Rybrevant subkutan formulering är avsedd:

• i kombination med lazertinib för första linjens behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21.

• som monoterapi för behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC med aktiverande insertionsmutationer i EGFR exon 20, efter svikt på platinumbaserad kemoterapi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Rybrevant subkutan formulering ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Innan behandling med Rybrevant subkutan formulering inleds, måste EGFR-mutationsstatus i tumörvävnad eller plasmaprover fastställas med hjälp av en validerad testmetod. Om ingen mutation detekteras i ett plasmaprov ska tumörvävnad testas, om sådan finns tillgänglig i tillräcklig mängd och kvalitet, på grund av risken för falskt negativa resultat med ett plasmatest. Test behöver inte upprepas när EFGR-mutationsstatus har fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Rybrevant subkutan formulering ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för hantering av administreringsrelaterade reaktioner, om sådana skulle uppträda.

Dosering

Premedicinering ska administreras för att minska risken för administreringsrelaterade reaktioner vid användning av Rybrevant subkutan formulering (se nedan ”Dosändringar” och ”Rekommenderade samtidiga läkemedel”).

Rekommenderade doser av Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib eller som monoterapi baserat på kroppsvikt vid behandlingsstart anges i tabell 1.

Tabell 1:     Rekommenderad dos av Rybrevant subkutan formulering
Kroppsvikt vid behandlingsstart*	Rekommenderad dos	Doseringsschema
Mindre än 80 kg	1 600 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Varannan vecka med start vecka 5 och framåt
80 kg eller mer	2 240 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Varannan vecka med start vecka 5 och framåt
*   Dosjustering är ej nödvändig vid efterföljande förändringar i kroppsvikt.

Vid användning i kombination med lazertinib rekommenderas att Rybrevant subkutan formulering administreras när som helst efter lazertinib när det ges samma dag. Se avsnitt Dosering i produktresumén för lazertinib för rekommenderade doseringsanvisningar för lazertinib.

Behandlingstid

Det rekommenderas att patienter behandlas med Rybrevant subkutan formulering till sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.

Missad dos

Om en dos av Rybrevant subkutan formulering missas mellan vecka 1 och 4 ska den administreras inom 24 timmar. Om en dos av Rybrevant subkutan formulering missas från vecka 5 och framåt ska den administreras inom 7 dagar. I annat fall ska den missade dosen inte administreras och nästa dos ska administreras enligt det vanliga doseringsschemat.

Dosändringar

Vid förekomst av biverkningar av grad 3 eller 4 ska behandlingen avbrytas till dess att biverkningen gått tillbaka till ≤ grad 1 eller till utgångsläget. Återuppta behandlingen med aktuell dos om avbrottet varar i 7 dagar eller mindre. Om avbrottet varar i mer än 7 dagar, bör behandlingen återupptas med en reducerad dos enligt tabell 2. För specifika dosjusteringar i samband med specifika biverkningar, se information efter tabell 2.

Om det används i kombination med lazertinib, se avsnitt Dosering i lazertinibs produktresumé för information om dosändringar.

Tabell 2:     Rekommenderade dosändringar vid biverkningar
Dos*	Dos efter 1:a avbrottet vid biverkning	Dos efter 2:a avbrottet vid biverkning	Dos efter 3:e avbrottet vid biverkning
1 600 mg	1 050 mg	700 mg	Sätt ut Rybrevant subkutan formulering
2 240 mg	1 600 mg	1 050 mg
*    Dos vid vilken biverkningen uppstod.

Administreringsrelaterade reaktioner

Premedicinering ska administreras för att minska risken för administreringsrelaterade reaktioner med Rybrevant subkutan formulering (se ”Rekommenderade samtidiga läkemedel”). Injektionerna ska avbrytas vid första tecknet på administreringsrelaterade reaktioner. Om det är kliniskt indicerat ska understödjande läkemedel (t.ex. ytterligare glukokortikoider, antihistamin, febernedsättande medel och antiemetika) administreras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Grad 1–3 (lätt–allvarlig): När symtomen har gått tillbaka ska injektionerna med Rybrevant subkutan formulering återupptas. Samtidig medicinering ska administreras vid nästa dostillfälle, inklusive dexametason (20 mg) eller motsvarande (se tabell 3).

• Återkommande grad 3 eller grad 4 (livshotande): Sätt ut Rybrevant permanent.

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib

När behandlingen inleds ska profylaktiska antikoagulantia administreras för att förebygga VTE-händelser hos patienter som får Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib. I enlighet med kliniska riktlinjer ska patienterna få profylaktisk dosering av antingen en direktverkande oral antikoagulant (DOAC) eller ett lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av vitamin K-antagonister rekommenderas inte.

Vid VTE-händelser i samband med klinisk instabilitet (t.ex. andningssvikt eller hjärtdysfunktion) ska båda läkemedlen sättas ut tills patienten är kliniskt stabil. Därefter kan båda läkemedlen återinsättas med samma dos. Vid återfall trots lämplig antikoagulation ska Rybrevant sättas ut. Behandlingen kan fortsätta med lazertinib i samma dos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud- och nagelreaktioner

Patienter ska instrueras att begränsa solexponering under och i 2 månader efter Rybrevant-behandlingen. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra områden. För ytterligare information om profylax för hud- och nagelreaktioner, se avsnitt Varningar och försiktighet. Om patienten utvecklar en hud- eller nagelreaktion av grad 1–2 ska stödjande behandling inledas. Om det inte sker någon förbättring inom 2 veckor ska dosreduktion övervägas för svåra utslag av grad 2 (se tabell 2). Om patienten utvecklar en hud- eller nagelreaktion av grad 3 ska stödjande behandling inledas, och behandlingsavbrott bör övervägas tills biverkningen förbättrats. Efter återhämtning från hud- eller nagelreaktionen till ≤ grad 2 ska behandling med Rybrevant subkutan formulering återupptas med reducerad dos. Om patienten utvecklar hudreaktioner av grad 4, sätt ut Rybrevant permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interstitiell lungsjukdom

Vid misstanke om interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) ska behandling med Rybrevant subkutan formulering sättas ut tillfälligt. Om patienten bekräftas ha ILD eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit), sätt ut Rybrevant permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommenderade samtidiga läkemedel

Före den initiala dosen (vecka 1, dag 1) ska antihistaminer, febernedsättande medel och glukokortikoider administreras för att minska risken för administreringsrelaterade reaktioner (se tabell 3). Inför efterföljande doser krävs administrering av antihistaminer och febernedsättande medel. Glukokortikoider ska också återinsättas efter långvariga dosavbrott. Antiemetika ska administreras efter behov.

Tabell 3:     Doseringsschema för premedicinering
Premedicinering	Dos	Administreringsväg	Rekommenderad doseringstid före administrering av Rybrevant subkutan formulering
Antihistamin*	Difenhydramin (25 till 50 mg) eller motsvarande	Intravenös	15 till 30 minuter
		Oral	30 till 60 minuter
Febernedsättande*	Paracetamol/acetaminofen (650 till 1 000 mg) eller motsvarande	Intravenös	15 till 30 minuter
		Oral	30 till 60 minuter
Glukokortikoid†	Dexametason (20 mg) eller motsvarande	Intravenös	45 till 60 minuter
		Oral	Minst 60 minuter
Glukokortikoid‡	Dexametason (10 mg) eller motsvarande	Intravenös	45 till 60 minuter
		Oral	60 till 90 minuter
*    Krävs vid alla doser. †    Krävs vid startdos (vecka 1, dag 1), eller vid nästa efterföljande dos i händelse av en administreringsrelaterad reaktion. ‡    Valfritt vid efterföljande doser.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av amivantamab för en pediatrisk population vid behandling av icke-småcellig lungcancer.

Äldre

Inga dosjusteringar är nödvändiga (se avsnitt Biverkningar, avsnitt Farmakodynamik och avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier av amivantamab har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska populationsanalyser behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, eftersom amivantamab inte har studerats i denna patientpopulation (se avsnitt Farmakokinetik) Om behandling inleds ska patienterna övervakas avseende biverkningar och dosjusteringar göras enligt rekommendationerna ovan.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier av amivantamab har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på farmakokinetiska populationsanalyser behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom amivantamab inte har studerats i dessa patientpopulationer (se avsnitt Farmakokinetik) Om behandling inleds ska patienterna övervakas avseende biverkningar och dosjusteringar göras enligt rekommendationerna ovan.

Administreringssätt

Rybrevant injektionsvätska, lösning är endast avsedd för subkutan användning.

Rybrevant subkutan formulering är inte avsedd för intravenös administrering och ska endast ges genom subkutan injektion med de doser som anges. Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Injicera den volym som krävs av Rybrevant subkutan formulering i den subkutana vävnaden i buken under cirka 5 minuter. Administrera inte på andra ställen i kroppen eftersom inga data finns tillgängliga.

Pausa eller sänk administreringshastigheten om patienten upplever smärta. Om smärtan inte lindras genom att pausa eller sänka leveranshastigheten kan ett andra injektionsställe väljas på motsatt sida av buken för att leverera resterande del av dosen.

Vid administrering med ett subkutant infusionsset, säkerställ att hela dosen tillförs genom infusionssetet. Natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) kan användas för att spola ut resterande läkemedel genom slangen.

Injicera inte i tatueringar eller ärr eller områden där huden är röd, har blåmärken, är öm, hård, inte intakt eller inom 5 cm runt det periumbilikala området.

Injektionsställena ska växlas för injektioner som följer på varandra.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Administreringsrelaterade reaktioner

Administreringsrelaterade reaktioner inträffade hos patienter som behandlades med Rybrevant subkutan formulering (se avsnitt Biverkningar).

Före den första injektionen (vecka 1, dag 1) ska antihistaminer, febernedsättande medel och glukokortikoider administreras för att minska risken för administreringsrelaterade reaktioner. För efterföljande doser ska antihistaminer och febernedsättande medel administreras.

Behandlingen ska ges på en klinik med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för behandling av administreringsrelaterade reaktioner. Pågående injektionen ska avbrytas vid första tecken på administreringsrelaterade reaktioner oavsett och efterföljande läkemedel ska administreras så som kliniskt indicerat. När symtomen har försvunnit ska injektionen återupptas. För administreringsrelaterade reaktioner av grad 4 eller återkommande av grad 3 ska Rybrevant sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) har rapporterats hos patienter behandlade med amivantamab, inklusive händelser med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende symtom som tyder på ILD/pneumonit (t.ex. andnöd, hosta, feber). Om symtom uppträder ska behandlingen med Rybrevant avbrytas i väntan på utredning av dessa symtom. Misstänkt ILD eller ILD-liknande biverkningar ska utvärderas och lämplig behandling ska påbörjas efter behov. Rybrevant ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad ILD eller ILD-liknande biverkningar (se avsnitt Dosering).

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib

Hos patienter som fick amivantamab i kombination med lazertinib rapporterades VTE-händelser, inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) (se avsnitt Biverkningar). Dödsfall observerades för amivantamab intravenös formulering.

I enlighet med kliniska riktlinjer ska patienterna få profylaktisk dosering av antingen ett direktverkande oralt antikoagulantium (DOAC) eller ett lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av vitamin K-antagonister rekommenderas inte.

Tecken och symtom på VTE-händelser ska övervakas. Patienter med VTE-händelser ska behandlas med antikoagulation enligt klinisk indikation. Vid VTE-händelser i samband med klinisk instabilitet ska behandlingen sättas ut tillfälligt tills patienten är kliniskt stabil. Därefter kan behandlingen med båda läkemedlen återinsättas med samma dos.

I händelse av återfall trots lämplig antikoagulation ska Rybrevant sättas ut. Behandlingen kan fortsätta med lazertinib i samma dos (se avsnitt Dosering).

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneliknande dermatit), klåda och torr hud har förekommit hos patienter behandlade med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska instrueras att begränsa sin exponering för sol under behandling och i 2 månader efter behandling med Rybrevant. Skyddande kläder och användning av solskyddsmedel som skyddar mot både UVA och UVB rekommenderas. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra hudområden. Ett profylaktiskt tillvägagångssätt för att förhindra utslag ska övervägas. Detta inkluderar profylaktisk behandling med ett oralt antibiotikum (t.ex. doxycyklin eller minocyklin, 100 mg två gånger dagligen) med början dag 1 under de första 12 behandlingsveckorna och efter avslutad oral antibiotikabehandling, en lokalverkande antibiotika i form av lotion i hårbotten (t.ex. klindamycin 1 %) under de följande 9 behandlingsmånaderna.

En fuktkräm som inte täpper porerna (icke-komedogen) för ansiktet och hela kroppen (utom hårbotten) och klorhexidinlösning till att tvätta händer och fötter med bör övervägas, med början dag 1 och fortsatt under de första 12 månaderna av behandlingen.

Det rekommenderas att recept på ytterligare topikala och/eller orala antibiotika och topikala kortikosteroider finns tillhands vid tidpunkten för den första dosen. Detta för att minimera eventuella fördröjningar i den profylaktiska behandlingen om utslag förekommer trots förebyggande åtgärder. Om hudreaktioner uppträder ska topikala kortikosteroider och topikala och/eller orala antibiotika administreras. Vid förekomst av hudreaktioner av grad 3 eller dåligt tolererade reaktioner av grad 2 ska även systemiska antibiotika och orala steroider administreras. Patienter med svåra utslag som har ett atypiskt utseende eller atypisk utbredning eller som inte förbättras inom 2 veckor ska omedelbart remitteras till en hudläkare. Behandling med Rybrevant ska dosreduceras, avbrytas eller sättas ut permanent baserat på svårighetsgrad (se avsnitt Dosering).

Toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats. Behandling med detta läkemedel ska sättas ut om TEN bekräftas.

Ögonsjukdomar

Ögonsjukdomar, inklusive keratit, förekom hos patienter som behandlades med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter som uppvisar förvärrade ögonsymtom ska omedelbart remitteras till ögonläkare och sluta använda kontaktlinser tills symtomen har utvärderats. Se avsnitt Dosering för dosändringar vid ögonsjukdomar av grad 3 eller 4.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt” (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Polysorbatinnehåll

Detta läkemedel innehåller 0,6 mg polysorbat 80 per ml motsvarande 6 mg per 10 ml‑injektionsflaska eller 8,4 mg per 14 ml‑injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Inga studier avseende läkemedelsinteraktioner har utförts. Som monoklonal IgG1-antikropp är det osannolikt att renal utsöndring och hepatisk enzymmedierad metabolism av intakt amivantamab är stora elimineringsvägar. Därför förväntas inte variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer påverka elimineringen av amivantamab. På grund av den höga affiniteten till en unik epitop på EGFR respektive MET, förutses inte amivantamab förändra läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Vacciner

Det finns inga tillgängliga data avseende effekt och säkerhet av vaccinationer hos patienter som tar amivantamab. Undvik att använda levande eller levande försvagade vacciner, när patienter tar amivantamab.

Fertila kvinnor/Preventivmetod

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 3 månader efter avslutad behandling med amivantamab.

Graviditet

Eventuella risker med amivantamab under graviditet kan inte bedömas, eftersom data från människa saknas och inga reproduktionsstudier på djur har utförts för att undersöka en läkemedelsrelaterad risk. Administrering av EGFR- och MET-hämmande molekyler till dräktiga djur resulterade i en ökad incidens av försämrad embryofetal utveckling, embryodödlighet och spontanabort. Baserat på verkningsmekanismen och fynd i djurmodeller, kan således amivantamab orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor. Amivantamab ska inte ges under graviditet, om inte nyttan med behandlingen av kvinnan anses uppväga potentiella risker för fostret. Om patienten blir gravid under behandlingen, ska hon informeras om den eventuella risken för fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är okänt om amivantamab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humana IgG-antikroppar utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter förlossningen, för att sedan sjunka till en låg koncentration strax efteråt. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas under denna korta period strax efter födseln, även om IgG-antikropparna sannolikt bryts ner i magtarmkanalen hos det ammade barnet och inte absorberas. Ett beslut måste fattas om amning ska avbrytas eller om behandling med amivantamab ska avbrytas/avstås, efter att hänsyn tagits till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om effekten av amivantamab på fertiliteten hos människa. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Rybrevant kan ha måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Se avsnitt Biverkningar (t.ex. yrsel, trötthet, synrubbningar). Om patienter upplever behandlingsrelaterade symtom som påverkar koncentrations- och reaktionsförmågan, inklusive synrelaterade biverkningar, bör de inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvunnit.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Rybrevant som monoterapi

I datasetet för Rybrevant intravenös formulering som monoterapi (N = 380) var de mest förekommande biverkningarna i alla grader utslag (76 %), infusionsrelaterade reaktioner (67 %), nageltoxicitet (47 %), hypoalbuminemi (31 %), ödem (26 %), trötthet (26 %), stomatit (24 %), illamående (23 %) och förstoppning (23 %). Allvarliga biverkningar innefattade ILD (1,3 %), infusionsrelaterade reaktioner (1,1 %) och utslag (1,1 %). Tre procent av patienterna avslutade behandlingen med Rybrevant på grund av biverkningar. De mest förekommande biverkningarna som ledde till avslutande av behandling var infusionsrelaterade reaktioner (1,1 %), ILD (0,5 %) samt nageltoxicitet (0,5 %).

Biverkningar i tabellform

Tabell 4 sammanfattar de biverkningar som uppträdde hos patienter som fick Rybrevant som monoterapi.

Dessa data återspeglar exponering för Rybrevant intravenös formulering hos 380 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer efter behandlingssvikt med platinumbaserad kemoterapi. Patienter fick amivantamab 1 050 mg (till patienter < 80 kg) eller 1 400 mg (till patienter ≥ 80 kg). Medianexponeringen för amivantamab var 4,1 månader (intervall: 0,0 till 39,7 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4:     Biverkningar hos patienter som fått Rybrevant som monoterapi (N = 380)
Organsystemklass Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader (%)	Grad 3‑4 (%)
Metabolism och nutrition
Hypoalbuminemi*(se avsnitt Farmakodynamik)	Mycket vanliga	31	2†
Minskad aptit		16	0,5†
Hypokalcemi		10	0,3†
Hypokalemi	Vanliga	9	2
Hypomagnesemi		8	0
Centrala och perifera nervsystemet
Yrsel*	Mycket vanliga	13	0,3†
Ögon
Synrubbningar*	Vanliga	3	0
Tillväxt av ögonfransar*		1	0
Andra ögonsjukdomar*		6	0
Keratit	Mindre vanliga	0,5	0
Uveit		0,3	0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Interstitiell lungsjukdom*	Vanliga	3	0,5†
Magtarmkanalen
Diarré	Mycket vanliga	11	2†
Stomatit*		24	0,5†
Illamående		23	0,5†
Förstoppning		23	0
Kräkningar		12	0,5†
Buksmärta*	Vanliga	9	0,8†
Hemorrojder		3,7	0
Lever och gallvägar
Ökat alaninaminotransferas	Mycket vanliga	15	2
Ökat aspartataminotransferas		13	1
Ökat alkaliskt fosfatas i blodet		12	0,5†
Hud och subkutan vävnad
Utslag*	Mycket vanliga	76	3†
Nageltoxicitet*		47	2†
Torr hud*		19	0
Klåda		18	0
Toxisk epidermal nekrolys	Mindre vanliga	0,3	0,3†
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Myalgi	Mycket vanliga	11	0,3†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem*	Mycket vanliga	26	0,8†
Trötthet*		26	0,8†
Pyrexi		11	0
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktion	Mycket vanliga	67	2
*    Grupperade termer †    Endast händelser av grad 3

Rybrevant i kombination med lazertinib

Sammantaget överensstämde säkerhetsprofilen för Rybrevant subkutan formulering med den etablerade säkerhetsprofilen för Rybrevant intravenös formulering, med en lägre incidens av administreringsrelaterade reaktioner och VTE observerade med den subkutana formuleringen jämfört med den intravenösa formuleringen.

I datasetet för Rybrevant (antingen intravenösa eller subkutana formuleringar) i kombination med lazertinib (N=752 ) var de vanligaste biverkningarna av någon grad (≥ 20 % av patienterna) utslag (87 %), nageltoxicitet (67 %) hypoalbuminemi (48 %), hepatotoxicitet (43 %), stomatit (43 %), ödem (42 %), trötthet (35 %), parestesi (29 %), förstoppning (26 %), diarré (26 %), torr hud (25 %), minskad aptit (24 %), illamående (24 %) och klåda (23 %).

Kliniskt relevanta skillnader mellan de intravenösa och subkutana formuleringarna, när de gavs i kombination med lazertinib, observerades för administreringsrelaterade reaktioner (63 % för intravenösa jämfört med 14 % för subkutana) och VTE (37 % för intravenösa jämfört med 11 % för subkutana).

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 14 % av de patienter som fick Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib, inklusive ILD (4,2 %), VTE (2,7 %), hepatotoxicitet (2,1 %) och trötthet (1,5 %). Sju procent av patienterna avbröt behandlingen med Rybrevant subkutan formulering på grund av biverkningar. Hos patienter som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib var de vanligaste biverkningarna av någon grad (≥ 1 % av patienterna) som ledde till utsättning av Rybrevant subkutan formulering ILD (3,6 %) och utslag (1,5 %).

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna för Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) när det ges i kombination med lazertinib sammanfattas i tabell 5.

Säkerhetsdatan nedan återspeglar exponering för Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) i kombination med lazertinib hos 752 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC, inklusive 421 patienter i MARIPOSA, 125 patienter i PALOMA-2 kohort 1 och 6 och 206 patienter i PALOMA-3 subkutan arm. Patienterna fick Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Mediantiden för behandling med amivantamab totalt för både intravenösa och subkutana formuleringar var 9,9 månader (intervall: 0,1 till 31,4 månader). Mediantiden för behandling med den subkutana formuleringen var 5,7 månader (intervall: 0,1 till 13,2 månader) medan mediantiden för behandling med den intravenösa formuleringen var 18,5 månader (intervall: 0,2 till 31,4 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 5:     Biverkningar hos patienter som fått Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) i kombination med lazertinib (N=752)
Organsystemklass Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader (%)	Grad 3‑4 (%)
Metabolism och nutrition
Hypoalbuminemi*	Mycket vanliga	48	4,5
Minskad aptit		24	0,8
Hypokalcemi		19	1,2
Hypokalemi		13	2,7
Hypomagnesemi	Vanliga	6	0
Centrala och perifera nervsystemet
Parestesi*, a	Mycket vanliga	29	1,3
Yrsel*		12	0
Ögon
Andra ögonsjukdomar*	Mycket vanliga	19	0,5
Synrubbningar*	Vanliga	3,6	0
Keratit		1,7	0,3
Tillväxt av ögonfransar*		1,7	0
Blodkärl
Venös tromboembolism
Amivantamab intravenös*, b	Mycket vanliga	37	11
Amivantamab subkutan*, c	Mycket vanliga	11	0,9
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Interstitiell lungsjukdom*	Vanliga	3,6	1,7
Magtarmkanalen
Stomatit*	Mycket vanliga	43	2,0
Förstoppning		26	0
Diarré		26	1,7
Illamående		24	0,8
Kräkningar		15	0,5
Buksmärta*		10	0,1
Hemorrojder	Vanliga	8	0,1
Lever och gallvägar
Hepatotoxicitet*	Mycket vanliga	43	7
Hud och subkutan vävnad
Utslag*	Mycket vanliga	87	23
Nageltoxicitet*		67	8
Torr hud*		25	0,7
Klåda		23	0,3
Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom	Vanliga	3,9	0,1
Urtikaria		1,6	0
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Myalgi	Mycket vanliga	15	0,5
Muskelspasmer		13	0,4
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem*	Mycket vanliga	42	2,7
Trötthet*		35	3,5
Pyrexi		11	0
Reaktioner vid injektionsstället*, c, d	Vanliga	8	0
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusions‑/Administreringsrelaterade reaktioner
Amivantamab intravenöstb, e	Mycket vanliga	63	6
Amivantamab subkutantc, f	Mycket vanliga	14	0,3
*    Grupperade termer. a     Gäller endast för lazertinib. b     Frekvensen baseras endast på studien med amivantamab intravenöst (MARIPOSA [N=421]). c     Frekvensen baseras endast på studier med amivantamab subkutant (PALOMA-2 kohorterna 1 och 6 [N=125] och PALOMA-3 subkutan arm [N=206]). d     Reaktioner på injektionsstället är lokala tecken och symtom som förknippas med subkutan administrering. e     Infusionsrelaterade reaktioner är systemiska tecken och symtom i samband med infusion av amivantamab intravenöst. f     Administreringsrelaterade reaktioner är systemiska tecken och symtom i samband med administrering av amivantamab subkutant.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Administreringsrelaterade reaktioner

Totalt sett förekom administrationsrelaterade reaktioner hos 14 % av patienterna som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib. I PALOMA-3 rapporterades administrationsrelaterade reaktioner hos 13 % av patienterna som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib jämfört med 66 % som behandlades med Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib. De vanligaste tecknen och symtomen på administrationsrelaterade reaktioner inkluderar dyspné, rodnad, feber, frossa, illamående och obehag i bröstet. Mediantiden till debut av de första administrationsrelaterade reaktionerna var 2,1 timmar (intervall: 0,0 till 176,5 timmar). De flesta administreringsrelaterade reaktionerna (98 %) var av allvarlighetsgrad 1 eller 2.

Reaktioner på injektionsstället

Totalt sett förekom reaktioner på injektionsstället hos 8 % av patienterna som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib. Alla reaktioner på injektionsstället var av svårighetsgrad 1 eller 2. Det vanligaste symtomet på reaktioner på injektionsstället var erytem.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar har rapporterats vid användning av amivantamab liksom med andra EGFR-hämmare. ILD rapporterades hos 3,6 % av patienterna som behandlades med Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) i kombination med lazertinib, inklusive 2 (0,3 %) patienter med en dödlig reaktion. Patienter med ILD i sjukdomshistorien, inklusive läkemedelsinducerad ILD eller strålningspneumonit, uteslöts från PALOMA-2 och PALOMA-3.

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib

VTE-händelser, inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), rapporterades hos 11 % av patienterna som fick Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib i PALOMA-2 och PALOMA-3. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, medan händelser av grad 3 inträffade hos 3 (0,9 %) patienter. Dessutom tog 269 (81 %) av dessa 331 patienter som fick Rybrevant subkutan formulering profylaktiska antikoagulantia med en direkt oral antikoagulant eller lågmolekylärt heparin under de första fyra månaderna av studiebehandlingen. I PALOMA-3 var förekomsten av VTE-reaktioner 9 % för patienter som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib, jämfört med 13 % för patienter som behandlades med Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib, med liknande frekvenser av profylaktisk antikoagulantiabehandling i båda behandlingsarmarna (80 % i den subkutana armen jämfört med 81 % i den intravenösa armen). För patienter som inte fick profylaktiska antikoagulantia var den totala incidensen av VTE 17 % för patienter som behandlades med Rybrevant subkutan formulering i kombination med lazertinib, med alla VTE-reaktioner rapporterade som grad 1–2 och allvarliga VTE-reaktioner rapporterade hos 4,8 % av dessa patienter, jämfört med en total incidens på 23 % för patienter som behandlades med Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib, med VTE-reaktioner av grad 3 rapporterade hos 10 % och allvarliga VTE-reaktioner rapporterade hos 8 % av dessa patienter.

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneiform dermatit), klåda och torr hud har förekommit hos patienter som behandlats med Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering) i kombination med lazertinib. Utslag förekom hos 87 % av patienterna, vilket ledde till utsättning av Rybrevant hos 0,7 % av patienterna. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, medan reaktioner av grad 3 och 4 förekom hos 23 % respektive 0,1 % av patienterna.

Ögonsjukdomar

Ögonsjukdomar, inklusive keratit (1,7 %), förekom hos patienter som behandlades med Rybrevant (antingen intravenös eller subkutan formulering). Andra rapporterade biverkningar inkluderade tillväxt av ögonfransar, synrubbningar och andra ögonsjukdomar.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade kliniska data för amivantamab hos patienter som är 75 år och äldre (se avsnitt Farmakodynamik). Det har inte observerats några övergripande skillnader i säkerhet mellan patienter som är ≥ 65 år och patienter som är < 65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen information om överdosering med Rybrevant subkutan formulering och ingen känd specifik antidot mot överdosering. Vid överdosering ska behandlingen med Rybrevant stoppas och patienten ska övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar. Lämpliga allmänna stödåtgärder ska omedelbart vidtas tills den kliniska toxiciteten har minskat eller försvunnit.

Rybrevant subkutan formulering innehåller rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20). rHuPH20 verkar lokalt och övergående för att bryta ned hyaluronan ((HA), en naturligt förekommande glykoaminoglykan som finns i hela kroppen) i det extracellulära matrix i det subkutana utrymmet, genom att klyva kopplingen mellan de två sockerarterna (N-acetylglukosamin och glukuronsyra) som utgör HA.

Verkningsmekanism

Amivantamab är en helt human IgG1-baserad bispecifik antikropp mot EGFR-MET med lågt fukosinnehåll och immuncellstyrande aktivitet, som riktar sig mot tumörer med aktiverande mutationer i EGFR-genen såsom exon 19-deletion, substitutionsmutation L858R i exon 21 och insertionsmutationer i exon 20. Amivantamab binds till de extracellulära domänerna på EGFR och MET.

Amivantamab stör signalfunktioner hos EGFR och MET genom att blockera ligandbindning och öka nedbrytningen av EGFR och MET, och förhindrar på så sätt tumörtillväxt och progression. Närvaron av EGFR och MET på tumörcellernas yta möjliggör även inriktning (”targeting”) mot dessa celler för destruktion genom immuneffektorceller, såsom NK-celler (natural killer cells) och makrofager, med antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) respektive trogocytosmekanismer.

Farmakodynamisk effekt

Efter den första fulla dosen av Rybrevant subkutan formulering minskade de genomsnittliga EGFR- och MET-koncentrationerna i serum avsevärt och förblev dämpade under hela behandlingstiden för alla studerade doser.

Albumin

Rybrevant subkutan formulering minskade koncentrationen av serumalbumin, en farmakodynamisk effekt av MET-hämning, vanligtvis under de första 8 veckorna (se avsnitt Biverkningar). Därefter stabiliserades albuminkoncentrationen under återstående delen av behandlingen med amivantamab.

Klinisk erfarenhet av Rybrevant subkutan formulering

Effekten av Rybrevant subkutan formulering hos patienter med EGFR-muterad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC baseras på att en PK-exponering uppnåddes som inte var sämre än intravenös amivantamab i non-inferiority-studien PALOMA-3 (se avsnitt Farmakokinetik). Studien visade att subkutan amivantamab inte var sämre än intravenös amivantamab i kombination med lazertinib hos patienter med EGFR-muterad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC vars sjukdom hade progredierat under eller efter behandling med osimertinib och platinabaserad kemoterapi.

Klinisk erfarenhet av Rybrevant intravenös formulering

Tidigare obehandlad NSCLC med EGFR exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21 (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) är en randomiserad, öppen, multicenter fas 3-studie med aktiv kontroll som utvärderar effekt och säkerhet för Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib jämfört med osimertinib som monoterapi vid första linjens behandling av patienter med EGFR-muterad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte är mottaglig för kurativ behandling. Patientproverna måste ha en av de två vanliga EGFR-mutationerna (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21) som identifierats med lokala tester. Prover på tumörvävnad (94 %) och/eller plasma (6 %) från alla patienter testades lokalt för att fastställa EGFR exon 19-deletion och/eller substitutionsmutation L858R i exon 21 med hjälp av Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 65 % av patienterna och Next generation Sequencing (NGS) hos 35 % av patienterna.

Totalt 1 074 patienter randomiserades (2:2:1) till att få Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib, osimertinib monoterapi eller lazertinib monoterapi fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Rybrevant intravenös formulering administrerades intravenöst med 1 050 mg (för patienter < 80 kg) eller 1 400 mg (för patienter ≥ 80 kg) en gång i veckan i 4 veckor, därefter varannan vecka med början vecka 5. Lazertinib administrerades med 240 mg oralt en gång dagligen. Osimertinib administrerades oralt i en dos på 80 mg en gång dagligen. Randomiseringen stratifierades efter EGFR-mutationstyp (exon 19-deletion eller L858R i exon 21), etnicitet (asiatisk eller icke-asiatisk) och tidigare hjärnmetastaser (ja eller nej).

Demografiska data och sjukdomskarakteristika vid baseline var balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 63 år (intervall: 25 –88) med 45 % av patienterna ≥ 65 år; 62 % var kvinnor; 59 % var asiater och 38 % var vita. Vid baseline var funktionsstatus 0 (34 %) eller 1 (66 %) enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); 69 % hade aldrig rökt; 41 % hade tidigare haft hjärnmetastaser; och 90 % hade cancer i stadium IV vid första diagnos. När det gäller EGFR-mutationsstatus var 60 % exon 19-deletioner och 40 % substitutionsmutation L858R i exon 21.

Rybrevant intravenös formulering i kombination med lazertinib uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR-bedömning.

Med en medianuppföljning på cirka 31 månader var den uppdaterade OS HR 0,77; (95 % KI: 0,61, 0,96; p=0,0185). Detta var inte statistiskt signifikant jämfört med en 2-sidig signifikansnivå på 0,00001.

Tabell 6:     Effektresultat i MARIPOSA
	Rybrevant intravenös formulering + lazertinib (N=429)	Osimertinib (N=429)
Progressionfri överlevnad (PFS)a
Antal händelser	192 (45 %)	252 (59 %)
Median, månader (95 % KI)	23,7 (19,1, 27,7)	16,6 (14,8, 18,5)
HR (95 % KI); p‑värde	0,70 (0,58, 0,85); p=0,0002
Total överlevnad (OS)
Antal händelser	142 (33 %)	177 (41 %)
Median, månader (95 % KI)	NE (NE, NE)	37,3 (32,5, NE)
HR (95 % KI); p‑värdeb	0,77 (0,61, 0,96); p=0,0185
Objektiv svarsfrekvens (ORR)a, c
ORR % (95 % KI)	80 % (76 %, 84 %)	77 % (72 %, 81 %)
Svarets varaktighet (DOR)a, c
Median (95 % KI), månader	25,8 (20,3, 33,9)	18,1 (14,8, 20,1)
BICR = blindad oberoende granskning; KI = konfidensintervall; NE = kan inte uppskattas. PFS-resultat är från datainsamling 11 augusti 2023 med en medianuppföljning på 22,0 månader. OS-, DOR- and ORR-resultat är från datainsamling 13 maj 2024 med mediantid för uppföljning på 31,3 månader. a     BICR enligt RECIST v1.1. b     P-värdet jämförs med en 2-sidig signifikansnivå på 0,00001. OS-resultaten är således inte signifikanta från och med den andra interimsanalysen. c     Baserat på bekräftade respondenter.

Figur 1:      Kaplan-Meier-kurva av PFS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC via BICR-bedömning

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva av OS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC

Intrakraniell ORR och DOR enligt BICR var förutbestämda effektmått i MARIPOSA. I undergruppen av patienter med intrakraniella lesioner vid baseline visade kombinationen av Rybrevant intravenös formulering och lazertinib liknande intrakraniell ORR som kontrollgruppen. Enligt protokoll genomgick alla patienter i MARIPOSA på varandra följande magnetkameraundersökningar (MR) av hjärnan för att bedöma intrakraniellt svar och varaktighet. Resultaten sammanfattas i tabell 7.

Tabell 7:     Intrakraniell ORR och DOR enligt BICR-bedömning hos försökspersoner med intrakraneilla lesioner vid baseline – MARIPOSA
	Rybrevant intravenös formulering + lazertinib (N=180)	Osimertinib (N=186)
Intrakraniell tumörresponsbedömning
Intrakraniell ORR (CR+PR), % (95 % KI)	77 % (70 %, 83 %)	77 % (70 %, 82 %)
Komplett svar	63 %	59 %
Intrakraniell DOR
Antal respondenter	139	144
Median, månader (95 % KI)	NE (21,4, NE)	24,4 (22,1, 31,2)
KI = konfidensintervall NE = kan inte uppskattas Intrakraniella ORR- och DOR-resultat är från datainsamling 13 maj 2024 med en medianuppföljning på 31,3 månader.

Tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med insertionsmutationer i exon 20 (CHRYSALIS)

CHRYSALIS är en öppen multicenterstudie med flera kohorter utförd för att utvärdera säkerheten och effekten av Rybrevant intravenös formulering hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Effekten utvärderades hos 114 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC med insertionsmutationer i EGFR-genens exon 20, som progredierat under eller efter platinumbaserad kemoterapi. Mediantiden för uppföljning var 12,5 månader. Prover på tumörvävnad (93 %) och/eller plasma (10 %) för alla patienter testades lokalt för att fastställa status för insertionsmutation i EGFRgenens exon 20 med hjälp av Next Generation Sequencing (NGS) hos 46 % av patienterna och/eller Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 41 % av patienterna; för 4 % av patienterna var testmetoderna inte specificerade. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser eller en anamnes på ILD som krävt behandling med långverkande steroider eller andra immunhämmande medel under de senaste 2 åren rekryterades inte till studien. Rybrevant intravenös formulering administrerades intravenöst med 1 050 mg till patienter som vägde < 80 kg eller 1 400 mg till patienter som vägde ≥ 80 kg, en gång i veckan i 4 veckor och därefter varannan vecka från vecka 5 till förlust av klinisk nytta eller uppkomst av oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var baserat på prövarens bedömning av total svarsfrekvens (ORR), definierad som bekräftat komplett svar (CR) eller partiellt svar (PR) baserat på RECIST v1.1. Dessutom bedömdes det primära effektmåttet genom en blindad oberoende central granskning (BICR). Sekundära effektmått inkluderade svarets varaktighet (DOR).

Medianåldern var 62 år (intervall: 36–84 år); 41 % av patienterna var ≥ 65 år; 61 % var kvinnor; 52 % var asiater och 37 % var vita. Medianantalet av tidigare behandlingar var 2 (intervall: 1 till 7 behandlingar). Vid baseline hade 29 % funktionsstatus 0 enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) och 70 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 57 % hade aldrig rökt; 100 % hade cancer i stadium IV; och 25 % hade tidigare behandlats för hjärnmetastaser. Insertioner i exon 20 observerades vid 8 olika platser; de vanligaste var A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) och N771 (11 %).

Effektresultaten är sammanfattade i tabell 8.

Tabell 8:     Effektresultat i CHRYSALIS
	Prövarens bedömning (N = 114)
Total svarsfrekvensa, b (95 % KI)	37 % (28 %, 46 %)
Komplett svar	0 %
Partiellt svar	37 %
Svarets varaktighet
Medianc (95 % KI), månader	12,5 (6,5,; 16,1)
Patienter med DOR ≥ 6 månader	64 %
KI = Konfidensintervall a     Bekräftat svar b     ORR- och DOR-resultat enligt prövarens bedömning var enhetliga med de som rapporterades efter den blindade oberoende granskningen (BICR). ORR var enligt BICR-granskningen 43 % (34 %, 53 %) med en komplett svarsfrekvens på 3 % och en partiell svarsfrekvens på 40 %, medianvärdet på DOR var enligt BICR-granskningen 10,8 månader (95 % KI: 6,9; 15,0), och patienter med DOR ≥ 6 månader var enligt BICR-granskningen 55 %. c     Baserat på uppskattning enligt Kaplan-Meier.

Antitumöraktivitet observerades i samtliga studerade subtyper av mutationer.

Immunogenicitet

Antikroppar mot läkemedel upptäcktes i sällsynta fall efter behandling Rybrevant subkutan formulering. Ingen påverkan av antikroppar mot läkemedel observerades på farmakokinetik, effekt eller säkerhet. Bland de 389 deltagare som fick Rybrevant subkutan formulering som monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling, var 37 deltagare (10 %) positiva för behandlingsframkallande antikroppar mot rHuPH20. Den immunogenicitet mot rHuPH20 som observerades hos dessa deltagare påverkade inte farmakokinetiken för amivantamab.

Äldre

Inga övergripande skillnader i effekt observerades mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat av Rybrevant för alla grupper av den pediatriska populationen för icke-småcellig lungcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter subkutan administrering är det geometriska medelvärdet (%CV) för biotillgängligheten av amivantamab 66,6 % (14,9 %) med en mediantid för att nå maximal koncentration på 3 dagar, baserat på de individuella PK-parameteruppskattningarna för amivantamab för deltagare som fick subkutan administrering i PK-analysen av populationen.

För den subkutana doseringsregimen varannan vecka var det geometriska medelvärdet (%CV) för maximal dalvärdekoncentration av amivantamab efter den 4:e veckodosen 335 µg/ml (32,7 %). Medelvärdet för AUC_{1 vecka} ökade 3,5-faldigt från den första dosen till cykel 2 dag 1. Maximal dalkoncentration av amivantamab efter subkutan administrering som monoterapi och i kombination med lazertinib observeras vanligen i slutet av veckodoseringen (cykel 2 dag 1). Amivantamabs steady state-koncentration uppnås ungefär vecka 13. Det geometriska medelvärdet (%CV) för steady state-dalkoncentrationen av amivantamab vid cykel 4 dag 1 var 206 µg/ml (39,1 %).

Tabell 9 visar observerade geometriska medelvärden (%CV) för maximal dalkoncentration (cykel 2 dag 1 C_dal) och cykel 2 area under koncentrationstidskurvan (AUC_{dag 1–15}) efter de rekommenderade doserna av amivantamab administrerat subkutant och intravenöst hos patienter med NSCLC. Dessa PK-effektmått låg till grund för påvisandet av non-inferiority som stöder övergången från intravenös till subkutan behandling.

Tabell 9:     Sammanfattning av farmakokinetiska parametrar i serum för amivantamab hos patienter med NSCLC (PALOMA-3-studien)
Parameter	Rybrevant subkutan formulering 1 600 mg (2 240 mg för kroppsvikt ≥ 80 kg)	Rybrevant intravenös formulering 1 050 mg (1 400 mg för kroppsvikt ≥ 80 kg)
	Geometriskt medelvärde (%CV)
Cykel 2 dag 1 Cdal (µg/ml)	335 (32,7 %)	293 (31,7 %)
Cykel 2 AUC(dag 1-15) (µg/ml)	135 861 (30,7 %)	131 704 (24,0 %)

Distribution

Baserat på individuella uppskattningar av PK-parametrar för amivantamab för deltagare som fick subkutan administrering i PK-populationsanalysen, är det geometriska medelvärdet (%CV) för den totala distributionsvolymen för amivantamab som administreras subkutant 5,69 l (23,8 %).

Eliminering

Baserat på individuella uppskattningar av PK-parametrar för amivantamab för deltagare som fick subkutan administrering i PK-populationsanalysen, är det uppskattade geometriska medelvärdet (%CV) för linjär CL och tillhörande terminal halveringstid 0,224 l/dag (26,0 %) respektive 18,8 dagar (34,3 %).

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för amivantamab observerades baserat på ålder (21–88 år).

Nedsatt njurfunktion

Ingen kliniskt signifikant effekt på amivantamabs farmakokinetik observerades hos patienter med lätt (60 ≤ kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), måttligt (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) eller kraftigt (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) nedsatt njurfunktion. Data för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är begränsade (n=1), men det finns inga belägg för att dosjustering skulle krävas för dessa patienter. Effekten av terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min) på amivantamabs farmakokinetik är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Det är osannolikt att förändringar i leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av amivantamab eftersom IgG1-baserade molekyler som amivantamab inte metaboliseras genom levern.

Ingen kliniskt signifikant effekt på amivantamabs farmakokinetik observerades baserat på lätt [(totalt bilirubin ≤ ULN och AST > ULN) eller (ULN < totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)] eller måttligt (1,5 x ULN < totalt bilirubin ≤ 3 x ULN och något AST) nedsatt leverfunktion. Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade (n=1), men det finns inget som tyder på att dosjustering krävs för dessa patienter. Effekten av kraftigt (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) nedsatt leverfunktion på amivantamabs farmakokinetik är okänd.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Rybrevant hos barn har inte undersökts.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Inga djurstudier har utförts för att fastställa den karcinogena potentialen hos amivantamab. Rutinmässiga genotoxicitets- och karcinogenicitetsstudier är i allmänhet inte tillämpliga på biologiska läkemedel, eftersom stora proteiner inte kan diffundera in i celler och inte kan interagera med DNA eller kromosomalt material.

Reproduktionstoxikologi

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera effekterna på reproduktion och fosterutveckling, men baserat på dess verkningsmekanism kan amivantamab orsaka fosterskador eller utvecklingsanomalier. Som rapporteras i litteraturen kan reduktion, eliminering eller störning av embryofetal eller maternell EGFR-signalering förhindra implantation, orsaka embryofetal förlust under olika stadier av graviditeten (genom effekter på placentans utveckling), orsaka utvecklingsanomalier i flera organ eller tidig död hos överlevande foster. På liknande sätt var utslagning av MET, eller dess ligand – hepatocyttillväxtfaktor (HGF), embryonalt dödlig på grund av allvarliga defekter i placentans utveckling, och foster uppvisade defekter i muskelutvecklingen i flera organ. Humant IgG1 är känt för att passera placentan, och därför har amivantamab potential att överföras från modern till fostret under dess utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Rybrevant 1 600 mg injektionsvätska, lösning

En ml med injektionsvätska, lösning innehåller 160 mg amivantamab.

En 10 ml injektionsflaska med injektionsvätska, lösning innehåller 1 600 mg amivantamab.

Rybrevant 2 240 mg injektionsvätska, lösning

En ml med injektionsvätska, lösning innehåller 160 mg amivantamab.

En 14 ml injektionsflaska med injektionsvätska, lösning innehåller 2 240 mg amivantamab.

Amivantamab är en helt human immunglobulin-G1 (IgG1)-baserad bispecifik antikropp riktad mot receptorerna för epidermal tillväxtfaktor (EGF) och mesenkymal epitelövergång (MET), tillverkad i en däggdjurscellinje (kinesisk hamsterovarie [CHO]) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt:

En ml lösning innehåller 0,6 mg polysorbat 80.

Förteckning över hjälpämnen

Rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20)

Dinatriumedetat (dihydrat)

Ättiksyra, koncentrerad

L-Metionin

Polysorbat 80 (E433)

Natriumacetattrihydrat

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Amivantamab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

18 månader

Efter spädning

Kemisk och fysisk stabilitet vid användning har visats upp till 24 timmar vid förvaring i 2 °C till 8 °C följt av upp till 24 timmar i 15 °C till 30 °C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart, såvida inte spädningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsbetingelser användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Rybrevant subkutan formulering är endast avsedd för engångsbruk och är färdig att användas.

Förbered injektionslösningen med aseptisk teknik enligt följande:

Beredning

• Bestäm dosen som krävs och lämplig injektionsflaska av Rybrevant subkutan formulering som behövs baserat på patientens vikt vid behandlingsstart (se avsnitt Dosering).

• Patienter < 80 kg får 1 600 mg och patienter ≥ 80 kg får 2 240 mg varje vecka från vecka 1 till 4 och därefter varannan vecka från och med vecka 5 och framåt.

• Ta ut den lämpliga injektionsflaskan med Rybrevant subkutan formulering från kylförvaring (2 °C - 8 °C).

• Kontrollera att Rybrevant-lösningen är färglös till svagt gul. Använd inte om ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller andra främmande partiklar förekommer.

• Se till att Rybrevant subkutan formulering uppnår rumstemperatur (15 °C - 30 °C) i minst 15 minuter. Rybrevant subkutan formulering får inte värmas på något annat sätt. Skaka inte.

• Dra upp den injektionsvolym som krävs av Rybrevant subkutan formulering från injektionsflaskan till en spruta av lämplig storlek med hjälp av en överföringsnål. Mindre sprutor kräver mindre kraft under beredning och administrering.

• Rybrevant subkutan formulering är kompatibel med injektionsnålar av rostfritt stål och sprutor av polypropen och polykarbonat samt subkutana infusionsset av polyeten, polyuretan och polyvinylklorid. En natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) kan också användas för att spola ett infusionsset vid behov.

• Byt ut överföringsnålen mot lämpliga tillbehör för transport eller administrering. Användning av en 21G till 23G nål eller infusionsset rekommenderas för att säkerställa enkel administrering.

Förvaring av förberedd spruta

Den förberedda sprutan ska administreras omedelbart. Om omedelbar administrering inte är möjlig, förvara den förberedda sprutan i kylskåp vid 2 °C -8 °C i upp till 24 timmar följt av i rumstemperatur vid 15 °C-30 °C i upp till 24 timmar. Den förberedda sprutan ska kasseras om den förvaras i mer än 24 timmar i kylskåp eller mer än 24 timmar i rumstemperatur. Om lösningen förvaras i kylskåp ska den uppnå rumstemperatur före administrering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Destruktion

Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning.

Lösningen är färglös till svagt gul.