syndrom1, sjukdomskänsla1

  

- 1)har rapporterats i enstaka fall i kliniska prövningar. Enligt den lilla studiepopulationen (n = 611) kan det inte bestämmas utifrån dessa resultat om händelserna är ovanliga eller sällsynta

- 2) se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.


Andra biverkningar har rapporterats i samband med östrogen / gestagen behandling:

- Östrogenberoende benign eller malign tumör, t.ex. endometriecancer.

- Hjärtinfarkt och stroke.

- Gallblåsesjukdom

- Hudsjukdomar: kloasma, erytema multiforme, vaskulär purpura.

- Trolig demens över 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet)


Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationella studien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan:


Million Women Study (MWS)– Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)

Extra fall* per 1000 under en 5 årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*2

Relativ risk #

Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5 årsperiod (95 % CI)

Enbart östrogen

50–65

9–12

1.2

1–2 (0–3)

Kombinerad östrogen-progestagenbehandling

50–65

9–12

1.7

6 (5–7)

*2 Siffran hämtad från incidensdata från flera länder.

# Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid.

Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

CI = konfidensintervall


Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder

(år)

Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år

Relativ risk (95 % CI)

Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5 årsperiod (95 % CI)

Enbart konjugerade östrogener‡

50–79

21

0.8 (0.7–1.0)

−4 (−6–0)*3

Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡

50–79

17

1.2 (1.0–1.5)

+4 (0–9)

*3 WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer

‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

CI = konfidensintervall

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.


Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).


Risk för ovarialcancer (äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen och eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2 000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.


Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3- 3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:



WHI Studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk (95 % CI)

Extra fall per 1000 HRT användare

Enbart östrogen (oralt) *4

50–59

7

1.2 (0.6–2.4)

1 (−3–10)

Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)

50-59

4

2.3 (1.2–4.3)

5 (1–13)

*4 Studie på kvinnor utan livmoder

CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Risk för ischemisk stroke

• Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för haemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).


WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke* över 5 års användningstid

Ålder (år)

Incidens per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk (95 % CI)

Extra fall per 1000 HRT användare

50–59

8

1.3 (1.1–1.6)

3 (1–5)

*5 ingen skillnad gjordes mellan ischemisk eller hemorragisk stroke.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):


Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Vanligtvis tolereras östrogen väl även i massiva doser. Akuta toxicitetsstudier har inte visat någon risk för akuta negativa effekter vid oavsiktligt intag av en multipel av den dagliga terapeutiska dosen. Illamående, kräkningar och bortfallsblödning kan förekomma hos vissa kvinnor.


Överdoseffekter leder vanligtvis till bröstömhet, svullnad av mage eller bäcken, ängslan/ångest och irritation. Dessa symtom försvinner när behandlingen avslutas eller vid dossänkning.Överdosering är osannolikt med transdermal applicering. Det finns ingen specifik antidot och behandling bör vara symtomatisk. Gelen ska tvättas bort.

Farmakodynamik

Den aktiva substansen i Divigel, syntetiskt 17 β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom.


Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar kraftigt den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.


Information från kliniska prövningar

Divigels farmakodynamik liknar de orala östrogenernas. Den huvudsakliga skillnaden jämfört med oral administration ligger i den farmakokinetiska profilen.

Divigels kliniska effekt vid behandling av menopausala symtom är jämförbar med den kliniska effekten av peroralt östrogen.


Lindring av symtom på östrogenbrist och information om blödningsmönster

Lindring av menopausala symtom uppnåddes under behandlingens första veckor.

Farmakokinetik

Divigel är en alkoholbaserad estradiolgel. När den appliceras på huden avdunstar alkoholen snabbt och estradiol absorberas genom huden och in i cirkulationen. Optimal absorption av mängden estradiol fås vid applicering av Divigel på ett område om 200-400 cm2 (1–2 handflators storlek). Om Divigel appliceras på ett större område minskar däremot absorptionen signifikant. Till en viss grad lagras emellertid estradiol i subkutan vävnad varifrån estradiol avges successivt till cirkulationen. Vid transdermal administration undviks leverns första-passage-metabolism. Av dessa anledningar är fluktuationerna av östrogenkoncentrationen i plasma mindre uttalade med Divigel än då ett östrogen ges peroralt.


Perkutana doser på 0,5, 1,0 och 1,5 mg estradiol (0,5, 1,0 och 1,5 g Divigel) ger maximal plasmakoncentration (Cmax) på 143, 247 respektive 582 pmol/l. Motsvarande medelkoncentration (Cmedel) under doseringsintervallet är 75, 124 respektive 210 pmol/l. Motsvarande Cmin-koncentrationer var 92, 101 respektive 152 pmol/l. Under Divigel-behandlingen är förhållandet mellan estradiol och estron 0,4–0,7, medan detta förhållande för oral östrogenbehandling vanligen är sänkt till mindre än 0,2.


Genomsnittlig estradiolexponering i steady state med Divigel är 82 % jämfört med motsvarande oral dos av estradiolvalerat. I andra avseenden motsvarar metabolism och utsöndring av transdermalt estradiol de naturliga östrogenerna.

Prekliniska uppgifter

Estradiol är ett kvinnligt hormon med en etablerad klinisk användning, därför har inga toxikologiska studier med Divigel utförts. Studier på gelens irriterande effekt utfördes på kanin och hudkänslighet på marsvin. Baserat på resultat från dessa studier kan slutsatsen dras att Divigel i sällsynta fall kan förorsaka lätt hudirritation. Hudirritation kan reduceras genom att byta applikationsställe varje dag.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning


Estradiolhemihydrat motsvarande 0,5 mg estradiol per endosbehållare

Estradiolhemihydrat motsvarande 1 mg estradiol per endosbehållare


Hjälpämne med känd effekt:

Propylenglykol


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.


Förteckning över hjälpämnen

Karbomer 974P

Trolamin

Propylenglykol

Etanol (96 %)

Vatten, renat

Blandbarhet

Ej relevant.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

3 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 oC.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Gel 0,5 mg (gelartad, mjuk, opalescent)
91 dos(er) endosbehållare, 194:26, F
28 dos(er) endosbehållare, tillhandahålls för närvarande ej
Gel 1 mg (gelartad, mjuk, opalescent)
91 dos(er) endosbehållare, 259:53, F
28 dos(er) endosbehållare, tillhandahålls för närvarande ej

Hitta direkt i texten
Av