Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt och länkar

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Zerit®

ReceptstatusFörmånsstatus
Bristol-Myers Squibb

Kapsel, hård 30 mg
(Tillhandahålls för närvarande ej) (ljust och mörkt orange, ogenomskinliga och tryckta med "BMS" ovanför en BMS-kod "1966" på ena delen och "30" på den andra delen)

Antiviralt medel

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AF04
Företaget omfattas av Läkemedelsförsäkringen
  • Vad är en FASS-text?

Texten nedan gäller för:
Zerit® kapsel, hård 15 mg, 20 mg, 30 mg och 40 mg

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 02/2019.

Indikationer

Zerit används i kombination med andra antivirala läkemedel vid behandling av HIV-infekterade vuxna patienter och pediatriska patienter (över 3 månader) endast då adekvat behandling inte kan uppnås med andra antivirala läkemedel. Behandlingstiden med Zerit ska begränsas till kortast möjliga tid.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt innnehåll.

Samtidig administrering med didanosin på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande händelser särskilt laktacidos, onormal leverfunktion, pankreatit och perifer neuropati (se Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Terapin bör inledas av en läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion (se även Varningar och försiktighet).


För patienter som påbörjar behandling med Zerit ska behandlingstiden begränsas till kortast möjliga tid följt av byte till lämplig alternativ behandling när det är möjligt. De patienter som fortsätter behandling med Zerit skall utvärderas frekvent och byte till lämplig alternativ behandling ska ske om det är möjligt. (Se Varningar och försiktighet).


Dosering


Vuxna: rekommenderad oral dos är:

Patientvikt

Zerit dosering

< 60 kg

30 mg två gånger dagligen (var 12:e timme)

≥ 60 kg

40 mg två gånger dagligen (var 12:e timme)


Pediatrisk population:

Ungdomar, barn och spädbarn äldre än 3 månader: rekommenderad oral dos är:

Patientvikt

Zerit dosering

< 30 kg

1 mg/kg två gånger dagligen (var 12:e timme)

≥ 30 kg

vuxendosering


Pulverberedningsformen av Zerit skall användas av spädbarn under 3 månader. Vuxna patienter med svårigheter att svälja kapslarna bör fråga sin läkare om möjligheten att byta till pulverberedningsformen av detta läkemedel.


Var god se produktresumén för pulverberedningsformen.


Dosjusteringar


Perifer neuropati: om symptom på perifer neuropati utvecklas (kännetecknas vanligen av ihållande domningar, stickningar eller smärta i fötter och/eller händer) (se Varningar och försiktighet) bör patienten byta till en alternativ behandlingsregim om så är lämpligt. I de sällsynta fall där detta inte är lämpligt kan dosreduktion av stavudin övervägas, medan symtomen på perifer neuropati hålls under noggrann övervakning och tillräcklig virologisk supression upprätthålls.

I varje enskilt fall skall möjliga fördelar balanseras mot riskerna som kan bli följden av denna åtgärd (lägre intracellulära koncentrationer).


Speciella populationer


Äldre: Zerit har inte specifikt undersökts hos patienter över 65 års ålder.


Leverfunktionsnedsättning: ingen initial dosjustering är nödvändig.


Njurfunktionsnedsättning: följande doseringar rekommenderas:

Patientvikt


Zerit dosering (baserad på kreatininclearance)


26-50 ml/min

≤ 25 ml/min (inklusive dialyspatienter*)

< 60 kg

15 mg två gånger dagligen

15 mg var 24:e timme

≥ 60 kg

20 mg två gånger dagligen

20 mg var 24:e timme

* Patienter i hemodialys bör ta Zerit efter avslutad dialys och vid samma tidpunkt dialysfria dagar.


Eftersom utsöndring via urin är en betydande eliminationsväg för stavudin även hos barn, kan stavudinclearance ändras hos barn med nedsatt njurfunktion. Även om data är otillräckliga för att kunna rekommendera en specifik dosjustering av Zerit hos denna patientpopulation, bör man överväga en dosreduktion och/eller förlängt intervall mellan doserna i proportion till den reduktion som görs för vuxna. För pediatriska patienter under 3 månader med nedsatt njurfunktion finns inga dosrekommendationer.


Administreringssätt

För optimal absorption bör Zerit tas på fastande mage (d.v.s minst 1 timme före måltid) men, om detta inte är möjligt, kan det tas tillsammans med en lätt måltid. Zerit kan också administreras genom att man försiktigt öppnar kapseln och blandar innehållet med mat.

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.


Behandling med stavudin är associerat med flera allvarliga biverkningar, såsom laktacidos, lipoatrofi och polyneuropati, för vilken mitokondriell toxicitet är en potentiell underliggande mekanism. På grund av de potentiella riskerna skall det för varje patient göras en nytta/risk bedömning och en alternativ antiretroviral behandling bör noga övervägas.

Laktacidos: laktacidos, vanligen i samband med hepatomegali och leversteatos har rapporterats efter behandling med stavudin. Tidiga symtom (symptomatisk hyperlaktatemi) omfattar lindriga symtom från magtarmkanalen (illamående, kräkningar och buksmärta), ospecifik sjukdomskänsla, aptitlöshet, viktnedgång, respiratoriska symtom (hastig och/eller djup andning) eller neurologiska symtom (inklusive motorisk svaghet). Laktacidos har hög dödlighet och kan ha samband med pankreatit, leversvikt, njursvikt eller motorisk pares.

Laktacidos har vanligtvis uppträtt efter några få eller efter flera månaders behandling.

Behandlingen med stavudin skall avbrytas vid symptomatisk hyperlaktatemi och metabol acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande aminotransferaser. Försiktighet bör iakttas vid behandling med stavudin till patienter (framför allt till obesa kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller annan känd riskfaktor för leversjukdom och leversteatos (bland annat vissa läkemedel och alkohol). Patienter med samtidig hepatit C-infektion som behandlas med alfa interferon och ribavarin kan utgöra en speciell riskgrupp.

Patienter med ökad risk bör noggrant kontrolleras.

Leversjukdom: hepatit eller leversvikt, i några fall fatal, har rapporterats. Säkerhet och effekt av stavudin har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även relevant produktinformation för dessa medicinska preparat.


Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter hos leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.


I händelse av snabbt ökande transaminasvärden (ALAT/ASAT > 5 gånger över normalgränsen) bör utsättande av Zerit och alla andra potentiellt levertoxiska läkemedel övervägas.


Lipoartrofi

Baserat på mitokondriell toxicitet har stavudin visat sig orsaka förlust av underhudsfett, vilken syns mest i ansiktet och på armarna, benen och skinkorna.


I kontrollerade randomiserade studier med behandlingsnaiva patienter utvecklade en större andel stavudinbehandlade patienter klinisk lipoatrofi jämfört med andra nukleosider (tenofovir eller abacavir). Dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) visade att stavudinbehandlade patienter hade reducerad andel fett i extremiteterna jämfört med andelen fett hos andra NRTI-behandlade patienter (abacavir, tenofovir eller zidovudin) som var förhöjd eller oförändrad. Incidensen och graden av lipoatrofi är kumulativ över tiden med en behandlingsregim innehållande stavudin. Vid byte från stavudin till andra nukleosider (tenofovir eller abacavir) i kliniska studier resulterade detta i ökad andel fett i extremiteterna samt ingen eller måttlig förbättring av klinisk lipoatrofi. På grund av de potentiella riskerna med att använda Zerit, inklusive lipoatrofi, skall det för varje patient göras en nytta/risk bedömning och en alternativ antiretroviral behandling noga övervägas. Patienter som behandlas med Zerit skall frekvent undersökas och utfrågas efter tecken på lipoatrofi. När sådana tecken inträffar, bör övervägande göras att avbryta Zeritbehandlingen.


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Perifer neuropati: upp till 20% av patienter som behandlas med Zerit kommer att utveckla perifer neuropati som oftast börjar efter några månaders behandling. Patienter med perifer neuropati i anamnesen eller med andra riskfaktorer (t ex alkohol, läkemedel såsom isoniazid) är speciellt i riskzonen. Patienterna skall övervakas för symtom (ihållande domningar, stickningar eller smärta i fötter och/eller händer) och om dessa observeras skall patienterna byta till en alternativ behandlingsregim.


Pankreatit: patienter med pankreatit i anamnesen hade en incidens av ca 5% vid behandling med Zerit, jämfört med ca 2% för patienter utan denna anamnes. Patienter som har hög risk för pankreatit eller som får läkemedel kända för att vara förknippade med pankreatit skall observeras noggrant med avseende på symptom på detta tillstånd.


Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.


Osteonekros: även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Laktosintolerans: den hårda kapseln innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Ej rekommenderade kombinationer: Letal och icke-letal pankreatit samt perifer neuropati (ibland allvarlig) har inträffat hos HIV-infekterade patienter under behandling med stavudin i kombination med hydroxiurea och didanosin. Hepatotoxicitet och leversvikt som ledde till döden har rapporterats i post-marketing-uppföljning av HIV-infekterade patienter behandlade med hydroxiurea och andra antiretrovirala läkemedel. Dödliga hepatiska händelser rapporterades oftast hos patienter behandlade med kombinationen hydroxiurea, didanosin och stavudin. Hydroxiurea bör därför inte användas för behandling av HIV-infektioner.


Äldre: Zerit har inte undersökts specifikt hos patienter över 65 års ålder.


Pediatrisk population


Spädbarn yngre än 3 månader: det finns säkerhetsdata tillgängliga från kliniska prövningar med upp till 6 veckors behandling av 179 nyfödda och spädbarn < 3 månader. Man bör ta särskild hänsyn till moderns antiretrovirala behandlingsanamnes och resistensprofilen för moderns HIVstam.


Mitokondriell dysfunktionefter exponering in utero: nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka den mitokondriella funktionen, som är mest uttalad med stavudin, didanosin och zidovudin. Fall av mitokondriell dysfunktion hos HIV-negativa barn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt har rapporterats; dessa har främst innefattat behandlingar innehållande zidovudin. De huvudsakliga biverkningarna som rapporterats är hematologiska (anemi, neutropeni) och metabola (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit övergående. Sena neurologiska biverkningar har rapporterats i sällsynta fall (hypertoni, kramper, onormalt uppförande). Det är okänt om sådana neurologiska biverkningar är övergående eller bestående. Dessa fynd bör tas i beaktning för varje barn som exponerats in utero för nukleos(t)idanaloger, med allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, särskilt neurologiska. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer att man ska använda antiretroviral behandling till gravida för att förhindra överföring av HIV.


Interaktioner

Kombinationen av stavudin med didanosin är kontraindicerat eftersom båda läkemedlen uppvisar hög risk för mitokondriell toxicitet (se Kontraindikationer och varningar och försiktighet).


Eftersom stavudin utsöndras aktivt via renala tubuli, är interaktioner möjliga med andra aktivt utsöndrade läkemedel, t ex med trimetoprim. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner har emellertid setts med lamivudin.

Zidovudin och stavudin fosforyleras av det cellulära enzym (tymidinkinas), som primärt fosforylerar zidovudin och därmed minskar stavudins fosforylering till dess aktiva trifosfatform. Zidovudin rekommenderas därför inte för användning i kombination med stavudin.


In vitro studier indikerar att aktiveringen av stavudin hämmas av doxorubicin och ribavirin, men inte av andra läkemedel som används vid HIV-infektion och som fosforyleras på likartat sätt(t ex didanosin, zalcitabin, ganciclovir och foscarnet), därför bör samtidig administrering av stavudin med antingen doxorubicin eller ribavirin ges med försiktighet. Inverkan av stavudin på fosforyleringskinetiken hos andra nukleosidanaloger än zidovudin har inte undersökts.


Kliniskt signifikanta interaktioner mellan stavudin eller stavudin plus didanosin och nelfinavir har inte observerats.


Stavudin hämmar inte de viktigaste cytokrom P450 isoenzymerna: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4; därför är det osannolikt att kliniskt signifikanta interaktioner kommer att ske med läkemedel som metaboliseras via dessa system.


Stavudin är inte proteinbundet och förväntas därmed inte påverka farmakokinetiken hos proteinbundna läkemedel.


Det har inte genomförts några formella interaktionsstudier med andra läkemedel.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Zerit skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Klinisk erfarenhet vid behandling av gravida kvinnor är begränsad, men medfödda missbildningar och missfall har rapporterats.


I studie AI455-094, som utförts i Sydafrika, inkluderades 362 mor-spädbarn par för att studera förebyggande av överföring från mor till barn. Behandlingsnaiva gravida kvinnor inkluderades i studien i graviditetsvecka 34-36 och gavs antiretroviral behandling tills nedkomsten. Samma antiretrovirala profylaxmedicinering som getts till modern gavs till det nyfödda barnet inom 36 timmar efter nedkomst och fortsattes i 6 veckor. I de behandlingsregimer som innehöll stavudin behandlades de nyfödda barnen med 1 mg/kg stavudin 2 gånger dagligen i 6 veckor. Uppföljningstiden var upp till 24 veckors ålder.

Moder-spädbarnsparen randomiserades till att få antingen stavudin (N= 91), didanosin (N= 94), stavudin+didanosin (N= 88) eller zidovudin (N= 89).

95% konfidensintervall för överföringsgrad moder till barn var 5,4-19,3% (stavudin); 5,2-18,7% (didanosin); 1,3-11,2% (stavudin+didanosin) och 1,9-12,6% för zidovudin.


Preliminära säkerhetsdata från den här studien (se även Biverkningar) visade en ökad spädbarnsmortalitet i stavudin+didanosin (10%) behandlingsgruppen jämfört med stavudin (2%), didanosin (3%) eller zidovudin (6%) grupperna, med en högre incidens av dödfödsel i stavudin+dianosin gruppen. Data på mjölksyra i serum samlades ej in i denna studie.


Fall av laktacidos, ibland med dödlig utgång, har dock rapporterats hos gravida kvinnor efter behandling med en kombination av didanosin och stavudin med eller utan annan antiretroviral behandling (se Kontraindikationer och varningar och försiktighet). Embryo fetal toxicitet sågs endast vid höga exponeringsnivåer hos djur. Prekliniska studier visade att stavudin förs över i placenta (Se Prekliniska uppgifter). Tills ytterligare data finns tillgängliga, bör Zerit ges under graviditet endast efter särskilt övervägande. Det finns inte tillräcklig information för att kunna rekommendera Zerit för att förebygga överföring av HIV från moder till barn.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVb.

Det rekommenderas att HIV-infekterade kvinnor under inga förhållanden ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.


Tillgängliga data om stavudinexkretion till human bröstmjölk är otillräckliga för att bedöma riskerna för spädbarnet. Studier med lakterande råttor visade att stavudin utsöndras i bröstmjölk. Därför skall mödrar instrueras att avbryta amningen innan de får Zerit.

Fertilitet

Inga belägg för nedsatt fertilitet sågs hos råtta som exponerats för höga doser (upp till 216 gånger det rekommenderade för klinisk dos).

Trafik

Inga studier på förmågan att köra bil eller använda maskiner har genomförts. Stavudin kan orsaka yrsel och/eller sömnighet. Patienter som upplever dessa symptom bör instrueras att undvika potentiellt farliga situationer såsom bilkörning eller att använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil


Behandling med stavudin är associerat med flera allvarliga biverkningar, såsom laktacidos, lipoatrofi och polyneuropati, för vilken mitokondriell toxicitet är en potentiell underliggande mekanism. På grund av de potentiella riskerna skall det för varje patient göras en nytta/risk bedömning och en alternativ antiretroviral behandling bör noga övervägas (se Varningar och försiktighet och nedan).


Fall av laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligen i samband med grav hepatomegali och leversteatos har rapporterats hos <1% av patienter som behandlas med stavudin i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se Varningar och försiktighet).


Motorisk svaghet har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling med Zerit. De flesta av dessa fall inträffade vid symtomatisk hyperlaktatemi eller laktacidos syndrom. Utvecklingen av motorisk svaghet kan efterlikna den kliniska presentationen av Guillain-Barrés syndrom (inklusive andningssvikt). Symptomen kan fortsätta eller förvärras efter avslutad behandling.


Hepatit eller leversvikt, i några fall fatal, har rapporterats efter behandling med stavudin (se Varningar och försiktighet).


Lipoatrofi rapporterades ofta hos patienter som behandlats med stavudin i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se Varningar och försiktighet).


Perifer neuropati sågs i kombinationsstudier av Zerit med lamivudin och efavirenz. Frekvensen av perifera neurologiska symtom var 19% (6% måttliga till svåra) med 2% terapiavbrott orsakade av neuropati. Patienterna upplevde oftast att symtomen gick tillbaka efter dosreduktion ellerefter att behandlingen med stavudin avbröts.


Pankreatit, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos upp till 2-3% av de patienter som ingick i monoterapi-studier (se Varningar och försiktighet). Pankreatit rapporterades hos< 1% i studier av kombinationsbehandling med Zerit.


Tabulerad sammanfattning av biverkningar


Biverkningar av måttlig eller högre svårighetsgrad med åtminstone en möjlig koppling till behandlingsregim (baserat på prövarens angivelse) rapporterades från 467 patienter som behandlades med Zerit i kombination med lamivudin och efavirenz i två randomiserade kliniska studier samt en långtidsuppföljningsstudie (uppföljning: median 56 veckor och upp till 119 veckor) listas nedan. Dessutom listas biverkningar associerade med stavudininnehållande antiretroviralbehandling som observerats efter marknadsföringen. Frekvensindelningen för biverkningar som listas nedan definieras på följande sätt: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100 < 1/10); mindre vanlig (≥ 1/1000 < 1/100); sällsynt (≥ 1/ 10 000 < 1/1000); mycket sällsynt (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning med fallande svårighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet:

sällsynt: anemi*

mycket sällsynt: neutropeni*, trombocytopeni

Endokrina systemet:

mindre vanlig: gynekomasti

Metabolism och nutrition:

vanlig: lipoatrofi**, asymptomatisk hyperlaktatemi

mindre vanlig: laktacidos (i vissa fall innefattande motorisk svaghet), anorexi

sällsynt: hyperglykemi*

mycket sällsynt: diabetes mellitus*

Psykiska störningar:

vanlig: depression

mindre vanlig: oro; emotionell labilitet

Centrala och perifera nervsystemet:

vanlig: perifera neurologiska symtom inklusive perifer neuropati, parestesi och perifer neurit; yrsel; onormala drömmar; huvudvärk, insomnia; onormala tankar, dåsighet

mycket sällsynt: motorisk svaghet* (oftast rapporterat i samband med symtomatisk hyperlaktatemi eller utveckling av laktacidos)

Magtarmkanalen:

vanlig: diarré; buksmärta; illamående, dyspepsi

mindre vanlig: pankreatit, kräkningar

Lever och gallvägar:

mindre vanlig: hepatit eller gulsot

sällsynt: leversteatos*

mycket sällsynt: leversvikt*

Hud och subkutan vävnad:

vanlig: hudutslag; pruritus

mindre vanlig: urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

mindre vanlig: artalgi, myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

vanlig: trötthet

mindre vanlig: asteni

* Biverkningar observerade efter marknadsföring i samband med stavudininnehållande antiretroviral behandling.

**Se sektion Beskrivning av utvalda biverkningar för mer information.


Beskrivning av utvalda biverkningar


Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Varningar och försiktighet).


Lipoatrofi

Stavudin har visat sig orsaka förlust av underhudsfett, vilken syns mest i ansiktet och på armarna, benen och skinkorna. Incidensen och lipoatrofins svårighetsgrad är relaterad till kumulativ exponering, och är ofta inte reversibel när stavudinbehandlingen avbryts. Patienter som får Zerit ska undersökas ofta och frågas om tecken på lipoatrofi. Om sådan utveckling konstateras ska behandlingen med Zerit inte fortsättas (se Varningar och försiktighet).


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se Varningar och försiktighet).


Osteonekros: fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se Varningar och försiktighet).


Avvikande laboratorievärden

Avvikande laboratorievärden som rapporterades i dessa två studier och i en pågående uppföljningsstudie inkluderade höjningar av ALAT (> 5 x ULN) hos 3%, av ASAT (> 5 x ULN) hos 3%, av lipaser (≥ 2,1 ULN) hos 3% i Zerit-gruppen. Neutropeni (< 750 celler/mm3) rapporterades hos 5%, trombocytopeni (trombocyter < 50000/mm3) hos 2%, och lågthaemoglobin (< 8 g/dl) hos < 1% av patienterna som behandlats med Zerit.

Makrocytos utvärderades inte i dessa studier, men befanns vara associerad med Zerit i en tidigare undersökning (MCV > 112 fl uppträdde hos 30% av patienterna behandlade med Zerit).


Pediatrisk population


Ungdomar, barn och spädbarn: biverkningar och allvarliga avvikelser i laboratorievärden som rapporterats hos barn i ålder från födseln till puberteten som fått stavudin i kliniska prövningar var i allmänhet lika till typ och frekvens som hos vuxna. Kliniskt signifikant perifer neuropati är dock mindre vanlig. Dessa studier inkluderar ACTG 240, där 105 barn i åldern 3 månader till 6 år fått Zerit 2 mg/kg/dag i 6,4 månader (median); en kontrollerad klinisk prövning där 185 nyfödda fått Zerit 2 mg/kg/dag antingen enbart eller i kombination med didanosin från födseln till 6 veckors ålder; och en klinisk prövning där 8 nyfödda fått Zerit 2 mg/kg/dag i kombination med didanosin och nelfinavir från födseln till 4 veckors ålder.


I studie AI455-094 (Se även Graviditet) var uppföljningsperioden begränsad till enbart 6 månader, vilket kan vara otillräckligt för att få långtidsdata på neurologiska biverkningar och mitokondriell toxicitet. Relevanta avvikelser i laboratorievärden (grad 3-4) hos de 91 spädbarn som behandlats med stavudin var låga neutrofiler (7%), lågt hemoglobin (1%), ökning av ALAT (1%) och ingen avvikelse i lipasvärde. Ingen insamling av data på mjölksyra i serum gjordes. Ingen märkbar skillnad i biverkningsfrekvens sågs mellan behandlingsgrupperna. En ökad spädbarnsdödlighet sågs dock i stavudin+didanosingruppen (10%) jämfört med stavudin (2%), didanosin (3%) eller zidovudin (6%) grupperna, med en högre incidens av dödfödsel i stavudin+didanosin gruppen.


Mitokondriell dysfunktion: genomgång av säkerhetsdatabasen för data som raporterats efter det att läkemedlet kommit ut på markanden visar att biverkningar som tyder på mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos nyfödda och i spädbarnspopulationen som exponerats för en eller flera nukleosidanaloger (se även Varningar och försiktighet). HIV status för nyfödda och spädbarn ≤ 3 månader var negativ, för äldre spädbarn tenderade den att vara positiv. Biverkningsprofilen hos nyfödda och spädbarn ≤ 3 månader visade på ökningar i mjölksyrenivåer, neutropeni, anemi, trombocytopeni, ökning av levertransaminaser och ökade lipidnivåer, inklusive hypertriglyceridemi. För äldre spädbarn var antalet rapporter för få för att kunna identiera ett mönster.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Erfarenhet från vuxna behandlade med upp till 12 gånger den rekommenderade dagsdosen visade ingen akut toxicitet. Komplikationer av kronisk överdosering kan inkludera perifer neuropati och hepatisk dysfunktion. Clearance av stavudin vid hemodialys är i genomsnitt 120 ml/min. Betydelsen av detta för den totala eliminationen vid överdosering är okänd. Det är inte känt om stavudin elimineras vid peritonealdialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Stavudin, en tymidinanalog, fosforyleras av cellulära kinaser till stavudintrifosfat, som inhiberar HIV's omvända transkriptas genom att konkurrera med det naturliga substratet, tymidintrifosfat. Det inhiberar också den virala DNA-syntesen genom att hindra DNA-kedjans förlängning p g a att den 3-hydroxylgrupp som behövs för DNA förlängning saknas. Cellulärt DNA polymeras γ är också känsligt för hämning av stavudintrifosfat, medan cellulärt polymeras α och β hämmas vid koncentrationer som är 4000-faldigt respektive 40 faldigt gånger högre än vad som krävs för hämning av HIV-reversibelt transkriptas.


Resistens

Stavudinbehandling kan selektera för och/eller underhålla tymidinanalogmutationer (TAMs) som är associerade med zidovudinresistens. Den minskade känsligheten in vitro är subtil och kräver två eller fler TAMs (vanligtvis M41L och T215Y) innan stavudinkänsligheten minskar (>1,5 gånger). Dessa TAMs påträffas med en liknande frekvens för stavudin och zidovudin i virologiska behandligar. Den kliniska relevansen för dessa fynd tyder på att stavudin generellt bör undvikas i närvaro av TAMs, speciellt M41L och T215Y. Stavudinaktiviteten påverkas också av mutationer associerade med multiläkemedelsresistens, såsom Q151M. Vidare har K65R rapporterats hos patienter som behandlats med stavudin/didanosin eller stavudin/lamivudin, men inte hos patienter som behandlats med stavudin som monoterapi. Stavudin selekterar in vitro för V75T och minskar känsligheten 2-faldigt för stavudin. Detta inträffar hos ~1 % av patienterna som får stavudin.


Klinisk effektoch säkerhet


Zerit kapsel har undersökts i studier i kombination med andra antiretrovirala medel, t ex didanosin, lamivudin, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz och nelfinavir.


Antiretroviralt naiva patienter

Studie AI455-099 var en 48-veckor lång, randomiserad, dubbelblind studie med Zerit (40 mg två gånger dagligen), i kombination med lamivudin (150 mg två gånger dagligen) och efavirenz (600 mg en gång dagligen), hos 391 behandlingsnaiva patienter, med ett medianvärde av CD4 celler på 272 celler/mm3 (intervall 61-1215 celler/mm3) och ett medianvärde av plasma HIV-1 RNA på 4,80 log10 kopior/ml (intervall 2,6-5,9 log10 kopior/ml) som utgångsvärde. De flesta av patienterna var män (70%) och icke-vita (58%) med en medianålder på 33 år (intervall 18-68 år).


Studie AI455-096 var en 48-veckor lång, randomiserad, dubbelblind studie med Zerit (40 mg två gånger dagligen) i kombination med lamivudin (150 mg två gånger dagligen) samt efavirenz (600 mg en gång dagligen), hos 76 behandlingsnaiva patienter, med ett medianvärde av CD4 celler på 261 celler/mm3 (intervall 63-962 celler/mm3) och ett medianvärde av plasma HIV-1 RNA på 4,63 log10 kopior/ml (intervall 3,0-5,9 log10 kopior/ml) som utgångsvärde. De flesta av patienterna var män (76%) och vita (66%) med en medianålder på 34 år (intervall 22-67 år).


Resultaten för AI455-099 och AI455-096 visas i Tabell 1. Båda studierna var utformade att jämföra två olika beredningsformer av Zerit, varav en var en marknadsförd beredningsform som doserades enligt godkänd produktinformation. Endast data från den marknadsförda beredningsformen presenteras.


Tabell 1: Effektivitetsresultat vid vecka 48 (för studierna AI455-099 och AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

Zerit + lamivudin + efavirenz

Zerit + lamivudin + efavirenz

Parameter

n=391

n=76

HIV RNA < 400 kopior/ml, behandlingssvar, %

Alla patienter

73

66

HIV RNA < 50 kopior/ml, behandlingssvar, %

Alla patienter

55

38

HIV RNA medelförändring från utgångsvärde, log10 kopior/ml

Alla patienter

-2,83 (n=321a)

-2,64 (n=58)

CD4 medelförändring från utgångsvärde, celler/mm3

Alla patienter

182 (n=314)

195 (n=55)

a Antal patienter som kunde utvärderas


Pediatrisk population


Användning av stavudin hos ungdomar, barn och spädbarn styrks av farmakokinetiska- och säkerhetsdata från barn (se även Biverkningar och farmakokinetik).

Farmakokinetik

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten är 86±18%. Efter upprepad peroral administrering av doser på 0,5-0,67 mg/kg, erhölls ett Cmax på 810±175 ng/ml. Cmax och AUC ökade proportionellt med dosen i dosområdena 0,0625-0,75 mg/kg intravenöst och 0,033-4,0 mg/kg oralt.

Hos åtta patienter som fick 40 mg två gånger dagligen i fastande tillstånd var jämvikts-AUC 1284±227 ng h/ml (18%) (medelvärde ± SD [% CV]) var Cmax 536±146 ng/ml (27%) och Cmin 9±8 ng/ml (89%). En studie på asymptomatiska patienter visade att systemisk exposition är likartad, medan Cmax är lägre och Tmax förlängd, då stavudin ges tillsammans med en standardiserad, fettrik måltid jämfört med fasteförhållanden. Den kliniska betydelsen av detta är okänd.


Distribution

Den skenbara distributionsvolymen vid steady state är 46±21 l. Halter av stavudin i cerebrospinalvätska kunde inte uppmätas förrän minst 2 timmar efter oral tillförsel. Fyra timmar efter administrering var CSF/plasma ratio 0,39±0,06. Ingen signifikant ackumulering av stavudin observeras vid upprepad administrering var 6:e, 8:e eller 12:e timme. Stavudins proteinbindning till serumproteiner var försumbar i koncentrationsområdet 0,01 till 11,4 μg/ml. Stavudin distribueras lika mellan erytrocyter och plasma.


Metabolism

Oförändrat stavudin var den huvudsakliga läkemedelskomponenten av cirkulerande total plasma radioaktivitet efter en oral 80 mg dos 14C-stavudin hos friska frivilliga. AUCinf för stavudin var 61 % av AUCinf av den totala cirkulerande radioaktiviteten. Metaboliterna omfattar oxiderat stavudin, glukuronidkonjugat av stavudin och dess oxiderade metaboliter, och ett N-acetylcysteinkonjugat av riboset efter glykosidklyvning vilket tyder på att tymin också är en metabolit av stavudin.


Eliminering

Efter en 80 mg oral dos 14C-stavudin hos friska frivilliga, återfanns ca. 95 % respektive 3 % i urin och i faeces. Ca. 70 % av den oralt administrerade stavudindosen utsöndrades som oförändrat läkemedel i urinen. Genomsnittlig renal clearence av modersubstansen är ca. 272 ml/min; detta svarar för cirka 67 % av synbar oral clearance, vilket tyder på aktiv tubulär utsöndring utöver glomerulär filtrering.


I HIV-infekterade patienter är total clearance av stavudin 594±164 ml/min och renalt clearance är 237±98 ml/min. Total clearance av stavudin verkar vara högre i HIV-infekterade patienter, medan renalt clearance är nästan samma hos både friska frivilliga och HIV-infekterade patienter. Mekanismen och den kliniska betydelsen av denna skillnad är okänd. Efter intravenös administrering utsöndras 42 % (intervall 13 % till 87 %) oförändrat i urinen. Motsvarande värden efter oral administrering med enkeldos är 35 % (intervall 8 % till 72 %) och efter upprepad peroral administrering 40 % (intervall 12 % till 82 %). Den genomsnittnliga terminala elimineringshalveringstiden för stavudin är 1,3 till 2,3 timmar efter enkeldos eller upprepade doser, och är oberoende av dos. In vitro har stavudintrifosfat en intracellulär halveringstid på 3,5 timmar i CEM T-celler (en human T-lymfoblastoid cellinje) och i mononukleära celler från perifert blod, vilket stödjer doseringen två gånger per dygn.

Stavudins farmakokinetik var oberoende av tiden, då förhållandet mellan AUC(ss) vid steady state och AUC(0-t) efter den första dosen var ca. 1. Intra- och interindividuell variation av farmakokinetiska karaktäristika för stavudin är liten, ca. 15% respektive 25% efter oral administrering.


Speciella populationer


Nedsatt njurfunktion: clearance för stavudin minskar då kreatininclearance minskar; därför rekommenderas att doseringen av Zerit justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion (se Dosering).


Nedsatt leverfunktion: farmakokinetiken för stavudin hos patienter med nedsatt leverfunktion var likartad med den hos patienter med normal leverfunktion.


Pediatrisk population


Ungdomar, barn och spädbarn: total exponering för stavudin var jämförbar hos ungdomar, barn och spädbarn som behandlades ≥ 14 dagar med dosen 2 mg/kg/dag och vuxna som erhöll 1 mg/kg/dag. Skenbar oral clearance var cirka 14 ml/min/kg för patientåldrarna från 5 veckor till 15 år, 12 ml/min/kg för spädbarn i åldern 14 till 28 dagar och 5 ml/min/kg för spädbarn på dagen de föddes. CSF/plasma ratio för stavudin varierade, 2-3 timmar efter administrering, mellan 16% och 125% (medelvärde 59±35%).

Prekliniska uppgifter

Djurdata visade embryo-fetal toxicitet vid mycket höga exponeringsnivåer. En studie ex vivo med en human placentamodell visade att stavudin når cirkulationen hos fostret genom enkel diffusion. En studie på råtta visade också på placentapassage av stavudin, med en vävnadskoncentration hos foster motsvarande cirka 50% av plasmakoncentrationen hos moderdjuret.

Stavudin var genotoxiskt i in vitro tester på humana lymfocyter med trifosforylerande aktivitet (hos vilka ingen noll-effekt nivå fastställts), på musfibroblaster och i en in vivo test som påvisar kromosomala avvikelser. Liknande effekter har observerats med andra nukleosidanaloger.

Stavudin var karcinogent på mus (levertumörer) och råtta (levertumörer: cholangiocellulära, hepatocellulära, blandat hepatocholangiocellulära och/eller vaskulära; och karcinom i urinblåsan) vid mycket höga expositionsnivåer. Ingen karcinogenicitet sågs vid doser på 400 mg/kg/dag till mus och 600 mg/kg/dag till råtta, vilket motsvarar en exposition ca 39 respektive 168 gånger den förväntade humana expositionen, och tyder på att den karcinogena potentialen av stavudin i klinisk användning är obetydlig.

Innehåll

Varje hård kapsel innehåller: 15 mg resp 20 mg, 30 mg, 40 mg stavudin, 80,84 resp 121,30 mg, 121,09 mg, 159,06 mg vattenfri laktos, 40,42 mg resp 60,66 mg, 60,54 mg, 79,53 laktosmonohydrat, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykolat, gelatin, färgämne järnoxid (E172), kiseldioxid, natriumlaurilsulfat, färgämne titandioxid (E171), shellack, propylenglykol, rent vatten, kaliumhydroxid, järnoxid (E172).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Förvaras vid högst 25ºC. (Aclar/aluminium blisterförpackningar)

Förvaras vid högst 30ºC. (HDPE-burkar)

Förvaras i originalförpackningen.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Kapsel, hård 15 mg (mörkröd/ljusgul, märkta BMS 1964/15, 5 mm, längd 15 mm)
56 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Kapsel, hård 20 mg (bruna, ogenomskinliga och tryckta med "BMS" ovanför en BMS-kod "1965" på den ena delen och "20" på den andra delen)
56 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Kapsel, hård 30 mg ljust och mörkt orange, ogenomskinliga och tryckta med "BMS" ovanför en BMS-kod "1966" på ena delen och "30" på den andra delen
56 styck blister, tillhandahålls för närvarande ej
Kapsel, hård 40 mg mörkt orange, ogenomskinliga och tryckta med "BMS" ovanför en BMS-kod "1967" på ena delen och "40" på den andra delen
56 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Kapsel, hård  15 mg
Kapsel, hård  20 mg
Kapsel, hård  30 mg
Kapsel, hård  40 mg

Uppgift om ovanstående parallelldistribuerade förpackningar omfattas av Läkemedelsförsäkringen saknas på Fass. På läkemedelsförsäkringens webbplats kan du se om det aktuella företaget är anslutet till försäkringen.

Välj läkemedelstext
Hitta direkt i texten
Av