FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Bactrim®

Roche

Oral suspension 40 mg/ml + 8 mg/ml
(vit, banan-vaniljsmak)

Antibakteriellt medel, sulfonamid+trimetoprim

Aktiva substanser (i bokstavsordning):
ATC-kod: J01EE01
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Roche omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 2020-04-16.

Indikationer

Övre urinvägsinfektion. Nedre komplicerad urinvägsinfektion. Prostatit. Allvarliga infektioner utgångna från urinvägar. Akut exacerbation av kronisk bronkit. Shigellos. Tyfoid- och paratyfoidfeber. Profylax mot och behandling av infektioner orsakade av Pneumocystis jirovecii, särskilt hos svårt immunförsvagade patienter.


Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel och den lokala förekomsten av resistens.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot trimetoprim och sulfametoxazol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Svår leverskada, bloddyskrasier (megaloblastisk hematopoes).
Skall ej ges till spädbarn yngre än 6 veckor (se Graviditet och amning).

Ska ej ges till patienter med kreatininclearance <15 ml/min (se avsnitt Dosering) , om inte patienten går på regelbunden hemodialysbehandling.
Bactrim får inte ges tillsammans med dofetilid (se Interaktioner).


Dosering

Behandlingen bör fortgå tills patienten varit symtomfri i 2 dagar och bör normalt inte överskrida 7 dagar. Vid fulminanta infektioner kan dosen ökas med 50% i alla åldersgrupper. Oral lösning omskakas före användning.


Vuxna och barn över 12 år: 20 ml Bactrim oral lösning morgon och kväll.


Barn 6–12 år: 10 ml Bactrim oral lösning morgon och kväll.


Barn 6 månader–5 år: 5 ml Bactrim oral lösning morgon och kväll.


Barn 6 veckor–5 månader: 2,5 ml Bactrim oral lösning morgon och kväll.


Doseringen för barn motsvarar ungefärlig dos på 6 mg trimetoprim och 30 mg sulfametoxazol per kg kroppsvikt och dygn.


Exacerbationer av kronisk bronkit: Patienter som ej svarar tillfredsställande på 5–7 dagars behandling med Bactrim kräver ny utredning, varefter annan medicinsk terapi bör övervägas.


Profylax av Pneumocystis jirovecii-pneumoni: 10-20 ml Bactrim oral lösning 1 gång dagligen.


Behandling av Pneumocystis jirovecii-pneumoni: 20 mg trimetoprim och 100 mg sulfametoxazol per kg kroppsvikt och dygn vid två eller flera doseringstillfällen. Målsättningen är att uppnå en serumkoncentration av trimetoprim >5 mikrogram/ml.


Nedsatt njurfunktion: Vid nedsatt njurfunktion skall doseringen ske enligt följande schema:


Kreatinin-clearance

Normalvärde 60–120 ml/min

Serumkreatinin

Normalvärde 45–115 mikromol/l

Dosering vid nedsatt njurfunktion

>30 ml/min.

<320 mikromol/l

Dosering som för patienter med normal njurfunktion.

30–15 ml/min.

320–405 mikromol/l

20 ml oral lösning var 12:e timme i 3 dagar därefter 20 ml oral lösning var 24:e timme så länge som kontrollanalysen tillåter.

<15 ml/min.

>405 mikromol/l

Preparatet kan ges endast till patienter som får regelbunden dialysbehandling. 20 ml oral lösning var 24:e timme så länge kontroll­analysen tillåter.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (Kreatinin-clearance <30 ml/min) måste total koncentration sulfametoxazol i plasma bestämmas var tredje behandlingsdag 12 timmar efter senaste dos. Behandlingen med Bactrim måste avbrytas om totalkoncentrationen i plasma av sulfametoxazol överstiger 600 mikromol/l. När totalkoncentrationen understiger 500 mikromol/l (t ex hos patienter under hemodialys) kan behandlingen fortsätta och kontrollanalyser utföras var tredje dag.

Peritoneal dialys resulterar i en minimal clearance av administrerat trimetoprim och sulfametoxazol och användning rekommenderas därför inte hos dessa patienter.

Varningar och försiktighet

Försiktighet bör iakttas vid njurinsufficiens, misstänkt eller bekräftad folatbrist, dehydrering, malnutrition eller hög ålder, samt vid svår allergi och bronkialastma.


För att minimera risken för biverkningar måste behandlingstiden hållas så kort som möjligt. Behandlingen skall avbrytas om hudutslag uppträder.


Livshotande hudreaktioner av typen Stevens-Johnson syndrom (SJS), läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS = Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symtoms) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats vid användning av trimetoprim och sulfametoxazol.


Patienter ska informeras om tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende på dessa hudreaktioner. Det är störst risk att SJS, DRESS och TEN utvecklas under behandlingens första veckor. Om symtom eller tecken på SJS, DRESS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med Bactrim avbrytas.


Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra progress av SJS, DRESS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos.


Om en patient har utvecklat SJS, DRESS eller TEN vid användning av trimetoprim och sulfametoxazol får patienten aldrig behandlas med trimetoprim och sulfametoxazol igen.


Särskild försiktighet skall iakttagas vid förskrivning av Bactrim till äldre patienter. I synnerhet måste möjligheten av nedsatt njur- och/eller leverfunktion beaktas och doseringen vid nedsatt njurfunktion anpassas efter detta (se Dosering och administreringssätt). Biverkningsfrekvensen är förhöjd hos äldre patienter. Risken förefaller dosrelaterad och ökar med behandlingstidens längd.


Tätare blodkontroller med veckolånga intervaller rekommenderas vid behandling av äldre patienter och patienter predisponerade för folatbrist. Folattillskott bör också övervägas vid längre tids behandling med Bactrim i hög dos.


Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (dvs. med kreatininclearance 15-30 ml/min) som får trimetoprim och sulfametoxazol ska övervakas noga för symtom eller tecken på toxicitet såsom illamående, kräkning och hyperkalemi.


En adekvat diures bör upprätthållas under behandlingen. Tecken på kristalluri in vivo är sällsynta, även om sulfakristaller har observerats i kyld urin från behandlade patienter. Hos malnutrierade patienter kan risken för kristalluri vara förhöjd.


Vid långtidsbehandling skall patienterna följas upp noggrant. Uppföljningen bör bestå av regelbunden kontroll av kliniska och laboratoriemässiga parametrar, inkluderande hematologi, blodkemi och leverfunktionstest. Förändringar som hänförs till brist på tillgänglig folsyra kan reverseras genom administrering av folinsyra (leukovorin) 5–10 mg/dag utan att den antibakteriella effekten försämras.


Vid samtidig behandling med antiepileptika, t ex fenytoin, primidon och barbiturater skall vid långtidsterapi folsyrahalten bestämmas. Det bör påpekas att rubbningar i folsyrametabolismen kan förekomma även utan sänkning av folsyrahalten i serum.


Höga doser trimetoprim som ges till patienter med Pneumocystis carinii-pneumoni har visats inducera en progressiv men reversibel ökning av serumkaliumkoncentrationen. Även behandling med rekommenderade doser kan ge hyperkalemi hos patienter med störning i kaliummetabolismen, njurinsufficiens eller då andra hyperkalemiinducerande läkemedel ges samtidigt. Noggrann övervakning av serumkalium är berättigad hos dessa patienter.


Bactrim kan orsaka hemolys hos vissa känsliga G-6-PD deficita patienter, men detta förefaller ej vara dosrelaterat. Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile förekommer. Patienter med diarré skall därför följas noggrant.

Bactrim bör ej ges till patienter med känd eller misstänkt risk för akut porfyri.


Sulfonamider inklusive Bactrim kan inducera ökad diures särskilt hos patienter med ödem av kardiellt ursprung (se Biverkningar).


Bactrim innehåller 630 mg sorbitol per ml.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel.

Sorbitol kan ge obehag i mage/tarm och kan ha en milt laxerande effekt.


Interaktioner

Följande kombinationer med Bactrim kan kräva dosanpassning:


Farmakokinetiska interaktioner


Trimetoprim är en hämmare av den organiska katjontransportören 2 (OCT2), transportörerna MATE1/2-K och är en svag hämmare av CYP2C8. Sulfametoxazol är en svag hämmare av CYP2C9.


Läkemedel transporterade av OCT2, MATE1 och/eller MATE2-K

Systemisk exponering för läkemedel som transporteras av OCT2, MATE1 and MATE2-K kan öka när de ges tillsammans med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar dofetilid, amantadin, memantin, metformin och lamivudin.


Trimetoprim+sulfametoxazol ska inte ges i kombination med dofetilid (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns data på att trimetoprim hämmar den renala utsöndringen av dofetilid. Trimetoprim 160 mg i kombination med sulfametoxazol 800 mg gavs 2 gånger dagligen tillsammans med dofetilid 500 mikrogram 2 gånger dagligen under 4 dagar, vilket medförde en ökning av AUC för dofetilid med 103% och Cmax ökade med 93%. Dofetilid kan förorsaka allvarlig ventrikelarrytmi associerat med QT-förlängning, inklusive torsade de pointes, vilket är direkt relaterat till plasmakoncentrationen av dofetilid.


Patienter som får amantadin eller memantin kan ha en förhöjd risk för neurologiska biverkningar så som delirium och myoklonus.


Vid samtidig administrering av trimetoprim (200 mg 2 gånger dagligen) och metformin ökade AUC för metformin ca 30%-40%. Den kliniska betydelsen av denna ökning är okänd.


Lamivudin

Trimetoprim har rapporterats hämma den renala utsöndringen och öka blodkoncentrationen av lamivudin.


Läkemedel metaboliserade av CYP2C8

Systemisk exponering för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C8 kan öka när de ges med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar paklitaxel, amiodaron, dapson, repaglinid, rosiglitazon och pioglitazon.


Paklitaxel och amiodaron har ett smalt terapeutiskt fönster, därför rekommenderas inte samtidig administrering av trimetoprim+sulfametoxazol.


Både dapson och trimetoprim+sulfametoxazol kan orsaka methemoglobinemi och både farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner är därför möjliga. Patienter som får både dapson och trimetoprim+sulfametoxazol ska kontrolleras för methemoglobinemi. Alternativa behandlingar ska övervägas om möjligt.


Patienter som får repaglinid, rosiglitazon eller pioglitazon ska kontrolleras regelbundet för hypoglykemi.


Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Systemisk exponering för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C9 kan öka vid samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar kumariner (warfarin, acenokumarol, fenprokumon), fenytoin och sulfonylureaderivat (glibenklamid, gliclazid, glipizid, klorpropamid, och tolbutamid).


Koagulation ska kontrolleras hos patienter som får kumariner.


Trimetoprim hämmar metabolismen av fenytoin. Efter behandling med en standarddos trimetoprim+sulfametoxazol ökade fenytoins halveringstid med 39% och dess clearance minskade med 27%. Patienter som får fenytoin ska kontrolleras för tecken på fenytointoxicitet


Farmakodynamiska interaktioner och interaktioner med okänd mekanism


Clozapin

Samtidig behandling med clozapin, ett läkemedel som har en möjlig potential att orsaka agranulocytos, ska undvikas.


Ciklosporin

Reversibel försämring av njurfunktionen har observerats hos njurtransplanterade patienter som fått samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol och ciklosporin.


Takrolimus

Samtidig behandling med Takrolimus kan öka risken för nefrotoxiska biverkningar. Patienter som får trimetoprim+sulfametoxazol samtidigt med Takrolimus ska därför övervakas avseende njurfunktion.


Digoxin

Ökade nivåer av digoxin i blodet kan inträffa vid samtidig behandling med Bactrim, främst hos äldre patienter. Serumnivåerna av digoxin ska följas.


Zidovudin

Zidovudin och mindre vanligt trimetoprim+sulfametoxazol, är kända för att inducera hematologiska biverkningar. Det finns därför en möjlighet för en förstärkt farmakodynamisk effekt. Patienter som får kombinationsbehandling med trimetoprim+sulfametoxazol och zidovudin ska kontrolleras för hematologisk toxicitet och dosjustering kan behövas.


Azatioprin och merkaptopurin

Samtidig behandling med azatioprin eller merkaptopurin kan öka risken för hematologiska biverkningar, framförallt hos patienter som får trimetoprim+sulfametoxazol under lång tid eller som har en ökad risk för folsyrabrist. Alternativ till trimetoprim+sulfametoxazol ska därför övervägas för patienter som får azatioprin eller merkaptopurin. Om trimetoprim+sulfametoxazol ges i kombination med azatioprin eller merkaptopurin bör patienter kontrolleras för hematologiska biverkningar.


Hyperkalemiinducerande läkemedel

På grund av de kaliumsparande effekterna av trimetoprim+sulfametoxazol bör försiktighet iakttagas när trimetoprim+sulfametoxazol ges samtidigt med andra läkemedel som kan öka serumkalium såsom ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, kaliumsparande diuretika och prednisolon. Regelbunden kontroll av serumkalium rekommenderas, framförallt hos patienter med underliggande kaliumstörningar, nedsatt njurfunktion eller patienter som får höga doser av trimetoprim+sulfametoxazol (se avsnitt Varningar och försiktighet). Prednisolon förväntas minska förekomsten av trimetoprimorsakad hyperkalemi eftersom mineralkortikoideffekten som utövas på distala tubuli av glukokortikoidbehandling resulterar i en akut övergående kaliures. I en retrospektiv studie, utvecklades dock hyperkalemi i 39% av de patienter som behandlades med trimetoprim-sulfametoxazol plus prednisolon mot 0% (ingen) hos patienter som behandlats med trimetoprim-sulfametoxazol ensamt. Författarnas hypotes var att den ökade förekomsten av hyperkalemi kunde relateras till den katabola effekten av samtidigt administrerat prednisolon hos patienter med trimetoprimorsakad nedsatt kaliumutsöndring.


Antikonceptionella medel

Vissa antibiotika skulle i sällsynta fall kunna minska effekten av p-piller genom att interferera med den bakteriella hydrolysen av steroidkonjugat i tarmen och därmed återabsorptionen av okonjugerad steroid. Härigenom skulle plasmanivåerna av aktiv steroid sjunka. Negativa studier föreligger med trimetoprim-sulfa men det rör sig om mycket små material.


Metotrexat

Sulfonamider, inklusive sulfametoxazol, kan hämma proteinbindning och renal transport av metotrexat och därigenom förstärka dess effekt. Fall av pancytopeni har förekommit vid kombination av trimetoprim och metotrexat. Trimetoprim har en låg affinitet för humant dehydrofolatreduktas men kan öka toxiciteten av metotrexat, framförallt i närvaro av andra riskfaktorer såsom hög ålder, hypoalbuminemi, nedsatt njurfunktion och minskad benmärgsreserv samt hos patienter som får höga doser metotrexat. Högriskpatienter ska behandlas med folsyra eller kalciumfolinat för att motverka effekterna av metotrexat på hematopoesen.


Tricykliska antidepressiva

Baserat på enstaka fallrapporter kan en minskad effekt av tricykliska antidepressiva vid samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol inte uteslutas.


Pyrimetamin

Enstaka rapporter antyder att patienter som erhåller pyrimetamin som malariaprofylax i doser överskridande 25 mg per vecka kan utveckla en megaloblastisk anemi vid samtidig behandling med kombinationen sulfametoxazol och trimetoprim.


Tiazider

Det tycks föreligga en ökad risk för trombocytopeni hos äldre patienter som samtidigt behandlas med diuretika, huvudsakligen tiazider. Trombocyter ska kontrolleras hos patienter som får diuretika.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  D.

Trimetoprim och sulfametoxazol passerar placenta. Säkerheten vid användning under graviditet har inte fastställts. Trimetoprim och sulfametoxazol skall undvikas under graviditet, speciellt under den första trimestern, om inte nyttan för modern överväger den potentiella risken för fostret.


En observationsstudie av mer än 165 000 graviditeter inom Quebec graviditetskohort konstaterade en 2,72 gånger ökad risk för spontan abort hos kvinnor behandlade med trimetoprim i kombination med sulfametoxazol före graviditetsvecka 20 jämfört med ingen användning av antibiotika under samma period. En observationsstudie av mer än 930 000 graviditeter i Danmark konstaterade en 2,04 gånger ökad risk för missfall efter exponering av trimetoprim under första trimestern vilket är 1,41 gånger högre jämfört med ingen användning av antibiotika under samma period.


Sulfonamider kan när modern behandlas under sista graviditetsmånaden ge upphov till kärnikterus hos barn under första levnadsmånaden genom att undantränga bilirubin från plasmaalbumin (se avsnitt Farmakokinetik).

Trimetoprim kan interferera med folsyrametabolismen och i djurförsök har visats att mycket höga doser av trimetoprim och sulfametoxazol givet under organogenesen kan ge upphov till teratogena effekter av folsyraantagonisttyp. Det rekommenderas att gravida eller kvinnor som planerar att bli gravida skall ges 5 mg folsyra dagligen under tiden de behandlas med Bactrim.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  II.

Trimetoprim och sulfametoxazol passerar över i modersmjölk. Trots att mängden Bactrim som det ammade barnet får i sig är liten (se avsnitt Farmakokinetik) måste moderns behov av behandling med SMZ/TMP och fördelarna med amning vägas mot de potentiella riskerna för barnet. Särskild försiktighet rekommenderas vid för tidigt födda barn och barn med G-6-PD deficit, som har ökad risk för gulsot.

Trafik

Inga specifika studier har utförts, men Bactrim förväntas inte ha några effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna är hudutslag och gastrointestinala störningar.


Allvarliga hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions, SCARs); Stevens-Johnson syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Biverkningar som rapporterats från den generella patientpopulationen som behandlats med trimetoprim och sulfametoxazol:


Organsystem

Vanliga

≥1/100,

< 1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000,

< 1/100

Sällsynta

≥1/10 000, < 1/1 000

 Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer


Svampinfektioner såsom candidiasis




Blodet och lymfsystemet



Leukopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, megaoblastisk anemi, hemolytisk/

autoimmun anemi, aplastisk anemi

Agranulocytos, pancytopeni, methemoglobinemi


Immunsystemet




Överkänslighets-reaktioner som t ex feber, angioneurotiskt ödem, anafylaktiska reaktioner och serumsjuka.

Periarteritis nodosa


Metabolism och nutrition



Hypoglykemi

Ökning av serumkalium,


Psykiska störningar




Hallucinationer


Centrala och perifera nervsystemet


Konvulsioner

Neuropati (inklusive perifer neurit och parestesi)

Aseptisk meningit eller meningitliknande symtom, ataxi


Ögon




Uveit


Öron och balansorgan




Tinnitus, vertigo


Hjärtat




Allergisk myokardit


Blodkärl




Purpura och Henoch-Schoenlein purpura

Vaskulit, polyarteritis nodosa

Magtarmkanalen

Illamående, kräkning

Diarré, pseudomembranös kolit

Stomatit, glossit


Akut pankreatit

Lever och gallvägar

Förhöjda transaminaser

Förhöjt bilirubin, hepatit

Kolestas

Levernekros

Förtvinande gallgångssyndrom

Hud och subkutan vävnad

Återkommande läkemedelsutslag, exfoliativ dermatit, hudutslag, makulopapulära utslag, morbilliformt utslag, erytem, pruritus

Urtikaria


Fotosensitivitet. erytema multiforme, Steven Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyell´s syndrom), läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Akut febril neutrofil dermatos (Sweets syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv




Rabdomyolys

Artralgi, myalgi

Njurar och urinvägar

Förhöjd ureakväve i blodet, förhöjt serumkreatinin

Nedsatt njurfunktion

Kristalluri

Interstitiell nefrit, ökad diures (se Varningar och försiktighet)


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum




Lunginfiltrat, hosta, andfåddhet


Allmänna symtom och/eller fynd vid administrations-stället



Venös smärta och flebit



Undersökningar





Hyperkalemi, hyponatremi

Beskrivning av utvalda biverkningar


Majoriteten av de observerade hematologiska förändringarna har varit milda, asymtomatiska och reversibla efter utsättande av behandling.

Som med alla läkemedel kan allergiska reaktioner förekomma hos patienter som är överkänsliga mot innehållsämnena i läkemedlet. De vanligaste hudbiverkningarna som observerats med Bactrim har generellt varit milda och snabbt reversibla efter utsättande av läkemedel.


Höga doser trimetoprim som ges till patienter med Pneumocystis jirovecii-pneumoni inducerar en progressiv men reversibel ökning av serumkaliumkoncentrationen hos ett stort antal patienter. Även vid rekommenderade doser kan trimetoprim ge hyperkalemi hos patienter med störning i kaliummetabolismen, njurinsufficiens eller då andra hyperkalemiinducerande läkemedel ges samtidigt (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Fall av hypoglykemi har rapporterats hos icke-diabetiker som behandlats med sulfametoxazol +trimetoprim, vanligtvis efter några dagars behandling (se avsnitt Interaktioner). Patienter med nedsatt njurfunktion, leversjukdom, undernäring eller som får höga doser av sulfametoxazol +trimetoprim löper extra stor risk.





Biverkningar av Bactrim hos hiv-infekterade patienter:


Patienter infekterade med HIV har ett liknande spektrum av biverkningar som den övriga patientpopulationen. Vissa biverkningar uppträder dock med en högre frekvens och med andra kliniska symtom. Dessa skillnader berör följande organklasser:


Organsystem

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, < 1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000,

< 1/100

Blodet och lymfsystemet

Leukopeni, granulocytopeni och trombocytopeni



Metabolism och nutrition



Hypoglykemi

Magtarmkanalen

Anorexi, illamående, kräkning, diarré


Stomatit, glossit, diarré

Lever och gallvägar

Förhöjda transaminaser



Hud och subkutan vävnad

Makulopapulösa hudutslag, vanligen med klåda, pruritus



Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Feber vanligen i samband med makulopapulös eruption



Undersökningar

Hyperkalemi


Hyponatremi


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Symtom

Illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk, yrsel, hudreaktioner, kristalluri, hematuri, oliguri, anuri, methemoglobinemi, cyanos, leverpåverkan, CNS-påverkan.

Vid långvarig tillförsel av höga doser kan benmärgssuppression, manifesterad som trombocytopeni eller leukopeni, och andra bloddyskrasier inträffa på grund av folsyrabrist.


Behandling

Förhindrande av fortsatt absorption, forcerad diures, alkalisering av urin, hemodialys vid anuri. Blodstatus, elektrolytstatus, leverfunktion följas, urinmängder mätas då risk för oliguri, anuri föreligger.

Kalciumfolinat ges för att förhindra blodbildsförändringar. Metyltionin ges vid uttalad methemoglobinemi.

Farmakodynamik

Sulfametoxazol är en sulfonamid som kompetitivt hämmar bakteriens folsyrasyntes. Trimetoprim är ett pyrimidinderivat och hämmar specifikt mikroorganismernas dihydrofolsyrareduktas. Kombinationen sulfonamid+trimetoprim blockerar två på varandra följande steg i folsyrametabolismen och mikroorganismernas syntes av purin, RNA och DNA, blir på detta sätt avbruten. Denna form av sekvensblockad innebär en baktericid effekt av kombinationen in vitro vid koncentrationer då de verksamma komponenterna var för sig endast uppvisar bakteriostatisk effekt. Verkningsmekanismen försvårar resistensutveckling och gör att kombinationen ofta är verksam mot organismer som är resistenta mot någondera av de ingående komponenterna.


Antibakteriellt spektrum

Känsliga

Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker

Streptokocker, pneumokocker och enterokocker

Listeria

Moraxella catarrhalis

Haemophilus influenzae och parainfluenzae

E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella morganii, Citrobacter, Serratia och Hafnia

Salmonella, Shigella

Stenotrophomonas maltophilia

Intermediära

Haemophilus ducreyi

Providencia

Acinetobacter

Aeromonas hydrophilia

Resistenta

Pseudomonas

Legionella

Anaeroba bakterier inklusive Clostridium difficile

Mycoplasma

Resistens förekommer (1–10%) hos streptokocker, pneumokocker samt stafylokocker och är vanlig (>10%) hos Haemophilus influenzae och gramnegativa tarmbakterier.


Förutom sin antibakteriella effekt har trimetoprim-sulfametoxazol effekt mot Pneumocystis jirovecii.


Korsresistens föreligger med trimetoprim- och sulfapreparat men inte med andra antibiotika.


Resistensmekanism:

Förvärvad, plasmidburen resistens mot både sulfa och trimetoprim förekommer främst hos arter tillhörande gramnegativa tarmbakterier. Resistens mot sulfa beror på produktionen av ett alternativt dihydropteroatsyntetas som är okänsligt för sulfonamider, medan resistens mot trimetoprim oftast beror på produktion av ett alternativt trimetoprimresistent dihydrofolatreduktas. Isolat resistenta mot enbart sulfa eller mot både trimetoprim och sulfa förekommer, medan isolat med trimetoprimresistens och sulfakänslighet är mycket ovanliga.


Resistensutveckling:

Resistenssituationen varierar geografiskt och information om de lokala resistensförhållandena bör inhämtas via lokalt mikrobiologiskt laboratorium.


Brytpunkter för resistensbestämning

Brytpunkterna för minsta inhiberande koncentration enligt ”European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) är:



MIC (µg/ml) a


Känslig ≤

Resistent >

Enterobacteriaceae

2

4

Acinetobacter spp.

2

4

Stenotrophomonas maltophilab

4

4

Staphylococcus spp.

2

4

Enterococcus sppc.

0,032

1

Streptococcus pneumoniae

1

2

Streptococcus grupper A, B, C och G

1

2

Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae

0,5

1

Listeria monocytogenes

0,06

0,06

Pasteurella multocida

0,25

0,25

Moraxella catarrhalis

0,5

1

a Trimetoprim och sulfametoxazol i förhållande 1 till 19

b Brytpunkterna är baserade på högdosbehandling, ≥ 240 mg trimetoprim och 1,2 g sulfametoxazol administrerade tillsammans två gånger per dag.

c Aktiviteten av trimetoprim och sulfametoxazol är oklar mot enterococci, därför är vildtyppopulationen kategoriserad som intermediärt känslig.

Farmakokinetik

Absorption

Sulfametoxazol och trimetoprim absorberas snabbt och fullständigt i övre delen av magtarmkanalen efter peroral tillförsel. Serumkoncentrationerna av sulfametoxazol och trimetoprim är desamma oavsett om de båda komponenterna ges tillsammans eller var för sig. Maximal serumkoncentration av Bactrim uppnås inom 2–4 timmar efter oral tillförsel. Halveringstiden är för sulfametoxazol 11 timmar och för trimetoprim 10 timmar. Serumkoncentrationerna av respektive substans är vid upprepad administrering 6,5

(5,2–10,3) mikromol/l =1,9 (1,5–3,0) mikrogram/ml (trimetoprim), 225 (150–300) mikromol/l =56 (37,5–75) mikrogram/ml (sulfametoxazol). Dessa serumkoncentrationer överstiger med god marginal aktuella bakteriers MIC-värden.


Distribution

Distributionsvolymen är ungefär 1,6 l/kg för trimetoprim och ungefär 0,2 l/kg för sulfametoxazol. Plasmaproteinbindningen uppgår till 37% för trimetoprim och 66,2% för sulfametoxazol.

Sulfametoxazol och trimetoprim återfinns i serum i fri, proteinbunden och metaboliserad form. Proteinbindningsgraden för trimetoprim och sulfametoxazol är 45 respektive 70%. Vävnadskoncentrationerna av trimetoprim är vanligen högre än motsvarande koncentrationer i plasma. Särskilt höga koncentrationer uppnås i lung- och njurvävnad. Trimetoprimkoncentrationen i t ex gallsekret, prostatavätska, saliv och sputum överstiger motsvarande koncentrationer i plasma. Koncentrationerna i likvor och cerebrospinalvätska är tillräckliga för en antibakteriell effekt. Koncentrationen av aktivt sulfametoxazol i likvor, galla, cerebrospinalvätska och sputum är omkring 30% av plasmakoncentrationen.

Hos människor detekteras trimetoprim och sulfametoxazol i fostervävnad (placenta, lever, lunga), navelsträngsblod och fostervatten vilket tyder på att båda substanserna passerar placentan. Generellt är koncentrationerna av trimetoprim hos fostret liknande de hos modern för trimetoprim och något lägre för sulfametoxazol (se avsnitt Graviditet).


Båda substanserna utsöndras i bröstmjölk. Koncentrationerna i bröstmjölk är liknande plasmakoncentrationer hos modern för trimetoprim och något lägre för sulfametoxazol (se avsnitt Graviditet).


Metabolism

Omkring 30% av trimetoprimdosen metaboliseras. Resultat från en in vitro-studie med humana levermikrosomer tyder på att CYP3A4, CYP1A2 and CYP2C9 är huvudsakligen ansvariga för metabolismen av trimetoprim. De huvudsakliga trimetoprimmetaboliterna är 1- och 3-oxider samt 3- och 4-hydroxiderivat; vissa metaboliter är mikrobiologiskt aktiva.

Omkring 80% av sulfametoxazoldosen metaboliseras i levern, företrädesvis till N4-acetylderivat (≈ 40% av dosen) och till mindre del genom glukuronidkonjugering. Sulfametoxazol genomgår även oxidativ metabolism. Det första steget i den oxidativa metabolismen, som leder till bildningen av hydroxylaminderivatet, katalyseras av CYP2C9.


Eliminering

Halveringstiderna för de två komponenterna är lika (ett medelvärde på 10 timmar för trimetoprim och 11 timmar för sulfametoxazol).


Trimetoprim och sulfametoxazol utsöndras via njurarna genom glomerulär filtration; trimetoprim även genom tubulär sekretion. Sulfametoxazol utsöndras till ca 20% som oförändrad aktiv substans medan ca 60% föreligger i acetylerad och ca 15% i glukuroniderad form. Ungefär två tredjedelar av trimetoprim utsöndras oförändrad i aktiv form. Total plasmaclearance av trimetoprim är 1,9 ml/min/kg och för sulfametoxazol 0,32 ml/min/kg. En liten del av varje substans elimineras via feces.


Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för båda komponenterna av Bactrim, trimetoprim och sulfametoxazol, är åldersberoende i den pediatriska populationen med normal njurfunktion. Medan elimination av trimetoprim och sulfametoxazol är reducerad hos nyfödda under de två första månaderna visar därefter både trimetoprim och sulfametoxazol en högre elimination med en högre kroppsclearance och kortare halveringstid. Skillnaderna är mest tydliga hos små spädbarn (> 1,7 månader upp till 24 månader) och minskar med ökande ålder, jämfört med små barn (1 år upp till 3,6 år), barn (7,5 år och <10 år) och vuxna (se avsnitt Dosering).


Äldre

Eftersom trimetoprim till stor del utsöndras renalt i oförändrad form och med hänsyn till att kreatininclearance minskar fysiologiskt med stigande ålder kan en minskning av renalt clearance och totalclearance av trimetoprim förväntas. Farmakokinetiken av sulfametoxazol bör vara mindre påverkad av stigande ålder då renalt clearance av sulfametoxazol enbart utgör 20% av total sulfametoxazolclearance.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-30 ml/min) är halveringstiden av båda substanserna förlängd, vilket kräver dosjustering (se avsnitt Dosering).


Intermittent eller kontinuerlig ambulatorisk peritoneal dialys bidrar inte signifikant till elimineringen av trimetoprim och sulfametoxazol. Trimetoprim och sulfametoxazol avlägsnas i betydande omfattning under hemodialys och hemofiltrering. Hos barn med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är clearance av trimetoprim reducerad och halveringstiden förlängd. Doseringen av trimetoprim och sulfametoxazol hos dessa patienter ska baseras på njurfunktion.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av trimetoprim och sulfametoxazol hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion tycks inte vara signifikant annorlunda än den observerade hos friska personer.


Patienter med cystisk fibros

Renalt clearance av trimetoprim och metabolt clearance av sulfametoxazol är förhöjda hos patienter med cystisk fibros. Följaktligen är total plasmaclearance förhöjt och halveringstiden reducerad för båda substanser.

Prekliniska uppgifter

-

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml oral lösning innehåller sulfametoxazol 40 mg och trimetoprim 8 mg.



Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol (630 mg/ml), mikrokristallin cellulosa, karmellosnatrium, metylparahydroxybensoat (E218), propylparahydroxybensoat (E216), polysorbat 80, Smakämnen (banan och vanilj) och renat vatten.

Blandbarhet

Ej relevant.

Miljöpåverkan

Sulfametoxazol

Miljörisk: Användning av sulfametoxazol har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Sulfametoxazol är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Sulfametoxazol har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Identification and characterisation

CAS number: 723-46-6 [1]

Molecular weight: 253.3 [1]

Remark: -

Brand name: Bactrim (Sulfamethoxazole in combination with Trimethoprim) [1]


Physico-chemical properties

Aqueous solubility: 136 mg/l (37 °C) [1]

Aqueous solubility: 610 mg/l (37 °C) experimental cited in: [2]

Dissociation constant, pKa: pKb ~ 1.39, pKa ~ 5.81 QSAR

Melting point: 168–172 °C [1]

Vapour pressure: ND

Boiling point: 414.01 °C experimental cited in: [2]

KH: 1.114E-6 Pa*m3/mol QSAR [2]


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the formula:

PEC (μg/L) = (A x 1'000'000'000 x (100-R)) / (365 x P x V x D x 100) = 1.5 x 10-6 x A x (100 - R) = 0.324 μg/L


Where:

A Sold quantity =2157.2840 kg/y (sales data from IQVIA / LIF - kg consumption/2019)

R Removal rate = 0 % Default value [4]

P Population of Sweden = 9000000

V Volume of Wastewater = 200 l/day Defaul value [4]

D Factor for Dilution = 10 Default value [4]


*Based on 190 data of full-scale working sewage treatment plants (STP) the median removal rate amounts to 49%. [3]


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


Ecotoxicological Studies

Green alga (Raphidocelis subcapitata) [5]

EC50 96 h = 0.146 mg/l (method not specified)

NOEC 96 h = 0.090 mg/l (method not specified)


Green alga (Raphidocelis subcapitata) [12]

EC50 72 h (growth rate) = 3.4 mg/l (OECD 201)

EC50 72 h (yield) = 0.81 mg/l (OECD 201)

EC10 72 h (growth rate) = 0.4 mg/l (OECD 201)

EC10 72 h (yield) = 0.17 mg/l (OECD 201)


Green alga (Raphidocelis subcapitata) [6]

EC50 72 h = 1.12 mg/l ISO 8692


Green alga (Chlorella vulgaris) [7]

EC50 48 h = 0.98 mg/l (OECD 201)

EC50 72 h = 1.51 mg/l (OECD 201)


Diatom (Cyclotella meneghiniana) [5]

EC50 96 h = 2.4 mg/l (method not specified)

NOEC 96 h = 1.25 mg/l (method not specified)


Diatom (Skeletonema marinoi) [6]

EC50 72 h = 5.35 mg/l (ISO 10253)


Cyanobacteria (Synechococcus leopoliensis) [5]

EC50 96 h = 0.0268 mg/l (method not specified)

NOEC 96 h = 0.0059 mg/l (method not specified)


The applied test conditions were described by Ferrari et al. (2004) as follows: Inocula, corresponding to 10,000 or 100,000 cells/ml from laboratory cultures in midexponential phase, were grown in 100-ml conical flasks containing Bold’s basal medium. The test was carried out in triplicate in axenic conditions at 28 ± 1 °C, with lighting of 8,300 lux under a 16:8 h light:dark photoperiod. After 96 h of incubation, algal growth was followed either by counting the cell number with a Burker bloodcounting chamber or by measuring the absorbance increase at 550 nm with a colorimeter. [5]


(NOEC used by the AMR Industry Alliance to derive the PNEC) [11]


Duckweed (Lemna gibba) [8]

EC50 7 d (frond number) = 0.249 mg/l (ASTM)

EC50 7 d (wet weight) = 0.081 mg/l (ASTM)

EC10 7 d (frond number) = 0.011 mg/l (ASTM)

EC10 7 d (wet weight) = 0.017 mg/l (ASTM)


Water-flea (Daphnia magna) [5]

EC50 48 h (immobilization) >100 mg/l (AFNOR T90-301)


Water-flea (Daphnia magna) [6]

EC50 48 h (immobilization) = 98.01 mg/l (ISO 6341)


Water-flea (Daphnia magna) [13]

EC50 24 h (immobilization) = 89 mg/l (OECD 202)

EC50 48 h (immobilization) = 75 mg/l (OECD 202)

NOEC 48 h (immobilization) = 36 mg/l (OECD 202)


Water-flea (Ceriodaphnia dubia) [5]

EC50 48 h (immobilization) >100 mg/l (EPA/600/4-90/027F)


Ceriodaphnia dubia Reproduction and Survival [5]

NOEC 7 d (overall) = 0.25 mg/l (AFNOR T90-376)


Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) [14]

NOEC 96 h (mortality) = 1000 mg/l (OECD 203)


Fish embryo toxicity test with zebrafish (Danio rerio) [5]

NOEC 10 d = 8 mg/l (ISO 12890)


Zebrafish (Danio rerio), partial life-cycle study [15]

NOEC 150 d (survival, 1st generation) = 0.2 mg/l (method not specified)

NOEC 150 d (length, 1st generation) = 0.2 mg/l (method not specified)

NOEC 150 d (weight, 1st generation) = 0.02 mg/l (method not specified)

NOEC 150 d (egg production, 1st generation) = 0.02 mg/l (method not specified)

96 h NOEC (overall, next generation) = 0.02 mg/l (method not specified)


Microorganisms [16]

NOEC 28 d (toxicity control) = 3.8 mg/l (OECD 301 D)


Anaerobic inhibition [9]

NOEC = 100 mg/l (OECD 224)


Minimal inhibitory concentration [10]

MIC = 1000 μg/l (EUCAST)


PNEC Derivation

The PNEC is based on the following data:

PNEC (mg/l) = lowest chronic NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. A NOEC of 5.9 μg/l for the cyanobacterium Synechococcus leopoliensis has been used for this calculation. This is a joint assessment performed by the AMR Industry Alliance. [11]


PNEC = 5.9 / 10 = 0.6 μg/l


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)

PEC Predicted Environmental Concentration = 0.324 μg/l

PNEC Predicted No Effect Concentration = 0.6 μg/l

Ratio PEC/PNEC = 0.54


PEC/PNEC = 0.324/0.6 = 0.54 for Sulfamethoxazole which justifies the phrase 'Use of Sulfamethoxazole has been considered to result in low environmental risk.'


Degradation


Biotic Degradation

Ready biodegradability: [16]

4% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 D)

13% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 D with co-metabolism)


Inherent biodegradability:

-10% after 28 days of incubation CO2/TOC (OECD 302 B) [17]

13% after 28 days of incubation DOC (OECD 302 B) [17]

0% after 28 days of incubation DOC (OECD 302 B) [14]


Other degradation information


Elimination in sewage treatment plants:

Based on 190 data of full-scale working sewage treatment plants (STP) the median removal rate amounts to 49%. cited in: [3]


Abiotic Degradation

Photodegradation: half-lives: 10 h to 15 h to well over 100 h cited in: [3]


Sulfamethoxazole is neither readily, nor inherently biodegradable. This justifies the phrase 'Sulfamethoxazole is potentially persistent.'


Bioaccumulation/Adsorption


logKOW 0.89 experimental, method unknown cited in: [2]

logKOW 0.48 QSAR [2]


Sulfamethoxazole has low potential for bioaccumulation (log KOW <4).


Excretion/metabolism


Sulfamethoxazole (SMX) is rapidly absorbed on oral administration; metabolism is mainly hepatic, with the formation of predominantly N4- acetyl-SMX (NAcSMX) and glucuronide conjugates (GluSMX). Excretion is renal, with a half-life of 7 h to 12 h, most of the excreted substance being NAcSMX (30–70% of administered), followed by Sulfamethoxazole (10–40%) and GluSMX. [3]


References

1. F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Safety Data Sheet for Sulfamethoxazole, 10.01.2019; https://www.roche.com/sustainability/what_we_do/for_communities_and_environment/environment/safety_data_sheetsrow. htm

2. US Environmental Protection Agency (2012). EPI Suite™-Estimation Program Interface v4.11.

3. Straub JO (2016). Aquatic environmental risk assessment for human use of the old antibiotic sulfamethoxazole in Europe. Environ Toxicol Chem. 35(4):767-779.

4. ECHA, European Chemicals Agency (2008). Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

5. Ferrari B, Mons R, Vollat B, Fraysse B, Paxéus N, Lo Giudice R, Pollio A, Garric J (2004). Environmental risk assessment of six human pharmaceuticals: are the current environmental risk assessment procedures sufficient for the protection of the aquatic environment? Environ Toxicol Chem. 23(5):1344-1354.

6. Minguez L, Pedelucq J, Farcy E, Ballandonne C, Budzinski H, Halm-Lemeille MP (2016). Toxicities of 48 pharmaceuticals and their freshwater and marine environmental assessment in northwestern France. Environ Sci Pollut Res Int. 23(6):4992-5001.

7. Borecka M, Białk-Bielińska A, Haliński ŁP, Pazdro K, Stepnowski P, Stolte S (2016). The influence of salinity on the toxicity of selected sulfonamides and trimethoprim towards the green algae Chlorella vulgaris . J Hazard Mater. 308:179-186.

8. Brain RA, Johnson DJ, Richards SM, Sanderson H, Sibley PK, Solomon KR (2004). Effects of 25 pharmaceutical compounds to Lemna gibba using a seven-day static renewal test. Environ Toxicol Chem. 23(2):371-382.

9. Gartiser S, Urich E, Alexy R, Kümmerer K (2007). Anaerobic inhibition and biodegradation of antibiotics in ISO test schemes. Chemosphere. 66(10):1839-1848.

10. Bengtsson-Palme J, Larsson DG (2016). Concentrations of antibiotics predicted to select for resistant bacteria: Proposed limits for environmental regulation. Environ Int. 86:140-9.

11. Tell J, Caldwell DJ, Häner A, Hellstern J, Hoeger B, Journel R, Mastrocco F, Ryan JJ, Snape J, Straub JO, Vestel J (2019). Science-based Targets for Antibiotics in Receiving Waters from Pharmaceutical Manufacturing Operations. Integr Environ Assess Manag. 15(3):312-319. doi: 10.1002/ieam.4141.

12. NOTOX B.V., on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (1996). Fresh Water Algal Growth Inhibition Test with Sulfamethoxazole. NOTOX study no. 180045.

13. NOTOX B.V., on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (1996). Acute Toxicity Study inD aphnia magna with Sulfamethoxazole. NOTOX study no. 179966.

14. F. Hoffmann-La Roche Ltd (1980). Internal assessment no. 16, 21.03.1980.

15. Yan Z, Lu G, Ye Q, Liu J (2016). Long-term effects of antibiotics, norfloxacin, and sulfamethoxazole, in a partial life-cycle study with zebrafish (Danio rerio ): effects on growth, development, and reproduction. Environ Sci Pollut Res Int. 23(18):18222-8.

16. Alexy R, Kümpel T, Kümmerer K (2004). Assessment of degradation of 18 antibiotics in the Closed Bottle test. Chemosphere, 57:505–512.

17. Gartiser S, Urich E, Alexy R, Kümmerer K (2007). Ultimate biodegradation and elimination of antibiotics in inherent tests. Chemosphere. 67(3):604-613.

Trimetoprim

Miljörisk: Användning av trimetoprim har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Trimetoprim är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Trimetoprim har låg potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Identification and characterisation

CAS number: 738-70-5 [1]

Molecular weight: 290.32 [1]

Remark: -

Brand name: Bactrim (Trimethoprim in combination with Sulfamethoxazole) [1]


Physico-chemical properties

Aqueous solubility 300 mg/l (20 °C) [1]

Aqueous solubility 400 mg/l (25 °C) experimental cited in: [2]

Dissociation constant, pKa 6.6 [1]

Melting point 199–203 °C [1]

Vapour pressure ND

Boiling point 449.23 °C experimental cited in: [2]

KH 1.247E-7 Pa*m3/mol QSAR [2]


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the formula:

PEC (μg/L) = (A x 1'000'000'000 x (100-R)) / (365 x P x V x D x 100) = 1.5 x 10-6 x A x (100 - R) = 0.08 μg/L


Where:

A Sold quantity = 520.1523 kg/y (total sold amount API in Sweden year 2017, data from IQVIA)

R Removal rate = 0 % Default value [4]

P Population of Sweden = 9000000

V Volume of Wastewater = 200 l/day Default value [4]

D Factor for Dilution = 10 Default value [4]


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological Studies

Green alga (Raphidocelis subcapitata): [5]

EC50 72 h (yield) = 40 mg/l (OECD 201)

NOEC 72 h (yield) = 16 mg/l (OECD 201)


Green alga (Raphidocelis subcapitata): [6]

EC50 72 h (growth) = 98 mg/l (OECD 201)

EC50 72 h (biomass) = 70 mg/l (OECD 201)

NOEC 72 h = 32 mg/l (OECD 201)


Green alga (Raphidocelis subcapitata): [7]

NOEC 96 h (yield) = 63.4 mg/l (OECD 201)


Cyanobacteria (Anabaena flos-aquae) [7]

EC10 96 h (yield) = 18.3 mg/l (OECD 201)

NOEC 96 h (yield) = 13.6 mg/l (OECD 201)


Cyanobacteria (Anabaena flos-aquae) [31]

EC50 72 h (growth) = 99 mg/l (OECD 201)

EC10 72 h (growth) = 25 mg/l (OECD 201)

NOEC 72 h (growth) = 3.2 mg/l (OECD 201)

EC10 72 h (yield) = 3.3 mg/l (OECD 201)

NOEC 72 h (yield) = 1.0 mg/l (OECD 201)

NOEC 72 h (yield) of 1.0 mg/l was used by the AMR Industry Alliance to derive the PNEC [8]


Diatom (Phaeodactylum tricornutum) [9]

EC10 72 h = 2.4 mg/l (ISO 10253) Algae, marine (Rhodomonas salina) [20] EC50 72 h (growth rate) = 16 mg/l (ISO 8692)


Algae, marine (Rhodomonas salina) [20]

EC50 72 h (growth rate) = 16 mg/l (ISO 8692)


Duckweed (Lemna minor ) [10]

EC50 7 d (growth) = 215 mg/l (OECD 221)

EC50 7 d (yield) = 133 mg/l (OECD 221)

NOEC 7 d = 53.5 mg/l (OECD 221)


Water-flea (Daphnia magna) [11]

EC50 48 h (immobilization) >100 mg/l (OECD 202)

NOEC 48 h (immobilization) = 100 mg/l (OECD 202)


Zebrafish (Danio rerio) [12]

NOEC 72 h (mortality) = 100 mg/l (OECD 203)


Daphnia magna Reproduction [13]

NOEC 21 d (overall) = 6 mg/l (OECD 211)


Fish, early-life stage toxicity test with zebrafish (Danio rerio) [14]

NOEC 35 d (overall) = 100 mg/l (OECD 210)


Activated sludge respiration inhibition test

EC50 3 h = 17.8 mg/l (OECD 209) [12]

EC50 3 h >200 mg/l (OECD 209) [15]

EC10 3 h = 0.435 mg/l (OECD 209) [15]


Nitrification inhibition test

EC10 4 h >96 mg/l (ISO 9509) [16]

NOEC 4 h = 96 mg/l (ISO 9509) [16]

NOEC = 0.05 mg/l (method not specified) [17]


Anaerobic inhibition [18]

NOEC = 100 mg/l (OECD 224)


Minimal inhibitory concentration [19]

MIC = 16 μg/l (EUCAST)


PNEC Derivation

The PNEC is based on the following data:

PNEC (mg/l) = lowest chronic NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. A NOEC of 1 mg/l (1000 μg/l) for cyanobacteria (endpoint: yield) has been used for this calculation. This is a joint assessment performed by the AMR Industry Alliance. [8]

PNEC = 1000 / 10 = 100 μg/l


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC Ratio)

PEC Predicted Environmental Concentration = 0.08 μg/l

PNEC Predicted No Effect Concentration = 100 μg/l

Ratio PEC/PNEC = 0.0008


PEC/PNEC = 0.08/100 = 0.0008 for Trimethoprim which justifies the phrase 'Use of Trimethoprim has been considered to result in insignificant environmental risk.'


Degradation

Biotic Degradation

Ready biodegradability:

0% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 F) [12]

4% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 D) [21]

27% after 28 days of incubation BOD/ThOD (OECD 301 D with co-metabolism) [21]


Inherent biodegradability: [22]

0% after 28 days of incubation CO2/TOC (OECD 302 B)

16% after 28 days of incubation DOC (OECD 302 B)


Other degradation information


Inherent biodegradability in reactors:

Half-life (total system) = 22–41 d (method not specified) [12]

Elimination = ~70% (method not specified) [23]

Half-life (total system) = 96 h (method not specified) [23]


Elimination in sewage treament plants:

The average and the median removal rates for full-scale working sewage treatment plants (STP) with 107 recorded removal rates, representing at least 63 STPs are 25% and 30%, respectively. [3]

Average removal range between 10% and 49% in Swedish investigation in the year 2010 [27]


Abiotic Degradation

Photodegradation:

no photodegradation 42d freshwater [24]

no photodegradation 21d natural seawater, natural light [25]


Hydrolysis:

no significant hydrolysis [26]


Trimethoprim is neither readily, nor inherently biodegradable. This justifies the phrase 'Trimethoprim is potentially persistent.'


Bioaccumulation/Adsorption

logKow

0.64 experimental, method unknown [1]


0.91 experimental, method unknown, cited in: [2]


0.73 QSAR [2]

Kd

208 ± 49 l/kg average in STP * [28]


157 l/kg grap sample in STP * [28]


375 l/kg grap sample in STP * [28]

* Sorption to activated sewage sludge was found to be of minor importance In general, compounds with a Kd of <500 l/kg are eliminated by less than 10% through sorption on to activated sludge. [29]


Trimethoprim has low potential for bioaccumulation (log KOW <4).


Excretion/metabolism

In humans, Trimethoprim was rapidly and almost completely absorbed (more than 95%) after oral administration. Trimethoprim was excreted chiefly by glomerular filtration and renal tubular secretion. 70–90% of an orally administered dose was recovered from the urine within 24 h and 92–102% within 3 d. Some hepatic transformation occurred with a small proportion of the dose excreted in the bile. 80% of the administered dose was excreted unmetabolised. Five metabolites were identified in the remaining 20%. [30]


References

1. F. Hoffmann-La Roche Ltd (2019): Safety Data Sheet for Trimethoprim, 14.02.2019; https://www.roche.com/sustainability/what_we_do/for_communities_and_environment/environment/safety_data_sheetsrow. htm

2. US Environmental Protection Agency (2012). EPI Suite™-Estimation Program Interface v4.11.

3. Straub JO (2013). An Environmental Risk Assessment for Human-Use Trimethoprim in European Surface Waters. Antibiotics, 2, 115-162.

4. ECHA, European Chemicals Agency (2008). Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

5. Yang LH, Ying GG, Su HC, Stauber JL, Adams MS, Binet MT (2008). Growth-inhibiting effects of 12 antibacterial agents and their mixtures on the freshwater microalga Pseudokirchneriella subcapitata. Environ Toxicol Chem. 27(5):1201-8.

6. NOTOX B.V., on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (1996). Fresh Water Algal Growth Inhibition Test with Trimethoprim. NOTOX study no. 180089.

7. Guo J, Selby K, Boxall AB (2016). Comparing the sensitivity of chlorophytes, cyanobacteria, and diatoms to major-use antibiotics. Environ Toxicol Chem. 35(10):2587-2596.

8. Tell J, Caldwell DJ, Häner A, Hellstern J, Hoeger B, Journel R, Mastrocco F, Ryan JJ, Snape J, Straub JO, Vestel J (2019). Science-based Targets for Antibiotics in Receiving Waters from Pharmaceutical Manufacturing Operations. Integr Environ Assess Manag. 15(3):312-319. doi: 10.1002/ieam.4141.

9. Claessens M, Vanhaecke L, Wille K, Janssen CR (2013). Emerging contaminants in Belgian marine waters: single toxicant and mixture risks of pharmaceuticals. Mar Pollut Bull. 71(1-2):41-50.

10. BMG Engineering Ltd, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (2011). Growth inhibition test withL emna minor . BMG study no. A11-00372.

11. NOTOX B.V., on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (1996). Acute Toxicity Study in Daphnia magna with Trimethoprim. NOTOX study no. 180001.

12. Halling-Sørensen B, Lützhøft HC, Andersen HR, Ingerslev F (2000). Environmental risk assessment of antibiotics: comparison of mecillinam, trimethoprim and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother. 46 Suppl 1:53-8.

13. Park S, Choi K (2008). Hazard assessment of commonly used agricultural antibiotics on aquatic ecosystems. Ecotoxicology. 17(6):526-38.

14. ECT Oekotoxikologie GmbH, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (2011). Trimethoprim: a study on the toxicity to early-life stages of zebrafish according to OECD Guideline No. 210 “Fish, Early-life stage Toxicity Test”. ECT study no. 11AZ4FV.

15. BMG Engineering Ltd, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (2011). Trimethoprim: Test for Inhibition of Oxygen Consumption by Activated Sludge. BMG study no. A11-00371

16. BMG Engineering Ltd, on behalf of F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland (2011). Trimethoprim: Test for Assessing the Inhibition of Nitrification of Activated Sludge Microorganisms: Nitrification Inhibition Test. BMG study no. A11-00764.

17. Ghosh GC, Okuda T, Yamashita N, Tanaka H (2009). Occurrence and elimination of antibiotics at four sewage treatment plants in Japan and their effects on bacterial ammonia oxidation. Water Sci Technol. 59(4):779-786.

18. Gartiser S, Urich E, Alexy R, Kümmerer K (2007). Anaerobic inhibition and biodegradation of antibiotics in ISO test schemes. Chemosphere. 66(10):1839-1848.

19. Bengtsson-Palme J, Larsson DG (2016). Concentrations of antibiotics predicted to select for resistant bacteria: Proposed limits for environmental regulation. Environ Int. 86:140-9.

20. Holten Lützhøft H-C, Halling-Sørensen B, Jorgensen SE (1999). Algal toxicity of antibacterial agents applied in Danish fish farming. Arch. Environ. Contam. Toxicol. 36:1-6.

21. Alexy R, Kümpel T, Kümmerer K (2004). Assessment of degradation of 18 antibiotics in the Closed Bottle test. Chemosphere, 57:505–512.

22. Gartiser S, Urich E, Alexy R, Kümmerer K (2007). Ultimate biodegradation and elimination of antibiotics in inherent tests. Chemosphere. 67(3):604-613.

23. Batt AL, Kim S, Aga DS (2006). Enhanced biodegradation of iopromide and trimethoprim in nitrifying activated sludge. Environ Sci Technol. 40(23):7367-7373.

24. Boxall ABA, Fogg LA, Blackwell PA, Kay P, Pemberton EJ, Croxford A (2004). Veterinary medicines in the environment. Rev Environ Contam Toxicol 180: 1-91.

25. Lunestad BT, Samuelsen OB, Fjelde S, Ervik A (1995). Photostability of 8 antibacterial agents in seawater. Aquaculture 134: 217-225.

26. Lam MW, Young CJ, Brain RA, Johnson DJ, Hanson MA, Wilson CJ, Richards SM, Solomon KR, Mabury SA (2004). Aquatic persistence of eight pharmaceuticals in a microcosm study. Environ Toxicol Chem 23(6): 1431–1440.

27. Fick, J.; Lindberg, R.H.; Kaj, L.; Brorström-Lundén, E. Results from the Swedish National Screening Programme 2010, Subreport 3, Pharmaceuticals, B2014; Swedish Environmental Research Institute (IVL): Stockholm, Sweden, 2011. Available online: http://www.ivl.se.

28. Göbel A, Thomsen A, McArdell CS, Joss A, Giger W (2005). Occurrence and sorption behavior of sulfonamides, macrolides, and trimethoprim in activated sludge treatment. Environ Sci Technol. 39(11):3981-3989.

29. Göbel A, McArdell CS, Joss A, Siegrist H, Giger W (2007). Fate of sulfonamides, macrolides, and trimethoprim in different wastewater treatment technologies. Sci Total Environ. 372(2-3):361-371.

30. European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP). Trimethoprim – Summary Report (2). EMEA/MRL/255/97 FINAL, September 1997.

31. Data provided by GSK to the AMR Industry Alliance.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

5 år.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC.


Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Oral suspension 40 mg/ml + 8 mg/ml (vit, banan-vaniljsmak)
100 milliliter flaska, 49:15, F, Övriga förskrivare: tandläkare

Hitta direkt i texten
Av