OPDIVO (Injektionsvätska, lösning 600 mg) • FASS-text

Melanom

OPDIVO som monoterapi eller i kombination med ipilimumab är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom (se avsnitt Dosering).

Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD‑L1 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Adjuvant behandling av melanom

OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna efter total resektion av melanom i stadium IIB eller IIC, melanom som involverat lymfkörtlar eller som har metastaserat (se avsnitt Farmakodynamik).

Icke‑småcellig lungcancer (NSCLC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke‑småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.

Njurcellscancer (RCC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling.

OPDIVO i kombination med ipilimumab är indicerat som första linjens behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer med intermediär/dålig prognos (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

OPDIVO i kombination med kabozantinib är indicerat som första linjens behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer (se avsnitt Farmakodynamik).

Skivepitelial huvud‑ och halscancer (SCCHN)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud‑ och halscancer hos vuxna som progredierat under eller efter platinabaserad behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Urotelcellscancer

OPDIVO i kombination med cisplatin och gemcitabin är indicerat som första linjens behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserande urotelcellscancer (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad icke‑resektabel eller metastaserande urotelcellscancer hos vuxna vid otillräcklig effekt av tidigare platinabaserad behandling.

Adjuvant behandling av urotelcellscancer

OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna, med muskelinvasiv urotelcellscancer (MIUC) med PD‑L1 tumörcellsuttryck ≥ 1 %, med hög risk för återfall efter radikal resektion av MIUC (se avsnitt Farmakodynamik).

Kolorektalcancer (CRC) som uppvisar defekt mismatch repair (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI‑H)

OPDIVO i kombination med ipilimumab är indicerat för behandling av vuxna med kolorektalcancer som uppvisar defekt mismatch repair eller hög mikrosatellitinstabilitet i följande fall:

första linjens behandling av icke-resektabel eller metastaserande kolorektalcancer (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik)
behandling av metastaserande kolorektalcancer efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi i kombination (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC)

OPDIVO i kombination med fluoropyrimidin‑ och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av vuxna patienter med icke‑resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %.

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med icke‑resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp efter tidigare fluoropyrimidin‑ och platinabaserad kemoterapi i kombination.

Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången (OC eller GEJC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången som har kvarstående mikroskopisk sjukdom efter tidigare neoadjuvant kemoradioterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången (GEJ) eller esofagus

OPDIVO i kombination med fluoropyrimidin‑ och platinabaserad kemoterapi är indicerat som första linjens behandling av vuxna patienter med HER2‑negativt avancerat eller metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången eller esofagus, vars tumörer uttrycker PD‑L1 ≥ 5 enligt metoden combined positive score (CPS).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter som för närvarande får intravenöst administrerat nivolumab som monoterapi, eller i kombination med kemoterapi eller kabozantinib, kan övergå till OPDIVO injektionsvätska, lösning.

PD‑L1‑testning

Om det anges i indikationen ska patienturvalet för behandling med OPDIVO, baserat på tumöruttryck av PD‑L1, bedömas med en CE‑märkt medicinteknisk produkt för in vitro‑diagnostik (IVD). Om en CE‑märkt IVD‑produkt inte är tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

MSI/MMR-testning

Om det anges i indikationen ska patienturvalet för behandling med OPDIVO, baserat på tumörstatus avseende MSI‑H/dMMR, bedömas med en CE‑märkt IVD‑produkt (in vitro-diagnostisk) med motsvarande avsedda syfte. Om en CE‑märkt IVD‑produkt inte är tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosering

OPDIVO som monoterapi

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen nivolumab 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka (se avsnitt Farmakodynamik).

Om patienter behöver byta från doseringen 600 mg varannan vecka till 1 200 mg var fjärde vecka ska den första dosen på 1 200 mg ges två veckor efter den sista dosen på 600 mg. Omvänt gäller att om patienter behöver byta från doseringen 1 200 mg var fjärde vecka till 600 mg varannan vecka ska den första dosen på 600 mg ges fyra veckor efter den sista dosen på 1 200 mg.

OPDIVO i kombination med ipilimumab

Melanom

Intravenös administrering – OPDIVO i kombinationsfas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO infusionsvätska, lösning för de fyra första doserna är 1 mg/kg nivolumab i kombination med 3 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka.

Subkutan administrering – OPDIVO i monoterapifas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka (se avsnitt Farmakodynamik). I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges:

3 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab om doseringen är 600 mg varannan vecka, eller
6 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab om doseringen är 1 200 mg var fjärde vecka.

Njurcellscancer

Intravenös administrering – OPDIVO i kombinationsfas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO infusionsvätska, lösning för de fyra första doserna är 3 mg/kg nivolumab i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka.

Subkutan administrering – OPDIVO i monoterapifas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges:

3 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab om doseringen är 600 mg varannan vecka, eller
6 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab om doseringen är 1 200 mg var fjärde vecka.

dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer

Första linjens behandling av dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer

Intravenös administrering – OPDIVO i kombinationsfas

Den rekommenderade doseringen är 240 mg nivolumab i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka i högst fyra doser.

Subkutan administrering – OPDIVO i monoterapifas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges 3 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab. Behandling med nivolumab rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

Behandling av dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer efter första linjens fluoropyrimidinbaserad kombinationskemoterapi

Intravenös administrering – OPDIVO i kombinationsfas

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 3 mg/kg nivolumab i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka.

Subkutan administrering – OPDIVO i monoterapifas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges 3 veckor efter den sista dosen av kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab.

OPDIVO i kombination med kabozantinib

Njurcellscancer

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka i kombination med 40 mg kabozantinib administrerat oralt varje dag.

OPDIVO i kombination med kemoterapi

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är antingen 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka administrerat i kombination med fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik). Behandling med nivolumab rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

Adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången eller esofagus

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är 600 mg i kombination med fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi varannan vecka (se avsnitt Farmakodynamik). Behandling med nivolumab rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

Första linjens behandling av icke-resektabel eller metastaserande urotelcellscancer

Intravenös administrering – OPDIVO i kombinationsfas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO infusionsvätska, lösning är 360 mg intravenöst under 30 minuter i kombination med cisplatin och gemcitabin var tredje vecka i upp till 6 cykler.

Subkutan administrering – OPDIVO i monoterapifas

Den rekommenderade doseringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning är 600 mg varannan vecka eller 1 200 mg var fjärde vecka (se avsnitt Farmakodynamik). Behandling med nivolumab rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller i upp till 24 månader efter den första dosen, beroende på vad som inträffar först.

Behandlingsperiod

Behandling med OPDIVO, antingen som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten (och upp till maximal behandlingstid om detta specificeras för indikationen).

Vid adjuvant behandling är den maximala behandlingstiden med OPDIVO 12 månader.

För OPDIVO i kombination med kabozantinib bör behandling med OPDIVO fortsätta fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression. Behandling med kabozantinib bör fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Se produktresumén för kabozantinib.

Atypiska svar (det vill säga en initial temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab till dess att sjukdomsprogression har bekräftats.

Upptrappning eller nedtrappning av OPDIVO‑dosen rekommenderas inte, varken vid monoterapi eller vid kombination med andra läkemedel. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans. Riktlinjer för permanent utsättning eller dosuppehåll finns beskrivna i tabell 1. Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns beskrivna i avsnitt Varningar och försiktighet. När nivolumab administreras i kombination med andra läkemedel, se respektive produktresumé för dessa läkemedels dosering.

**Tabell 1: Rekommenderade behandlingsjusteringar för OPDIVO eller OPDIVO i kombination**
Immunrelaterad biverkning	Allvarlighetsgrad	Behandlingsjustering
Immunrelaterad pneumonit	Grad 2 pneumonit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört, röntgenfynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
Immunrelaterad pneumonit	Grad 3 eller 4 pneumonit	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad kolit	Grad 2 diarré eller kolit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad
	Grad 3 diarré eller kolit OPDIVO monoterapi	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
	OPDIVO+ipilimumab^a	Sätt ut behandlingen permanent
	Grad 4 diarré eller kolit	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad hepatit OBS: för patienter med njurcellscancer som behandlas med OPDIVO i kombination med kabozantinib och som får stegrade leverenzymer, se doseringsriktlinjer i texten nedanför denna tabell.	Grad 2 stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin	Gör dosuppehåll tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad
	Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion	Grad 2 eller 3 kreatininstegring	Gör dosuppehåll tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion	Grad 4 kreatininstegring	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad endokrinopati	Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit Grad 2 binjurebarksvikt Grad 3 diabetes	Gör dosuppehåll tills symtom upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandling^b, så länge inga symtom observeras
Immunrelaterad endokrinopati	Grad 4 hypotyreos Grad 4 hypertyreos Grad 4 hypofysit Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt Grad 4 diabetes	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterade hudbiverkningar	Grad 3 utslag	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
	Grad 4 utslag	Sätt ut behandlingen permanent
	Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)	Sätt ut behandlingen permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Immunrelaterad myokardit	Grad 2 myokardit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad^c
Immunrelaterad myokardit	Grad 3 eller 4 myokardit	Sätt ut behandlingen permanent
Övriga immunrelaterade biverkningar	Grad 3 (första gången)	Gör dosuppehåll
Övriga immunrelaterade biverkningar	Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlingsjustering; ej möjligt att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison per dag eller motsvarande	Sätt ut behandlingen permanent
Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med ”National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4). ^a Sätt ut behandlingen permanent om diarré eller kolit av grad 3 uppstår under monoterapifasen med nivolumab (efter kombinationsfasen). ^b Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt Varningar och försiktighet. ^c Säkerheten för att återuppta behandling med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab hos patienter som tidigare haft immunrelaterad myokardit är inte känd.

OPDIVO som monoterapi eller OPDIVO i kombination med andra läkemedel ska sättas ut permanent vid:

Grad 4‑ eller återkommande Grad 3‑biverkningar
Bestående Grad 2‑ eller 3‑biverkningar trots vidtagna behandlingsjusteringar

Patienter som behandlas med OPDIVO måste få ett patientkort och få information om riskerna med OPDIVO (se även bipacksedeln).

Vid behandlingsuppehåll när OPDIVO administreras intravenöst i kombination med ipilimumab, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med den intravenösa kombinationsbehandlingen eller OPDIVO som monoterapi administrerat intravenöst eller subkutant, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.

När OPDIVO administreras i kombination med kemoterapi, se respektive produktresumé för dessa läkemedels dosering. Om behandlingsuppehåll görs för något av läkemedlen kan behandlingen med de andra fortsätta. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling med kombinationen, OPDIVO monoterapi eller kemoterapi återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.

OPDIVO i kombination med kabozantinib vid njurcellscancer

När OPDIVO används i kombination med kabozantinib, gäller även de behandlingsjusteringar som anges ovan i tabell 1 för OPDIVO‑komponenten. Därtill, gällande leverenzymstegring hos patienter med njurcellscancer som behandlas med OPDIVO i kombination med kabozantinib:

Om ALAT eller ASAT > 3 gånger det övre normala gränsvärdet (upper limit of normal [ULN]) men ≤ 10 gånger ULN utan samtidig totalbilirubin ≥ 2 gånger ULN, gör uppehåll i behandling med både OPDIVO och kabozantinib tills dessa biverkningar återgår till grad 0–1. Behandling med kortikosteroider kan övervägas. Återinsättning av ett av läkemedlen eller båda kan övervägas efter återhämtning. Om kabozantinib återinsätts, se produktresumén för kabozantinib.
Om ALAT eller ASAT > 10 gånger ULN eller > 3 gånger ULN med samtidig totalbilirubin ≥ 2 gånger ULN ska både OPDIVO och kabozantinib sättas ut permanent och behandling med kortikosteroider kan övervägas.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för OPDIVO injektionsvätska, lösning för barn under 18 år har inte fastställts.

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat för intravenöst administrerat nivolumab krävs ingen dosjustering för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat för intravenöst administrerat nivolumab krävs ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen. OPDIVO ska administreras med försiktighet till patienter med måttligt (totalbilirubin > 1,5 × till 3 × det övre normala gränsvärdet (upper limit of normal [ULN]) och oavsett ASAT‑värde) eller gravt (totalbilirubin > 3 × ULN och oavsett ASAT‑värde) nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

OPDIVO injektionsvätska, lösning är avsedd för subkutan användning

Det är viktigt att kontrollera injektionsflaskans etikett för att säkerställa att korrekt formulering (intravenös eller subkutan) och dos administreras till patienten enligt ordinationen.

OPDIVO injektionsvätska, lösning är inte avsedd för intravenös administrering och får endast ges som subkutan injektion i de angivna doserna. Det kan behövas mer än en injektionsflaska av OPDIVO injektionsvätska, lösning för att ge den totala dosen till patienten. Beredningsanvisningar för användning och hantering av OPDIVO injektionsvätska, lösning inför administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Administrera hela innehållet i sprutan med OPDIVO injektionsvätska, lösning i den subkutana vävnaden i magen eller låret under 3 till 5 minuter. Dosen ska inte fördelas på två sprutor eller på två administreringsställen. Byt injektionsställe vid efterföljande injektioner. Injicera inte i områden där huden är öm, är röd, har blåmärken eller i områden där det finns ärr eller leverfläckar. Om administreringen av OPDIVO injektionsvätska, lösning avbryts kan den återupptas på samma injektionsställe eller på ett annat injektionsställe.

Under behandlingen med OPDIVO injektionsvätska, lösning ska andra läkemedel som administreras subkutant helst ges på andra injektionställen.

OPDIVO infusionsvätska, lösning (intravenös formulering)

Se produktresumén för OPDIVO koncentrat till infusionsvätska, lösning för information om doseringsanvisningar och administreringssätt.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Bedömning av PD‑L1‑status

Vid bedömning av tumörens PD‑L1‑status är det viktigt att en väl validerad och robust metod används.

Bedömning av MSI/MMR-status

Vid bedömning av tumörens MSI‑H- och dMMR‑status är det viktigt att en väl validerad och robust metod används.

Immunrelaterade biverkningar

När nivolumab administreras i kombination, se produktresumén för de andra läkemedlen i kombinationen innan behandlingen påbörjas. Immunrelaterade biverkningar inträffade med högre frekvens när nivolumab administrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi. Immunrelaterade biverkningar inträffade med liknande frekvens när OPDIVO administrerades i kombination med kabozantinib jämfört med nivolumab som monoterapi. Vägledningen för immunrelaterade biverkningar nedan gäller därför OPDIVO‑komponenten i kombinationen, om inte annat anges. De flesta immunrelaterade biverkningar förbättrades eller upphörde med lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterade biverkningar som påverkar fler än ett system i kroppen kan förekomma samtidigt.

Hjärt‑ och lungbiverkningar inklusive lungemboli har också rapporterats vid kombinationsbehandling. Patienter ska övervakas kontinuerligt för hjärt‑ och lungbiverkningar så väl som för kliniska tecken, symtom och onormala laboratorievärden som tyder på störningar i elektrolytbalansen och dehydrering innan och regelbundet under behandlingen. Nivolumab i kombination med ipilimumab ska sättas ut vid livshotande eller återkommande allvarliga hjärt‑ och lungbiverkningar (se avsnitt Dosering).

Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar, ska en adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab göras och kortikosteroider administreras. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke‑kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.

Data från observationsstudier tyder på att risken för immunmedierade biverkningar vid behandling med checkpointhämmare kan vara högre hos patienter med underliggande autoimmun sjukdom, jämfört med risken för patienter utan underliggande autoimmun sjukdom. Dessutom var skov av den underliggande autoimmuna sjukdomen vanliga, men majoriteten var milda och hanterbara.

Behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling ska användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.

Sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Immunrelaterad pneumonit

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid pneumonit av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.

Immunrelaterad kolit

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem eller blod i avföringen. Infektion/reaktivering av cytomegalovirus (CMV) har rapporterats hos patienter med kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade orsaker till diarrén med adekvata laboratorietester och undersökningar. I de fall då diagnosen kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit bekräftats, överväg tillägg av ett alternativt immunosuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen, eller byte av kortikosteroidbehandling.

Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid diarré eller kolit av grad 3, gör uppehåll med nivolumab som monoterapi och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab monoterapi återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, sätt ut nivolumab monoterapi permanent. Diarré eller kolit av grad 3, som observerats vid behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab, kräver att behandlingen sätts ut permanent och att behandling med kortikosteroider påbörjas vid en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.

Immunrelaterad hepatit

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid transaminas‑ eller totalbilirubinstegring av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid transaminas‑ eller totalbilirubinstegring av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombination av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent.

Immunrelaterad endokrinopati

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism), diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos (DKA) har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ovanliga tarmvanor och hypotension eller icke‑specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.

Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.

Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja en fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.

Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid livshotande hypofysit (grad 4) ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.

Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga utslag har setts med kombinationen av nivolumab och ipilimumab och, i mindre vanliga fall, med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag behandlas med en hög dos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.

Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppträder, ska behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent (se avsnitt Dosering).

Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av nivolumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.

Övriga immunrelaterade biverkningar

Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med nivolumab som monoterapi eller nivolumab i kombination med ipilimumab i kliniska studier, oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit, uveit, demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts‑ och abducenspares), Guillain‑Barrés syndrom, myastenia gravis, myasteniskt syndrom, aseptisk meningit, encefalit, gastrit, sarkoidos, duodenit, myosit, myokardit, rabdomyolys och myelit. Fall av Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom, hypoparatyreoidism och icke‑infektiös cystit har rapporterats efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgraden av biverkningen, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som inträffar igen och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Fall av myotoxicitet (myosit, myokardit och rabdomyolys), inklusive fatala fall, har rapporterats med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Om en patient utvecklar tecken eller symtom på myotoxicitet, ska patienten övervakas noga och utan dröjsmål remitteras till specialist för utvärdering och behandling. Beroende på myotoxicitetens allvarlighetsgrad bör man göra ett dosuppehåll eller avbryta behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, och sätta in lämplig behandling.

Myokardit ska betraktas som en klart möjlig diagnos. Patienter med hjärt‑ eller hjärt-lungsymtom bör utvärderas för potentiell myokardit. Om misstanke om myokardit föreligger bör man snabbt initiera behandling med hög dos av steroider (prednison 1‑2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1‑2 mg/kg/dag) och omedelbart initiera kontakt med kardiologkonsult för en noggrann kardiologisk utredning enligt gällande klinisk praxis. När myokardit har fastställts, bör uppehåll göras i behandlingen med nivolumab, eller nivolumab i kombination med ipilimumab, alternativt bör behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD‑1‑hämmare. Behandling med nivolumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med nivolumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har setts med nivolumab som monoterapi och nivolumab i kombination med ipilimumab. Försiktighet bör iakttas när nivolumab administreras som monoterapi eller i kombination med ipilimumab. Vid bekräftad HLH ska administreringen av nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab avbrytas och behandling av HLH inledas.

Fall av akut graft‑versus‑host disease (GVHD) och transplantationsrelaterad dödlighet har observerats vid uppföljning av patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter tidigare exponering för intravenöst administrerat nivolumab. Den möjliga nyttan med hematopoetisk stamcellstransplantation, och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer, bör noga övervägas från fall till fall. Efter godkännandet för försäljning har rapporter inkommit om snabbt utvecklande och allvarlig GVHD, i vissa fall fatala, hos patienter som behandlats med intravenöst administrerat nivolumab efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Risken för allvarlig GVHD och död, speciellt hos dem som redan haft GVHD, kan öka vid behandling med nivolumab hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. För dessa patienter måste nyttan i förhållande till risken med behandlingen med nivolumab övervägas.

Infusionsreaktioner (intravenös formulering)

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier för intravenöst administrerat nivolumab eller intravenöst administrerat nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med intravenöst nivolumab eller kombinationen intravenöst nivolumab och ipilimumab avslutas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få intravenöst nivolumab eller intravenöst nivolumab i kombination med ipilimumab under noggrann övervakning och tillsammans med premedicinering i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.

Sjukdomsspecifik försiktighet

Avancerat melanom

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, autoimmun sjukdom samt patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, exkluderades från de pivotala kliniska studierna med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Patienter med okulärt/uvealt melanom exkluderades från de pivotala kliniska studierna vid melanom. Utöver det exkluderades även patienter som haft en biverkning av grad 4 som var relaterad till anti‑CTLA‑4‑behandling i CA209037 (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status 2), behandlade leptomeningeala metastaser, okulärt/uvealt melanom, autoimmun sjukdom och patienter som haft en biverkning av grad 3–4 (som var relaterad till tidigare anti‑CTLA‑4‑behandling) inkluderades i studien CA209172 (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data på patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart och patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

I jämförelse med nivolumab som monoterapi, sågs för nivolumab i kombination med ipilimumab en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) endast hos patienter med lågt tumöruttryck av PD‑L1. Förbättringen i totalöverlevnad var liknande mellan nivolumab i kombination med ipilimumab och nivolumab som monoterapi hos patienter med högt tumöruttryck av PD‑L1 (PD‑L1≥ 1 %). Innan behandling med kombinationen påbörjas, rekommenderas läkare att noggrant utvärdera den enskilda patienten och tumörkarakteristikan samt väga in den observerade effekten och toxiciteten av kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).

Användning av nivolumab till patienter med melanom med snabbt progredierande sjukdom

Innan behandling påbörjas hos patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab (se avsnitt Farmakodynamik).

Adjuvant behandling av melanom

Det finns inga data från adjuvant behandling av patienter med melanom med följande riskfaktorer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik):

patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicinering
patienter som tidigare behandlats för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering)
patienter som tidigare behandlats med anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 eller anti‑CTLA‑4‑antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co‑stimulering av T‑celler eller checkpoint‑vägar)
patienter under 18 år

I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nyttan/risken för den enskilda individen.

Icke‑småcellig lungcancer

Behandling av icke‑småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser, autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom och patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, exkluderades från de pivotala kliniska studierna på icke‑småcellig lungcancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status 2) inkluderades i studien CA209171 (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data på patienter med autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom, aktiva hjärnmetastaser och patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var sämre prognostiska faktorer och/eller mer aggressiv sjukdom kombinerat med lågt eller inget uttryck av PD‑L1 i tumören (se avsnitt Farmakodynamik).

Njurcellscancer

Nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab

Patienter med tidigare samtidigt förekommande hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från de kliniska studierna med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Nivolumab i kombination med kabozantinib

Patienter med aktiva hjärnmetastaser, autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunosuppression exkluderades från de kliniska studierna med nivolumab i kombination med kabozantinib (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab i kombination med kabozantinib användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

När nivolumab ges med kabozantinib har högre frekvens av ALAT‑och ASAT‑stegring, grad 3 och 4, rapporterats jämfört med nivolumab monoterapi hos patienter med avancerad njurcellscancer (se avsnitt Biverkningar). Leverenzymvärden ska granskas innan behandling påbörjas och regelbundet under pågående behandling. Följ riktlinjerna (se avsnitt Dosering och produktresumén för kabozantinib) för den medicinska hanteringen av båda läkemedlen.

Huvud‑ och halscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling, eller primär cancer i nasofarynx eller spottkörtlarna exkluderades från den kliniska studien på skivepitelial huvud‑ och halscancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid huvud‑ och halscancer observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var ECOG performance‑status, snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinabehandling och stor tumörbörda.

Urotelcellscancer

Behandling av avancerad urotelcellscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från de kliniska studierna på urotelcellscancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Adjuvant behandling av urotelcellscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2) (förutom patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status 2) som inte har fått neoadjuvant cisplatinbaserad kemoterapi och som inte anses vara lämpade för adjuvant cisplatinkemoterapi), evidens på sjukdom efter kirurgi, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från den kliniska studien avseende adjuvant behandling av urotelcellscancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data ska nivolumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på metastaserande dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab i kombination med ipilimumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Första linjens behandling av esofaguscancer av skivepiteltyp

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), samtidiga hjärnmetastaser i anamnesen, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression eller med hög risk för blödningar eller fistlar p.g.a. tydlig tumörinvasion i organ intill den esofageala tumören exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer av skivepiteltyp (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data ska nivolumab i kombination med kemoterapi användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Behandling av esofaguscancer av skivepiteltyp efter tidigare första linjens kemoterapi

Majoriteten av tillgänglig klinisk data vid esofaguscancer av skivepiteltyp kommer från behandling av patienter med asiatiskt ursprung (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), hjärnmetastaser som var symptomatiska eller krävde behandling, tydlig tumörinvasion i esofagus intilliggande organ, (till exempel aortan eller luftvägarna), aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer av skivepiteltyp (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Innan behandling påbörjas hos patienter med esofaguscancer av skivepiteltyp, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid 2,5 månader efter randomisering observerades fler dödsfall med nivolumab jämfört med kemoterapi. Ingen specifik faktor associerad med tidig död kunde identifieras (se avsnitt Farmakodynamik).

Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), som inte fick samtidig kemoradioterapi (KRT) före operation, med stadium IV resektabel sjukdom, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer och cancer i gastroesofageala övergången (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången eller esofagus

Patienter med ECOG performance‑status ≥ 2 vid studiestart, obehandlade metastaser i centrala nervsystemet, aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde immunsuppression exkluderades från den kliniska studien avseende adenocarcinom i ventrikeln, GEJ eller esofagus (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data ska nivolumab i kombination med kemoterapi användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nyttan/risken för den enskilda individen.

Studie CA209649 exkluderade patienter med känd HER2‑positiv status. Patienter med obestämd status tilläts att delta i studien och representerade 40,3 % av patienterna (se avsnitt Farmakodynamik).

OPDIVO innehåller polysorbat 80 (E433)

Detta läkemedel innehåller 2,5 mg polysorbat 80 i varje 5 ml‑injektionsflaska, vilket motsvarar 5 mg/10 ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Patientkort

Alla som förskriver OPDIVO måste vara insatta i förskrivarinformationen och behandlingsriktlinjerna avseende OPDIVO. Förskrivaren måste diskutera riskerna med OPDIVO‑behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort vid varje förskrivningstillfälle.

Nivolumab är en human monoklonal antikropp och därför har farmakokinetiska interaktionsstudier inte utförts. Då monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450(CYP)‑enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer, förväntas inte samtidig administrering av läkemedel som inhiberar eller inducerar dessa enzymer påverka farmakokinetiken av nivolumab.

Andra former av interaktioner

Systemisk immunsuppression

Användningen av systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar vid start, innan behandling med nivolumab påbörjas, bör undvikas med anledning av dess möjliga påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten. Systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar kan dock användas, efter att behandling med nivolumab har påbörjats, för behandling av immunrelaterade biverkningar. De preliminära resultaten visar att systemisk immunsuppression efter att behandling med nivolumab påbörjats inte verkar försämra effekten av nivolumab.

Det finns inga data från användningen av nivolumab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryofetala toxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant IgG4 passerar placentabarriären och då nivolumab är en IgG4 kan nivolumab potentiellt överföras från modern till det växande fostret. Nivolumab rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte den kliniska nyttan överväger den möjliga risken. Preventivmedel ska användas i minst 5 månader efter den sista dosen av nivolumab.

Det är okänt om nivolumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive antikroppar, kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för nyfödda barn/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med nivolumab, beroende på fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Studier som utvärderar effekten av nivolumab på fertilitet har inte utförts. Därmed är effekten av nivolumab på manlig och kvinnlig fertilitet okänd.

Nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av risken för biverkningar som trötthet (se avsnitt Biverkningar) ska patienter rådas att vara försiktiga då de framför fordon eller använder maskiner tills de är säkra på att nivolumab inte har negativ inverkan på dem.

Nivolumab som monoterapi (se avsnitt Dosering)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med intravenöst nivolumab som monoterapi (n = 4 646) med en minsta uppföljningstid på 2,3 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (44 %), muskuloskeletal smärta (28 %), diarré (26 %), hudutslag (24 %), hosta (22 %), illamående (22 %), klåda (19 %), minskad aptit (17 %), artralgi (17 %), förstoppning (16 %), dyspné (16 %), buksmärta (15 %), övre luftvägsinfektion (15 %), feber (13 %), huvudvärk (13 %), anemi (13 %) och kräkningar (12 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). Incidensen av biverkningar av grad 3–5 var 44 %, varav 0,3 % var biverkningar med dödlig utgång som kunde tillskrivas studieläkemedlet. Vid en uppföljningstid på minst 63 månader inom icke‑småcellig lungcancer, sågs inga nya säkerhetssignaler.

Säkerheten för subkutant administrerat nivolumab var jämförbar med känd säkerhetsprofil för intravenöst nivolumab med tillägg av biverkningen reaktion vid injektionsstället (7 % i gruppen som fick nivolumab subkutant (n = 247) jämfört med 0 % i gruppen som fick nivolumab intravenöst (n = 245)).

Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter som behandlats med nivolumab som monoterapi (n = 4 646) presenteras i tabell 2. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

**Tabell 2: Biverkningar för nivolumab monoterapi**
	Nivolumab monoterapi
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	övre luftvägsinfektion
Vanliga	lunginflammation^a, bronkit
Sällsynta	aseptisk meningit
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta	histiocytisk nekrotiserande lymfadenit (Kikuchi lymfadenit)
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	lymfopeni^b, anemi^b,i, leukopeni^b, neutropeni^a,b, trombocytopeni^b
Mindre vanliga	eosinofili
Ingen känd frekvens	hemofagocyterande lymfohistiocytos
Immunsystemet
Vanliga	infusionsrelaterad reaktion (inklusive cytokinfrisättningssyndrom), överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)
Mindre vanliga	sarkoidos
Ingen känd frekvens	avstötning av transplanterat organ^f
Endokrina systemet
Vanliga	hypotyreos, hypertyreos, tyreoidit
Mindre vanliga	binjurebarksvikt^j, hypopituitarism, hypofysit, diabetes mellitus
Sällsynta	diabetisk ketoacidos, hypoparatyreoidism
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	minskad aptit, hyperglykemi^b
Vanliga	dehydrering, viktminskning, hypoglykemi^b
Mindre vanliga	metabolisk acidos
Ingen känd frekvens	tumörlyssyndrom^g
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	huvudvärk
Vanliga	perifer neuropati, yrsel
Mindre vanliga	polyneuropati, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares)
Sällsynta	Guillain‑Barrés syndrom, demyelinisering, myasteniskt syndrom, encefalit^a,k, synnervsinflammation
Ingen känd frekvens	myelit (inklusive transversell myelit)
Ögon
Vanliga	dimsyn, torra ögon
Mindre vanliga	uveit
Ingen känd frekvens	Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom^f
Hjärtat
Vanliga	takykardi, förmaksflimmer
Mindre vanliga	myokardit^a, perikardiella rubbningar^h, arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)
Blodkärl
Vanliga	hypertoni
Sällsynta	vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	dyspné^a, hosta
Vanliga	pneumonit^a, pleurautgjutning
Mindre vanliga	lunginfiltration
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	diarré, kräkningar, illamående, buksmärta, förstoppning
Vanliga	kolit^a, stomatit, torr mun
Mindre vanliga	pankreatit, gastrit
Sällsynta	duodenalsår, exokrin pankreasinsufficiens, celiaki
Lever och gallvägar
Mindre vanliga	hepatit, kolestas
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	hudutslag^c, klåda
Vanliga	vitiligo, torr hud, erytem, alopeci
Mindre vanliga	psoriasis, rosacea, erythema multiforme, urtikaria
Sällsynta	toxisk epidermal nekrolys^a,d, Stevens‑Johnsons syndrom^a
Ingen känd frekvens	lichen sclerosus^g, andra lichensjukdomar
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	muskuloskeletal smärta^e, artralgi
Vanliga	artrit
Mindre vanliga	polymyalgia reumatika
Sällsynta	Sjögrens syndrom, myopati, myosit (inklusive polymyosit)^a, rabdomyolys^a,d
Njurar och urinvägar
Vanliga	njursvikt (inklusive akut njurskada)^a
Sällsynta	tubulointerstitiell nefrit, icke-infektiös cystit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	trötthet, feber
Vanliga	smärta, bröstsmärta, ödem^l, reaktion vid injektionsstället^m
Undersökningar och provtagningar^b
Mycket vanliga	ökat ASAT, hyponatremi, hypoalbuminemi, ökat alkaliskt fosfatas, ökat kreatinin, ökat ALAT, ökat lipas, hyperkalemi, ökat amylas, hypokalcemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hyperkalcemi
Vanliga	ökning av totalbilirubin, hypernatremi, hypermagnesemi
Biverkningsfrekvenser som anges i tabell 2 kan inte enbart tillskrivas nivolumab, utan kan även ha samband med underliggande sjukdom. ^a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående kliniska studier. ^b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan. ^c Hudutslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikulärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, vesikulärt och exfoliativt utslag, dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ och psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag samt pemfigoid. ^d Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet. ^e Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, interkostal myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta. ^f Biverkning som rapporterats efter godkännandet för försäljning (se även avsnitt Varningar och försiktighet). ^g Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. ^h Perikardiella rubbningar är en sammansatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom. ⁱ Anemi är en sammansatt term som bland annat innefattar hemolytisk anemi och autoimmun anemi, minskat hemoglobinvärde, järnbristanemi och minskat antal röda blodkroppar. ^j Inkluderar binjurebarksvikt, akut binjurebarksvikt och sekundär binjurebarksvikt. ^kInkluderar encefalit och limbisk encefalit. ^lÖdem är en sammansatt term som inkluderar generaliserat ödem, perifert ödem, perifer svullnad och svullnad. ^m Rapporterat i en studie utanför den sammanslagna datauppsättningen (relaterat till subkutan injektion). Frekvensen baseras på exponering för OPDIVO injektionsvätska, lösning i CA20967T och innefattar erytem vid injektionsstället, smärta vid applikationsstället, ödem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, erytem vid applikationsstället, utslag vid applikationsstället, missfärgning av injektionsstället, inflammation vid injektionsstället och klåda vid injektionsstället.

Nivolumab i kombination med andra läkemedel (se avsnitt Dosering)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När nivolumab administreras i kombination med andra läkemedel, se produktresumén för dessa läkemedel för ytterligare information om säkerhetsprofilen innan behandlingen påbörjas.

Nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi)

I den sammanslagna datan från patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) vid olika tumörtyper (n = 2 294), med en minsta uppföljningstid i intervallet 6 till 47 månader, var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 10 %) trötthet (49 %), diarré (37 %), hudutslag (37 %), illamående (30 %), klåda (29 %), muskuloskeletal smärta (27 %), feber (24 %), minskad aptit (23 %), hosta (22 %), kräkningar (19 %), förstoppning (19 %), artralgi (19 %), buksmärta (19 %), dyspné (18 %), hypotyreos (16 %), huvudvärk (15 %), övre luftvägsinfektion (15 %), ödem (13 %) och yrsel (10 %). Incidensen av biverkningar av grad 3–5 var 67 % för nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi), varav 0,7 % var biverkningar med dödlig utgång som kunde tillskrivas studieläkemedlet. Bland patienter som behandlats med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg rapporterades trötthet (62 %), hudutslag (57 %), diarré (52 %), illamående (42 %), klåda (40 %), feber (36 %) och huvudvärk (26 %) med en ≥ 10 % högre incidens än i den sammanslagna datan för nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi). Bland patienter som behandlats med 360 mg nivolumab i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och kemoterapi rapporterades anemi (32 %) och neutropeni (15 %) med en ≥ 10 % högre incidens än i den sammanslagna datan för nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi).

Nivolumab i kombination med kemoterapi

I den sammanslagna datan från patienter som behandlats med nivolumab 240 mg varannan vecka eller 360 mg var tredje vecka i kombination med kemoterapi vid olika tumörtyper (n = 1 572), med en minsta uppföljningstid i intervallet 7,4 till 20 månader vid adenocarcinom i ventrikeln, GEJ eller esofagus, vid esofaguscancer av skivepiteltyp och urotelcellscancer, eller efter 3 behandlingscykler av resektabel icke‑småcellig lungcancer, var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 10 %) illamående (51 %), trötthet (41 %), perifer neuropati (34 %), minskad aptit (32 %), förstoppning (31 %), diarré (30 %), kräkningar (26 %), stomatit (19 %), buksmärta (19 %), hudutslag (19 %), muskuloskeletal smärta (18 %), feber (17 %), ödem (inklusive perifert ödem) (13 %), hosta (12 %) och hypoalbuminemi (10 %). Incidensen av biverkningar av grad 3–5 var 72 % för nivolumab i kombination med kemoterapi, varav 1,3 % var biverkningar med dödlig utgång som kunde tillskrivas nivolumab i kombination med kemoterapi. Vid adenocarcinom i ventrikeln, GEJ eller esofagus och esofaguscancer av skivepiteltyp var mediantiden för behandling 6,44 månader (95 % KI: 5,95, 6,80) för nivolumab i kombination med kemoterapi, samt 4,34 månader (95 % KI: 4,04, 4,70) för kemoterapi och vid urotelcellscancer var den 7,39 månader (95 % KI: 7,06, 8,38). Vid resektabel icke‑småcellig lungcancer erhöll 93 % av patienterna 3 cykler med nivolumab i kombination med kemoterapi.

Nivolumab i kombination med kabozantinib

Enligt data från patienter som behandlats med en intravenös formulering av nivolumab 240 mg varannan vecka i kombination med kabozantinib 40 mg en gång dagligen vid njurcellscancer (n = 320), med en minsta uppföljningstid på 16,0 månader, var de vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) diarré (64,7 %), trötthet (51,3 %), palmar-plantar erytrodysestesi (40,0 %), stomatit (38,8 %), muskuloskeletal smärta (37,5 %), hypertoni (37,2 %), hudutslag (36,3 %), hypotyreos (35,6 %), minskad aptit (30,3 %), illamående (28,8 %), buksmärta (25,0 %), dysgeusi (23,8 %), övre luftvägsinfektion (20,6 %), hosta (20,6 %), klåda (20,6 %), artralgi (19,4 %), kräkningar (18,4 %), dysfoni (17,8 %), huvudvärk (16,3 %), dyspepsi (15,9 %), yrsel (14,1 %), förstoppning (14,1 %), pyrexi (14,1 %), ödem (13,4 %), muskelspasmer (12,2 %), dyspné (11,6 %), proteinuri (10,9 %) och hypertyreos (10,0 %). Incidensen av biverkningar av grad 3–5 var 78 %, varav 0,3 % var biverkningar med dödlig utgång som kunde tillskrivas studieläkemedlet.

Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) (n = 2 294), nivolumab i kombination med kemoterapi (n = 1 572) och nivolumab i kombination med kabozantinib (n = 320) presenteras i tabell 3. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

**Tabell 3: Biverkningar med nivolumab i kombination med andra läkemedel**
	Kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi)	Kombination med kemoterapi	Kombination med kabozantinib
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	övre luftvägsinfektion		övre luftvägsinfektion
Vanliga	lunginflammation, bronkit, konjunktivit	övre luftvägsinfektion, lunginflammation^a	lunginflammation
Sällsynta	aseptisk meningit
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	anemi^b,i, trombocytopeni^b, leukopeni^b, lymfopeni^b, neutropeni^b	neutropeni^b, anemi^b,i, leukopeni^b, lymfopeni^b, trombocytopeni^b	anemi^b, trombocytopeni^b, leukopeni^b, lymfopeni^b, neutropeni^b
Vanliga	eosinofili	febril neutropeni^a	eosinofili
Mindre vanliga	febril neutropeni	eosinofili
Ingen känd frekvens	hemofagocyterande lymfohistiocytos
Immunsystemet
Vanliga	infusionsrelaterad reaktion (inklusive cytokinfrisättningssyndrom), överkänslighet	överkänslighet, infusionsrelaterad reaktion (inklusive cytokinfrisättningssyndrom)	överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)
Mindre vanliga			infusionsrelated överkänslighetsreaktion
Sällsynta	sarkoidos
Ingen känd frekvens	avstötning av transplanterat organ^f
Endokrina systemet
Mycket vanliga	hypotyreos		hypotyreos, hypertyreos
Vanliga	hypertyreos, tyreoidit, binjurebarksvikt, hypofysit, hypopituitarism, diabetes mellitus	hypotyreos, hypertyreos, diabetes mellitus	binjurebarksvikt
Mindre vanliga	diabetisk ketoacidos	binjurebarksvikt, tyreoidit, hypopituitarism, hypofysit	hypofysit, tyreoidit
Sällsynta	hypoparatyreos
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	minskad aptit, hyperglykemi^b, hypoglykemi^b	minskad aptit, hypoalbuminemi, hyperglykemi^b, hypoglykemi^b	minskad aptit, hypoglykemi^b, hyperglykemi^b, viktminskning
Vanliga	dehydrering, hypoalbuminemi, hypofosfatemi, viktminskning	hypofosfatemi	dehydrering
Mindre vanliga	metabolisk acidos
Sällsynta		tumörlyssyndrom
Ingen känd frekvens	tumörlyssyndrom^g
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	huvudvärk, yrsel	perifer neuropati	dysgeusi, yrsel, huvudvärk
Vanliga	perifer neuropati	parestesi, yrsel, huvudvärk	perifer neuropati
Mindre vanliga	polyneuropati, peroneuspares, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), encefalit, myastenia gravis		autoimmun encefalit, Guillain-Barrés syndrom, myasteniskt syndrom
Sällsynta	Guillain‑Barrés syndrom, neurit, myelit (inklusive transversell myelit), synnervsinflammation	Guillain‑Barrés syndrom, encefalit
Ingen känd frekvens		myelit (inklusive transversell myelit), synnervsinflammation
Öron och balansorgan
Vanliga			tinnitus
Ögon
Vanliga	dimsyn, torra ögon	torra ögon, dimsyn	torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga	uveit, episklerit	uveit	uveit
Sällsynta	Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom
Hjärtat
Vanliga	takykardi, förmaksflimmer	takykardi, förmaksflimmer	förmaksflimmer, takykardi
Mindre vanliga	myokardit^a, arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)^a, bradykardi	myokardit	myokardit
Ingen känd frekvens	perikardiella rubbningar^h
Blodkärl
Mycket vanliga			hypertoni
Vanliga	hypertoni	trombos^{a, j}, hypertoni, vaskulit	trombos^j
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	hosta, dyspné	hosta	dysfoni, dyspné, hosta
Vanliga	pneumonit^a, lungemboli^a, pleurautgjutning	pneumonit^a, dyspné	pneumonit, lungembolism, pleurautgjutning, epistaxis
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	diarré, kräkningar, illamående, buksmärta, förstoppning	diarré^a, stomatit, kräkningar, illamående, buksmärta, förstoppning	diarré, kräkningar, illamående, förstoppning, stomatit, buksmärta, dyspepsi
Vanliga	kolit^a, pankreatit, stomatit, gastrit, muntorrhet	kolit, muntorrhet	kolit, gastrit, oral smärta, muntorrhet, hemorrojder
Mindre vanliga	duodenit	pankreatit	pankreatit, tunntarmsperforation^a, smärta i tungan
Sällsynta	tarmperforation^a, exokrin pankreasinsufficiens, celiaki
Ingen känd frekvens		exokrin pankreasinsufficiens, celiaki	exokrin pankreasinsufficiens, celiaki
Lever och gallvägar
Vanliga	hepatit		hepatit
Mindre vanliga		hepatit
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	hudutslag^c, klåda	hudutslag^c, klåda	palmar-plantar erytrodysestesi, hudutslag^c, klåda
Vanliga	alopeci, vitiligo, urtikaria, torr hud, erytem,	palmar-plantar erytrodysestesi, hyperpigmentering, alopeci, torr hud, erytem	alopeci, torr hud, erytem, förändrad hårfärg
Mindre vanliga	Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, psoriasis, andra lichensjukdomar		psoriasis, urtikaria
Sällsynta	toxisk epidermal nekrolys^a,d, lichen sclerosus
Ingen känd frekvens			lichen sclerosus, andra lichensjukdomar
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	muskuloskeletal smärta^e, artralgi	muskuloskeletal smärta^e	muskuloskeletal smärta^e, artralgi, muskelspasmer
Vanliga	muskelspasmer, muskelsvaghet, artrit	artralgi, muskelsvaghet	artrit
Mindre vanliga	polymyalgia reumatika, myopati, myosit (inklusive polymyosit)^a		myopati, osteonekros i käken, fistel
Sällsynta	spondylartrit, Sjögrens syndrom, rabdomyolys^a
Njurar och urinvägar
Mycket vanliga			proteinuri
Vanliga	njursvikt (inklusive akut njurskada)^a	njursvikt^a	njursvikt, akut njurskada
Mindre vanliga	tubulointerstitiell nefrit, nefrit	icke-infektiös cystit, nefrit	nefrit
Sällsynta	icke-infektiös cystit		icke-infektiös cystit^g
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	trötthet, feber, ödem (inklusive perifert ödem)	trötthet, feber, ödem (inklusive perifert ödem)	trötthet, feber, ödem
Vanliga	bröstsmärta, smärta, frossa	sjukdomskänsla	smärta, bröstsmärta
Undersökningar och provtagningar
Mycket vanliga	ökat alkaliskt fosfatas^b, ökat ASAT^b, ökat ALAT^b, ökat totalbilirubin^b, ökat kreatinin^b, ökat amylas^b, ökat lipas^b, hyponatremi^b, hyperkalemi^b, hypokalemi^b, hyperkalcemi^b, hypokalcemi^b	hypokalcemi^b, ökat ASAT ^b, ökat ALAT ^b, hyponatremi^b, ökat amylas^b, hypomagnesemi^b, ökat alkaliskt fosfatas^b, hypokalemi^b, ökat kreatinin^b, ökat lipas^b, hyperkalemi^b, ökat totalbilirubin^b	ökat alkaliskt fosfatas^b, ökat ALAT^b, ökat ASAT^b, ökat totalbilirubin^b, ökat kreatinin^b, ökat amylas^b, ökat lipas^b, hypokalemi^b, hypomagnesemi^b, hyponatremi^b, hypokalcemi^b, hyperkalcemi^b, hypofosfatemi^b, hyperkalemi^b, hypermagnesemi^b, hypernatremi^b
Vanliga	hypernatremi^b, hypermagnesemi^b, ökning av tyroideastimulerande hormon, ökning av gammaglutamyltransferas	hypernatremi^b, hyperkalcemi^b, hypermagnesemi^b	ökning av blodkolesterol, hypertriglyceridemi
Biverkningsfrekvenser som anges i tabell 3 kan inte enbart tillskrivas nivolumab ensamt eller i kombination med andra läkemedel utan kan även ha samband med underliggande sjukdom eller andra läkemedel som används samtidigt. ^a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående kliniska studier. ^b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan. ^c Hudutslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikulärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ och psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag, nodulärt utslag samt pemfigoid. ^d Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet. ^e Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, interkostal myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta. ^f Biverkning som rapporterats efter godkännandet för försäljning (se även avsnitt Varningar och försiktighet). ^g Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. ^h Perikardiella rubbningar är en sammansatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom. ⁱ Anemi är en sammansatt term som bland annat innefattar hemolytisk anemi och autoimmun anemi, minskat hemoglobinvärde, järnbristanemi och minskat antal röda blodkroppar. ^j Trombos är en sammansatt term som innefattar portavenstrombos, lungvenstrombos, lungtrombos, aortatrombos, arteriell trombos, djup ventrombos, bäckenvenstrombos, trombos i vena cava, ventrombos, ventrombos i armar och ben.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Nivolumab ensamt eller i kombination med andra läkemedel är associerat med immunrelaterade biverkningar. Med lämplig medicinsk behandling upphörde de immunrelaterade biverkningarna i de flesta fall. Permanent utsättning av behandlingen krävdes i allmänhet för en större andel av patienterna som fick nivolumab i kombination med andra läkemedel än för de som fick nivolumab som monoterapi. Tabell 4 visar andelen patienter med immunrelaterade biverkningar där behandling sattes ut permanent utifrån doseringsregim. För de patienter som upplevde en biverkning visar tabell 4 även andelen patienter med biverkningar som krävde högdosbehandling med kortikosteroider (motsvarande minst 40 mg prednison dagligen) utifrån doseringsregim. Riktlinjer hur dessa biverkningar ska hanteras beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 4: Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning eller krävde högdosbehandling med kortikosteroider uppdelat per doseringsregim (nivolumab som monoterapi, nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi), nivolumab i kombination med kemoterapi eller nivolumab i kombination med kabozantinib)
	Nivolumab som monoterapi %	Nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) %	Nivolumab i kombination med kemoterapi %	Nivolumab i kombination med kabozantinib %
Immunrelaterad biverkning som ledde till permanent utsättning
Pneumonit	1,4	2,4	1,8	2,5
Kolit	1,2	6	1,8	2,5
Hepatit	1,1	5	0,8	4,1
Nefrit och nedsatt njurfunktion	0,3	1,2	3,3	0,6
Endokrinopati	0,5	2,3	0,6	1,3
Hudbiverkning	0,8	1,0	1,0	2,2
Överkänslighets-/infusionsreaktion	0,1	0,3	1,8	0
Immunrelaterad biverkning som krävde högdosbehandling med kortikosteroider^a,b
Pneumonit	65	59	58	56
Kolit	14	31	8	8
Hepatit	21	36	8	23
Nefrit och nedsatt njurfunktion	22	27	7	9
Endokrinopati	5	19	5	4,2
Hudbiverkning	3,3	8	6	8
Överkänslighets-/infusionsreaktion	18	16	22	0
^a Motsvarande minst 40 mg prednison dagligen. ^b Frekvensen baseras på antalet patienter som upplevt den immunrelaterade biverkningen.

Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom och lunginfiltration, 3,3 % (155/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 0,9 % (42/4 646) respektive 1,7 % (77/4 646) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,7 % (33/4 646) respektive < 0,1 % (1/4 646) av patienterna. För sex av patienterna (0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 15,1 veckor (intervall: 0,7‑85,1). Hos 107 patienter (69,0 %) upphörde biverkningarna efter 6,7 veckor (medianvärde; intervall: 0,1⁺–109,1⁺), ⁺ anger att observation är censurerad).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 6,5 % (150/2 294). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 3,2 % (74/2 294), 1,1 % (26/2 294) respektive 0,3 % (8/2 294) av patienterna. För fyra av patienterna (0,2 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 2,7 månader (intervall: 0,1–56,8). Biverkningarna upphörde hos 124 patienter (82,7 %) efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–149,3⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 4,3 % (67/1 572). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,1 % (33/1 572), 0,9 % (14/1 572) respektive 0,2 % (3/1 572) av patienterna. För två av patienterna (0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 25 veckor (intervall: 1,6–96,9). Hos 48 patienter (71,6 %) upphörde biverkningarna efter 10,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,3⁺–121,3⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 5,6 % (18/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 1,9 % (6/320) respektive 1,6 % (5/320) av patienterna. Mediantiden till debut var 26,9 veckor (intervall: 12,3–74,3 veckor). Hos 14 patienter (77,8 %) upphörde biverkningarna efter 7,5 veckor (medianvärde; intervall: 2,1–60,7⁺ veckor).

Immunrelaterad kolit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av diarré, kolit eller ökad avföringsfrekvens 15,4 % (716/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 9,9 % (462/4 646) respektive 4,0 % (186/4 646) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,4 % (67/4 646) respektive < 0,1 % (1/4 646) av patienterna. Mediantiden till debut var 8,3 veckor (intervall: 0,1–115,6). Hos 639 patienter (90,3 %) upphörde biverkningarna efter 2,9 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–124,4⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av diarré eller kolit 27,3 % (626/2 294). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 8,5 % (194/2 294), 6,5 % (150/2 294) respektive 0,2 % (4/2 294 av patienterna. För en patient (< 0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 1,4 månader (intervall: 0,0–48,9). Biverkningarna upphörde hos 567 patienter (91 %) efter 2,7 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–159,4⁺). Bland patienter som behandlades med 1 mg/kg nivolumab i kombination med 3 mg/kg ipilimumab var incidensen av diarré eller kolit 46,7 %, inklusive grad 2 (13,6 %), grad 3 (15,8 %) och grad 4 (0,4 %).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av diarré eller kolit 24,0 % (377/1 572). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 7,3 % (115/1 572), 3,2 % (51/1 572) respektive 0,4 % (6/1 572) av patienterna. För en patient (< 0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 4,4 veckor (intervall: 0,1–93,6). Hos 329 patienter (87,7 %) upphörde biverkningarna efter 1,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–212,3⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av diarré, kolit, ökad avföringsfrekvens eller enterit 59,1 % (189/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 25,6 % (82/320) respektive 6,3 % (20/320) av patienterna. Grad 4 rapporterades hos 0,6 % (2/320). Mediantiden till debut var 12,9 veckor (intervall: 0,3–110,9 veckor). Hos 143 patienter (76,1 %) upphörde biverkningarna efter 12,9 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–139,7⁺ veckor).

Immunrelaterad hepatit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 8,0 % (371/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 4,3 % (200/4 646) respektive 1,8 % (82/4 646) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,6 % (74/4 646) respektive 0,3 % (15/4 646) av patienterna. Mediantiden till debut var 10,6 veckor (intervall: 0,1–132,0). Hos 298 patienter (81,4 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–126,4⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 19,3 % (442/2 294). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,5 % (104/2 294), 7,5 % (171/2 294) respektive 1,1 % (25/2 294) av patienterna. Mediantiden till debut var 2 månader (intervall: 0,0–36,6). Biverkningarna upphörde hos 388 patienter (88,2 %) efter 5,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–175,9⁺). Bland patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 30,1 %, inklusive grad 2 (6,9 %), grad 3 (15,8 %) och grad 4 (1,8 %).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 18,6 % (293/1 572). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 5,6 % (88/1 572), 2,9 % (45/1 572) respektive < 0,1 % (1/1 572) av patienterna. Mediantiden till debut var 7,7 veckor (intervall: 0,1–99,0). Hos 231 patienter (79,9 %) upphörde biverkningarna efter 7,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,4–240,0⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 41,6 % (133/320). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) respektive 0,6 % (2/320) av patienterna. Mediantiden till debut var 8,3 veckor (intervall: 0,1–107,9 veckor). Hos 101 patienter (75,9 %) upphörde biverkningarna efter 9,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–89,3⁺ veckor).

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 2,6 % (121/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 1,5 % (69/4 646) respektive 0,7 % (32/4 646) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,4 % (18/4 646) respektive < 0,1 % (2/4 646) av patienterna. Mediantiden till debut var 12,1 veckor (intervall: 0,1–79,1). Hos 80 patienter (69,0 %) upphörde biverkningarna efter 8,0 veckor (medianvärde; intervall: 0,3–79,1⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 5,9 % (135/2 294). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,2 % (50/2 294), 0,9 % (20/2 294) respektive 0,5 % (11/2 294) av patienterna. För två av patienterna (< 0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,0–34,8). Biverkningarna upphörde hos 104 patienter (75,8 %) efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–172,1⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 10,8 % (170/1 572). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,1 % (64/1 572), 1,5 % (24/1 572) respektive 0,1 % (2/1 572) av patienterna. För två av patienterna (0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 6,9 veckor (intervall: 0,1–60,7). Hos 111 patienter (65,3 %) upphörde biverkningarna efter 11,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–226,0⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av nefrit, immunmedierad nefrit, njursvikt, akut njurskada, ökat blodkreatinin eller ökat blodurea 10,0 % (32/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 3,4 % (11/320) respektive 1,3 % (4/320) av patienterna. Mediantid till debut var 14,2 veckor (intervall: 2,1–87,1 veckor). Hos 18 patienter (58,1 %) upphörde biverkningarna efter 10,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,6–90,9⁺ veckor).

Immunrelaterad endokrinopati

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning, inklusive hypotyreos eller hypertyreos, 13,0 % (603/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 6,6 % (305/4 646) respektive 6,2 % (290/4 646) av patienterna. Sköldkörtelrubbning av grad 3 rapporterades hos 0,2 % (8/4 646) av patienterna. Hypofysit (3 grad 1, 7 grad 2, 9 grad 3, och 1 grad 4), hypopituitarism (6 grad 2 och 1 grad 3), binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt, akut binjurebarksvikt och minskat kortikotropin i blodet) (2 grad 1, 23 grad 2 och 11 grad 3), diabetes mellitus (inklusive diabetes mellitus typ 1 och diabetisk ketoacidos) (1 grad 1, 3 grad 2, 8 grad 3 och 2 grad 4) rapporterades. Mediantiden till debut av dessa endokrinopatier var 11,1 veckor (intervall: 0,1–126,7). Biverkningarna upphörde hos 323 patienter (48,7 %). Mediantiden till att biverkningarna upphörde var 48,6 veckor (intervall: 0,4–204,4⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av sköldkörtelrubbning 22,9 % (526/2 294). Sköldkörtelrubbning av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 12,2 % (281/2 294) respektive 1,0 % (24/2 294) av patienterna. Hypofysit (inklusive lymfocytisk hypofysit) av grad 2 och grad 3 inträffade hos 2,0 % (45/2 294) respektive 1,6 % (37/2 294) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,7 % (16/2 294) respektive 0,5 % (11/2 294) av patienterna. Binjuresvikt (inklusive sekundär binjurebarkssvikt, akut binjurebarksvikt, minskat kortikotropin i blodet och immunmedierad binjurebarksvikt) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 2,7 % (62/2 294), 1,7 % (39/2 294), respektive 0,2 % (4/2 294) av patienterna. Diabetes mellitus (inklusive diabetes mellitus typ 1 och diabetisk ketoacidos) av grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos < 0,1 % (1/2 294), 0,3 % (8/2 294), 0,2 % (5/2 294) respektive 0,3 % (6/2 294) av patienterna. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 2,1 månader (intervall: 0,0–28,1). Biverkningarna upphörde hos 254 patienter (39,1 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,3 och 257,1⁺ veckor.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning 12,7 % (199/1 572). Sköldkörtelrubbning av grad 2 rapporterades hos 6,2 % (97/1 572) av patienterna. Hypofysit av grad 3 inträffade hos 0,1 % (2/1 572) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,2 % (3/1 572) respektive 0,3 % (4/1 572) av patienterna. Binjurebarksvikt av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 0,6 % (9/1 572), 0,2 % (3/1 572) respektive < 0,1 % (1/1 572) av patienterna. Diabetes mellitus inklusive diabetes mellitus typ I och fulminant diabetes mellitus typ I och diabetisk ketoacidos (3 grad 2, 2 grad 3 och 1 grad 4) rapporterades. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 14,7 veckor (intervall: 1,1–124,3). Biverkningarna upphörde hos 81 patienter (37,2 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 233,6⁺ veckor.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av sköldkörtelrubbning 43,1 % (138/320). Sköldkörtelrubbning av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 23,1 % (74/320) respektive 0,9 % (3/320) av patienterna. Hypofysit inträffade hos 0,6 % (2/320) av patienterna, samtliga av grad 2. Binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt) inträffade hos 4,7 % (15/320) av patienterna. Fall av grad 2 och grad 3 av binnjurebarksvikt rapporterades hos 2,2 % (7/320) respektive 1,9 % (6/320) av patienterna. Mediantid till debut av dessa endokrinopatier var 12,3 veckor (intervall: 2,0–89,7 veckor). Biverkningarna upphörde hos 50 patienter (35,2 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,9 och 132,0⁺ veckor.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av hudutslag 30,0 % (1 396/4 646). Majoriteten av fallen var av grad 1 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 22,8 % (1 060/4 646) av patienterna. Fall av grad 2 och 3 rapporterades hos 5,9 % (274/4 646) respektive 1,3 % (62/4 646) av patienterna. Mediantiden till debut var 6,7 veckor (intervall: 0,1–121,1). Biverkningarna upphörde hos 896 patienter (64,6 %) efter 20,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–192,7⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av hudutslag 45,2 % (1 038/2 294). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 13,6 % (312/2 294), 4,4 % (102/2 294) respektive < 0,1 % (2/2 294) av patienterna. Mediantiden till debut var 0,8 månader (intervall: 0,0–33,8). Biverkningarna upphörde hos 724 patienter (70 %) efter 11,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–268,7⁺). Bland patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg var incidensen av hudutslag 65,2 %, inklusive grad 2 (20,3 %) och grad 3 (7,8 %).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av hudutslag 25,6 % (402/1 572). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 6,2 % (97/1 572) respektive 2,5 % (39/1 572) av patienterna. Mediantiden till debut var 7,0 veckor (intervall: 0,1–97,4). Hos 273 patienter (68,1 %) upphörde biverkningarna efter 12,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–258,7⁺).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av hudutslag 62,8 % (201/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 23,1 % (74/320) respektive 10,6 % (34/320) av patienterna. Mediantid till debut var 6,14 veckor (intervall: 0,1–104,4 veckor). Biverkningarna upphörde hos 137 patienter (68,2 %) efter 18,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–130,6⁺).

Sällsynta fall av SJS och TEN, inklusive fatala fall, har observerats (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Infusionsreaktioner (intravenös formulering)

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktioner 4,0 % (188/4 646) inklusive 9 fall av grad 3 och 3 fall av grad 4.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av överkänslighets‑/infusionsreaktioner 4,8 % (110/2 294). Fall av grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,0 % (47/2 294), 2,5 % (57/2 294), 0,2 % (5/2 294) respektive < 0,1 % (1/2 294) av patienterna. Bland patienter med malignt pleuramesoteliom som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var incidensen av överkänslighets‑/infusionsreaktioner 12 %.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var incidensen av överkänslighets‑/infusionsreaktioner 8,5 % (134/1 572). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,8 % (76/1 572), 1,1 % (18/1 572) respektive 0,2 % (3/1 572) av patienterna.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktioner 2,5 % (8/320). Allvarlighetsgraden var 1 eller 2 för samtliga 8 patienter. Fall av grad 2 rapporterades hos 0,3 % (1/320) av patienterna.

Förhöjda värden av leverenzym när nivolumab kombineras med kabozantinib vid njurcellscancer

I en klinisk studie med behandlingsnaiva patienter med njurcellscancer som fick nivolumab i kombination med kabozantinib observerades en högre incidens av ökat ALAT (10,1 %) och ASAT (8,2 %) av grad 3 och 4 jämfört med nivolumab monoterapi hos patienter med avancerad njurcellscancer. Hos patienter med ökat ALAT eller ASAT av grad ≥ 2 (n = 85): mediantid till debut var 10,1 veckor (intervall: 2,0–106,6 veckor), 26 % fick kortikosteroider under en mediantid på 1,4 veckor (intervall: 0,9–75,3 veckor), och biverkningarna av grad 0–1 upphörde hos 91 % efter 2,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,4–108,1⁺). Bland de 45 patienter med ökat ALAT eller ASAT av grad ≥ 2 som återinsattes på antingen nivolumab (n = 10) eller kabozantinib (n = 10) administrerat som enskilt läkemedel eller båda (n = 25), observerades återfall till ökat ALAT eller ASAT av grad ≥ 2 hos tre patienter som fick OPDIVO, fyra patienter som fick kabozantinib, och åtta patienter som fick både OPDIVO och kabozantinib.

Onormala laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var andelen patienter som fick en förändring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 3,4 % för anemi (alla grad 3), 0,7 % för trombocytopeni, 0,7 % för leukopeni, 8,7 % för lymfocytopeni, 0,9 % för neutropeni, 1,7 % för ökat alkaliskt fosfatas, 2,6 % för ökat ASAT, 2,3 % för ökat ALAT, 0,8 % för ökat totalbilirubin, 0,7 % för ökat kreatinin, 2,0 % för hyperglykemi, 0,7 % för hypoglykemi, 3,8 % för ökat amylas, 6,9 % för ökat lipas, 4,7 % för hyponatremi, 1,6 % för hyperkalemi, 1,3 % för hypokalemi, 1,1 % för hyperkalcemi, 0,6 % hypermagnesemi, 0,4 % för hypomagnesemi, 0,6 % för hypokalcemi, 0,6 % för hypoalbuminemi och < 0,1 % för hypernatremi.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi) var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 4,8 % för anemi, 1,4 % för trombocytopeni, 2,1 % för leukopeni, 7,0 % för lymfopeni, 3,2 % för neutropeni, 2,8 % för ökat alkaliskt fosfatas, 7,0 % för ökat ASAT, 8,1 % för ökat ALAT, 1,3 % för ökat totalbilirubin 1,7 % för ökat kreatinin, 5,8 % för hyperglykemi, 0,7 % för hypoglykemi, 8,2 % för ökat amylas, 16,3 % för ökat lipas, 0,7 % för hypokalcemi, 0,2 % för hypernatremi, 0,9 % för hyperkalcemi, 1,9 % för hyperkalemi, 0,5 % för hypermagnesemi, 0,4 % för hypomagnesemi, 3,2 % för hypokalemi och 9,2 % för hyponatremi.

Bland patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg förvärrades biverkningen ökat ALAT till grad 3 eller grad 4 från ursprungsnivån för en högre andel patienter (15,3 %).

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kemoterapi var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 15,8 % för anemi, 6,9 % för trombocytopeni, 12,2 % för leukopeni, 14,6 % för lymfopeni, 27,6 % för neutropeni, 2,4 % för ökat alkaliskt fosfatas, 3,4 % för ökat ASAT, 2,6 % för ökat ALAT, 2,0 % för ökat bilirubin, 1,4 % för ökat kreatinin, 4,5 % för ökat amylas, 5,2 % för ökat lipas, 0,5 % för hypernatremi, 8,8 % för hyponatremi, 1,9 % för hyperkalemi, 5,6 % för hypokalemi, 0,8 % för hyperkalcemi, 1,9 % för hypokalcemi, 1,5 % för hypermagnesemi, 2,9 % för hypomagnesemi, 3,5 % för hyperglykemi och 0,7 % för hypoglykemi.

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med kabozantinib var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 3,5 % för anemi (samtliga grad 3), 0,3 % för trombocytopeni, 0,3 % för leukopeni, 7,5 % för lymfopeni, 3,5 % för neutropeni, 3,2 % för ökat alkaliskt fosfatas, 8,2 % för ökat ASAT, 10,1 % för ökat ALAT, 1,3 % för ökat totalbilirubin, 1,3 % för ökat kreatinin, 11,9 % för ökat amylas, 15,6 % för ökat lipas, 3,5 % för hyperglykemi, 0,8 % för hypoglykemi, 2,2 % för hypokalcemi, 0,3 % för hyperkalcemi, 5,4 % för hyperkalemi, 4,2 % för hypermagnesemi, 1,9 % för hypomagnesemi, 3,2 % för hypokalemi, 12,3 % för hyponatremi och 21,2 % för hypofosfatemi.

Immunogenicitet

Subkutan formulering

Av de 202 patienterna som behandlades med nivolumab injektionsvätska, lösning och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot nivolumab uppvisade cirka 23 % (46/202) positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot nivolumab enligt en elektrokemiluminiscensanalys och 1 % (2/202) hade neutraliserande antikroppar mot nivolumab. Incidensen av behandlingsrelaterade antikroppar mot rekombinant humant hyaluronidas PH20 (anti‑rHuPH20) hos patienter som behandlades med nivolumab injektionsvätska, lösning var 8,8 % (19/215).

Intravenös formulering

Av de 3 529 patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi 3 mg/kg eller 240 mg varannan vecka och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot läkemedlet, uppvisade 328 patienter (9,3 %) positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot läkemedlet och 21 patienter (0,6 %) uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.

Samtidig administrering med kemoterapi påverkade inte immunogeniciteten av nivolumab. Av de patienter som behandlades med nivolumab 240 mg varannan vecka eller 360 mg var tredje vecka i kombination med kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot läkemedlet, uppvisade 7,5 % positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot läkemedlet och 0,5 % uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.

Av de patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot nivolumab, var incidensen av antikroppar mot nivolumab 26,0 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var 3:e vecka, 24,9 % för nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var 6:e vecka och 37,8 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var 3:e vecka. Incidensen av neutraliserande antikroppar mot nivolumab var 0,8 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var 3:e vecka, 1,5 % för nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var 6:e vecka och 4,6 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var 3:e vecka. Av de patienter som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab, varierade incidensen av antikroppar mot ipilimumab från 6,3 % till 13,7 % och neutraliserande antikroppar mot ipilimumab från 0 till 0,4 %.

Hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar eller neutraliserande antikroppar mot nivolumab, var incidensen av antikroppar mot nivolumab 33,8 % och incidensen av neutraliserade antikroppar mot nivolumab var 2,6 %. Hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab eller neutraliserande antikroppar mot ipilimumab, var incidensen av antikroppar mot ipilimumab 7,5 % och incidensen av neutraliserade antikroppar mot ipilimumab var 1,6 %.

Trots att clearance för nivolumab ökade med 20 % vid förekomst av nivolumabantikroppar, var inte förekomsten av nivolumabantikroppar förknippad med effektförlust eller förändrad toxisk profil baserat på analyser av farmakokinetik och exponeringsrespons för både monoterapi och kombinationen.

Äldre

Ingen generella skillnader avseende säkerhet sågs mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för skivepitelial huvud‑ och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Farmakodynamik). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer, är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik).

Gällande patienter som behandlats med nivolumab i kombination med kabozantinib är data från patienter 75 år eller äldre med njurcellscancer för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt lever‑ eller njurfunktion

I studien på icke‑småcellig lungcancer (CA209057) var säkerhetsprofilen hos patienter med nedsatt njur‑ eller leverfunktion som utgångsvärde jämförbar med den för hela populationen. Dessa resultat ska tolkas med försiktighet med anledning av den begränsade storleken inom subgrupperna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier. Vid händelse av överdosering ska patienten övervakas noga för tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

OPDIVO injektionsvätska, lösning innehåller den aktiva substansen nivolumab, som ger läkemedlet dess terapeutiska effekt, och rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20), ett enzym som används för att öka spridningen och absorptionen av substanser som ges samtidigt vid subkutan administrering.

Verkningsmekanism

Nivolumab är en human immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonal antikropp (HuMAb) som binder till PD‑1 (programmerad död‑1) receptorn och blockerar dess interaktionen med PD‑L1 och PD‑L2. PD‑1‑receptorn är en negativ reglerare av T‑cellsaktivitet och har visats vara involverad i kontrollen av T‑cellsimmunsvar. Bindning av PD‑1 till liganderna PD‑L1 och PD‑L2, som kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde, resulterar i att T‑cellsproliferation och cytokinsekretion hämmas. Nivolumab förstärker T‑cellssvar, inklusive antitumörsvar, genom att blockera bindningen av PD‑1- till PD‑L1‑ och PD‑L2‑liganderna. I syngena musmodeller resulterade blockering av PD‑1‑aktivitet till minskad tumörtillväxt.

Den av nivolumab (anti‑PD‑1) och ipilimumab (anti‑CTLA‑4) kombinerade hämningen leder till ökade anti‑tumörsvar vid metastaserande melanom. I syngena tumörmusmodeller resulterade blockering av både PD‑1 och CTLA‑4 till synergistisk anti‑tumöraktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Subkutan formulering

Resultat från simuleringsbaserade farmakokinetiska överbryggande analyser visade att för alla utvärderade solida tumörtyper gav subkutana doseringsregimer för nivolumab (600 mg varannan vecka och 1 200 mg var fjärde vecka) exponeringar som var non-inferior (geometrisk medelkvot > 1) jämfört med dem för de godkända intravenösa doseringsregimerna för nivolumab (240 mg varannan vecka och 480 mg var fjärde vecka). Geometriska medelexponeringar var också lägre än de för 10 mg/kg intravenöst nivolumab varannan vecka, en regim som har visats vara säker i kliniska studier.

Den kliniska säkerhetsprofilen för subkutant nivolumab var jämförbar med den för intravenöst nivolumab.

Melanom

Behandling av avancerat melanom

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie jämfört med dakarbazin (CA209066)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg för behandling av avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3‑studie (CA209066). I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) med bekräftad, behandlingsnaiv melanomsjukdom av BRAF‑vildtyp i stadium III eller IV och med en ECOG performance‑status på 0 eller 1. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien.

Totalt 418 patienter randomiserades till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 210) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 1 000 mg/m² dakarbazin (n = 208) var 3:e vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1‑status och M‑stadium (M0/M1a/M1b jämfört med M1c). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Behandling efter sjukdomsprogress var tillåten för patienter med en klinisk nytta och som inte hade betydande biverkningar av studieläkemedlet enligt prövarens bedömning. Tumörutvärdering, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS). De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv responsfrekvens (ORR).

Karakteristika vid studiestart var balanserad mellan de två grupperna. Medianåldern var 65 år (intervall: 18–87), 59 % var män och 99,5 % var vita. De flesta patienterna hade ECOG performance‑status 0 (64 %) eller 1 (34 %). Sextioen procent av patienterna hade M1c‑melanom vid studiestart. Sjuttiofyra procent av patienterna hade kutant melanom och 11 % hade mukosalt melanom; 35 % av patienterna hade PD‑L1‑positivt melanom (≥ 5 % uttryck på tumörcellernas membran). Sexton procent av patienterna hade fått tidigare adjuvant behandling och interferon var vanligast (9 %). Fyra procent av patienterna hade en anamnes av hjärnmetastaser och 37 % av patienterna hade en LDH‑nivå högre än ULN vid studiestart.

Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad visas i figur 1.

Figur 1: Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad (CA209066)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter oavsett utgångsvärde för ECOG performance‑status, M‑stadium, tidigare hjärnmetastaser och utgångsvärde för LDH‑nivå. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD‑L1‑negativa eller PD‑L1‑positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 5 % eller 10 %).

Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2–3 månader.

Effektresultat visas i tabell 5.

**Tabell 5: Effektresultat (CA209066)**
	nivolumab (n = 210)		dakarbazin (n = 208)
Totalöverlevnad
Händelser	50 (23,8 %)		96 (46,2 %)
Riskkvot	0,42
99,79 % KI	(0,25, 0,73)
95 % KI	(0,30, 0,60)
p‑värde	< 0,0001

Median (95 % KI)	Ej uppnått		10,8 (9,33, 12,09)
Frekvens (95 % KI)
Vid 6 månader	84,1 (78,3, 88,5)		71,8 (64,9, 77,6)
Vid 12 månader	72,9 (65,5, 78,9)		42,1 (33,0, 50,9)

Progressionsfri överlevnad
Händelser	108 (51,4 %)		163 (78,4 %)
Riskkvot	0,43
95 % KI	(0,34, 0,56)
p‑värde	< 0,0001

Median (95 % KI)	5,1 (3,48, 10,81)		2,2 (2,10, 2,40)
Frekvens (95 % KI)
Vid 6 månader	48,0 (40,8, 54,9)		18,5 (13,1, 24,6)
Vid 12 månader	41,8 (34,0, 49,3)		Ej tillämpbart

Objektiv respons	84 (40,0 %)		29 (13,9 %)
(95 % KI)	(33,3, 47,0)		(9,5, 19,4)
Oddskvot (95 % KI)	4,06 (2,52, 6,54)
p‑värde	< 0,0001

Komplett respons (CR)	16 (7,6 %)		2 (1,0 %)
Partiell respons (PR)	68 (32,4 %)		27 (13,0 %)
Stabil sjukdom (SD)	35 (16,7 %)		46 (22,1 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	Ej uppnått	(0⁺‑12,5⁺)	6,0 (1,1–10,0⁺)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,1 (1,2–7,6)		2,1 (1,8–3,6)
”⁺” anger att observationen är censurerad.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie jämfört med kemoterapi (CA209037)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg vid behandling av avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, öppen, fas 3‑studie (CA209037). I studien ingick vuxna patienter som progredierat under eller efter behandling med ipilimumab och om positiv BRAF V600‑mutation, även progredierat under eller efter behandling med en BRAF‑hämmare. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, eller en tidigare bakgrund med allvarliga (grad 4 enligt CTCAE v4.0) ipilimumabrelaterade biverkningar, med undantag för övergående illamående, trötthet, infusionsreaktioner eller endokrinopatier, exkluderades från studien.

Totalt randomiserades 405 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 272) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller kemoterapi (n = 133) vilket bestod av prövarens val av antingen dakarbazin (1 000 mg/m² var tredje vecka) eller karboplatin (AUC 6 var tredje vecka) och paklitaxel (175 mg/m² var tredje vecka). Randomiseringen stratifierades med avseende på BRAF‑ och tumörens PD‑L1‑status och bästa respons av tidigare ipilimumab-behandling.

Co‑primärt effektmått var bekräftad objektiv responsfrekvens hos de första 120 patienterna behandlade nivolumab, mätt av en oberoende radiologisk granskningskommitté (IRRC) genom att använda RECIST version 1.1, och jämföra totalöverlevnad för nivolumab mot kemoterapi. Ytterligare effektmått inkluderade varaktigheten av och tid till respons.

Medianåldern var 60 år (intervall: 23–88). Sextiofyra procent av patienterna var män och 98 % var vita. ECOG performance‑status var 0 för 61 % av patienterna och 1 för 39 % av patienterna. Majoriteten (75 %) hade stadium M1c vid studiestart. Sjuttiotre procent hade kutant melanom och 10 % hade mukosalt melanom. Antalet tidigare systemiska behandlingar var 1 för 27 % av patienterna, 2 för 51 % av patienterna och > 2 för 21 % av patienterna. Tjugotvå procent av patienterna hade tumörer med en positiv BRAF‑mutation och 50 % av patienterna hade tumörer som ansågs PD‑L1‑positiva. Sextiofyra procent av patienterna hade ingen tidigare klinisk nytta (CR/PR eller SD) av ipilimumab. Karakteristika vid studiestart var balanserade mellan grupperna förutom andelen av patienter som hade en bakgrund med tidigare hjärnmetastaser (19 % i nivolumabgruppen respektive 13 % i kemoterapigruppen) och patienter med ett högre LDH än ULN vid studiestart (51 % respektive 35 %).

Vid tidpunkten för denna slutliga analys av objektiv responsfrekvens, analyserades resultat från 120 patienter behandlade med nivolumab och 47 patienter behandlade med kemoterapi och som hade minst 6 månaders uppföljning. Effektresultat presenteras i tabell 6.

**Tabell 6: Bästa objektiva respons (BOR), tid och varaktighet av respons (CA209037)**
	nivolumab (n = 120)	kemoterapi (n = 47)
Bekräftad objektiv respons (IRRC)	38 (31,7 %)	5 (10,6 %)
(95 % KI)	(23,5, 40,8)	(3,5, 23,1)

Komplett respons (CR)	4 (3,3 %)	0
Partiell respons (PR)	34 (28,3 %)	5 (10,6 %)
Stabil sjukdom (SD)	28 (23,3 %)	16 (34,0 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	Ej uppnått	3,6 (Ej tillgängligt)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,1 (1,6–7,4)	3,5 (2,1–6,1)

Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2–3 månader.

Uppdaterad analys (24 månaders uppföljning)

För alla randomiserade patienter var den objektiva svarsfrekvensen 27,2 % (95 % KI: 22,0, 32,9) i nivolumabgruppen och 9,8 % (95 % KI: 5,3, 16,1) i kemoterapigruppen. Responsens varaktighet (medianvärde) var 31,9 månader (intervall: 1,4⁺–31,9) respektive 12,8 månader (intervall: 1,3⁺–13,6⁺). Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,03 (95 % KI: 0,78, 1,36). Objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad bedömdes genom IRRC enligt RECIST version 1.1.

Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan nivolumab och kemoterapi i den finala analysen av totalöverlevnad. Den primära analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar och 54 patienter (40,6 %) i kemoterapiarmen fick senare anti‑PD1‑behandling. Resultatet för totalöverlevnad kan vara missvisande på grund av studieavhopp, obalans av efterföljande behandlingar samt skillnader baslinjekarakteristika. Fler patienter i nivolumab-armen hade sämre prognostiska faktorer (förhöjt LDH och hjärnmetastaser) än i kemoterapiarmen.

Effekt enligt BRAF‑status: Objektiva responser av nivolumab (enligt definitionen av co‑primärt effektmått) sågs hos både patienter med en positiv BRAF‑mutation och patienter utan positiv BRAF‑mutation. Den objektiva responsfrekvensen i subgruppen med positiv BRAF‑mutation var 17 % (95 % KI: 8,4, 29,0) för nivolumab och 11 % (95 % KI: 2,4, 29,2) för kemoterapi, och för subgruppen av patienter med BRAF‑vildtyp var den 30 % (95 % KI: 24,0, 36,7) respektive 9 % (95 % KI: 4,6, 16,7).

Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,58 (95 % KI: 0,87, 2,87) för patienter med positiv BRAF‑mutation och 0,82 (95 % KI: 0,60, 1,12) för patienter med BRAF‑vildtyp. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,32 (95 % KI: 0,75, 2,32) för patienter med positiv BRAF‑mutation och 0,83 (95 % KI: 0,62, 1,11) för patienter med BRAF‑vildtyp.

Effekt beroende på tumörens PD‑L1-uttryck: Objektiv responsfrekvens av nivolumab sågs oavsett tumörens PD‑L1‑uttryck. Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD‑L1‑uttryck) inte fullt utvärderats.

Hos patienter med tumöruttryck av PD‑L1 ≥ 1 % var den objektiva responsfrekvensen 33,5 % för nivolumab (n = 179; 95 % KI: 26,7, 40,9) respektive 13,5 % för kemoterapi (n = 74; 95 % KI: 6,7, 23,5). Hos patienter med tumöruttryck av PD‑L1 < 1 % var den objektiva responsfrekvensen enligt IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % KI: 6,1, 23,3) respektive 12,0 % (n = 25; 95 % KI: 2,5, 31,2).

Riskkvoten för progressionsfria överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,76 (95 % KI: 0,54, 1,07) hos patienter med tumöruttryck av PD‑L1 ≥ 1 % och 1,92 (95 % KI: 1,05, 3,5) hos patienter med PD‑L1 < 1 %.

Riskkvoten för totalöverlevnaden för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,69 (95 % KI: 0,49, 0,96) hos patienter med tumöruttryck av PD‑L1 ≥ 1 % och 1,52 (95 % KI: 0,89, 2,57) hos patienter med PD‑L1 < 1 %.

Dessa subgruppsanalyser ska tolkas med försiktighet med tanke på subgruppernas storlek och bristen på statistisk signifikant skillnad i totalöverlevnad i gruppen alla randomiserade patienter.

Intravenös formulering

Öppen dosökningsstudie i fas I (MDX1106‑03)

Säkerhet och tolerabilitet av nivolumab undersöktes i en öppen dosökningsstudie i fas I på olika tumörtyper, inklusive malignt melanom. Av de 306 tidigare behandlade patienterna enrollerade i studien hade 107 melanom och fick nivolumab i doser om 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg eller 10 mg/kg i maximalt 2 år. I denna patientpopulation rapporterades objektiv responsfrekvens hos 33 patienter (31 %) med en varaktighet (medianvärde) på 22,9 månader (95 % KI: 17,0, ej uppnått). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 3,7 månader (95 % KI: 1,9, 9,3). Mediantiden för totalöverlevnad var 17,3 månader (95 % KI: 12,5, 37,8) och den beräknade frekvensen för totalöverlevnad var 42 % (95 % KI: 32, 51) vid 3 år, 35 % (95 % KI: 26, 44) vid 4 år och 34 % (95 % KI: 25, 43) vid 5 år (uppföljning på minst 45 månader).

Intravenös formulering

Enarmad fas 2‑studie (CA209172)

Studie CA209172 var en enarmad, öppen studie med nivolumab som monoterapi för patienter med stadium III (icke‑resektabel) eller metastaserande stadium IV melanom efter tidigare behandling med anti‑CTLA‑4 monoklonal antikropp. Säkerhet var det primära effektmåttet och effekt var ett sekundärt effektmått. Av de 1 008 behandlade patienterna hade 103 (10 %) okulärt/uvealt melanom, 66 (7 %) ECOG performance‑status 2, 165 (16 %) behandlade och obehandlade asymtomatiska CNS‑metastaser, 13 (1,3 %) behandlade leptomeningeala metastaser, 25 (2 %) en autoimmun sjukdom, och 84 (8 %) immunrelaterade biverkningar av grad 3–4 i samband med tidigare anti‑CTLA‑4‑behandling. Inga nya säkerhetssignaler identifierades utifrån de behandlade patienterna och den övergripande säkerhetsprofilen för nivolumab var liknande mellan de olika subgrupperna. Effektresultat, som baserades på prövarbedömd responsfrekvens vid vecka 12, presenteras i tabell 7 nedan.

**Tabell 7: Responsfrekvens vid vecka 12 – Responderande och utvärderingsbara patienter per subgrupp (CA209172)**
	Totalt	Okulärt/ Uvealt melanom	ECOG PS 2	CNS-metastaser	Autoimmun sjukdom	Grad 3-4 immun-relaterade biverkningar med anti-CTLA‑4
N (%)^a	161/588 (27,4)	4/61 (6,6)	4/20 (20,0)	20/73 (27,4)	3/16 (18,8)	13/46 (28,3)
^a Responser mättes med RECIST, version 1.1 för 588/1 008 (58,3 %) av patienterna som kvarstod på behandling vid vecka 12 och som genomgick en utvärdering (DT eller MR) i 12:e veckan.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med ipilimumab eller nivolumab som monoterapi jämfört med ipilimumab som monoterapi (CA209067)

Säkerhet och effekt av nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg eller nivolumab 3 mg/kg jämfört med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3‑studie (CA209067). Skillnaden mellan de två nivolumab-innehållande grupperna utvärderades deskriptivt. I studien ingick vuxna patienter med bekräftat icke‑resektabelt melanom i stadium III eller stadium IV. Patienterna hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1. Patienter som inte tidigare hade erhållit systemisk cancerbehandling för icke‑resektabelt melanom ingick i studien. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling var tillåten om den avslutats minst 6 veckor innan randomisering. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt/uvealt melanom, eller aktiva hjärn‑ eller leptomeningiala metastaser ingick inte i studien.

Totalt randomiserades 945 patienter till att få kombinationen av nivolumab och ipilimumab (n = 314), nivolumab som monoterapi (n = 316) eller ipilimumab som monoterapi (n = 315). Patienterna i kombinationsarmen fick nivolumab 1 mg/kg under 60 minuter och ipilimumab 3 mg/kg under 90 minuter administrerat var 3:e vecka för de fyra första doserna, därefter nivolumab 3 mg/kg som monoterapi varannan vecka. Patienterna i nivolumab monoterapiarmen fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka. Patienterna i den jämförande armen fick 4 doser ipilimumab 3 mg/kg och nivolumab-matchad placebo intravenöst var 3:e vecka, därefter placebo varannan vecka. Randomiseringen var stratifierad med avseende på uttryck av PD‑L1 (≥ 5 % jämfört med < 5 % uttryck på tumörcellmembran), BRAF‑status och M‑stadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) bedömningssystem. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering utfördes 12 veckor efter randomisering och därefter var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Objektiv responsfrekvens och responsens varaktighet studerades också.

Patientkarakteristika vid studiestart var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Medianålder var 61 år (intervall: 18–90 år), 65 % var män och 97 % var vita. ECOG performance‑status var 0 (73 %) eller 1 (27 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (93 %); 58 % hade M1c‑sjukdom vid studiestart. Tjugotvå procent av patienterna hade tidigare fått adjuvant behandling. Trettiotvå procent av patienterna hade melanom positivt för BRAF‑mutation, 26,5 % av patienterna hade ett PD‑L1-uttryck på tumörcellernas membran som var ≥ 5 %. Fyra % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen och 36 % av patienterna hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD‑L1‑tumöruttryck, var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Tumöruttryck av PD‑L1 fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Vid primär analys (med en minsta uppföljningstid på 9 månader) var mediantiden för progressionsfri överlevnad 6,9 månader i nivolumab-gruppen jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,57, 99,5 % KI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 11,5 månader i gruppen med nivolumab i kombination med ipilimumab, jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,42, 99,5 % KI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Resultaten för progressionsfri överlevnad utifrån deskriptiv analys (med en minsta uppföljningstid på 90 månader) visas i figur 2 (alla randomiserade patienter), figur 3 (vid 5 % cut-off för PD‑L1‑tumöruttryck) och figur 4 (vid 1 % cut-off för PD‑L1‑tumöruttryck).

Figur 2: Progressionsfri överlevnad (CA209067)

Progressionsfri överlevnad (CA209067)

Figur 3: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 5 % cut-off (CA209067)

PD L1 utryck < 5 % PD L1 uttryck ≥ 5 %

Figur 4: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 1 % cut-off (CA209067)

PD L1 uttryck < 1 % PD L1 uttryck ≥ 1 %

Den primära analysen av totalöverlevnad genomfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 28 månader. Vid 28 månader uppnåddes inte mediantiden för totalöverlevnad i nivolumab-gruppen (HR = 0,63, 98 % KI: 0,48, 0,81; p‑värde: < 0,0001) eller i gruppen med nivolumab i kombination med ipilimumab (HR = 0,55, 98 % KI: 0,42, 0,72; p‑värde: < 0,0001) medan mediantiden för totalöverlevnad i ipilimumab-gruppen fastställdes till 19,98 månader.

Resultat för totalöverlevnad från en ytterligare deskriptiv analys som gjordes vid en minsta uppföljning på 90 månader överensstämmer med primära ursprungsanalysen. Resultat för totalöverlevnad från denna uppföljningsanalys visas i figur 5 (alla randomiserade patienter), figur 6 och 7 (5 % och 1 % cut-off för PD‑L1).

Analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 36,0 % av patienterna i kombinationsarmen, 49,1 % av patienterna i nivolumab monoterapiarmen och 66,3 % av patienterna i ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti‑PD1‑behandling, anti‑CTLA‑4‑antikroppar eller andra immunterapier) erhölls av 19,1 % av patienterna i kombinationsarmen, 34,2 % av patienterna i nivolumab monoterapiarmen och 48,3 % av patienterna ipilimumab-armen.

Figur 5: Totalöverlevnad (CA209067) - Uppföljning på minst 90 månader

Totalöverlevnad (CA209067) - Uppföljning på minst 90 månader

Figur 6: Totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck: 5 % cut-off (CA209067) – Uppföljning på minst 90 månader

PD L1 uttryck < 5 % PD L1 uttryck ≥ 5 %

Figur 7: Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck: 1 % cut-off (CA209067) - Uppföljning på minst 90 månader

PD L1 uttryck < 1 %

Minsta uppföljningstid för analys av objektiv responsfrekvens (ORR) var 90 månader. Resultaten summeras i tabell 8.

**Tabell 8: Objektiv respons (CA209067)**
	nivolumab + ipilimumab (n = 314)	nivolumab (n = 316)	ipilimumab (n = 315)
Objektiv respons	183 (58 %)	142 (45 %)	60 (19 %)
(95 % KI)	(52,6, 63,8)	(39,4, 50,6)	(14,9, 23,8)
Oddskvot (jämfört med ipilimumab)	6,35	3,5
(95 % KI)	(4,38, 9,22)	(2,49, 5,16)
Komplett respons (CR)	71 (23 %)	59 (19 %)	19 (6 %)
Partiell respons (PR)	112 (36 %)	83 (26 %)	41 (13 %)
Stabil sjukdom (SD)	38 (12 %)	29 (9 %)	69 (22 %)
Varaktighet av respons
Median (intervall), månader	Ej tillämpbart (69,1–ej tillämpbart)	90,8 (45,7–ej tillämpbart)	19,3 (8,8–47,4)
Andel ≥ 12 månader	68 %	73 %	44 %
Andel ≥ 24 månader	58 %	63 %	30 %
Objektiv responsfrekvens (95 % KI) enligt PD‑L1‑tumöruttryck
< 5 %	56 % (48,7, 62,5) n = 210	43 % (36, 49,8) n = 208	18 % (12,8, 23,8) n = 202
≥ 5 %	72 % (59,9, 82,3) n = 68	59 % (47,2, 69,6) n = 80	21 % (12,7, 32,3) n = 75
< 1 %	54 % (44,4, 62,7) n = 123	36 % (27,2, 45,3) n = 117	18 % (11,2, 26,0) n = 113
≥ 1 %	65 % (56,4, 72) n = 155	55 % (47,2, 62,6) n = 171	20 % (13,7, 26,4) n = 164

Båda studiearmarna med nivolumab visade en signifikant fördel för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad samt högre objektiv responsfrekvens jämfört med ipilimumab. De observerade resultaten för progressionsfri överlevnad vid 18 månaders uppföljning samt objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad vid 28 månaders uppföljning visades genomgående i alla undergrupper av patienter inklusive ECOG performance‑status, BRAF‑status, M‑stadium, ålder, tidigare hjärnmetastaser och LDH‑status vid studiestart. Dessa resultat bibehölls även när resultaten för totalöverlevnad med minst 90 månaders uppföljning blev tillgängliga.

Vid 28 månaders uppföljning av de 131 patienter där kombinationen sattes ut på grund av biverkningar var den totala responsfrekvensen 71 % (93/131) varav 20 % (19/128) uppnådde komplett respons medan mediantiden för totalöverlevnad inte hade uppnåtts.

Båda studiearmarna med nivolumab visade högre objektiva responsfrekvenser än ipilimumab oavsett uttrycksnivåer av PD‑L1. De objektiva responsfrekvenserna var högre för kombinationen av nivolumab och ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi för samtliga nivåer av tumöruttryck av PD‑L1 (tabell 8) efter 90 månaders uppföljning, där komplett respons utgjorde den bästa responsen (BOR) och korrelerade till en bättre överlevnad.

För patienter med ett tumöruttryck av PD‑L1 på ≥ 5 % var mediantiden för varaktighet av responsen efter 90 månaders uppföljning 78,19 månader i kombinationsarmen (intervall: 18,07–ej tillämpbart), 77,21 månader i nivolumab monoterapiarmen (intervall: 26,25–ej tillämpbart) och 31,28 månader (intervall: 6,08–ej tillämpbart) i ipilimumab-armen. Vid ett tumöruttryck av PD‑L1 på < 5 %, uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen i kombinationsarmen (intervall: 61,93–ej tillämpbart), men var 90,84 månader i nivolumab monoterapiarmen (intervall: 50,43–ej tillämpbart) och 19,25 månader (intervall: 5,32–47,44) i ipilimumab monoterapiarmen.

Inget tydligt cut-off‑värde för PD‑L1‑uttryck kan fastställas med tillförlitlighet, med avseende på relevanta effektmått för tumörrespons och progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Resultat från exploratoriska multivariatanalyser identifierade patient‑ och tumörkarakteristika (ECOG performance‑status, M‑stadium, utgångsvärde för LDH, BRAF‑mutationsstatus, PD‑L1‑status och kön) vilka kan bidra till överlevnadsresultatet.

Effekt med avseende på BRAF‑status:

Efter 90 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 16,76 månader (95 % KI: 8,28, 32,0) respektive 11,7 månader (95 % KI: 7,0, 19,32), medan de i nivolumab monoterapiarmen hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) på 5,62 månader (95 % KI: 2,79, 9,46) respektive 8,18 månader (95 % KI: 5,13, 19,55). Patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 3,09 månader (95 % KI: 2,79, 5,19) respektive 2,83 månader (95 % KI: 2,76, 3,06).

Efter 90 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp, som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab, en objektiv responsfrekvens på 67,0 % (95 % KI: 57,0, 75,9, n = 103) respektive 54,0 % (95 % KI: 47,1, 60,9; n = 211) medan de som randomiserades till nivolumab monoterapiarmen hade en objektiv responsfrekvens på 37,87 % (95 % KI: 28,2, 48,1; n = 98) respektive 48,2 % (95 % KI: 41,4, 55,0; n = 218). Patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade en objektiv responsfrekvens på 23,0 % (95 % KI: 15,2, 32,5; n = 100) och 17,2 % (95 % KI: 12,4, 22,9; n = 215).

Efter 90 månaders uppföljning var mediantiden för totalöverlevnad hos patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation ej uppnådd i kombinationsarmen och 45,5 månader i nivolumab monoterapiarmen. Mediantiden för totalöverlevnad för patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation i ipilimumab monoterapiarmen var 24,6 månader. Hos patienter med BRAF‑vildtyp var mediantiden för totalöverlevnad 39,06 månader i kombinationsarmen, 34,37 månader i nivolumab monoterapiarmen och 18,5 månader i ipilimumab monoterapiarmen. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi var 0,66 (95 % KI: 0,44, 0,98) för BRAF[V600]‑mutation-positiva patienter och 0,95 (95 % KI: 0,74, 1,22) för BRAF‑vildtypspatienter.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 2‑studie med nivolumab i kombination med ipilimumab och ipilimumab (CA209069)

Studie CA209069 var en randomiserad, dubbelblind fas 2‑studie för att jämföra kombinationen av nivolumab och ipilimumab med endast ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom med liknande inklusionskriterier som studie CA209067 och den primära analysen av patienter med melanom av BRAF‑vildtyp (77 % av patienterna). Prövarbedömd objektiv responsfrekvens var 61 % (95 % KI: 48,9, 72,4) i kombinationsarmen (n = 72) jämfört med 11 % (95 % KI: 3,0, 25,4) för ipilimumab-armen (n = 37). Den uppskattade totalöverlevnaden vid 2 och 3 år var 68 % (95 % KI: 56, 78) respektive 61 % (95 % KI: 49, 71) för kombinationen (n = 73) och 53 % (95 % KI: 36, 68) respektive 44 % (95 % KI: 28, 60) för ipilimumab (n = 37).

Adjuvant behandling av melanom

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab jämfört med placebo (CA20976K)

Säkerhet och effekt för nivolumab 480 mg som monoterapi för behandling av patienter med totalt resekterat melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3‑studie (CA20976K). I studien ingick patienter med en ECOG performance‑status på 0 eller 1, med stadium IIB eller IIC enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC), åttonde upplagan, histologiskt bekräftat melanom som kirurgiskt totalt resekterats. För inklusion krävdes total resektion av det primära melanomet med negativ marginal och en negativ portvaktskörtelbiopsi inom 12 veckor före randomiseringen. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Studien exkluderade patienter med okulärt/uvealt eller mukosalt melanom, aktiv autoimmun sjukdom, tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller motsvarande per dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel, liksom patienter som, med undantag för kirurgi, tidigare hade behandlats för melanom.

Totalt randomiserades 790 patienter (2:1) till att få antingen 480 mg nivolumab (n = 526) administrerat intravenöst under 30 minuter var fjärde vecka eller placebo (n = 264) i upp till 1 år eller tills sjukdomsåterfall eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades enligt T‑kategori i åttonde upplagan av AJCC (T3b kontra T4a kontra T4b). Tumörutvärderingar gjordes var 26:e vecka under år 1–3 och var 52:e vecka från år 3 till år 5. Det primära effektmåttet var återfallsfri överlevnad. Återfallsfri överlevnad, utvärderad av prövaren, definierades som tiden mellan randomiseringsdatum och datum för första återfall (lokala, regionala eller distala metastaser), nytt primärt melanom eller död oavsett orsak, beroende på vilket som inträffade först. Sekundära effektmått inkluderade totalöverlevnad och fjärrmetastasfri överlevnad.

Karakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 62 år (intervall: 19–92), 61 % var män och 98 % var vita. ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (94 %) eller 1 (6 %). Sextio procent hade stadium IIB och 40 % hade stadium IIC.

Vid en primär förhandsspecificerad interimanalys (minsta uppföljningstid 7,8 månader) sågs en statistiskt signifikant förbättring av återfallsfri överlevnad med nivolumab jämfört med placebo, med en riskkvot på 0,42 (95 % KI: 0,30, 0,59, p < 0,0001). Vid en uppdaterad deskriptiv analys av återfallsfri överlevnad (minsta uppföljningstid 15,6 månader) sågs fortsatt en förbättring av återfallsfri överlevnad med nivolumab, med en riskkvot på 0,53 (95 % KI: 0,40, 0,71). Data för totalöverlevnad var inte mogna. Resultaten av analyserna med en minsta uppföljningstid på 15,6 månader sammanfattas i tabell 9 och figur 8.

**Tabell 9: Effektresultat (CA20976K)**
	nivolumab (n = 526)	placebo (n = 264)
Återfallsfri överlevnad med minsta uppföljningstid 15,6 månader
Återfallsfri överlevnad
Händelser	102 (19,4 %)	84 (31,8 %)
Riskkvot^a	0,53
95 % KI	(0,40, 0,71)

Medianvärde (95 % KI) månader	ej uppnått	36,14 (24,77, ej uppnått)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader^b	88,8 (85,6, 91,2)	81,1 (75,7, 85,4)
Frekvens (95 % KI) vid 18 månader^b	83,9 (80,3, 86,9)	70,7 (64,5, 76,1)

^a Baserat på en stratifierad Cox‑proportionell riskmodell. ^b Baserat på Kaplan‑Meier‑uppskattningar.

Fördelen i återfallsfri överlevnad sågs genomgående i alla viktiga subgrupper, som sjukdomsstadium, T‑kategori och ålder.

Figur 8: Återfallsfri överlevnad (CA20976K)

Data utifrån tumöruttryck av PD‑L1 var tillgängliga för 302 av 790 (38,2 %) randomiserade patienter (36,3 % och 42,0 % i nivolumab- respektive placeboarmen) då PD‑L1-uttryck inte var någon stratifieringsfaktor för randomisering. Explorativa analyser av återfallsfri överlevnad utifrån PD‑L1-uttryck visade en riskkvot för nivolumab jämfört med placebo på 0,43 (95 % KI: 0,22, 0,84) hos patienter med PD‑L1-uttryck ≥ 1 % (n = 167), 0,82 (95 % KI: 0,44, 1,54) hos patienter med PD‑L1-uttryck < 1 % (n = 135) och 0,50 (95 % KI: 0,34, 0,73) hos patienter med PD‑L1-uttryck som var obestämbart/inte hade rapporterats/inte var möjligt att utvärdera (n = 488).

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab jämfört med ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med totalt resekterat melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3‑studie (CA209238). I studien ingick vuxna patienter med en ECOG performance‑status på 0 eller 1, med stadium IIIB/C eller stadium IV enligt American Joint Committee on cancer (AJCC), sjunde upplagan, histologiskt bekräftat melanom som kirurgiskt totalt resekterats. Enligt AJCC, åttonde upplagan, motsvarar detta patienter med involverade lymfkörtlar eller med metastaser. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv behandling, liksom patienter med tidigare behandling för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering), tidigare behandling med anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137, eller anti‑CTLA‑4‑antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co‑stimulering av T‑celler eller checkpointvägar), exkluderades från studien.

Totalt randomiserades 906 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 453) administrerat varannan vecka, eller ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) administrerat var 3:e vecka de 4 första doserna och därefter var 12:e vecka med start vecka 24, i upp till 1 år. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1 uttryck (≥ 5 % jämfört med < 5 %/obestämbar), och sjukdomsstadium enligt AJCCs bedömningssystem. Tumörutvärdering utfördes var 12:e vecka de första 2 åren och därefter var 6:e månad. Primärt effektmått var återfallsfri överlevnad (RFS). Återfallsfri överlevnad, utvärderad av prövare, definierades som tiden mellan randomiseringsdatum och datum för första återfall (lokala, regionala eller distala metastaser), nytt primärt melanom eller död oavsett orsak, beroende på vilket som inträffade först.

Karakteristika vid studiestart var balanserade mellan de två de grupperna. Medianåldern var 55 år (intervall: 18–86), 58 % var män och 95 % var vita. ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (90 %) eller 1 (10 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium III (81 %) och 19 % hade sjukdomsstadium IV. Fyrtioåtta procent av patienterna hade makroskopiska lymfkörtlar och 32 % hade tumörulceration. Fyrtiotvå procent av patienterna hade positiv BRAF V600‑mutation medan 45 % hade BRAF‑vildtyp och 13 % hade okänd BRAF‑status. Gällande PD‑L1 tumöruttryck hade 34 % av patienterna ett PD‑L1‑uttryck ≥ 5 % och 62 % hade < 5 %, fastställt genom testet som användes i den kliniska prövningen. Bland patienter med kvantifierbara PD‑L1 tumöruttryck, var fördelningen av patienter balanserad mellan behandlingsgrupperna. PD‑L1 tumöruttryck fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

En primär förhandsspecificerad interimsanalys (minsta uppföljningstid 18 månader) visade på en statistiskt signifikant förbättring i återfallsfri överlevnad med nivolumab jämfört med ipilimumab med en riskkvot på 0,65 (97,56 % KI: 0,51, 0,83; stratifierad log‑rank p < 0,0001). I en uppdaterad deskriptiv analys av återfallsfri överlevnad, med minsta uppföljningstid på 24 månader, bekräftades förbättringen med en riskkvot på 0,66 (95 % KI: 0,54, 0,81; p < 0,0001), data för totalöverlevnad var inte mogna vid tidpunkten för denna analys. Effektresultaten, med en minsta uppföljningstid på 36 månader (förhandsspecificerad final analys av återfallsfri överlevnad) och 48 månader (förhandsspecificerad final analys av totalöverlevnad), visas i tabell 10 och i figur 9 och 10 (alla randomiserade patienter).

**Tabell 10: Effektresultat (CA209238)**
	nivolumab (n = 453)	ipilimumab 10 mg/kg (n = 453)
Final förhandsspecificerad analys Återfallsfri överlevnad med minsta uppföljningstid 36 månader
Händelser	188 (41,5 %)	239 (52,8 %)
Riskkvot^a	0,68
95 % KI	(0,56, 0,82)
p‑värde	p < 0,0001

Medianvärde (95 % KI) månader	ej uppnått (38,67, ej uppnått)	24,87 (16,62, 35,12)
Återfallsfri överlevnad med minsta uppföljningstid 48 månader
Händelser	212 (46,8 %)	253 (55,8 %)
Riskkvot^a	0,71
95 % KI	(0,60, 0,86)

Medianvärde (95 % KI) månader	52,37 (42,51, ej uppnått)	24,08 (16,56, 35,09)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	70,4 (65,9, 74,4)	60,0 (55,2, 64,5)
Frekvens (95 % KI) vid 18 månader	65,8 (61,2, 70,0)	53,0 (48,1, 57,6)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	62,6 (57,9, 67,0)	50,2 (45,3, 54,8)
Frekvens (95 % KI) vid 36 månader	57,6 (52,8, 62,1)	44,4 (39,6, 49,1)
Frekvens (95 % KI) vid 48 månader	51,7 (46,8, 56,3)	41,2 (36,4, 45,9)
Final förhandsspecificerad analys Totalöverlevnad med minsta uppföljningstid 48 månader
Händelser	100 (22,1 %)	111 (24,5 %)
Riskkvot^a	0,87
95,03 % KI	(0,66, 1,14)
p‑värde	0,3148

Medianvärde (95 % KI) månader	ej uppnått	ej uppnått
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	96,2 (93,9, 97,6)	95,3 (92,8, 96,9)
Frekvens (95 % KI) vid 18 månader	91,9 (88,9, 94,1)	91,8 (88,8, 94,0)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	88,0 (84,6, 90,7)	87,8 (84,4, 90,6)
Frekvens (95 % KI) vid 36 månader	81,7 (77,8, 85,1)	81,6 (77,6, 85,0)
Frekvens (95 % KI) vid 48 månader	77,9 (73,7, 81,5)	76,6 (72,2, 80,3)
^a Hämtad från stratifierad proportionell riskmodell

Med en minsta uppföljningstid på 36 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i återfallsfri överlevnad hos patienter som randomiserats till nivolumab-armen jämfört med armen med ipilimumab 10 mg/kg. Fördelen i återfallsfri överlevnad visades genomgående för alla subgrupper, inklusive PD‑L1-tumöruttryck, BRAF-status och sjukdomsstadium. Med en minsta uppföljningstid på 48 månader, se i figur 9, visade studien fortsatt förbättring i återfallsfri överlevnad i nivolumab-armen jämfört med ipilimumab-armen. Fördelen i återfallsfri överlevnad bibehölls för alla subgrupper.

Figur 9: Återfallsfri överlevnad (CA209238)

Figur 10: Totalöverlevnad (CA209238)

Median totalöverlevad, vid en minsta uppföljningstid på 48 månader, uppnåddes inte i någon grupp (riskkvot = 0,87, 95,03 % KI: 0,66, 1,14; p‑värde: 0,3148),se figur 10. Resultatet för totalöverlevnad kan vara missvisande på grund av effekten av efterföljande effektiva behandlingar mot cancer. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 33 % respektive 42 % av patienterna i nivolumab‑ och ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti‑PD1‑behandling, anti‑CTLA‑4‑antikropp eller annan immunterapi) erhölls av 23 % respektive 34 % av patienterna i nivolumab‑ och ipilimumab-armen.

Livskvaliteten (QoL) vid behandling med nivolumab förblev stabil och nära de värden som sågs vid studiestart, fastställt av valida och tillförlitliga skalor som European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ‑C30 och EQ‑5D utility index och visual analog scale (VAS).

Icke‑småcellig lungcancer

Behandling av icke‑småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

Icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie jämfört med docetaxel (CA209017)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209017). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.

Totalt randomiserades 272 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 135) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 75 mg/m² docetaxel (n = 137) var 3:e vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens (ORR) och progressionsfri överlevnad. Dessutom utvärderades symtomförbättring och allmänna hälsotillståndet enligt Lung cancer symptom score (LCSS) genomsnittliga symtombörda index respektive EQ‑5D Visual Analog Scale (EQ‑VAS).

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 63 år (intervall: 39–85) med 44 % ≥ 65 år och 11 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (93 %) och manliga (76 %). Trettioen procent hade progressiv sjukdom rapporterat som bästa respons på deras senaste behandling och 45 % erhöll nivolumab inom 3 månader efter senast avslutad behandling. Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (24 %) eller 1 (76 %).

Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad visas i figur 11.

Figur 11: Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad (CA209017)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD‑L1‑negativa eller PD‑L1‑positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 1 %, 5 % eller 10 %). Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD‑L1‑uttryck) inte fullt utvärderats. Vid en uppföljningstid på minst 62,6 månader, bibehölls fördelen i totalöverlevnad för alla subgrupper.

I studie CA209017 inkluderades ett begränsat antal patienter ≥ 75 år (11 i nivolumabgruppen och 18 i docetaxelgruppen). Nivolumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (HR 1,85: 95 % KI: 0,76, 4,51), progressionsfri överlevnad (HR 1,76: 95 % KI: 0,77, 4,05) och total responsfrekvens (9,1 % jämfört med 16,7 %). Eftersom antalet patienter är så få kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

Effektresultat visas i tabell 11.

**Tabell 11: Effektresultat (CA209017)**
	nivolumab (n = 135)	docetaxel (n = 137)
Primär analys Uppföljningstid på minst 10,6 månader
Totalöverlevnad
Händelser	86 (63,7 %)	113 (82,5 %)
Riskkvot	0,59
96,85 % KI	(0,43, 0,81)
p‑värde	0,0002

Medianvärde (95 % KI) månader	9,23 (7,33, 13,27)	6,01 (5,13, 7,33)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	42,1 (33,7, 50,3)	23,7 (16,9, 31,1)

Bekräftad objektiv respons	27 (20,0 %)	12 (8,8 %)
(95 % KI)	(13,6, 27,7)	(4,6, 14,8)
Oddskvot (95 % KI)	2,64 (1,27, 5,49)
p‑värde	0,0083

Komplett respons (CR)	1 (0,7 %)	0
Partiell respons (PR)	26 (19,3 %)	12 (8,8 %)
Stabil sjukdom (SD)	39 (28,9 %)	47 (34,3 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	Ej uppnått (2,9–20,5⁺)	8,4 (1,4⁺–15,2⁺)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,2 (1,6–11,8)	2,1 (1,8–9,5)

Progressionsfri överlevnad
Händelser	105 (77,8 %)	122 (89,1 %)
Riskkvot	0,62
95 % KI	(0,47, 0,81)
p‑värde	< 0,0004

Mediantid (95 % KI) (månader)	3,48 (2,14, 4,86)	2,83 (2,10, 3,52)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	20,8 (14,0, 28,4)	6,4 (2,9, 11,8)
Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 24,2 månader
Totalöverlevnad^a
Händelser	110 (81,4 %)	128 (93,4 %)
Riskkvot	0,62
95 % KI	(0,47, 0,80)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	22,9 (16,2, 30,3)	8 (4,3, 13,3)

Bekräftad objektiv respons	20,0 %	8,8 %
(95 % KI)	(13,6, 27,7)	(4,6, 14,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	25,2 (2,9–30,4)	8,4 (1,4⁺–18,0⁺)

Progressionsfri överlevnad
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	15,6 (9,7, 22,7)	Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning
Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 62,6 månader
Totalöverlevnad^a
Händelser	118 (87,4 %)	133 (97,1 %)
Riskkvot	0,62
95 % KI	(0,48, 0,79)
Frekvens (95 % KI) vid 60 månader	12,3 (7,4, 18,5)	3,6 (1,4, 7,8)

Bekräftad objektiv respons	20,0 %	8,8 %
(95 % KI)	(13,6, 27,7)	(4,6, 14,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	25,2 (2,9–70,6⁺)	7,5 (0,0⁺–18,0⁺)

Progressionsfri överlevnad
Frekvens (95 % KI) vid 60 månader	9,4 (4,8, 15,8)	Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning
^a Sex patienter (4 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab. “⁺” Anger att observationen är censurerad.

Frekvensen av sjukdomsrelaterade symtomförbättringar, mätt med LCSS, var likartad mellan nivolumabgruppen (18,5 %) och docetaxelgruppen (21,2 %). Genomsnittlig EQ‑VAS ökade över tid för båda behandlingsgrupperna, vilket tyder på bättre övergripande hälsostatus för patienter som står kvar på behandlingen.

Intravenös formulering

Enarmad fas 2‑studie (CA209063)

Studie CA209063 var en enarmad, öppen studie på 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp efter två eller flera linjers behandling. I övrigt liknande inklusionskriterier som för studie CA209017. Nivolumab 3 mg/kg visade en total responsfrekvens (ORR) på 14,5 % (95 % KI: 8,7, 22,2 %), en medianöverlevnad på 8,21 månader (95 % KI; 6,05, 10,9 månader) och en progressionsfri överlevnad (medianvärde) på 1,87 månader (95 % KI 1,77, 3,15 månader). Den progressionsfria överlevnaden mättes med RECIST, version 1.1. Den uppskattade frekvensen för 1‑års överlevnad var 41 %.

Intravenös formulering

Enarmad fas 2‑studie (CA209171)

Studie CA209171 var en enarmad, öppen studie med nivolumab som monoterapi för patienter med tidigare behandlad avancerad eller metastaserande icke‑småcellig lungcancer av skivepiteltyp. Säkerhet var det primära effektmåttet och effekt var ett sekundärt effektmått. Av de 811 behandlade patienterna hade 103 (13 %) ECOG performance‑status 2, 686 (85 %) var < 75 år och 125 (15 %) var ≥ 75 år. Inga nya säkerhetssignaler identifierades utifrån de behandlade patienterna och den övergripande säkerhetsprofilen för nivolumab var liknande mellan de olika subgrupperna. Effektresultat, som baserades på prövarbedömd total responsfrekvens (ORR), presenteras i tabell 12 nedan.

**Tabell 12: Total responsfrekvens (ORR) baserad på responderande och utvärderingsbara patienter – totalt och per subgrupp (CA209171)**
Resultat	Totalt	ECOG PS 2	< 75 år	≥ 75 år
N responderande/ N utvärderingsbara^a (%) 95 % KI^b	66/671 (9,8) (7,7, 12,3)	1/64 (6,1) (0,0, 8,4)	55/568 (9,7) (7,4, 12,4)	11/103 (10,7) (5,5, 18,3)
^a inkluderar konfirmerade and okonfirmerade responser, röntgenutvärdering var endast obligatoriskt vid vecka 8/9 och vecka 52. ^b Komplett respons + Partiell respons, konfidensintervall baserat på Clopper‑Pearson‑metoden

Icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie jämfört med docetaxel (CA209057)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke‑småcellig lungcancer av icke‑skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209057). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi, vilken kunde omfatta underhållsbehandling, och som hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1. Ytterligare en behandling med TKI tilläts för patienter med känd EGFR‑mutation eller ALK‑translokation. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering i studien och som antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison eller motsvarande, < 10 mg per dag.

Totalt randomiserades 582 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka (n = 292) eller 75 mg/m² docetaxel var 3:e vecka (n = 290). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering genomfördes enligt RECIST version 1.1. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD‑L1‑uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %. Bedömningar av de diskreta intervallen för tumörens uttrycksnivå för PD‑L1 togs inte med i dom på förhand specificerade analyserna då urvalet var för litet inom varje intervall.

Innan randomisering, samlades vävnadsprover från tumören systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD‑L1‑uttryck. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx‑analys.

Medianåldern var 62 år (intervall: 21–85) med 34 % ≥ 65 år och 7 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (92 %) och män (55 %). Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (31 %) eller 1 (69 %). Sjuttionio procent av patienterna var tidigare/nuvarande rökare.

Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad visas i figur 12.

Figur 12: Kaplan‑Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209057)

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserats till nivolumab jämfört med docetaxel i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 413 händelser inträffat (93 % av de planerade antalet händelser för final analys). Effektresultat visas i tabell 13.

**Tabell 13: Effektresultat (CA209057)**
	nivolumab (n = 292)	docetaxel (n = 290)
Förhandsspecificerad interimsanalys Uppföljningstid på minst 13,2 månader
Totalöverlevnad
Händelser	190 (65,1 %)	223 (76,9 %)
Riskkvot^a	0,73
(95,92 % KI)	(0,59, 0,89)
p‑värde^b	0,0015

Medianvärde (95 % KI) månader	12,19 (9,66, 14,98)	9,36 (8,05, 10,68)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	50,5 (44,6, 56,1)	39,0 (33,3, 44,6)

Bekräftad objektiv respons	56 (19,2 %)	36 (12,4 %)
(95 % KI)	(14,8, 24,2)	(8,8, 16,8)
Oddskvot (95 % KI)	1,68 (1,07, 2,64)
p‑värde	0,0246

Komplett respons (CR)	4 (1,4 %)	1 (0,3 %)
Partiell respons (PR)	52 (17,8 %)	35 (12,1 %)
Stabil sjukdom (SD)	74 (25,3 %)	122 (42,1 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	17,15 (1,8–22,6⁺)	5,55 (1,2⁺–15,2⁺)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,10 (1,2–8,6)	2,61 (1,4–6,3)

Progressionsfri överlevnad
Händelser	234 (80,1 %)	245 (84,5 %)
Riskkvot	0,92
95 % KI	(0,77, 1,11)
p‑värde	0,3932

Median (95 % KI) (månader)	2,33 (2,17, 3,32)	4,21 (3,45, 4,86)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	18,5 (14,1, 23,4)	8,1 (5,1, 12,0)
Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 24,2 månader
Totalöverlevnad^c
Händelser	228 (78,1 %)	247 (85,1 %)
Riskkvot^a	0,75
(95 % KI)	(0,63, 0,91)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	28,7 (23,6, 34,0)	15,8 (11,9, 20,3)

Bekräftad objektiv respons	19,2 %	12,4 %
(95 % KI)	(14,8, 24,2)	(8,8, 16,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	17,2 (1,8–33,7⁺)	5,6 (1,2⁺–16,8)

Progressionsfri överlevnad
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	11,9 (8,3, 16,2)	1,0 (0,2, 3,3)
Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 62,7 månader
Totalöverlevnad^d
Händelser	250 (85,6 %)	279 (96,2 %)
Riskkvot^a	0,70
(95 % KI)	(0,58, 0,83)
Frekvens (95 % KI) vid 60 månader	14,0 (10,2, 18,3)	2,1 (0,9, 4,4)

Bekräftad objektiv respons	19,5 %	12,4 %
(95 % KI)	(15,1, 24,5)	(8,8, 16,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	17,2 (1,8–70,4⁺)	5,6 (0,0⁺–33,4)

Progressionsfri överlevnad
Frekvens (95 % KI) vid 60 månader	7,5 (4,5, 11,4)	Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning
^a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell. ^b P‑värdet hämtas från ett log-rank‑test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien‑Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0408. ^c Sexton patienter (6 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab. ^d Sjutton patienter (6 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab. ^“+” Anger att observationen är censurerad.

Kvantifierbart PD‑L1‑uttryck i tumören uppmättes hos 79 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 77 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD‑L1‑uttryck var balanserat mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD‑L1‑uttryck, ≥ 1 % (53 % jämfört med 55 %), ≥ 5 % (41 % jämfört med 38 %) eller ≥ 10 % (37 % jämfört med 35 %).

Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD‑L1 i tumören, en större sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med docetaxel-gruppen, medan överlevnaden var jämförbar med docetaxel hos patienter med lågt eller inget uttryck av PD‑L1 i tumören. Vad gäller responsfrekvens var ett ökat uttryck av PD‑L1 förknippat med en högre responsfrekvens. Jämfört med hela populationen var varaktigheten av responsen (medianvärdet) längre med nivolumab jämfört med docetaxel för patienter utan PD‑L1‑uttryck (18,3 månader jämfört med 5,6 månader) samt för patienter med PD‑L1‑uttryck (16,0 månader jämfört med 5,6 månader).

Tabell 14 summerar resultat för responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck i tumören.

**Tabell 14: Responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck i tumören (CA209057)**
PD-L1-uttryck	nivolumab	docetaxel
Responsfrekvens utifrån PD-L1-uttryck Uppföljningstid på minst 13,2 månader
			Oddskvot (95 % KI)
< 1 %	10/108 (9,3 %) 95 % KI: 4,5, 16,4	15/101 (14,9 %) 95 % KI: 8,6, 23,3	0,59 (0,22, 1,48)
≥ 1 %	38/123 (30,9 %) 95 % KI: 22,9, 39,9	15/123 (12,2 %) 95 % KI: 7,0, 19,3	3,22 (1,60, 6,71)
≥ 1 % till < 10 %^a	6/37 (16,2 %) 95 % KI: 6,2, 32,0	5/44 (11,4 %) 95 % KI: 3,8, 24,6	1,51 (0,35, 6,85)
≥ 10 % till < 50 %^a	5/20 (25,0 %) 95 % KI: 8,7, 49,1	7/33 (21,2 %) 95 % KI: 9,0, 38,9	1,24 (0,26, 5,48)
≥ 50 %^a	27/66 (40,9 %) 95 % KI: 29,0, 53,7	3/46 (6,5 %) 95 % KI: 1,4, 17,9	9,92 (2,68, 54,09)
Totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck i tumören Uppföljningstid på minst 13,2 månader
	Antal händelser (antal patienter)		Icke‑stratifierad riskkvot (95 % KI)
< 1 %	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66, 1,24)
≥ 1 %	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43, 0,82)
≥ 1 % till < 10 %^a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79, 2,24)
≥ 10 % till < 50 %^a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30, 1,23)
≥ 50 %^a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20, 0,53)

Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 24,2 månader
< 1 %	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67, 1,22)
≥ 1 %	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47, 0,83)

Uppdaterad analys Uppföljningstid på minst 62,7 månader
< 1 %	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66, 1,16)
≥ 1 %	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42, 0,73)
^a Post-hoc analys: resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom storleken på subgruppen är liten och vid tidpunkten för analys, var testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx inte analytiskt validerat vid uttrycksnivån 10 % eller 50 %.

En högre andel patienter dog inom de första 3 månaderna i nivolumabgruppen (59/292, 20,2 %) jämfört med docetaxelgruppen (44/290, 15,2 %). Resultat från en post-hoc, exploratorisk multivariatanalys indikerar att nivolumab-behandlade patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, kombinerat med lägre (t.ex. < 50 %) eller inget uttryck av PD‑L1 i tumören kan löpa en högre risk att avlida inom de första 3 månaderna.

I subgruppsanalyser, sågs ingen överlevnadsfördel jämfört med docetaxel för patienter som aldrig rökt eller vars tumörer hade EGFR‑aktiverande mutationer, men med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.

Njurcellscancer (RCC)

Subkutan formulering

Randomiserad, öppen fas 3-studie jämfört med intravenöst nivolumab (CA20967T)

Säkerhet och effekt för nivolumab i subkutan formulering har utvärderats i en randomiserad, öppen multicenterstudie hos patienter med avancerad eller metastaserande klarcellig njurcellscancer (CA20967T). Patienter, 18 år eller äldre, med histologiskt bekräftad avancerad eller metastaserande njurcellscancer med en klarcellig komponent, inklusive patienter med sarkomatoida drag, vilka inte hade genomgått mer än två tidigare systemiska behandlingsregimer randomiserades till att få 1 200 mg nivolumab subkutant var fjärde vecka eller 3 mg/kg nivolumab intravenöst varannan vecka. Patienter med obehandlade, symtomatiska CNS-metastaser, leptomeningeala metastaser, samtidiga maligniteter som krävde behandling eller tidigare maligniteter i anamnesen under de två föregående åren, patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller som tidigare behandlats med en checkpointhämmare exkluderades från studien. Patienter med asymtomatiska, stabila CNS-metastaser som inte krävde omedelbar behandling kunde delta i studien om det inte fanns tecken på progress under 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

Stratifieringsfaktorer för randomisering var vikt (< 80 kg jämfört med ≥ 80 kg) och riskklassificering enligt IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (god prognos, intermediär prognos eller dålig prognos).

Studiens primära effektmått var att påvisa non-inferiority avseende serumkoncentration nivolumab C_avgd28 och C_minss för subkutan administrering av nivolumab jämfört med intravenös administrering av nivolumab (se avsnitt Farmakokinetik). Det viktigaste sekundära effektmått var att påvisa non-inferiority avseende objektiv responsfrekvens (ORR) för subkutan administrering av nivolumab jämfört med intravenös administrering av nivolumab, enligt utvärdering genom blindad, oberoende central granskning (BICR). Ytterligare sekundära effektmått var utvärdering av varaktighet av respons (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS).

Totalt randomiserades 495 patienter till antingen subkutant nivolumab (n = 248) eller intravenöst nivolumab (n = 247). Medianåldern var 65 år (intervall: 20–93); 51 % var ≥ 65 år och 14 % ≥ 75 år, 85 % var vita, 0,8 % var asiater, 0,4 % var svarta och 68 % var män. Femtiosju procent av patienterna vägde < 80 kg och 43 % vägde ≥ 80 kg. Utgångsvärdet på Karnofskys skattningsskala var 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) eller 100 (39 %). Fördelningen av patienterna enligt IMDCs riskkategorier var: god prognos 21 %; intermediär prognos 62 %; dålig prognos 17 %.

Studien visade non-inferiority för 1 200 mg nivolumab administrerat subkutant jämfört med 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst (se avsnitt Farmakokinetik). Vid den primära analysen (minsta uppföljningstid på 8 månader) var objektiv responsfrekvens 24,2 % (95 % KI: 19,0, 30,0) för subkutant nivolumab och 18,2 % (95 % KI: 13,6, 23,6) för intravenöst nivolumab. Den uppskattade riskkvoten för objektiv respons var 1,33 (95 % KI: 0,94, 1,88). För att påvisa non-inferiority måste den nedre gränsen för det tvåsidiga 95 %- konfidensintervallet för riskkvoten för objektiv respons vara ≥ 0,60. Uppdaterade effektresultat med en minsta uppföljningstid på 14,9 månader (data cut-off 21 februari 2024) visas i tabell 15.

**Tabell 15: Effektresultat – CA20967T**
	Subkutant nivolumab	Intravenöst nivolumab
ORR^a enligt BICR % (n/N)	26,6 % (66/248)	20,6 % (51/247)
95 % KI^b	(21,2, 32,6)	(15,8, 26,2)
Uppskattning av riskkvot för objektiv respons (95 % KI)^{c, d}	1,28 (0,93, 1,77)
DOR^a enligt BICR Median, månader (95 % KI)^e	13,57 (8,57, NE)	ej uppnått (15,7, NE)
^{NE = icke uppskattningsbar} ^a Deskriptiv analys. ^b Konfidensintervall baserat på Clopper- och Pearson-metoden. ^c Stratifierat efter vikt (< 80 kg jämfört med ≥ 80 kg) och IMDC-riskgrupp (god prognos, intermediär prognos eller dålig prognos). ^d Stratajusterad riskkvot (subkutant nivolumab jämfört med intravenöst nivolumab) med Mantel‑Haenszel-metoden. ^e Medianvärde beräknat enligt Kaplan‑Meier‑metoden.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab som monoterapi jämfört med everolimus (CA209025)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad njurcellscancer med en klarcellig komponent utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209025). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en eller två tidigare behandlingar med angiogeneshämmare och inte genomgått fler än totalt 3 tidigare systemiska behandlingar. Patienter behövde ha ett värde på Karnofskys skattningsskala (KPS) ≥ 70 %. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, tidigare behandling med hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin), aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.

Totalt randomiserades 821 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 410) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 10 mg everolimus (n = 411) per dag, administrerat oralt. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter randomisering och fortsatte var åttonde vecka under det första året och därefter var tolfte vecka tills sjukdomsprogress eller behandlingen inte längre tolererades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortsatte efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av, och tolererade studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten inkluderade prövarbedömd objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 62 år (intervall: 18–88) med 40 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (75 %) och vita (88 %), alla riskgrupper enligt Memorial Sloan Ketterin Cancer Center (MSKCC) var representerade, och 34 % respektive 66 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Majoriteten av patienterna (72 %) hade fått 1 tidigare behandling med angiogeneshämmare. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 2,6 år i både nivolumabgruppen och everolimusgruppen. Medianlängden på behandlingen var 5,5 månader (intervall: 0‑29,6+ månader) hos nivolumabbehandlade patienter och 3,7 månader (intervall: 6 dagar–25,7+ månader) hos everolimusbehandlade patienter.

Nivolumab-behandling fortsatte efter progression hos 44 % av patienterna.

Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad visas i figur 13.

Figur 13: Kaplan Meier‑kurvor för totalöverlevnad (CA209025)

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserades till nivolumab jämfört med everolimus i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 398 händelser hade inträffat (70 % av de planerade antalet händelser för slutlig analys) (tabell 16 och figur 13). Fördel i totalöverlevnad observerades oberoende av nivån av PD‑L1‑uttryck i tumören.

Effektresultat visas i tabell 16.

**Tabell 16: Effektresultat (CA209025)**
	nivolumab (n = 410)	everolimus (n = 411)
Totalöverlevnad
Händelser	183 (45 %)	215 (52 %)
Riskkvot	0,73
98,52 % KI	(0,57, 0,93)
p‑värde	0,0018

Medianvärde (95 % KI)	25,0 (21,7, NE)	19,6 (17,6, 23,1)
Frekvens (95 % KI)
Vid 6 månader	89,2 (85,7, 91,8)	81,2 (77,0, 84,7)
Vid 12 månader	76,0 (71,5, 79,9)	66,7 (61,8, 71,0)

Objektiv respons	103 (25,1 %)	22 (5,4 %)
(95 % KI)	(21,0, 29,6)	(3,4, 8,0)
Oddskvot (95 % KI)	5,98 (3,68, 9,72)
p‑värde	< 0,0001

Komplett respons (CR)	4 (1,0 %)	2 (0,5 %)
Partiell respons (PR)	99 (24,1 %)	20 (4,9 %)
Stabil sjukdom (SD)	141 (34,4 %)	227 (55,2 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	11,99 (0,0–27,6⁺)	11,99 (0,0⁺–22,2⁺)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	3,5 (1,4–24,8)	3,7 (1,5–11,2)

Progressionsfri överlevnad
Händelser	318 (77,6 %)	322 (78,3 %)
Riskkvot	0,88
95 % KI	(0,75, 1,03)
p‑värde	0,1135
Medianvärde (95 % KI)	4,6 (3,71, 5,39)	4,4 (3,71, 5,52)
^”+” anger att observationen är censurerad. NE = icke uppskattningsbar

Mediantiden till debut av objektiv respons var 3,5 månader (intervall: 1,4–24,8 månader) efter insättning av nivolumab. Fyrtionio (47,6 %) av de patienter som svarade på behandlingen hade pågående respons med en varaktighet från 0,0‑27,6⁺ månader.

Totalöverlevnad kan åtföljas av en förbättring över tid i sjukdomsrelaterade symtom och icke‑sjukdomsspecifik livskvalité (QoL), vilket utvärderades med hjälp av giltiga och tillförlitliga skalor från Functional Assessment of Cancer Therapy‑Kidney Symptom Index‑Disease Related Symptoms (FKSI‑DRS) och EuroQoL EQ‑5D. En tydlig meningsfull förbättring av symtom (MID = 2 punkters förändring i FKSI‑DRS‑värde; p < 0,001) och tid till förbättring (HR = 1,66 (1,33, 2,08) p < 0,001) var signifikant bättre för patienter i nivolumabgruppen. Även om båda grupperna i studien fick aktiv behandling bör QoL‑datan tolkas med försiktighet mot bakgrund av den öppna studiedesignen.

Intravenös formulering

Säkerhetsstudie fas 3b/4 (CA209374)

Det finns ytterligare data avseende säkerhet och deskriptiv effekt från studien CA209374, en öppen säkerhetsstudie i fas 3b/4 med nivolumab som monoterapi (240 mg varannan vecka) vid behandling av patienter med avancerad eller metastaserad njurcellscancer (n = 142), inklusive 44 patienter med icke‑klarcellig histologi.

Hos patienter med icke‑klarcellig histologi, med en minsta uppföljningstid på 16,7 månader, var den objektiva responsfrekvensen 13,6 % och responsens varaktighet 10,2 månader. Klinisk aktivitet sågs oavsett tumörens PD‑L1‑uttryck.

Intravenös formulering

Randomisad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med sunitinib (CA209214)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för behandling av avancerad/metastaserande njurcellscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209‑214). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med tidigare obehandlad, avancerad eller metastaserande, njurcellscancer med en klarcellig komponent. Populationen för det primära effektmåttet inkluderade patienter med intermediär/dålig prognos med minst 1 eller fler av 6 prognostiska faktorer enligt IMDC‑kriterier (International Metastatic RCC Database Consortium) (mindre än ett år från tidpunkten för initial diagnos av njurcellscarcinom till randomisering, ett värde på Karnofskys skattningsskala < 80 %, hemoglobin lägre än lägsta gränsen för normal, korrigerat kalcium högre än 10 mg/dl, blodplättar och absolut neutrofiltal högre än den övre gränsen för normalt). Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med ett värde på Karnofskys skattningsskala < 70 % och patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter stratifierades med avseende på IMDC prognostisk status och region.

Totalt 1096 patienter randomiserades i studien, varav 847 patienter med intermediär/dålig prognos och de fick antingen (n = 425) nivolumab 3 mg/kg administrerad intravenöst under 60 minuter i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administrerad intravenöst under 30 minuter var tredje vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka eller (n = 422) sunitinib 50 mg dagligen administrerad oralt under 4 veckor följt av 2 veckors uppehåll vid varje cykel. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 12 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka tills sjukdomsprogress eller utsättande av behandling, beroende på vilket som inträffade sist. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av, och tolererade studieläkemedlet. Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR) och progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR hos patienter med intermediär/dålig prognos.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 61 år (intervall: 21–85) med 38 % ≥ 65 år och 8 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (73 %) och vita (87 %), och 31 % och 69 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 0,4 år hos både gruppen med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och med sunitinib. Medianlängden för behandlingen var 7,9 månader (intervall: 1 dag–21,4+ månader) hos patienter behandlade med nivolumab i kombination med ipilimumab och 7,8 månader (intervall: 1 dag–20,2+ månader) hos sunitinibbehandlade patienter. Behandlingen med nivolumab med ipilimumab fortsatte efter progression hos 29 % av patienterna.

Effektresultaten för patienter med intermediär/dålig prognos visas i tabell 17 (primär analys med en minsta uppföljningstid på 17,5 månader och uppdaterad analys med en minsta uppföljningstid på 60 månader) och i figur 14 (minsta uppföljningstid 60 månader).

Resultat för totalöverlevnad vid en ytterligare deskriptiv analys utförd vid en uppföljning på minst 60 månader överensstämmer med den primära analysen.

**Tabell 17: Effektresultat hos patienter med intermediär/dålig prognos (CA209214)**
	nivolumab + ipilimumab (n = 425)	sunitinib (n = 422)
Primär analys uppföljningstid på minst 17,5 månader
Totalöverlevnad
Händelser	140 (33 %)	188 (45 %)
Riskkvot^a	0,63
99,8 % KI	(0,44, 0,89)
p‑värde^{b, c}	< 0,0001

Medianvärde (95 % KI)	NE (28,2, NE)	25,9 (22,1, NE)
Frekvens (95 % KI)
Vid 6 månader	89,5 (86,1, 92,1)	86,2 (82,4, 89,1)
Vid 12 månader	80,1 (75,9, 83,6)	72,1 (67,4, 76,2)
Progressionsfri överlevnad
Händelser	228 (53,6 %)	228 (54,0 %)
Riskkvot^a	0,82
99,1 % KI	(0,64, 1,05)
p‑värde^b,h	0,0331
Medianvärde (95 % KI)	11,6 (8,71, 15,51)	8,4 (7,03, 10,81)
Bekräftad objektiv respons (BICR)	177 (41,6 %)	112 (26,5 %)
(95 % KI)	(36,9, 46,5)	(22,4, 31,0)
Skillnad i responsfrekvens (95 % KI)^d	16,0 (9,8, 22,2)
p‑värde^e,f	< 0,0001

Komplett respons (CR)	40 (9,4 %)	5 (1,2 %)
Partiell respons (PR)	137 (32,2 %)	107 (25,4 %)
Stabil sjukdom (SD)	133 (31,3 %)	188 (44,5 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)^g
Månader (intervall)	NE (1,4⁺–25,5⁺)	18,17 (1,3⁺–23,6⁺)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,8 (0,9–11,3)	3,0 (0,6–15,0)
Uppdaterad analys* Uppföljningstid på minst 60 månader
Totalöverlevnad
Händelser	242 (57 %)	282 (67 %)
Riskkvot^a	0,68
95 % KI	(0,58, 0,81)

Medianvärde (95 % KI)	46,95 (35,35, 57,43)	26,64 (22,08, 33,54)
Frekvens (95 % KI)
Vid 24 månader	66,3 (61,5, 70,6)	52,4 (47,4, 57,1)
Vid 36 månader	54,6 (49,7, 59,3)	43,7 (38,7, 48,5)
Vid 48 månader	49,9 (44,9, 54,6)	35,8 (31,1, 40,5)
Vid 60 månader	43,0 (38,1, 47,7)	31,3 (26,8, 35,9)
Progressionsfri överlevnad
Händelser	245 (57,6 %)	253 (60,0 %)
Riskkvot^a	0,73
95 % KI	(0,61, 0,87)
Medianvärde (95 % KI)	11,6 (8,44, 16,63)	8,3 (7,03, 10,41)
Bekräftad objektiv respons (BICR)	179 (42,1 %)	113 (26,8 %)
(95 % KI)	(37,4, 47,0)	(22,6, 31,3)
Skillnad i responsfrekvens (95 % KI)^d,e	16,2 (10,0, 22,5)

Komplett respons (CR)	48 (11,3 %)	9 (2,1 %)
Partiell respons (PR)	131 (30,8 %)	104 (24,6 %)
Stabil sjukdom (SD)	131 (30,8 %)	187 (44,3 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)^g
Månader (intervall)	NE (50,89‑NE)	19,38 (15,38–25,10)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,8 (0,9–35,0)	3,1 (0,6–23,6)
^a Baserad på en stratifierad proportionell riskmodell. ^b Baserad på ett stratifierat log-rank test. ^c p‑värde är jämfört mot alfa 0,002 för att uppnå statistisk signifikans. ^d Stratajusterad skillnad. ^e Baserad på stratifierat DerSimonian‑Laird test. ^f p‑värde är jämfört mot alfa 0,001 för att uppnå statistisk signifikans. ^g Beräknat med Kaplan‑Meier metoden. ^h p‑värde är jämfört mot alfa 0,009 för att uppnå statistisk signifikans. ^”+” anger att observationen är censurerad. NE = icke uppskattningsbar * Deskriptiv analys baserad på data cut-off: 26 februari 2021.

Figur 14: Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad hos patienter med intermediär/dålig prognos (CA209214) – Minsta uppföljningstid på 60 månader

En uppdaterad deskriptiv analys av totalöverlevnad utfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 24 månader. Vid tidpunkten för denna analys var riskkvoten 0,66 (99,8 % KI 0,48–0,91) med 166/425 händelser i kombinationsarmen och 209/422 händelser i sunitinib-armen. Hos patienter med intermediär/dålig prognos sågs fördel i totalöverlevnad för nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med sunitinib oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Totalöverlevnad (median) vid PD‑L1 tumöruttryck ≥ 1 % uppnåddes inte för nivolumab i kombination med ipilimumab och var 19,61 månader för sunitinib (riskkvot = 0,52; 95 % KI: 0,34, 0,78). För PD‑L1 tumöruttryck < 1 % var totalöverlevnad (median) 34,7 månader för nivolumab i kombination med ipilimumab och 32,2 månader för sunitinib (riskkvot = 0,70; 95 % KI: 0,54, 0,92).

I studien CA209214 randomiserades också 249 patienter med god prognos enligt IMDC‑kriterierna till nivolumab plus ipilimumab (n = 125) eller till sunitinib (n = 124). Dessa patienter utvärderades inte som en del av den primära effektpopulationen. Vid en minsta uppföljningstid på 24 månader var riskkvoten för totalöverlevnad 1,13 (95 % KI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) hos patienter med god prognos som fick nivolumab plus ipilimumab jämfört med sunitinib. Vid en minsta uppföljningstid på 60 månader var riskkvoten för totalöverlevnad 0,94 (95 % KI: 0,65, 1,37).

Det finns inga data om användningen av nivolumab i kombination med ipilimumab hos patienter med icke‑klarcellig histologi vid första linjens njurcellscancer.

Patienter ≥ 75 år utgjorde 8 % av alla patienter med intermediär/dålig prognos i CA209214, och kombinationen av nivolumab och ipilimumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (riskkvot 0,97, 95 % KI: 0,48, 1,95) i denna subgrupp jämfört med den totala populationen vid en minsta uppföljningstid på 17,5 månader. På grund av subgruppens ringa storlek kan inga slutgiltiga slutsatser dras av dessa resultat.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib (CA2099ER)

Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för första linjens behandling av avancerad/metastaserande njurcellscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA2099ER). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med avancerad eller metastaserande njurcellscancer med en klarcellig komponent, ett värde på Karnofskys skattningsskala ≥ 70 % och mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1, oavsett PD‑L1‑status eller riskgrupp enligt IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Exkluderade från studien var patienter med autoimmun sjukdom eller andra medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppresion, patienter som tidigare behandlats med en anti‑PD‑1‑, anti‑PD‑L1‑, anti‑PD‑L2‑, anti‑CD‑137‑ eller anti‑CTLA‑4‑antikropp, patienter med dåligt kontrollerad hypertoni trots blodtryckssänkande behandling, patienter med aktiva hjärnmetastaser och patienter med okontrollerad binjurebarksvikt. Patienter stratifierades med avseende på IMDC prognostisk status, tumöruttryck av PD‑L1 och region.

Totalt 651 patienter randomiserades till att antingen få nivolumab 240 mg (n = 323) intravenöst varannan vecka i kombination med kabozantinib 40 mg oralt en gång daligen, eller sunitinib 50 mg dagligen (n = 328) administrerad oralt under 4 veckor följt av 2 veckors uppehåll. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet med administrering av nivolumab i upp till 24 månader. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST version 1.1 tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av, och tolererade studieläkemedlet. Den första tumörutvärderingen genomfördes 12 veckor (± 7 days) efter behandlingsstart. Efterföljande tumörutvärderingar genomfördes var 6:e vecka (± 7 days) till och med vecka 60, därefter var 12:e vecka (± 14 days) till radiologisk progress bekräftad av BICR (Blinded Independent Central Review). Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR. Ytterligare effektmått inkluderade totalöverlevnad (OS) och objektiv responsfrekvens (ORR) som viktiga sekundära effektmått.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 61 år (intervall: 28–90) med 38,4 % ≥ 65 år och 9,5 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (73,9 %) och vita (81,9 %). Åtta procent av patienterna var av asiatiskt ursprung, och 23,2 % respektive 76,5 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala på 70‑80 % respektive 90‑100 %. Fördelningen av patienterna enligt IMCDs riskkategorier var: god prognos 22,6 %; intermediär prognos 57,6 %; dålig prognos 19,7 %. För tumöruttrycket av PD‑L1 hade 72,5 % av patienterna PD‑L1‑uttryck < 1 % eller obestämbar och 24,9 % av patienterna hade PD‑L1‑uttryck ≥ 1 %. Sarkomatoid tumör påvisades hos 11,5 % av patienterna. Mediantiden för behandling var 14,26 månader (intervall: 0,2–27,3 månader) hos patienter behandlade med nivolumab och kabozantinib och 9,23 månader (intervall: 0,8–27,6 månader) hos patienter behandlade med sunitinib.

Studien visade en statistiskt signifikant fördel i progressionsfri överlevnad, totalöverlevnad och objektiv responsfrekvens för patienter randomiserade till nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib. Effektresultaten från primäranalysen (minsta uppföljningstid 10,6 månader, median uppföljningstid 18,1 månader) visas i tabell 18.

**Tabell 18: Effektresultat (CA2099ER)**
	nivolumab + kabozantinib (n = 323)	sunitinib (n = 328)
Progressionsfri överlevnad
Händelser	144 (44,6 %)	191 (58,2 %)
Riskkvot^a	0,51
95 % KI	(0,41, 0,64)
p‑värde^{b, c}	< 0,0001

Medianvärde (95 % KI)^d	16,59 (12,45, 24,94)	8,31 (6,97, 9,69)
Totalöverlevnad
Händelser	67 (20,7 %)	99 (30,2 %)
Riskkvot^a	0,60
98,89 % KI	(0,40, 0,89)
p‑värde^b,c,e	0,0010
Medianvärde (95 % KI)	N.E.	N.E. (22,6, N.E.)
Frekvens (95 % KI)
Vid 6 månader	93,1 (89,7, 95,4)	86,2 (81,9, 89,5)
Bekräftad objektiv respons (BICR)	180 (55,7 %)	89 (27,1 %)
(95 % KI)^f	(50,1, 61,2)	(22,4, 32,3)
Skillnad i responsfrekvens (95 % KI)^g	28,6 (21,7, 35,6)
p‑värde^h	< 0,0001

Komplett respons (CR)	26 (8,0 %)	15 (4,6 %)
Partiell respons (PR)	154 (47,7 %)	74 (22,6 %)
Stabil sjukdom (SD)	104 (32,2 %)	138 (42,1 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)^d
Månader (intervall)	20,17 (17,31, N.E.)	11,47 (8,31, 18,43)

Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,83 (1,0–19,4)	4,17 (1,7–12,3)
^a Stratifierad Cox‑proportionell riskmodell. Riskkvoten är nivolumab och kabozantinib över sunitinib. ^b Log‑rank‑test stratifierat av IMDC‑prognostisk riskpoäng (0, 1‑2, 3‑6), tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar) och region (USA/Kanada/Västeuropa/Nordeuropa, övriga världen) enligt vad som matats in i IVRS. ^c Tvåsidiga p‑värden från stratifierat regelbundet log‑rank-test. ^d Baserat på Kaplan‑Meier-uppskattningar. ^e Gräns för statistiskt signifikant p‑värde < 0,0111. ^f KI baserat på Clopper- och Pearson-metoden. ^g Stratajusterad skillnad i objektiv responsfrekvens (nivolumab + kabozantinib – sunitinib) baserat på DerSimonian‑Laird test. ^h Tvåsidigt p‑värde från CMH‑test. NE = icke uppskattningsbar

Den primära analysen av progressionsfri överlevnad inkluderade censurering för ny cancerbehandling (tabell 18). Resultaten för progressionsfri överlevnad med och utan censurering för ny cancerbehandling var konsekventa.

En fördel i progressionsfri överlevnad observerades för armen med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib oavsett IMDC‑riskkategori. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med god prognos uppnåddes inte för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 12,81 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,60; 95 % KI: 0,37, 0,98). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med intermediär prognos var 17,71 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 8,38 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,54; 95 % KI: 0,41, 0,73). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med dålig prognos var 12,29 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 4,21 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,36; 95 % KI: 0,23, 0,58).

En fördel i progressionsfri överlevnad observerades för armen med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad vid PD‑L1 tumöruttryck ≥ 1 % var 13,08 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 4,67 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,45; 95 % KI: 0,29, 0,68). Vid PD‑L1 tumöruttryck < 1 % var medianvärdet för progressionsfri överlevnad 19,84 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och 9,26 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,50; 95 % KI: 0,38, 0,65).

En uppdaterad analys av progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad utfördes när alla patienter haft en minsta uppföljningstid på 16,0 månader och ett medianvärde för uppföljningstiden på 23,5 månader (se figur 15 och 16). Riskkvoten för progressionsfri överlevnad var 0,52 (95 % KI: 0,43, 0,64). Riskkvoten för totalöverlevnad var 0,66 (95 % KI: 0,50, 0,87). Uppdaterade effektdata (progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad) i undergrupper för IMDC‑riskkategorier och PD‑L1‑uttrycksnivåer bekräftade de ursprungliga resultaten. Vid den uppdaterade analysen uppnåddes medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med god prognos.

Figur 15: Kaplan‑Meier‑kurvor för progressionsfri överlevnad (CA2099ER)

Figur 16: Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA2099ER)

Skivepitelial huvud‑ och halscancer

Intravenös formulering

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av metastaserande eller återkommande skivepitelial huvud‑ och halscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209141). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud‑ och halscancer (munhåla, farynx, larynx) i stadium III/IV, där lokal behandling i kurativt syfte (kirurgi eller strålning med eller utan kemoterapi) inte ansågs vara möjlig, och patienterna hade progredierat under eller inom 6 månader efter tidigare platinabaserad kemoterapi samt hade ett ECOG performance‑status på 0 eller 1. Tidigare platinabaserad kemoterapi gavs antingen som neo-adjuvant, adjuvant eller primär behandling samt som behandling vid återkommande eller vid metastaserande sjukdom. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status eller humant papillomvirusstatus (HPV). Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver immunsuppression, återkommande eller metastaserande nasofarynxcancer, skivepitelcancer med okänd primärhistologi, spottkörtelcancer eller histologier av icke‑skivepiteltyp (t.ex. mukosalt melanom) eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.

Totalt randomiserades 361 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller prövarens val av antingen cetuximab (n = 15), 400 mg/m² som startdos följt av 250 mg/m² per vecka, eller metotrexat (n = 52) 40‑60 mg/m² per vecka eller docetaxel (n = 54) 30‑40 mg/m² per vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare cetuximab-behandling. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts för patienter som fick nivolumab om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av och tolererade studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd, progressionsfri överlevnad och responsfrekvens. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD‑L1‑uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %.

Innan randomisering, samlades tumörvävnadsprover systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD‑L1‑uttryck. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx‑analys.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 60 år (intervall: 28–83) med 31 % ≥ 65 år och 5 % ≥ 75 år, 83 % var män och 83 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (20 %) eller 1 (78 %). Sjuttiosju procent var tidigare/nuvarande rökare, 90 % hade sjukdom stadium 4, 66 % hade mer än två lesioner, 45 %, 34 % respektive 20 % hade fått 1, 2 respektive 3 eller fler tidigare behandlingar och 25 % var HPV‑16‑positiva.

Med en minsta uppföljning på 11,4 månader visade studien signifikant förbättrad totalöverlevnad för patienter randomiserade till nivolumab jämfört med prövarens val. Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad visas i figur 17. Effektresultat visas i tabell 19.

Figur 17: Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209141)

**Tabell 19: Effektresultat (CA209141)**
	nivolumab (n = 240)	prövarens val (n = 121)
Totalöverlevnad
Händelser	184 (76,7 %)	105 (86,8 %)
Riskkvot^a	0,71
(95 % KI)	(0,55, 0,90)
p‑värde^b	0,0048
Medianvärde (95 % KI) (månader)	7,72 (5,68, 8,77)	5,06 (4,04, 6,24)
Frekvens (95 % KI) vid 6 månader	56,5 (49,9, 62,5)	43,0 (34,0, 51,7)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	34,0 (28,0, 40,1)	19,7 (13,0, 27,3)
Frekvens (95 % KI) vid 18 månader	21,5 (16,2, 27,4)	8,3 (3,6, 15,7)
Progressionsfri överlevnad
Händelser	204 (85,0 %)	104 (86,0 %)
Riskkvot	0,87
95 % KI	(0,69, 1,11)
p‑värde	0,2597
Medianvärde (95 % KI) (månader)	2,04 (1,91, 2,14)	2,33 (1,97, 3,12)
Frekvens (95 % KI) vid 6 månader	21,0 (15,9, 26,6)	11,1 (5,9, 18,3)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	9,5 (6,0, 13,9)	2,5 (0,5, 7,8)
Bekräftad objektiv respons^c	32 (13,3 %)	7 (5,8 %)
(95 % KI)	(9,3, 18,3)	(2,4, 11,6)
Oddskvot (95 % KI)	2,49 (1,07, 5,82)
Komplett respons (CR)	6 (2,5 %)	1 (0,8 %)
Partiell respons (PR)	26 (10,8 %)	6 (5,0 %)
Stabil sjukdom (SD)	55 (22,9 %)	43 (35,5 %)
Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,1 (1,8–7,4)	2,0 (1,9–4,6)
Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	9,7 (2,8–20,3+)	4,0 (1,5+–8,5+)
^a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell. ^bP‑värdet hämtas från ett log‑rank‑test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien‑Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0227. ^cI nivolumabgruppen var det två patienter med CR och sju patienter med PR som hade PD‑L1-tumöruttryck på < 1 %.

Kvantifierbart PD‑L1‑uttryck i tumören uppmättes hos 67 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 82 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD‑L1‑uttryck var balanserad mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD‑L1‑uttryck, ≥ 1 % (55 % jämfört med 62 %), ≥ 5 % (34 % jämfört med 43 %) eller ≥ 10 % (27 % jämfört med 34 %).

Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD‑L1‑uttryck i tumören, uppvisade en högre sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med de som behandlades med prövarens val. Den högre sannolikheten för förbättrad totalöverlevnad var genomgående för PD‑L1‑uttrycksnivåerna ≥ 1 %, ≥ 5 eller ≥ 10 % (se tabell 20).

**Tabell 20: Totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck i tumören (CA209141)**
PD-L1-uttryck	nivolumab	prövarens val
Totalöverlevnad utifrån tumörens PD‑L1-uttryck
	Antal händelser (antal patienter)		Icke-stratifierad riskkvot (95 % KI)
< 1 %	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54, 1,29)
≥ 1 %	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37, 0,77)
≥ 5 %	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32, 0,80)
≥ 10 %	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34, 0,95)

I en exploratorisk post-hoc‑analys med en icke‑validerad metod, analyserades både tumörcellens PD‑L1‑uttryck och tumörassocierat immuncellsuttryck (TAIC) av PD‑L1 i förhållande till magnituden av behandlingseffekten av nivolumab jämfört med prövarens val. Den här analysen visade att inte bara PD‑L1 uttryck på tumörceller utan också PD‑L1 uttryck på tumörassocierade immunceller (TAIC) verkar vara associerat med en fördel för nivolumab jämfört med prövarens val (se tabell 21). På grund av det låga antalet patienter i de olika subgrupperna och att analysen var exploratorisk, kan ingen definitiv slutsats dras från dessa data.

**Tabell 21: Effekt per PD‑L1‑uttryck i tumörcell och TAIC (CA209141)**
	Medianvärde totalöverlevnad^a (månader)		Medianvärde progressionsfri överlevnad^a (månader)		Objektiv responsfrekvens (%)
	Riskkvot^b (95 % KI)		Riskkvot^b (95 % KI)		(95 % KI)^c
	nivolumab	prövarens val	nivolumab	prövarens val	nivolumab	prövarens val
PD‑L1 ≥ 1 %, PD‑L1+ TAIC rikligt^d (61 nivolumab, 47 prövarens val)	9,10	4,60	3,19	1,97	19,7	0
	0,43 (0,28, 0,67)		0,48 (0,31, 0,75)		(10,6, 31,8)	(0, 7,5)
PD‑L1 ≥ 1 %, PD‑L1+ TAIC sällsynt^d (27 nivolumab, 14 prövarens val)	6,67	4,93	1,99	2,04	11,1	7,1
	0,89 (0,44, 1,80)		0,93 (0,46, 1,88)		(2,4, 29,2)	(0,2, 33,9)
PD‑L1 < 1 %, PD‑L1+ TAIC rikligt^d (43 nivolumab, 25 prövarens val)	11,73	6,51	2,10	2,73	18,6	12,0
	0,67 (0,38, 1,18)		0,96 (0,55, 1,67)		(8,4, 33,4)	(2,5, 31,2)
PD‑L1 < 1 %, PD‑L1+ TAIC sällsynt^d (27 nivolumab, 10 prövarens val)	3,71	4,85	1,84	2,12	3,7	10,0
	1,09 (0,50, 2,36)		1,91 (0,84, 4,36)		(< 0,1, 19,0)	(0,3, 44,5)
^a Totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad uppskattades genom Kaplan‑Meier‑metod. ^bRiskkvoten i varje subgrupp kommer från en Cox‑proportionell riskmodell med behandling som den enda ko‑variabeln. ^cKonfidensintervallet för total responsfrekvens beräknades genom Clopper-Pearson‑metoden. ^dPD‑L1+ TAIC i tumörens mikroomgivning utvärderades kvalitativt och karakteriserades som ”mycket”, ”mellan” och ”sällsynt” baserat på patologens bedömning. Grupperna ”mycket” och ”mellan” slogs ihop till en grupp med definitionen ”rikligt”.

Patienter med prövarbedömd primär orofarynxcancer testades med avseende på HPV (bestämd genom p16 immunhistokemi [IHC]). Fördelen i överlevnad sågs oavsett HPV‑status (HPV‑positiv: HR = 0,63; 95 % KI: 0,38, 1,04, HPV‑negativ: HR = 0,64; 95 % KI: 0,40, 1,03 och HPV okänd: HR = 0,78; 95 % KI: 0,55; 1,10).

Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderas genom EORTC QLQ‑C30, EORTC QLQ‑H&N35 och nivå‑3 EQ‑5D. Under 15 veckors uppföljning hade patienter behandlade med nivolumab stabila patientrapporterade utfallsmått medan de som behandlades med prövarens val antingen uppvisade signifikant minskning av funktion (t.ex. fysisk, i sin roll, socialt) och hälsostatus såväl som ökade symtom (t.ex. trötthet, dyspné, minskad aptit, smärta, sensoriska problem, sociala kontaktproblem). Patientrapporterade utfallsmått ska med anledning av den öppna studiedesignen tolkas med försiktighet.

Urotelcellscancer

Behandling av avancerad urotelcellscancer

Intravenös formulering

Randomiserad, öppen fas 3‑studie med nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med kemoterapi (CA209901)

Säkerhet och effekt för nivolumab i kombination med cisplatin och gemcitabin följt av nivolumab som monoterapi utvärderades i en randomiserad, öppen studie, CA209901, av patienter lämpade för cisplatin med icke-resektabel eller metastaserande urotelcellscancer. I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiska eller cytologiska tecken på metastaserande eller kirurgiskt icke-resektabel övergångsepitelcancer i urotelet som involverade njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret och som var lämpade för cisplatin och gemcitabin. Mindre histologiska varianter (< 50 % totalt) var acceptabla (övergångsepitelcancer skulle vara den dominerande histologin). Patienterna skulle ha mätbar sjukdom med datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MR) enligt RECIST 1.1-kriterierna. Ingen tidigare systemisk cancerbehandling mot metastaserande eller kirurgiskt icke-resektabel urotelcellscancer var tillåten. Tidigare neoadjuvant kemoterapi eller tidigare adjuvant platinabaserad kemoterapi efter radikal cystektomi var tillåten förutsatt att ett sjukdomsåterfall hade inträffat ≥ 12 månader efter avslutad behandling. Tidigare intravesikal behandling var tillåten om den hade genomförts minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Strålbehandling (med eller utan kemoterapi) med kurativt syfte var tillåten om behandlingen hade avslutats ≥ 12 månader före inklusion. Palliativ strålbehandling var tillåten förutsatt att den hade avslutats minst 2 veckor före behandlingen.

Totalt 608 patienter randomiserades till antingen nivolumab i kombination med cisplatin och gemcitabin (n = 304) eller cisplatin och gemcitabin (n = 304). Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1-status (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar) och levermetastaser (ja jämfört med nej). Medianåldern var 65 år (intervall: 32 till 86), 51 % av patienterna var ≥ 65 år, 12 % var ≥ 75 år, 23 % var asiatiska, 72 % var vita, 0,3 % var svarta, 77 % var män och 23 % var kvinnor. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (53 %) eller 1 (46 %). Patienterna i gruppen som fick nivolumab i kombination med cisplatin och gemcitabin behandlades med 360 mg nivolumab var tredje vecka i kombination med cisplatin och gemcitabin i högst 6 cykler. Därefter fick patienterna 480 mg nivolumab som monoterapi var fjärde vecka i upp till 24 månader. Patienterna fick gemcitabin 1 000 mg/m² intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 av varje 3‑veckors behandlingscykel och cisplatin 70 mg/m² intravenöst under 30 till 120 minuter dag 1 av varje 3‑veckors behandlingscykel. Totalt 92 patienter (49 i gruppen som fick nivolumab i kombination med cisplatin och gemcitabin och 43 i gruppen som fick cisplatin och gemcitabin) bytte från cisplatin till karboplatin efter minst en behandlingscykel med cisplatin.

Studien visade en statistiskt signifikant fördel avseende totalöverlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) för patienterna som hade randomiserats till att få nivolumab i kombination med cisplatin och gemcitabin jämfört med enbart cisplatin och gemcitabin. Effektresultat visas i tabell 22 och figur 18 och 19.

**Tabell 22: Effektresultat (CA209901)**
	nivolumab och kemoterapi med cisplatin och gemcitabin (n = 304)	kemoterapi med cisplatin och gemcitabin (n = 304)
Totalöverlevnad^a
Händelser	172 (56,6)	193 (63,5)
Medianvärde (månader) (95 % KI)	21,7 (18,6, 26,4)	18,9 (14,7, 22,4)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,78 (0,63, 0,96)
p-värde^c	0,0171
Progressionsfri överlevnad^a
Händelser	211 (69,4)	191 (62,8)
Medianvärde (månader) (95 % KI)	7,92 (7,62, 9,49)	7,56 (6,05, 7,75)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,72 (0,59, 0,88)
p-värde^c	0,0012
Objektiv responsfrekvens
Responderande	175 (57,6)	131 (43,1)
(95 % KI)	(51,8, 63,2)	(37,5, 48,9)
^aBaserat på Kaplan-Meier-uppskattningar ^aStratifierad Cox-proportionell riskmodell. ^c Tvåsidigt p‑värde från stratifierat log‑rank-test.

Figur 18: Kaplan Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209901)

Figur 22

Figur 19: Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (CA209901)

Figur 23

Den primära analysen av progressionsfri överlevnad inkluderade censurering för ny cancerbehandling före sjukdomsprogression (tabell 22). Resultaten för progressionsfri överlevnad med och utan censurering för ny cancerbehandling före sjukdomsprogression var konsekventa.

Intravenös formulering

Öppen fas 2‑studie (CA209275)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande urotelcellscancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2‑studie (CA209275).

I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter behandling med platinainnehållande kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom eller som hade sjukdomsprogression inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinainnehållande kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1 och inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter som hade fått fler än två tidigare behandlingar med kemoterapi för levermetastaser exkluderades.

Totalt 270 patienter (som fick nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka) med en minsta uppföljningstid på 8,3 månader kunde utvärderas avseende effekt. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller till behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter behandlingsstart och fortsatte var 8:e vecka i 48 veckor och därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression eller behandlingen avslutades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortgick efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av eller inte hade snabb sjukdomsprogression samt tolererade nivolumab. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens enligt BICR. Ytterligare effektmått var varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.

Medianåldern var 66 år (intervall: 38 till 90) med 55 % ≥ 65 år och 14 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (86 %) och män (78 %). Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (54 %) eller 1 (46 %).

**Tabell 23: Effektresultat (CA209275)^a**
		nivolumab (n = 270)
Bekräftad objektiv respons		54 (20,0 %)
(95 % KI)		(15,4, 25,3)
Komplett respons (CR)		8 (3,0 %)
Partiell respons (PR)		46 (17,0 %)
Stabil sjukdom (SD)		60 (22,2 %)
Varaktighet av respons (medianvärde)^b
Månader (intervall)		10,4 (1,9⁺- 12,0⁺)
Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)		1,9 (1,6, 7,2)
Progressionsfri överlevnad
Händelser (%)		216 (80)
Medianvärde (95 % KI) månader		2,0 (1,9, 2,6)
Frekvens (95 % KI) vid 6 månader		26,1 (20,9, 31,5)
Totalöverlevnad^c
Händelser (%)		154 (57)
Medianvärde (95 % KI) månader		8,6 (6,05, 11,27)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader		41,0 (34,8, 47,1)

Tumörens PD-L1-uttryck
	< 1 %		≥ 1 %
Bekräftad objektiv respons (95 % KI)
	16 % (10,3, 22,7) n = 146		25 % (17,7, 33,6) n = 124
Varaktighet av respons (medianvärde) Månader (intervall)
	10,4 (3,7, 12,0⁺)		Ej uppnått (1,9⁺, 12,0⁺)
Progressionsfri överlevnad
Medianvärde (95 % KI) månader	1,9 (1,8, 2,0)		3,6 (1,9, 3,7)
Frekvens (95 % KI) vid 6 månader	22,0 (15,6, 29,2)		30,8 (22,7, 39,3)
Totalöverlevnad
Medianvärde (95 % KI) månader	5,9 (4,37, 8,08)		11,6 (9,10, NE)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	34,0 (26,1, 42,1)		49,2 (39,6, 58,1)
”⁺” anger att observationen är censurerad. ^a mediantid för uppföljning 11,5 månader. ^b Data är instabila på grund av begränsad varaktighet av respons. ^c inkluderar 4 läkemedelsrelaterade dödsfall: 1 pneumonit, 1 akut andningssvikt, 1 andningssvikt och 1 hjärtsvikt. NE: icke uppskattningsbar

Resultat från en post‑hoc, exploratorisk analys indikerar att hos patienter med lågt (t.ex. < 1 %) eller inget uttryck av PD‑L1 kan andra patientkarakteristika (t.ex. levermetastaser, viscerala metastaser, utgångsvärde för hemoglobin på < 10 g/dl och ECOG performance‑status = 1) bidra till det kliniska resultatet.

Intravenös formulering

Öppen fas 1/2‑studie (CA209032)

CA209032 var en öppen, multikohort fas 1/2‑studie som inkluderade en kohort på 78 patienter (inklusive 18 patienter som fick en planerad kombination med nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg vid crossover) med liknande inklusionskriterier som i studie CA209275 och behandling med nivolumab monoterapi 3 mg/kg för urotelcellscancer. Vid en minsta uppföljningstid på 9 månader, var den bekräftade, objektiva responsfrekvensen 24,4 % (95 % KI: 15,3, 35,4). Medianvärdet för varaktighet av respons uppnåddes inte (intervall: 4,4–16,6⁺ månader). Medianvärdet för totalöverlevnad var 9,7 månader (95 % KI: 7,26, 16,16) och den uppskattade överlevnadsfrekvensen var 69,2 % (KI: 57,7, 78,2) vid 6 månader och 45,6 (KI: 34,2, 56,3) vid 12 månader.

Adjuvant behandling av urotelcellscancer

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med adjuvant nivolumab jämfört med placebo (CA209274)

Säkerhet och effekt av nivolumab monoterapi vid adjuvant behandling av urotelcellscancer utvärderades i en fas 3, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multicenterstudie (CA209274). Studien inkluderade patienter (18 år och äldre) som hade genomgått radikal resektion av muskelinvasiv urotelcellscancer (MIUC) härrörande från urinblåsan eller de övre urinvägarna (njurbäckenet eller urinledaren) med hög risk för återfall. De patologiska kriterierna för indelning i stadier av MIUC som definierar högriskpatienter var ypT2‑ypT4a eller ypN⁺ för vuxna patienter som fick neoadjuvant behandling med cisplatinkemoterapi, och pT3‑pT4a eller pN⁺ för vuxna patienter som inte fick neoadjuvant behandling med cisplatinkemoterapi och som inte var lämpade för eller vägrade adjuvant cisplatinkemoterapi. Studien inkluderade patienter som hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1 (en ECOG performance‑status på 2 var tillåten för patienter som inte var lämpade för neoadjuvant cisplatinkemoterapi), oavsett PD‑L1‑status. Tumörcellsuttryck av PD‑L1 fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Studien exkluderade patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom, patienter som fick behandling med någon kemoterapi, strålbehandling, biologiska läkemedel mot cancer, intravesikal behandling eller studiebehandling inom 28 dagar före första administreringen av studieläkemedlet.

Totalt 709 patienter randomiserades till att få antingen nivolumab 240 mg (n = 353) varannan vecka eller placebo (n = 356) varannan vecka fram till återfall eller oacceptabel toxicitet under en maximal behandlingsperiod på ett år. Av dessa hade 282 patienter tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %; 140 i nivolumab-armen och 142 i placeboarmen. Randomisering stratifierades med avseende på patologisk nodal status (N+ jämfört med N0/x med < 10 noder borttagna jämfört med N0 med ≥ 10 noder borttagna), tumörcellsuttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %/obestämbar) och användning av neoadjuvant cisplatinkemoterapi. Radiologisk tumörutvärdering utfördes var 12:e vecka från datumet för den första dosen till vecka 96, sedan var 16:e vecka från vecka 96 till vecka 160, sedan var 24:e vecka fram till återfall utanför urinvägarna eller tills behandlingen avbröts (vilket som inträffade sist) i högst 5 år. De primära effektmåtten var sjukdomsfri överlevnad (DFS) för alla randomiserade patienter och sjukdomsfri överlevnad för randomiserade patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %. Sjukdomsfri överlevnad definierades som tiden mellan datumet för randomisering och datumet för det första dokumenterade prövarbedömda återfallet (lokalt i urinvägarna, lokalt utanför urinvägarna eller distalt) eller död (oavsett orsak), vilket som inträffade först. Sekundära effektmått inkluderade totalöverlevnad (OS).

Karakteristika vid studiestart var generellt sett balanserade mellan de olika behandlingsgrupperna. Hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % var medianåldern 66 år (intervall: 34–92 år), 76 % var män och 76 % var vita. Åttiotvå procent hade muskelinvasiv blåscancer (MIBC), 18 % hade urotelcellscancer i övre urinvägarna (UTUC) (njurbäcken och urinledare), 42 % av patienterna hade tidigare fått neoadjuvant cisplatinbehandling, 45 % av patienterna var N+ vid radikal resektion. Patienterna hade ECOG perfomance‑status på 0 (61 %), 1 (37 %) eller 2 (2 %), och 7 % av patienterna hade ett hemoglobin på < 10 g/dl.

Vid den förhandsspecificerade interimsanalysen hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (minsta uppföljningstid på 6,3 månader och medianuppföljningstid på 22,1 månader för nivolumab-armen), visade studien en statistiskt signifikant förbättring i sjukdomsfri överlevnad för patienter som randomiserades till nivolumab jämfört med placebo. Medianvärdet för sjukdomsfri överlevnad enligt prövarens bedömning uppnåddes inte (95 % KI: 21,19, ej uppnått) för nivolumab jämfört med 8,41 månader (95 % KI: 5,59, 21,19) för placebo, HR 0,55 (98,72 % KI: 0,35, 0,85), p‑värde = 0,0005. Den primära analysen av sjukdomsfri överlevnad inkluderade censurering för ny cancerbehandling. Resultaten för sjukdomsfri överlevnad med och utan censurering för ny cancerbehandling var överensstämmande.

I en uppdaterad deskriptiv analys av sjukdomsfri överlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (minsta uppföljningstid på 11,4 månader och medianuppföljningstid på 25,5 månader för nivolumab-armen) bekräftades förbättring i sjukdomsfri överlevnad.

Effektresultat från denna deskriptiva analys visas i tabell 24 och figur 20.

**Tabell 24: Effektresultat hos patienter med tumörcell PD‑L1 ≥ 1 % (CA209274)**
	nivolumab (n = 140)	placebo (n = 142)
Sjukdomsfri överlevnad	Minsta uppföljningstid 11,4 månader

Händelser (%)	56 (40,0)	85 (59,9)
Riskkvot (95 % KI)^a	0,53 (0,38, 0,75)
Medianvärde (95 % KI) (månader)^b	ej uppnått (22,11, NE)	8,41 (5,59, 20,04)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader	74,5 (66,2, 81,1)	55,7 (46,8, 63,6)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	67,6 (59,0, 74,9)	46,3 (37,6, 54,5)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	58,6 (49,3, 66,9)	37,4 (29,0, 45,8)
NE: icke uppskattningsbar. ^aStratifierad Cox‑proportionell riskmodell. Riskkvoten är nivolumab över placebo. ^b Baserat på Kaplan‑Meier‑uppskattningar.

Figur 20: Kaplan‑Meier‑kurvor för DFS hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (CA209274)

Kaplan-Meier-kurvor för DFS hos patienter med tumörcellsuttryck av PD L1 ≥ 1% (CA209274)

Förhandsspecificerade, exploratoriska, deskriptiva analyser av subgrupperna utfördes hos patienter baserat på tidigare neoadjuvant cisplatinbehandling.

I subgruppen av patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % som tidigare fått neoadjuvant cisplatinbehandling (n = 118) var riskkvoten för sjukdomsfri överlevnad 0,37 (95 % KI: 0,22, 0,64), där medianvärdet för sjukdomsfri överlevnad inte uppnåddes och var 8,41 månader för nivolumab‑ respektive placeboarmarna. I subgruppen av patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % som inte tidigare fått neoadjuvant cisplatinbehandling (n = 164) var riskkvoten för sjukdomsfri överlevnad 0,69 (95 % KI: 0,44, 1,08) med ett medianvärde för sjukdomsfri överlevnad på 29,67 och 11,37 månader för nivolumab‑ respektive placeboarmarna.

dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer

Intravenös formulering

Öppen studie av nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapi hos behandlingsnaiva patienter med dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer vid metastaserad sjukdom

Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var tredje vecka i högst 4 doser, följt av 480 mg nivolumab som monoterapi var fjärde vecka som första linjens behandling av icke‑resektabel eller metastaserande kolorektalcancer med känd tumörstatus avseende MSI‑H eller dMMR utvärderades i en randomiserad, flerarmad, öppen fas 3-studie (CA2098HW). Studiens behandlingsarmar bestod av nivolumab som monoterapi, nivolumab i kombination med ipilimumab eller prövarens val av kemoterapi. Tumörstatus avseende MSI‑H eller dMMR fastställdes i enlighet med lokal standardpraxis genom PCR-, NGS- eller IHC-analys. Central bedömning av MSI‑H-status med hjälp av PCR-test (Idylla MSI) och dMMR-status med hjälp av IHC-test (Omnis MMR) utfördes retrospektivt på de tumörprover från patienten som användes för lokal bedömning av MSI‑H/dMMR-status. Patienter med bekräftad MSI‑H/dMMR-status med något av de centrala testen utgjorde den primära effektpopulationen. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom, som använde systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, eller som hade behandlats med checkpointhämmare exkluderades från studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens placering (höger eller vänster). Patienter som randomiserades till kemoterapiarmen kunde få nivolumab plus ipilimumab i kombination vid progression bedömd enligt BICR.

Totalt 303 behandlingsnaiva patienter med metastaserande sjukdom randomiserades i studien, varav 202 patienter till nivolumab i kombination med ipilimumab och 101 patienter till kemoterapi. Av dem hade 255 centralt bekräftad MSI‑H/dMMR-status, varav 171 i armen nivolumab i kombination med ipilimumab och 84 i kemoterapiarmen. Patienterna i armen nivolumab plus ipilimumab fick nivolumab 240 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var tredje vecka i högst 4 doser, följt av 480 mg nivolumab som monoterapi var fjärde vecka. Patienterna i kemoterapiarmen fick följande: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin och fluorouracil) med eller utan antingen bevacizumab eller cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² och fluorouracil 400 mg/m² som bolus följt av fluorouracil 2 400 mg/m² under 46 timmar varannan vecka. Bevacizumab 5 mg/kg eller cetuximab 500 mg/m² som gavs före mFOLFOX6 varannan vecka; eller FOLFIRI (irinotecan, leukovorin och fluorouracil) med eller utan antingen bevacizumab eller cetuximab: Irinotecan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m² och fluorouracil 400 mg/m² som bolus och fluorouracil 2 400 mg/m² under 46 timmar varannan vecka. Bevacizumab 5 mg/kg eller cetuximab 500 mg/m² som gavs före FOLFIRI varannan vecka. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller för nivolumab i kombination med ipilimumab upp till 24 månader. Patienter som avbröt kombinationsbehandling på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab hade möjlighet att fortsätta med nivolumab som enda läkemedel. Tumörbedömningar enligt RECIST v1.1 utfördes var sjätte vecka under de första 24 veckorna, därefter var åttonde vecka fram till vecka 96, därefter var sextonde vecka fram till vecka 146 och därefter var tjugofjärde vecka.

Karakteristika vid studiestart för alla randomiserade patienter med tidigare obehandlad metastaserande sjukdom var följande: medianåldern var 63 år (intervall: 21 till 87), 46 % var ≥ 65 år och 18 % var ≥ 75 år; 46 % var män och 86 % var vita. ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (54 %) och ≥ 1 (46 %); tumörplaceringen var höger sida eller vänster sida för 68 % respektive 32 % av patienterna och 39 patienter av de 223 patienterna med känd status hade bekräftat Lynchs syndrom. Karakteristika vid studiestart för patienter med tidigare obehandlad metastaserande sjukdom med centralt bekräftad MSI‑H/dMMR överensstämde med gruppen med alla randomiserade patienter med tidigare obehandlad sjukdom. Av de 101 patienter som randomiserades att få kemoterapi fick 88 kemoterapi enligt protokollet, inklusive behandling innehållande oxaliplatin (58 %) och behandling innehållande irinotecan (42 %). Dessutom fick 66 patienter ett riktat läkemedel, antingen bevacizumab (64 %) eller cetuximab (11 %).

Ett av studiens primära effektmått var BICR-bedömd progressionsfri överlevnad (PFS) enligt RECIST 1.1. Ytterligare effektmått var objektiv responsfrekvens (ORR) enligt BICR, totalöverlevnad (OS) och varaktighet av respons.

Studiens primära effektmått uppnåddes vid den planerade interimsanalysen och påvisade en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad enligt BICR för patienter med centralt bekräftad MSIH/dMMR i armen nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapiarmen. Resultaten för progressionsfri överlevnad enligt BICR visas i tabell 25 och figur 21. På grund av testhierarkin analyserades inte övriga effektmått, inklusive data från nivolumab monoterapiarmen, vid tidpunkten för interimsanalysen.

**Tabell 25: Effektresultat hos första linjens patienter med centralt bekräftad MSI‑H/dMMR kolorektalcancer (CA2098HW)^a**
	nivolumab + ipilimumab (n = 171)	kemoterapi (n = 84)
Progressionsfri överlevnad
Händelser	48 (28 %)	52 (62 %)
Riskkvot	0,21
95 % KI	(0,14, 0,32)
p-värde^b	< 0,0001

Mediantid (95 % KI) (månader)	ej uppnått (38,4, ej uppnått)	5,9 (4,4, 7,8)
^a Mediantid för uppföljning 31,5 månader (intervall: 6,1 till 48,4 månader). ^b Baserat på ett stratifierat tvåsidigt log‑rank-test.

Figur 21: Kaplan‑Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos första linjens patienter med centralt bekräftad MSI‑H/dMMR kolorektalcancer (CA2098HW)

Kaplan Meier-kurva för progressionsfri överlevnad hos första linjens patienter med centralt bekräftad MSI H/dMMR kolorektalcancer (CA2098HW)

Öppen studie av nivolumab i kombination med ipilimumab vid dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer hos patienter som tidigare har fått fluoropyrimidinbaserad kemoterapi i kombination

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för behandling av metastaserande dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2‑studie (CA209142).

Studien inkluderade patienter (18 år eller äldre) med lokalt bestämd dMMR‑ eller MSI‑H‑status, som hade sjukdomsprogression under eller efter, eller var intoleranta mot, tidigare behandling med fluoropyrimidin och oxaliplatin eller irinotekan. Patienter som hade fått sin senaste föregående behandling som adjuvant behandling skulle ha progredierat vid eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance‑status på 0 eller 1 och inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.

Totalt 119 patienter behandlades med nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administrerat intravenöst under 90 minuter var 3:e vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering enligt RECIST version 1.1 utfördes var 6:e vecka de första 24 veckorna och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var prövarbedömd objektiv responsfrekvens (ORR). Sekundärt effektmått var objektiv responsfrekvens enligt BICR och grad av sjukdomskontroll. Analysen av objektiv responsfrekvens inkluderade varaktighet av och tid till respons. Explorativa effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS).

Medianåldern var 58 år (intervall: 21–88) med 32 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år, 59 % var män och 92 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (45 %) eller 1 (55 %), 25 % av patienterna hade BRAF‑mutationer, 37 % hade KRAS‑mutationer och 12 % var okända. Av de 119 behandlade patienterna hade 109 fått tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom och 9 som adjuvant behandling. Av de 119 behandlade patienterna hade 118 (99 %) fått fluorouracil, 111 (93 %) hade fått oxaliplatin och 87 (73 %) hade fått irinotekan som del av tidigare behandlingar, innan de inkluderades i studien. Åttiotvå patienter (69 %) hade fått tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan. Tjugotre procent, 36 %, 24 % respektive 16 % hade fått 1, 2, 3, 4 eller fler tidigare behandlingar och 29 % av patienterna hade fått en EGFR‑hämmare.

Effektresultat (minsta uppföljningstid 46,9 månader, median uppföljningstid 51,1 månader) visas i tabell 26.

Tabell 26: Effektresultat (CA209142)*
	nivolumab + ipilimumab (n = 119)
Bekräftad objektiv responsfrekvens, n (%)	77 (64,7)
(95 % KI)	(55,4, 73,2)
Komplett respons (CR), n (%)	15 (12,6)
Partiell respons (PR), n (%)	62 (52,1)
Stabil sjukdom (SD), n (%)	25 (21,0)
Varaktighet av respons (medianvärde)
Månader (intervall)	Ej uppnått (1,4, 58,0+)
Tid till respons (medianvärde)
Månader (intervall)	2,8 (1,1, 37,1)
* Prövarbedömd “⁺” Anger att observationen är censurerad

Den objektiva responsfrekvensen enligt BICR var 61,3 % (95 % KI: 52,0, 70,1), med komplett respons hos 20,2 % (95 % KI: 13,4, 28,5), partiell respons hos 41,2 % (95 % KI: 32,2, 50,6) och stabil sjukdom hos 22,7 %. Bedömningar enligt BICR överensstämde i allmänhet med prövarens bedömning. Bekräftade responser observerades oavsett BRAF‑ eller KRAS‑mutationsstatus och nivåer av tumöruttryck av PD‑L1.

Av 119 patienter var 11 patienter (9,2 %) ≥ 75 år. Den prövarbedömda objektiva responsfrekvensen hos patienter ≥ 75 år var 45,5 % (95 % KI: 16,7, 76,6).

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab monoterapi i tidigare behandlade patienter (ONO‑4538‑24/ CA209473)

Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg som monoterapi för behandling av icke‑resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC) utvärderades i en randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen fas 3‑studie (ONO‑4538‑24/CA209473). Studien inkluderade vuxna patienter (20 år eller äldre) som inte tolererade eller var refraktära mot minst en fluoropyrimidin‑ och platinabaserad kombinationsbehandling, och patienter enrollerades oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Patienter som var refraktära mot eller inte tolererade behandling med taxaner, hade hjärnmetastaser som var symptomatiska eller krävde behandling, hade aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som krävde systemisk immunosupprimerande behandling, och patienter med tydlig tumörinvasion i esofagus intilliggande organ (till exempel aortan eller luftvägarna), exkluderades från studien.

Totalt randomiserades 419 patienter 1:1 till att antingen få nivolumab 240 mg administrerad intravenöst under 30 minuter varannan vecka (n = 210) eller prövarens val av kemoterapi med taxan: antingen docetaxel (n = 65) 75 mg/m² intravenöst var tredje vecka, eller paclitaxel (n = 144) 100 mg/m² intravenöst en gång per vecka i sex veckor följt av en veckas uppehåll. Randomiseringen stratifierades med avseende på lokalisering (Japan jämfört med övriga världen), antal organ med metastaser (≤ 1 jämfört med ≥ 2) och tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, utvärderad av prövaren enligt RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet. Tumörutvärderingar genomfördes var sjätte vecka under ett år, och därefter var tolfte vecka. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression tilläts hos patienter som fick nivolumab utan snabb progression, hade prövarutvärderad nytta av behandlingen, tolererade behandlingen, hade stabilt allmäntillstånd (performance‑status), och där behandling efter progression inte skulle fördröja en förestående intervention för att förhindra allvarliga komplikationer associerade med sjukdomsprogression (till exempel hjärnmetastaser). Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS). De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarutvärderad objektiv responsfrekvens (ORR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser genomfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD‑L1‑uttryck vid en förhandsdefinierad nivå på 1 %. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx‑analys.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 65 år (intervall: 33–87), 53 % var ≥ 65 år gamla, 10 % var ≥ 75 år, 87 % var män, 96 % hade asiatiskt ursprung och 4 % var vita. ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (50 %) eller 1 (50 %).

Med en minsta uppföljning på 17,6 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad hos patienter randomiserade till nivolumab jämfört med prövarens val av kemoterapi med taxan. Effektresultaten visas i tabell 27 och figur 22.

En högre andel patienter dog inom de första 2,5 månaderna i nivolumab-armen (32/210, 15,2 %) jämfört med kemoterapiarmen (15/209, 7,2 %). Ingen specifik faktor associerad med tidig död kunde identifieras.

**Tabell 27: Effektresultat (ONO‑4538‑24/CA209473)**
	nivolumab (n = 210)	prövarens val (n = 209)
Totalöverlevnad^a
Händelser	160 (76 %)	173 (83 %)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,77 (0,62, 0,96)
p‑värde^c	0,0189
Median (95 % KI) (månader)	10,9 (9,2, 13,3)	8,4 (7,2, 9,9)
Objektiv responsfrekvens^{d, e}	33 (19,3 %)	34 (21,5 %)
(95 % KI)	(13,7, 26,0)	(15,4, 28,8)
Komplett respons	1 (0,6 %)	2 (1,3 %)
Partiell respons	32 (18,7 %)	32 (20,3 %)
Stabil sjukdom	31 (18,1 %)	65 (41,1 %)
Median varaktighet av respons (95 % KI) (månader)	6,9 (5,4, 11,1)	3,9 (2,8, 4,2)
Progressionsfri överlevnad^a
Händelser	187 (89 %)	176 (84 %)
Median (95 % KI) (månader)	1,7 (1,5, 2,7)	3,4 (3,0, 4,2)
Riskkvot (95 % KI)^b	1,1 (0,9, 1,3)
^a Baserad på ITT analys. ^b Baserad på en stratifierad proportionell riskmodell. ^c Baserad på ett stratifierat log-rank test. ^d Baserat på Response Evaluable Set (RES) analys, n = 171 i nivolumabgruppen och n = 158 i gruppen med prövarens val. ^e Ej signifikant, p‑värde 0,6323.

Figur 22: Kaplan Meier‑kurvor för totalöverlevnad (ONO‑4538‑24/CA209473)

Av de 419 patienterna, hade 48 % PD‑L1‑uttryck ≥ 1 % i tumören. De återstående 52 % av patienterna hade PD‑L1‑uttryck < 1 % i tumören. Riskkvoten (HR) för totalöverlevnad var 0,69 (95 % KI: 0,51, 0,94) med mediantid för överlevnad på 10,9 månader för nivolumab-armen respektive 8,1 månader för armen med prövarens val av kemoterapi med taxan i subgruppen med PD‑L1‑positiv tumör. I subgruppen med esofaguscancer av skivepiteltyp med PD‑L1‑negativ tumör, var riskkvoten för totalöverlevnad 0,84 (95 % KI: 0,62, 1,14) med mediantid för överlevnad 10,9 månader för nivolumab-armen respektive 9,3 månader för kemoterapiarmen.

Intravenös formulering

Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapi och nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med kemoterapi som första linjens behandling (CA209648)

Säkerhet och effekt av nivolumab i kombination med ipilimumab och nivolumab i kombination med kemoterapi utvärderades i en randomiserad, öppen studie med aktiv kontroll (CA209648). Studien inkluderade vuxna patienter (18 år och äldre) med tidigare obehandlad, icke‑resektabel avancerad återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status, och PD‑L1 tumörcellsuttryck fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Patienterna skulle ha esofaguscancer av skivepiteltyp eller adenoskvamös esofaguscancer som inte var mottaglig för kemoradioterapi och/eller kirurgi. Tidigare adjuvant, neoadjuvant eller slutgiltig kemoterapi, radioterapi eller kemoradioterapi var tillåten om den gavs som del av en regim med kurativt syfte före inklusion i studien. Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), symtomatiska hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom, som använde systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, eller patienter med hög risk för blödning eller fistlar på grund av tydlig tumörinvasion i organ intill den esofageala tumören, exkluderades från studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1‑status (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar), region (Ostasien jämfört med övriga Asien jämfört med övriga världen), ECOG performance‑status (0 jämfört med 1) och antal organ med metastaser (≤ 1 jämfört med ≥ 2).

Totalt 970 patienter randomiserades till att få antingen nivolumab i kombination med ipilimumab (n = 325), nivolumab i kombination med kemoterapi (n = 321) eller kemoterapi (n = 324). Av dessa hade 473 patienter tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %, 158 i nivolumab‑ plus ipilimumab-armen, 158 i nivolumab‑ plus kemoterapiarmen och 157 i kemoterapiarmen. Patienterna i nivolumab‑ plus ipilimumab-armen fick nivolumab 3 mg/kg varannan vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka, och patienterna i nivolumab‑ plus kemoterapiarmen fick nivolumab 240 mg varannan vecka dag 1 och 15, fluorouracil 800 mg/m²/dag intravenöst dag 1 till 5 (i 5 dagar), och cisplatin 80 mg/m² intravenöst dag 1 (i en 4‑veckorscykel). Patienterna i kemoterapiarmen fick fluorouracil 800 mg/m²/dag intravenöst dag 1 till 5 (i 5 dagar) och cisplatin 80 mg/m² intravenöst dag 1 (i en 4‑veckorscykel). Behandling fortsatte fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Patienterna i nivolumab‑ plus ipilimumab-armen som avbröt kombinationsbehandlingen på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab, tilläts att fortsätta med nivolumab som enda läkemedel. Patienterna i nivolumab‑ plus kemoterapiarmen, för vilka behandling med antingen fluorouracil och/eller cisplatin avbröts, tilläts att fortsätta behandlingen med andra komponenter av behandlingsregimen.

Karakteristika vid studiestart var i allmänhet balanserade mellan de olika behandlingsgrupperna. Hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % var medianåldern 63 år (intervall: 26–85), 8,2 % var ≥ 75 år, 81,8 % var män, 73,1 % var asiater och 23,3 % var vita. Patienterna hade histologiskt bekräftad esofaguscancer av skivepiteltyp (98,9 %) eller adenoskvamös esofaguscancer (1,1 %). ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (45,2 %) eller 1 (54,8 %).

Nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med kemoterapi

De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS) (enligt BICR) och totalöverlevnad (OS) hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %. Sekundära effektmått enligt förhandsspecificerad hierarkisk testning inkluderade totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad (enligt BICR) och objektiv responsfrekvens (ORR) (enligt BICR) hos alla randomiserade patienter. Tumörbedömningen enligt RECIST v1.1 utfördes var sjätte vecka fram till och med vecka 48, därefter var tolfte vecka.

Vid den förhandsspecificerade analysen med en minsta uppföljningstid på 12,9 månader visade studien en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %. Effektresultaten visas i tabell 28.

**Tabell 28: Effektresultat hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)**
	nivolumab + kemoterapi (n = 158)	kemoterapi^a (n = 157)
Totalöverlevnad
Händelser	98 (62,0 %)	121 (77,1 %)
Riskkvot (98,6 % KI)^b	0,54 (0,37, 0,80)
p‑värde^c	< 0,0001
Medianvärde (95 % KI) (månader)^d	15,44 (11,93, 19,52)	9,07 (7,69, 9,95)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader^d	58,0 (49,8, 65,3)	37,1 (29,2, 44,9)
Progressionsfri överlevnad^e
Händelser	117 (74,1 %)	100 (63,7 %)
Riskkvot (98,5 % KI)^b	0,65 (0,46, 0,92)
p-värde^c	0,0023
Medianvärde (95 % KI) (månader)^d	6,93 (5,68, 8,34)	4,44 (2,89, 5,82)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader^d	25,4 (18,2, 33,2)	10,5 (4,7, 18,8)
Objektiv responsfrekvens, n (%)^e	84 (53,2)	31 (19,7)
(95 % KI)	(45,1, 61,1)	(13,8, 26,8)
Komplett respons	26 (16,5)	8 (5,1)
Partiell respons	58 (36,7)	23 (14,6)
Varaktighet av respons^e
Medianvärde (95 % KI) (månader)^d	8,38 (6,90, 12,35))	5,68 (4,40, 8,67)
Intervall	1,4⁺, 34,6⁺	1,4⁺, 31,8⁺
^a Fluorouracil och cisplatin. ^b Baserad på en stratifierad Cox‑proportionell riskmodell. ^c Baserad på ett stratifierat tvåsidigt log-rank test. ^d Baserad på Kaplan‑Meier‑uppskattningar. ^e Bedömd enligt BICR.

Vid en uppdaterad deskriptiv analys med en minsta uppföljningstid på 20 månader var förbättring i totalöverlevnad överensstämmande med den primära analysen. Medianvärdet för totalöverlevnad var 15,05 månader (95 % KI: 11,93, 18,63) för nivolumab plus kemoterapi jämfört med 9,07 månader (95 % KI: 7,69, 10,02) för kemoterapi (HR = 0,59; 95 % KI: 0,46, 0,76). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 6,93 månader (95 % KI: 5,68, 8,35) för nivolumab plus kemoterapi jämfört med 4,44 månader (95 % KI: 2,89, 5,82) för kemoterapi (HR = 0,66; 95 % KI: 0,50, 0,87). Den objektiva responsfrekvensen var 53,2 % (95 % KI: 45,1, 61,1) för nivolumab plus kemoterapi jämfört med 19,7 % (95 % KI: 13,8, 26,8) för kemoterapi.

Kaplan‑Meier‑kurvorna för totalöverlevnad och progressionfri överlevnad med en minsta uppföljningstid på 20 månader visas i figur 23 och 24.

Figur 23: Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Figur 24: Kaplan‑Meier‑kurvor för progressionsfri överlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången

Intravenös formulering

Säkerhet och effekt för nivolumab som monoterapi för adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången utvärderades i en multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind fas 3‑studie (CA209577). Studien inkluderade vuxna patienter som fått kemoradioterapi (KRT), följt av komplett kirurgisk carcinomresektion inom 16 veckor före randomiseringen, och som hade kvarstående patologisk sjukdom bekräftad av prövaren med minst ypN1 eller ypT1. Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance‑status ≥ 2), som inte fick samtidig kemoradioterapi (KRT) före operation, med stadium IV resektabel sjukdom, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från studien. Patienterna inkluderas oavsett PD‑L1‑uttryck i tumören.

Totalt randomiserades 794 patienter 2:1 till att antingen få nivolumab 240 mg (n = 532) eller placebo (n = 262). Patienterna fick nivolumab administrerad intravenöst under 30 minuter varannan vecka i 16 veckor följt av 480 mg som infusion under 30 minuter var fjärde vecka, med start vecka 17. Patienter administrerades placebo under 30 minuter med samma doseringsintervall som för nivolumab. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar eller icke utvärderbar), patologisk lymfkörtelstatus (positiv ≥ ypN1 jämfört med negativ ypN0) och histologi (skivepitelcarcinom jämfört med adenocarcinom). Behandlingen fortsatte till sjukdomåterfall, oacceptabel toxicitet eller som längst 1 år. Primärt effektmått var sjukdomsfri överlevnad (DFS) utvärderad av prövare, definierad som tiden mellan randomiseringsdatumet och datumet för första återfallet (lokalt, regionalt eller distalt från den primära resektionspunkten) eller död oavsett orsak, beroende på vilket som inträffade först. Patienter under behandling fick genomgå scanning för tumöråterfall var 12:e vecka under 2 år och minst en scanning var 6:e till 12:e månad år 3 till 5.

Karakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 62 år (intervall: 26–86), 36 % var ≥ 65 år gamla och 5 % var ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (82 %) och män (85 %). ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (58 %) eller 1 (42 %).

En primär förhandsspecificerad interimsanalys (minsta uppföljningstid 6,2 månader, median uppföljningstid 24,4 månader), visade på en statistiskt signifikant förbättring i sjukdomsfri överlevnad för patienter som randomiserats till nivolumab jämfört med placebo. Median sjukdomsfri överlevnad, bestämd av prövaren, var 22,41 månader (95 % KI: 16,62, 34,00) för nivolumab jämfört med 11,04 månader (95 % KI: 8,34, 14,32) för placebo, riskkvot 0,69 (96,4 % KI: 0,56, 0,86), p‑värde < 0,0003. Primär analys av sjukdomsfri överlevnad inkluderade censurering för ny cancerbehandling. Resultaten för sjukdomsfri överlevnad med eller utan censurering för ny cancerbehandling var konsekventa. I en uppdaterad deskriptiv analys av sjukdomsfri överlevnad med minsta uppföljningstid på 14 månader och en median uppföljningstid på 32,2 månader, bekräftades förbättringen av sjukdomsfri överlevnad. Effektresultat för denna deskriptiva sekundära analysen visas i tabell 29 och figur 25.

**Tabell 29: Effektresultat (CA209577)**
	nivolumab (n = 532)	placebo (n = 262)
Sjukdomsfri överlevnad^a minsta uppföljningstid 14 månader^c
Händelser (%)	268 (50)	171 (65)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,67 (0,55, 0,81)
Median (95 % KI) (månader)	22,4 (17,0, 33,6)	10,4 (8,3, 13,9)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader	72,6 (68,5, 76,3)	61,5 (55,3, 67,1)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	61,8 (57,4, 65,8)	45,5 (39,3, 51,4)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	48,3 (43,7, 52,8)	36,0 (29,9, 42,0)
^a Baserad på alla randomiserade patienter. ^b Baserad på en stratifierad cox proportionalitets riskmodell. ^c Deskriptiv analys baserad på data cut-off: 18 februari 2021.

Figur 25: Kaplan Meier‑kurvor för sjukdomsfri överlevnad (CA209577)

En fördel i sjukdomsfri överlevnad observerades oavsett histologi och PD‑L1‑uttryck.

Adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången eller esofagus

Intravenös formulering

Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg varannan vecka eller 360 mg var tredje vecka i kombination med kemoterapi (dos och doseringsschema för nivolumab valdes beroende på vilken kemoterapi‑regim som användes, se nedan) utvärderades i en öppen, randomiserad, fas 3‑studie (CA209649). Studien inkluderade vuxna patienter (18 år eller äldre) med tidigare obehandlat, avancerat eller metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, gastroesofageala övergången (GEJ) eller esofagus, utan tidigare systemisk behandling (inklusive HER2‑hämmare), och med ECOG performance‑status på 0 eller 1. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status, och tumörcellsuttryck av PD‑L1 fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. En retrospektiv omvärdering av en patients PD‑L1‑status för tumören enligt CPS genomfördes med hjälp av de PD‑L1‑infärgade tumörproverna som användes vid randomisering. Patienter med kända HER2‑positiva tumörer, ECOG performance‑status ≥ 2 vid studiestart, obehandlade metastaser i centrala nervsystemet eller aktiv, känd eller misstänkt, autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från studien. Totalt inkluderades 643 patienter med obestämd HER2‑status (40,3 % av studiepopulationen) i studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på PD‑L1‑status för tumörcellen (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämd), region (Asien jämfört med USA jämfört med övriga världen), ECOG performance‑status (0 jämfört med 1), och kemoterapi‑regim. Kemoterapi bestod av FOLFOX (fluorouracil, leukovorin och oxaliplatin) eller CapeOX (kapecitabin och oxaliplatin).

Totalt randomiserades 1581 patienter till att få antingen nivolumab i kombination med kemoterapi eller kemoterapi. Av dessa hade 955 patienter PD‑L1 CPS ≥ 5; 473 i kombinationsarmen (nivolumab plus kemoterapi) och 482 i kemoterapiarmen. Patienter i armen som fick nivolumab plus kemoterapi fick antingen 240 mg nivolumab som en intravenös infusion under 30 minuter i kombination med FOLFOX (oxaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² och fluorouracil 400 mg/m² intravenöst på dag 1 och fluorouracil 1200 mg/m² intravenöst som en kontinuerlig infusion under 24 timmar dagligen eller enligt lokal standard på dag 1 och 2) varannan vecka, eller 360 mg nivolumab administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter i kombination med CapeOX (oxaliplatin 130 mg/m² intravenöst på dag 1 och kapecitabin 1000 mg/m² oralt två gånger dagligen på dag 1‑14) var tredje vecka. Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller i upp till 24 månader för nivolumab enbart. Hos patienter som fick nivolumab plus kemoterapi, och hos vilka behandling med kemoterapi avbröts, fick monoterapi med nivolumab ges med 240 mg varannan vecka, 360 mg var tredje vecka eller 480 mg var fjärde vecka upp till 24 månader efter behandlingsstart. Tumörutvärderingar genomfördes var sjätte vecka fram till och inklusive vecka 48, därefter var 12:e vecka.

Karakteristika vid studiestart var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 var medianåldern 62 år (intervall: 18–90), 11 % var ≥ 75 år gamla, 71 % var män, 25 % var asiater och 69 % var vita. ECOG performance‑status vid studiestart var 0 (42 %) eller 1 (58 %). Tumörplacering fördelades som adenocarcinom i ventrikeln (70 %), GEJ (18 %) och esofagus (12 %).

Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) (enligt BICR) och totalöverlevnad (OS) utvärderat för patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 baserat på PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Sekundära effektmått enligt den förhandsspecificerade hierarkiska testningen var totalöverlevnad för patienter med PD‑L1 CPS ≥ 1 och för alla randomiserade patienter; ytterligare effektmått inkluderade objektiv responsfrekvens (ORR) (BICR) för patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 och för alla randomiserade patienter. Vid den primära förhandsspecificerade analysen, med en minsta uppföljningstid på 12,1 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad för patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5. Medianvärdet för totalöverlevnad var 14,4 månader (95 % KI: 13,1, 16,2) för nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med 11,1 månader (95 % KI: 10,0, 12,1) för kemoterapi (HR = 0,71; 98,4 % KI: 0,59, 0,86; p‑värde < 0,0001). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 7,69 månader (95 % KI: 7,03, 9,17) för nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med 6,05 månader (95 % KI: 5,55, 6,90) för kemoterapi (HR = 0,68; 98 % KI: 0,56, 0,81; p‑värde < 0,0001). Objektiv responsfrekvens var 60 % (95 % KI: 55, 65) för nivolumab i kombination med kemoterapi jämfört med 45 % (95 % KI: 40, 50) för kemoterapi.

I en uppdaterad deskriptiv analys med en minsta uppföljningstid på 19,4 månader var förbättring i totalöverlevnad överensstämmande med den primära analysen. Effektresultat visas i tabell 30 och figur 26 och 27.

**Tabell 30: Effektresultat hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 (CA209649)**
	nivolumab + kemoterapi (n = 473)	kemoterapi (n = 482)
	Minsta uppföljningstid 19,4 månader^a
Totalöverlevnad
Händelser	344 (73 %)	397 (82 %)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,69 (0,60, 0,81)
Median (95 % KI) (månader)^c	14,4 (13,1, 16,3)	11,1 (10,0, 12,1)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	57,3 (52,6, 61,6)	46,4 (41,8, 50,8)
Progressionsfri överlevnad^d
Händelser	342 (72,3 %)	366 (75,9 %)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,68 (0,59, 0,79)
Median (95 % KI) (månader)^c	8,31 (7,03, 9,26)	6,05 (5,55, 6,90)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	36,3 (31,7, 41,0)	21,9 (17,8, 26,1)
Objektiv responsfrekvens, n^d,e	227/378 (60 %)	176/390 (45 %)
(95 % KI)	(54,9, 65,0)	(40,1, 50,2)
Komplett respons	12,2 %	6,7 %
Partiell respons	47,9 %	38,5 %
Varaktighet av respons^d,e
Median (95 % KI) (månader)^c	9,69 (8,25, 12,22)	6,97 (5,62, 7,85)
^a Deskriptiv analys baserad på data cut-off: 4 januari 2021. ^b Baserad på stratifierad cox proportionalitets riskmodell. ^c Kaplan‑Meier‑uppskattning. ^d Bekräftad enligt BICR. ^e Baserad på patienter med mätbar sjukdom vid studiestart.

Figur 26: Kaplan‑Meier‑kurvor för totalöverlevnad hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5

Figur 27: Kaplan‑Meier‑kurvor för progressionsfri överlevnad hos patienter med PD‑L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 5

Pediatrisk population

Subkutan formulering

Inga specifika studier av OPDIVO injektionsvätska, lösning har utförts på pediatriska patienter.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för OPDIVO injektionsvätska, lösning för subkutan användning för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av maligna tumörer (förutom tumörer i centrala nervsystemet och tumörer i hematopoetisk och lymfoid vävnad andra än Hodgkins lymfom) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Säkerhet och effekt hos äldre

Ingen skillnad i säkerhet eller effekt rapporterades hos äldre (> 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data från patienter ≥ 75 år, som behandlats för skivepitelial huvud‑ och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population.

Farmakokinetiken för nivolumab injektionsvätska, lösning har utvärderats med en populationsfarmakokinetisk metod. Farmakokinetiken av en dos på 1 200 mg givet som upprepade doser var fjärde vecka studerades.

Genomsnittliga serumkoncentrationen av nivolumab över tid under 28 dagar (Cavgd28) visade non-inferiority för subkutant nivolumab (77,4 µg/ml) jämfört med intravenöst nivolumab (36,9 µg/ml), med en geometrisk medelkvot på 2,098 (90 % KI: 2,001, 2,200). Minsta serumkoncentration av nivolumab vid steady state (C_minss) visade non-inferiority för subkutant nivolumab (122,2 µg/ml) jämfört med intravenöst nivolumab (68,9 µg/ml), med en geometrisk medelkvot på 1,774 (90 % KI: 1,633, 1,927).

Absorption

Den genomsnittliga absorptionshastighetskonstanten (Ka) och biotillgängligheten (F) för nivolumab injektionsvätska, lösning är 0,0123 timme^-1 (eller 0,295 dag^-1) respektive 78,8 %. Toppkoncentrationer uppnåddes efter cirka sex dagar.

Distribution

Geometriskt medelvärde (CV%) för distributionsvolym vid steady state (Vss) är 6,32 l (21,3 %).

Eliminering

Clearance (CL) för nivolumab injektionsvätska, lösning hos människa minskar med tiden, med en genomsnittlig maximal minskning från utgångsvärdena (CV%) på 24,6 % (15,8 %) som resulterar i ett geometriskt genomsnittligt (CV%) clearance vid steady state (CLss) på 7,18 ml/h (52,3 %) hos patienter med njurcellscancer. Minskningen av CLss anses inte vara kliniskt relevant.

Geometriskt medelvärde (CV%) för elimineringshalveringstid (t1/2) är 26,5 dagar (32,1 %).

Särskilda populationer

Följande faktorer hade ingen kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten av nivolumab injektionsvätska, lösning: kön och performance‑status. Följande faktorer hade ingen kliniskt relevant effekt på clearance av nivolumab injektionsvätska, lösning: kroppsvikt (35 till 153 kg), kön, eGFR (24 till 124 ml/min/1,73 m²) eller performance‑status.

Nedsatt njurfunktion

I populationsfarmakokinetiska analyser för intravenöst administrerat nivolumab utvärderades effekten av nedsatt njurfunktion på clearance för nivolumab hos patienter med lätt (GFR < 90 och ≥ 60 ml/min/1,73 m²; n = 379), måttligt (GFR < 60 och ≥ 30 ml/min/1,73 m²; n = 179) eller gravt (GFR < 30 och ≥ 15 ml/min/1,73 m²; n = 2) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²; n = 342). Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i clearance för nivolumab sågs mellan patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion. Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

I populationsfarmakokinetiska analyser för intravenöst administrerat nivolumab utvärderades effekten av nedsatt leverfunktion på clearance för nivolumab hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin 1,0 × till 1,5 × ULN eller ASAT > ULN som definierat enligt ”National Cancer Institute criteria of hepatic dysfunction” n = 92) jämfört med patienter med normal leverfunktion (totalbilirubin och ASAT ≤ ULN; n = 804). Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i clearance för nivolumab sågs mellan patienter med lätt nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion. Nivolumab har inte studerats hos patienter med måttligt (totalbilirubin > 1,5 × till 3 × ULN och oavsett ASAT‑värde) eller gravt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin > 3 × ULN och oavsett ASAT‑värde) (se avsnitt Dosering).

I modeller med dräktiga möss har det visats att blockering av PD‑L1‑signalering stör toleransen till fostret och ökar förlust av foster. Effekterna av nivolumab på prenatal och postnatal utveckling utvärderades hos apor som fick nivolumab två gånger i veckan från påbörjad organogenes i första trimestern fram till nedkomsten, vid exponeringsnivåer som antingen var 8 eller 35 gånger högre än de som setts med den kliniska dosen 3 mg/kg nivolumab (baserat på AUC). Det var en dosberoende ökning av förlust av foster och ökad neonatal dödlighet med början i den tredje trimestern.

Den kvarvarande avkomman från nivolumabbehandlade honor överlevde till planerad avlivning, utan några behandlingsrelaterade kliniska fynd, utan förändring från normal utveckling, utan effekt på organens vikt eller synliga och mikroskopiska patologiska förändringar. Resultat av tillväxtindex så väl som teratogena, neurobeteendemässiga, immunologiska och kliniskt patologiska parametrar under den 6 månader långa postnatala perioden var jämförbara med kontrollgruppen. Baserat på verkningsmekanismen kan emellertid exponering av nivolumab för foster ändå öka risken att utveckla immunrelaterade sjukdomar eller förändra den normala immunresponsen. Immunrelaterade sjukdomar har rapporterats hos PD‑1‑knockout möss.

Fertilitetsstudier har inte utförts med nivolumab.

Subkutan formulering

Hyaluronidas finns i de flesta vävnader i människokroppen. Gängse studier av rekombinant humant hyaluronidas avseende allmäntoxicitet och säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxikologiska studier med rHuPH20 påvisade embryofetal toxicitet hos möss vid hög systemisk exponering, men ingen teratogen potential.

En ml injektionsvätska, lösning innehåller 120 mg nivolumab, rekombinant humant hyaluronidas (rHuPH20), histidin, histidinhydrokloridmonohydrat, sackaros, pentetsyra, polysorbat 80 (E 433), metionin och vatten för injektionsvätskor.

En injektionsflaska med 5 ml innehåller 600 mg nivolumab.

Nivolumab produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA‑teknik.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Nivolumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Nivolumab är en human monoklonal antikropp.

According to the European Medicines Agency guideline on environmental risk assessments for pharmaceuticals (EMA/CHMP/SWP/4447/00), vitamins, electrolytes, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, lipids, vaccines and herbal medicinal products are exempted because they are unlikely to result in significant risk to the environment.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Hållbarhet i spruta

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart efter att det har överförts från injektionsflaskan till sprutan eftersom läkemedlet inte innehåller några antimikrobiella medel, konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Om OPDIVO injektionsvätska, lösning inte används omedelbart kan lösningen överförd till sprutan förvaras i kylskåp i 2 °C till 8 °C, i skydd från ljus i högst 7 dagar eller i rumstemperatur i 20 °C till 25° C och rumsbelysning i högst 8 timmar. Kassera produkten om förvaringstiden överskrider dessa gränser. Aseptisk hantering ska säkerställas under beredningen av injektionssprutan.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C‑8°C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning ska utföras av utbildad personal i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptiska förhållanden.

Förberedelse av sprutan

OPDIVO injektionsvätska, lösning är endast för engångsbruk och är färdig att användas.

OPDIVO injektionsvätska, lösning får INTE spädas eller blandas med andra läkemedel.

OPDIVO injektionsvätska, lösning är kompatibel med polypropen, polykarbonat, polyeten, polyuretan, polyvinylklorid, fluorerad etenpropen och rostfritt stål.

OPDIVO injektionsvätska, lösning ska vara en klar till opalescent, färglös till gul lösning. Före användning, kontrollera att den inte är missfärgad eller innehåller partiklar utöver ett fåtal genomskinliga till vita partiklar. Kassera läkemedlet om så är fallet.

Skaka inte injektionsflaskan.

En spruta och en överföringsnål behövs för att dra upp läkemedlet ur injektionsflaskan. OPDIVO injektionsvätska, lösning kan administreras subkutant via en 23 G–25 G-injektionsnål eller ett subkutant administreringsset (t.ex. vingförsett/fjäril).

Om en dos på 600 mg ska administreras, låt en injektionsflaska uppnå rumstemperatur och dra därefter upp 5 ml OPDIVO injektionsvätska, lösning i sprutan.

Om en dos på 1 200 mg ska administreras, låt två injektionsflaskor uppnå rumstemperatur och dra därefter upp 10 ml OPDIVO injektionsvätska, lösning i sprutan.

För att undvika igensättning, fäst injektionsnålen på sprutan omedelbart före administrering.

Rekommendationen är att den beredda dosen används omedelbart.

Om förvaring krävs, sätt ett skyddslock på sprutan inför förvaring.

Vid förvaring i kylskåp, låt lösningen uppnå rumstemperatur före administrering.

Destruktion

Kassera eventuell kvarvarande lösning i injektionsflaskan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning.

Klar till opalescent, färglös till gul vätska, väsentligen fri från synliga partiklar. Lösningen har ett pH‑värde på 5,5–6,5 och en osmolalitet på 296–444 mOsm/kg.

OPDIVO

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Miljöpåverkan

Nivolumab

Detaljerad miljöinformation

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Förpackningsinformation

Användning av kakor på Fass.se

Nödvändiga kakor

Användarvänlighetskakor PÅ AV

Statistikkakor PÅ AV

Nivolumab

Detaljerad miljöinformation

Förpackningsinformation

Användarvänlighetskakor
PÅ AV

Statistikkakor
PÅ AV