Ulcerös kolit

Tremfya är avsett för behandling av vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som har haft otillräckligt svar på, förlorat svar på eller har varit intoleranta mot antingen konventionell behandling eller biologisk behandling.

Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kliniskt betydelsefulla aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Detta läkemedel är avsett att användas under handledning och överinseende av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av tillstånd för vilka det är indicerat.

Dosering

Ulcerös kolit

Den rekommenderade induktionsdosen är 200 mg som administreras genom intravenös infusion vecka 0, 4 och 8. Se produktresumén för Tremfya 200 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Efter avslutad induktionsdosbehandling är den rekommenderade underhållsdosen 100 mg med början vecka 16, administrerat genom subkutan injektion var 8:e vecka. Alternativt, för patienter som enligt klinisk bedömning inte uppvisar tillräcklig terapeutisk nytta av induktionsbehandlingen, kan en underhållsdos på 200 mg administrerad genom subkutan injektion med början vecka 12 och därefter var 4:e vecka övervägas (se avsnitt Farmakodynamik). För dosen 100 mg, se produktresumén för Tremfya 100 mg injektionsvätska, lösning.

Behandling med immunomodulerande medel och/eller kortikosteroider kan fortsätta under behandling med guselkumab. Hos patienter som har svarat på behandling med guselkumab kan kortikosteroiderna minskas eller sättas ut i enlighet med standardbehandling.

Man ska överväga att avbryta behandlingen hos patienter som inte har visat några tecken på terapeutisk nytta efter 24 veckors behandling.

Utebliven dos

Om en dos missas ska dosen administreras så snart som möjligt. Därefter ska doseringen återupptas vid den ordinarie schemalagda tidpunkten.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns begränsad information om behandling av patienter ≥ 65 år och mycket begränsad information om behandling av patienter ≥ 75 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Tremfya har inte studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas i allmänhet inte ha någon betydande inverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar, och inga dosjusteringar anses nödvändiga. För ytterligare information om eliminering av guselkumab, se avsnitt Farmakokinetik.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tremfya för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast subkutan användning. Injektionsställen är bland annat buken, låret och baksidan av överarmen. Tremfya ska inte injiceras i områden där huden är öm, blåslagen, röd, hård, tjock eller fjällig. Om möjligt bör hudområden som uppvisar psoriasis undvikas som injektionsställen.

Efter adekvat utbildning i subkutan injektionsteknik kan patienter injicera Tremfya om en läkare bedömer att detta är lämpligt. Läkaren bör dock säkerställa lämplig medicinsk uppföljning för patienterna. Patienterna ska instrueras att injicera hela mängden lösning i enlighet med ”Bruksanvisningar” som levereras i kartongen.

Anvisningar om förberedelse av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infektioner

Guselkumab kan öka risken för infektion. Behandling bör inte påbörjas för patienter med klinisk betydelsefull aktiv infektion förrän infektionen går över eller behandlas på lämpligt sätt.

Patienter som behandlas med guselkumab bör instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken eller symtom på klinisk betydelsefull kronisk eller akut infektion uppstår. Om en patient utvecklar en klinisk betydelsefull eller allvarlig infektion eller inte svarar på standardbehandling bör patienten övervakas noga och behandling bör avbrytas tills infektionen går över.

Utvärdering med avseende på tuberkulos före behandling

Innan behandling påbörjas bör patienterna utvärderas med avseende på tuberkulosinfektion (TBC). Patienter som får guselkumab bör övervakas med avseende på tecken och symtom på aktiv TBC under och efter behandling. Behandling mot TBC bör övervägas innan behandling påbörjas hos patienter med anamnes på latent eller aktiv TBC för vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.

Överkänslighet

Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats efter godkännandet (se avsnitt Biverkningar). Vissa allvarliga överkänslighetsreaktioner inträffade flera dagar efter behandling med guselkumab, inklusive fall av urtikaria och dyspné. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av guselkumab omedelbart avbrytas och lämplig behandling påbörjas.

Förhöjda levertransaminaser

I kliniska studier av psoriasisartrit observerades en ökad incidens av förhöjda leverenzymer hos patienter som behandlades med guselkumab var 4:e vecka jämfört med patienter som behandlades med guselkumab var 8:e vecka eller placebo (se avsnitt Biverkningar).

Vid förskrivning av guselkumab var 4:e vecka vid psoriasisartrit rekommenderas utvärdering av leverenzymer vid baseline och därefter vid rutinmässig uppföljning av patienten. Om ökningar av alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) observeras och vid misstanke om läkemedelsinducerad leverskada, ska behandlingen sättas ut tillfälligt tills denna diagnos har uteslutits.

Immuniseringar

Innan behandling påbörjas bör slutförande av alla tillämpliga immuniseringar, i enlighet med aktuella riktlinjer för immunisering, övervägas. Levande vacciner bör inte användas samtidigt för patienter som behandlas med guselkumab. Det finns inga tillgängliga uppgifter om responsen på levande eller inaktiva vacciner.

Uppehåll i behandlingen bör göras i minst 12 veckor (räknat från den sista dosen av Tremfya) före vaccinering med levande virus eller levande bakterier. Behandlingen kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinering. Förskrivande läkare ska läsa produktresumén för det specifika vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccinering.

Hjälpämnen med känd effekt

Innehåll av polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller 1 mg polysorbat 80 (E433) per förfylld spruta/förfylld injektionspenna motsvarande 0,5 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Interaktioner med CYP450-substrat

I en fas I-studie på patienter med måttlig till svår plackpsoriasis hade förändringar i systemexponeringen (C_max och AUC_inf) för midazolam, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfan och koffein efter en enkel dos guselkumab ingen klinisk relevans vilket tyder på att interaktioner mellan guselkumab och substrat av olika CYP-enzymer (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP1A2) är osannolika. Ingen dosjustering behövs vid samtidig administrering av guselkumab och CYP450-substrat.

Samtidig immunsuppressiv behandling eller ljusbehandling

I psoriasisstudier har säkerhet och effekt för guselkumab i kombination med immunsuppressiva läkemedel, inklusive biologiska läkemedel, eller ljusbehandling inte utvärderats. I psoriasisartritstudier verkade samtidig användning av MTX inte påverka säkerheten eller effekten av guselkumab.

I studier av ulcerös kolit verkade samtidig användning av immunomodulerande medel (t.ex. azatioprin [AZA]) eller kortikosteroider inte påverka säkerheten eller effekten av guselkumab.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandling och i minst 12 veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av guselkumab hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryo-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Tremfya undvikas under graviditet.

Det är okänt om guselkumab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. Därmed kan en risk för det ammade spädbarnet inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Tremfya efter att man har tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan. Se avsnitt Prekliniska uppgifter för information om utsöndring av guselkumab i mjölk från djur (cynomolgusapa).

Effekten av guselkumab på mänsklig fertilitet har inte utvärderats. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tremfya har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen var luftvägsinfektioner (från cirka 8 % av patienterna i studier av ulcerös kolit till 15 % av patienterna i de kliniska studierna av psoriasis och psoriasisartrit).

Den övergripande säkerhetsprofilen hos patienter som behandlas med Tremfya är likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit och ulcerös kolit.

Biverkningstabell

I tabell 1 listas biverkningar från kliniska studier av psoriasis, psoriasisartrit och ulcerös kolit samt biverkningar som rapporterats från erfarenhet efter marknadsgodkännandet. Biverkningarna är klassificerade efter MedDRA-organsystemklass och frekvens, med följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i ordning efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:     Biverkningstabell
Organsystemklass	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Luftvägsinfektioner
	Mindre vanliga	Herpes simplex-infektioner
	Mindre vanliga	Tineainfektioner
	Mindre vanliga	Gastroenterit
Immunsystemet	Mindre vanliga	Överkänslighet
	Mindre vanliga	Anafylaxi
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk
Magtarmkanalen	Vanliga	Diarré
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Utslag
	Mindre vanliga	Urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Artralgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Reaktioner vid injektionsstället
Undersökningar och provtagningar	Vanliga	Förhöjda transaminaser
	Mindre vanliga	Minskning av antalet neutrofiler

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda transaminaser

Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (inklusive förhöjd ALAT, förhöjd ASAT, förhöjda leverenzymer, förhöjda transaminaser, onormala leverfunktionstester, hypertransaminasemi) oftare i grupperna som behandlades med guselkumab (8,6 % i gruppen som fick behandling 100 mg subkutant var 4:e vecka och 8,3 % i gruppen som fick behandling 100 mg subkutant var 8:e vecka) än i placebogruppen (4,6 %). Under 1 år rapporterades biverkningar i form av förhöjda transaminaser (enligt ovan) hos 12,9 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 4:e vecka och hos 11,7 % av patienterna i gruppen som fick behandling var 8:e vecka.

Baserat på laboratoriebedömningar var de flesta transaminasökningar (ALAT och ASAT) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN). Transaminasökningar från > 3 till ≤ 5 x ULN och > 5 x ULN sågs med låg frekvens och förekom oftare i gruppen som fick guselkumab var 4:e vecka jämfört med gruppen som fick guselkumab var 8:e vecka (tabell 2). Ett liknande frekvensmönster baserat på svårighetsgrad och efter behandlingsgrupp observerades till och med slutet av den 2-åriga fas III-studien av psoriasisartrit.

Tabell 2:     Frekvens av patienter med förhöjda transaminaser efter baseline i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit
	Till och med vecka 24a			Till och med år 1b
	Placebo N=370c	guselkumab 100 mg var 8:e vecka N=373c	guselkumab 100 mg var 4:e vecka N=371c		guselkumab 100 mg var 8:e vecka N=373c	guselkumab 100 mg var 4:e vecka N=371c
ALAT
> 1 till ≤ 3 x ULN	30,0 %	28,2 %	35,0 %		33,5 %	41,2 %
> 3 till ≤ 5 x ULN	1,4 %	1,1 %	2,7 %		1,6 %	4,6 %
> 5 x ULN	0,8 %	0,8 %	1,1 %		1,1 %	1,1 %
ASAT
> 1 till ≤ 3 x ULN	20,0 %	18,8 %	21,6 %		22,8 %	27,8 %
> 3 till ≤ 5 x ULN	0,5 %	1,6 %	1,6 %		2,9 %	3,8 %
> 5 x ULN	1,1 %	0,5 %	1,6 %		0,5 %	1,6 %
a     placebokontrollerad period. b     patienter randomiserade till placebo vid baseline och som gick över till guselkumab är inte inkluderade. c     antal patienter med minst en bedömning efter baseline för det specifika laboratorieprovet inom tidsperioden.

I de kliniska psoriasisstudierna var frekvensen av transaminasökningar (ALAT och ASAT) det första året med guselkumab doserat var 8:e vecka liknande den som observerades för guselkumab doserat var 8:e vecka i de kliniska studierna inom psoriasisartrit. Till och med år 5 ökade inte incidensen av förhöjda transaminaser årligen vid behandling med guselkumab. De flesta transaminasökningarna var ≤ 3 x ULN.

I de flesta fall var ökningen av transaminaser övergående och ledde inte till behandlingsavbrott.

Minskning av antalet neutrofiler

Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (0,9 %) än i placebogruppen (0 %). Under 1 år rapporterades biverkningen minskning av antalet neutrofiler hos 0,9 % av patienterna som behandlades med guselkumab. I de flesta fall var minskningen av antalet neutrofiler i blod liten, övergående, inte förknippad med infektion och ledde inte till behandlingsavbrott.

Gastroenterit

Under den placebokontrollerade perioden i två kliniska fas III-studier av psoriasis inträffade gastroenterit oftare i gruppen som behandlades med guselkumab (1,1 %) än i placebogruppen (0,7 %). Till och med vecka 264 rapporterade 5,8 % av alla patienter som behandlades med guselkumab gastroenterit. Biverkningarna i form av gastroenterit var inte allvarliga och ledde inte till utsättning av guselkumab till och med vecka 264. Under den placebokontrollerade perioden liknade frekvenserna av gastroenterit som observerades hos patienter med psoriasisartrit de som observerades i de kliniska studierna av psoriasis.

Reaktioner vid injektionsstället

I två kliniska fas III-studier av psoriasis till och med vecka 48 var 0,7 % av injektionerna med guselkumab och 0,3 % av injektionerna med placebo förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Till och med vecka 264 var 0,4 % av injektionerna med guselkumab förknippade med reaktioner vid injektionsstället. Reaktioner vid injektionsstället var i allmänhet lätta till måttliga i allvarlighetsgrad, ingen var allvarlig och en ledde till utsättning av guselkumab.

Till och med vecka 24 i två kliniska fas III‑studier av psoriasisartrit var det antal patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället lågt och något högre i grupperna som fick behandling med guselkumab än i placebogruppen; 5 (1,3 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka, 4 (1,1 %) patienter i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka och 1 (0,3 %) patient i placebogruppen. En patient avbröt behandlingen med guselkumab på grund av en reaktion vid injektionsstället under den placebokontrollerade perioden i de kliniska studierna av psoriasisartrit. Under 1 år var andelen patienter som rapporterade en eller fler reaktioner vid injektionsstället 1,6 % respektive 2,4 % i gruppen som fick behandling med guselkumab var 8:e vecka respektive i gruppen som fick behandling med guselkumab var 4:e vecka. Totalt liknade frekvensen injektioner som förknippades med reaktioner vid injektionsstället som observerades i de kliniska studierna av psoriasisartrit under den placebokontrollerade perioden de frekvenser som observerade i de kliniska studierna av psoriasis.

I den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit till och med vecka 44 var andelen patienter som rapporterade en eller flera reaktioner på injektionsstället för guselkumab 7,9 % (2,5 % av injektionerna) i gruppen som fick 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka (200 mg guselkumab administrerades som två 100 mg injektioner i den kliniska fas III-underhållsstudien av ulcerös kolit) och inga reaktioner på injektionsstället i gruppen som fick 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka. De flesta reaktionerna på injektionsstället var lindriga och ingen var allvarlig.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten för guselkumab utvärderades med hjälp av en känslig och läkemedelstolerant immunoassay.

I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med psoriasis och psoriasisartrit utvecklade 5 % (n = 145) av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 52 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 8 % (n = 12) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,4 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. I sammanslagna fas III-analyser av patienter med psoriasis utvecklade ungefär 15 % av patienterna som behandlades med guselkumab antikroppar mot läkemedlet under upp till 264 veckors behandling. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot läkemedlet hade cirka 5 % antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 0,76 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot läkemedlet förknippades inte med lägre effekt eller utveckling av reaktioner vid injektionsstället.

I sammanslagna fas II- och fas III-analyser hos patienter med ulcerös kolit utvecklade cirka 12 % (n=58) av patienterna som behandlades med guselkumab i upp till 56 veckor antikroppar mot läkemedlet. Av de patienter som utvecklade antikroppar mot guselkumab hade cirka 16 % (n=9) antikroppar som klassificerades som neutraliserande, vilket motsvarar 2 % av alla patienter som behandlades med guselkumab. Antikroppar mot guselkumab var inte förknippade med lägre effekt eller utveckling av reaktioner på injektionsstället.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Intravenösa engångsdoser av guselkumab på upp till 987 mg (10 mg/kg) har administrerats till friska individer och subkutana engångsdoser av guselkumab på upp till 300 mg har administrerats till patienter med plackpsoriasis i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. I händelse av överdosering ska patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Guselkumab är en human monoklonal IgG1λ-antikropp (mAb) som binder selektivt till proteinet interleukin-23 (IL-23), via den antigenbindande delen, med hög specificitet och affinitet. IL-23 är ett cytokin som är inblandat i inflammatoriska reaktioner och immunsvar. Genom att blockera IL-23 från att binda till dess receptor hämmar guselkumab IL-23-beroende cellsignalering och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner.

Hos patienter med plackpsoriasis är nivåerna av IL-23 i huden förhöjda. Hos patienter med ulcerös kolit är nivåerna av IL-23 förhöjda i tarmsvävnaden. I in vitro-modeller visade sig guselkumab hämma bioaktiviteten hos IL-23 genom att blockera dess interaktion med IL-23-cellytereceptorn, så att IL-23-medierad signalering, aktivering och cytokinkaskader avbröts. Guselkumab har kliniska effekter på plackpsoriasis, psoriasisartrit och ulcerös kolit genom blockad av IL-23-cytokinvägen.

Myeloida celler som uttrycker Fc-gamma receptor 1 (CD64) har visat sig vara en dominerande källa till IL-23 i inflammerad vävnad vid psoriasis och ulcerös kolit. Guselkumab har in vitro visat blockering av IL-23 och bindning till CD64. Dessa resultat tyder på att guselkumab kan neutralisera IL-23 vid den cellulära källan till inflammation.

Farmakodynamisk effekt

I en fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i minskat uttryck av IL-23/Th17-vägens gener och genuttrycksprofiler förknippade med psoriasis, vilket visades genom analyser av mRNA som erhölls genom hudbiopsier från lesioner hos patienter med plackpsoriasis i vecka 12 jämfört med baseline. I samma fas I-studie resulterade behandling med guselkumab i förbättring av histologiska mått för psoriasis i vecka 12, inklusive minskning av epidermis tjocklek och T-cellsdensitet. Dessutom observerades sänkta IL-17A-, IL-17F- och IL-22-serumnivåer jämfört med placebo hos patienter som behandlades med guselkumab i fas II- och fas III-studier av plackpsoriasis. Dessa resultat överensstämmer med de kliniska fördelar som har observerats vid behandling med guselkumab vid plackpsoriasis.

I fas III‑studier med patienter med psoriasisartrit var serumnivåer av akutfasproteinet C‑reaktivt protein, serumamyloid A och IL‑6, och Th17 effektorcytokinerna IL‑17A, IL‑17F och IL‑22 förhöjda vid baseline. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner inom 4 veckor efter insättning av behandling. Guselkumab minskade nivåerna av dessa proteiner ytterligare vid vecka 24 jämfört med baseline och även jämfört med placebo.

Hos patienter med ulcerös kolit ledde behandling med guselkumab till minskningar av inflammatoriska markörer, inklusive C-reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under vecka 12, vilket kvarstod under ett års underhållsbehandling. Serumproteinnivåerna av IL-17A, IL-22 och IFNγ minskade redan vecka 4 och fortsatte att minska under induktionsbehandlingen fram till och med vecka 12. Guselkumab minskade också RNA-nivåerna av IL-17A, IL-22 och IFNγ i biopsier från tarmens slemhinna vid vecka 12.

Klinisk effekt och säkerhet

Ulcerös kolit

Effekt och säkerhet för guselkumab utvärderades i två multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier (QUASAR induktionsstudie och QUASAR underhållsstudie) på vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit som hade otillräckligt svar på eller intolerans mot kortikosteroider, konventionella immunmodulerare (AZA, 6-MP), biologisk behandling (TNF-blockerare, vedolizumab) och/eller Januskinashämmare (JAK). Dessutom utvärderades effekt och säkerhet för guselkumab i en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, fas IIb-studie för bestämmande av induktionsdos (QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen) som omfattade en liknande patientpopulation med ulcerös kolit som fas III-induktionsstudien.

Sjukdomsaktiviteten bedömdes med den modifierade Mayo-poängen (mMS), en Mayo-poäng med 3 komponenter (0–9) som består av summan av följande delpoäng (0 till 3 för varje delpoäng): avföringsfrekvens (SFS), rektal blödning (RBS) och fynd vid centralt granskad endoskopi (ES). Måttlig till svår aktiv ulcerös kolit definierades som en mMS mellan 5 och 9, en RBS ≥ 1 och en ES på 2 (definierad som markerat erytem, avsaknad av kärlmönster, rodnad med kontakt- eller spontanblödning och/eller erosioner) eller en ES på 3 (definierad som spontan blödning och ulceration).

Induktionsstudie: QUASAR IS

I induktionsstudien QUASAR IS randomiserades patienterna i förhållandet 3:2 till att få antingen guselkumab 200 mg eller placebo genom intravenös infusion vecka 0, 4 och 8. Totalt utvärderades 701 patienter. Vid baseline var medianvärdet för mMS 7, med 35,5 % av patienterna med ett mMS vid baseline på 5 till 6 och 64,5 % med ett mMS på 7 till 9 och 67,9 % av patienterna med ett ES vid baseline på 3. Medianåldern var 39 år (varierande från 18 till 79 år), 43,1 % var kvinnor och 72,5 % identifierade sig som vita, 21,4 % som asiater och 1 % som svarta.

Patienterna som deltog fick använda oförändrade doser av orala aminosalicylater, MTX, 6-MP, AZA och/eller orala kortikosteroider. Vid baseline fick 72,5 % av patienterna aminosalicylater, 20,8 % av patienterna fick immunomodulerande läkemedel (MTX, 6-MP eller AZA) och 43,1 % av patienterna fick kortikosteroider. Samtidig behandling med biologiska läkemedel eller JAK-hämmare var inte tillåten.

Totalt 49,1 % av patienterna hade tidigare sviktat på minst en behandling med biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmare. Av dessa patienter hade 87,5 %, 54,1 % respektive 18 % tidigare sviktat på TNF-blockerare, vedolizumab eller JAK-hämmare, och 47,4 % hade sviktat på behandling med två eller flera av dessa behandlingar. Totalt 48,4 % av patienterna var naiva för biologiska läkemedel och JAK-hämmare, och 2,6 % hade tidigare fått men inte sviktat på biologiskt läkemedel eller JAK-hämmare.

Det primära effektmåttet var klinisk remission enligt mMS vid vecka 12. Sekundära effektmått vid vecka 12 inkluderade symtomatisk remission, endoskopisk läkning, klinisk respons, histologisk endoskopisk läkning av slemhinnan, trötthetsrespons och IBDQ-remission (tabell 3).

Signifikant större andelar av patienterna var i klinisk remission vid vecka 12 i gruppen som behandlades med guselkumab jämfört med placebogruppen.

Tabell 3:        Andel patienter som uppnådde effektmått vid vecka 12 i QUASAR IS
Effektmått	Placebo %	Guselkumab 200 mg intravenös induktiona %	Skillnad i behandlingseffekt (95 % KI)
Klinisk remissionb
Total population	8 % (N=280)	23 % (N=421)	15 % (10 %, 20 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	12 % (N=137)	32 % (N=202)	20 % (12 %, 28 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	4 % (N=136)	13 % (N=208)	9 % (3 %, 14 %)
Symtomatisk remissionf
Total population	21 % (N=280)	50 % (N=421)	29 % (23 %, 36 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	26 % (N=137)	60 % (N=202)	34 % (24 %, 44 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	14 % (N=136)	38 % (N=208)	24 % (16 %, 33 %)
Endoskopisk läkningg
Total population	11 % (N=280)	27 % (N=421)	16 % (10 %, 21 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	17 % (N=137)	38 % (N=202)	21 % (12 %, 30 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	5 % (N=136)	15 % (N=208)	10 % (4 %, 16 %)
Klinisk responsh
Total population	28 % (N=280)	62 % (N=421)	34 % (27 %, 41 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivd	35 % (N=137)	71 % (N=202)	36 % (26 %, 46 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	20 % (N=136)	51 % (N=208)	32 % (22 %, 41 %)
Histologisk endoskopisk slemhinneläkningi
Total population	8 % (N=280)	24 % (N=421)	16 % (11 %, 21 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	11 % (N=137)	33 % (N=202)	22 % (13 %, 30 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	4 % (N=136)	13 % (N=208)	9 % (3 %, 15 %)
Trötthetsresponsj
Total population	21 % (N=280)	41 % (N=421)	20 % (13 %, 26 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	29 % (N=137)	42 % (N=202)	12 % (2 %, 23 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	13 % (N=136)	38 % (N=208)	25 % (17 %, 34 %)
IBDQ-remissionk
Total population	30 % (N=280)	51 % (N=421)	22 % (15 %, 29 %)c
Bio- och JAK-hämmar-naivad	34 % (N=137)	62 % (N=202)	28 % (18 %, 38 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmaree	24 % (N=136)	39 % (N=208)	15 % (5 %, 25 %)
a     200 mg guselkumab som en intravenös induktionsdos vecka 0, 4 och 8. b     En delpoäng för avföringsfrekvens på 0 eller 1 och ingen ökningfrån baseline, en delpoäng för rektal blödning på 0 och en delpoäng för endoskopi på 0 eller 1 utan rodnad med kontakt- eller spontanblödning. c     p < 0,001, justerad skillnad i behandlingseffekt (95 % KI) baserad på Cochran-Mantel-Haenszel-metoden (justerad för stratifieringsfaktorer: status för misslyckande med biologiska och/eller JAK-hämmare och samtidig användning av kortikosteroider vid baseline). d     7 patienter i placebogruppen och 11 patienter i guselkumabgruppen hade tidigare behandlats med biologiska läkemedel eller JAK-hämmare, men inte sviktat på behandlingen. e     Inkluderar otillräcklig respons, utebliven respons eller intolerans mot biologisk behandling (TNF-blockerare, vedolizumab) och/eller JAK-hämmare för ulcerös kolit. f     En delpoäng för avföringsfrekvens på 0 eller 1 och ingen ökning från induktionsbaseline och en delpoäng för rektal blödning på 0. g     En delpoäng för endoskopi på 0 eller 1 utan rodnad med kontakt- eller spontanblödning. h     Minskning från induktionsbaseline i den modifierade Mayo-poängen med ≥ 30 % och ≥ 2 poäng, med antingen en minskning på ≥ 1 poäng från baseline i delpoängen för rektal blödning eller en delpoäng för rektal blödning på 0 eller 1. i     En kombination av histologisk läkning [neutrofil infiltration i < 5 % av kryptorna, ingen kryptdestruktion och inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad enligt Geboes graderingssystem] och endoskopisk läkning enligt definitionen ovan. j     Trötthet bedömdes med hjälp av PROMIS-Fatigue Short form 7a. Trötthetsrespons definierades som en ≥ 7-poängs förbättring från baseline, vilket anses vara kliniskt meningsfullt. k     Inflammatory Bowel Disease Questionnaire totalpoäng ≥ 170.

QUASAR IS och QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen omfattade också 48 patienter med en mMS vid baseline på 4, inklusive en ES på 2 eller 3 och en RBS ≥ 1. Hos patienter med en mMS vid baseline på 4 var effekten av guselkumab jämfört med placebo, mätt som klinisk remission, klinisk respons och endoskopisk läkning vid vecka 12, jämförbar med den totala populationen med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit.

Delpoäng för rektal blödning och avföringsfrekvens

Minskning av delpoäng för rektal blödning och avföringsfrekvens observerades redan vecka 2 hos patienter som behandlades med guselkumab och fortsatte att minska till och med vecka 12.

Underhållsstudie: QUASAR MS

I QUASAR MS utvärderades 568 patienter som uppnått klinisk respons 12 veckor efter första intravenös administrering av guselkumab i antingen QUASAR IS eller från QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen. I QUASAR MS randomiserades dessa patienter till att få en subkutan underhållsbehandling med antingen 100 mg guselkumab var 8:e vecka, 200 mg guselkumab var 4:e vecka eller placebo i 44 veckor.

Det primära effektmåttet var klinisk remission enligt mMS vid vecka 44. Sekundära effektmått vid vecka 44 inkluderade, men var inte begränsade till, symtomatisk remission, endoskopisk läkning, kortikosteroidfri klinisk remission, histologisk endoskopisk läkning av slemhinnan, trötthetsrespons och IBDQ-remission (tabell 4).

Signifikant större andelar av patienterna var i klinisk remission vid vecka 44 i båda grupperna som behandlades med guselkumab jämfört med placebo.

Tabell 4:        Andel patienter som uppnådde effektmått vid vecka 44 i QUASAR MS
Effektmått	Placebo %	Guselkumab 100 mg var 8:e vecka subkutan injektiona %	Guselkumab 200 mg var 4:e vecka subkutan injektionb %	Skillnad i behandlingseffekt (95 % KI)
				Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinisk remissionc
Total populationd	19 % (N=190)	45 % (N=188)	50 % (N=190)	25 % (16 %, 34 %)e	30 % (21 %, 38 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	26 % (N=108)	50 % (N=105)	58 % (N=96)	24 % (12 %, 36 %)	29 % (17 %, 41 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	8 % (N=75)	40 % (N=77)	40 % (N=88)	30 % (19 %, 42 %)	32 % (21 %, 44 %)
Symtomatisk remissionh
Total populationd	37 % (N=190)	70 % (N=188)	69 % (N=190)	32 % (23 %, 41 %)e	31 % (21 %, 40 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	46 % (N=108)	74 % (N=105)	76 % (N=96)	28 % (15 %, 40 %)	28 % (15 %, 41 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	24 % (N=75)	65 % (N=77)	60 % (N=88)	39 % (26 %, 52 %)	37 % (23 %, 50 %)
Kortikosteroidfri klinisk remissioni
Total populationd	18 % (N=190)	45 % (N=188)	49 % (N=190)	26 % (17 %, 34 %)e	29 % (20 %, 38 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	26 % (N=108)	50 % (N=105)	56 % (N=96)	24 % (12 %, 36 %)	27 % (14 %, 39 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	7 % (N=75)	40 % (N=77)	40 % (N=88)	32 % (21 %, 43 %)	34 % (23 %, 45 %)
Endoskopisk läkningj
Total populationd	19 % (N=190)	49 % (N=188)	52 % (N=190)	30 % (21 %, 38 %)e	31 % (22 %, 40 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	26 % (N=108)	53 % (N=105)	59 % (N=96)	27 % (15 %, 40 %)	30 % (18 %, 42 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	8 % (N=75)	45 % (N=77)	42 % (N=88)	36 % (24 %, 48 %)	35 % (23 %, 46 %)
Histologisk endoskopisk slemhinneläkningk
Total populationd	17 % (N=190)	44 % (N=188)	48 % (N=190)	26 % (17 %, 34 %)e	30 % (21 %, 38 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	23 % (N=108)	50 % (N=105)	56 % (N=96)	26 % (14 %, 38 %)	30 % (17 %, 42 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	8 % (N=75)	38 % (N=77)	39 % (N=88)	28 % (16 %, 39 %)	31 % (20 %, 43 %)
Klinisk responsl
Total populationd	43 % (N=190)	78 % (N=188)	75 % (N=190)	34 % (25 %, 43 %)e	31 % (21 %, 40 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	54 % (N=108)	83 % (N=105)	81 % (N=96)	29 % (17 %, 41 %)	26 % (14 %, 39 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	28 % (N=75)	70 % (N=77)	67 % (N=88)	41 % (27 %, 54 %)	39 % (26 %, 53 %)
Bibehållen klinisk remission vid vecka 44 hos patienter som uppnått klinisk remission 12 veckor efter induktionsdosen
Total populationq	34 % (N=59)	61 % (N=66)	72 % (N=69)	26 % (9 %, 43 %)m	38 % (23 %, 54 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivar	34 % (N=41)	65 % (N=43)	79 % (N=48)	31 % (9 %, 51 %)	45 % (25 %, 62 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	27 % (N=15)	60 % (N=20)	56 % (N=18)	33 % (-1 %, 62 %)	29 % (-6 %, 59 %)
Endoskopisk normaliseringn
Total populationd	15 % (N=190)	35 % (N=188)	34 % (N=190)	18 % (10 %, 27 %)e	17 % (9 %, 25 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	20 % (N=108)	38 % (N=105)	42 % (N=96)	17 % (6 %, 29 %)	17 % (6 %, 29 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	8 % (N=75)	31 % (N=77)	24 % (N=88)	21 % (10 %, 33 %)	16 % (6 %, 26 %)
Trötthetsresponso
Total populationd	29 % (N=190)	51 % (N=188)	43 % (N=190)	20 % (11 %, 29 %)e	13% (3%, 22%)m
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	36 % (N=108)	51 % (N=105)	53 % (N=96)	15 % (2 %, 28 %)	16 % (3 %, 29 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	19 % (N=75)	47 % (N=77)	32 % (N=88)	27 % (13 %, 40 %)	13 % (1 %, 26 %)
IBDQ remissionp
Total populationd	37 % (N=190)	64 % (N=188)	64 % (N=190)	26 % (17 %, 36 %)e	26 % (16 %, 35 %)e
Bio- och JAK-hämmar-naivaf	49 % (N=108)	68 % (N=105)	74 % (N=96)	19 % (6 %, 32 %)	24 % (11 %, 37 %)
Tidigare svikt på biologiska läkemedel och/eller JAK-hämmareg	19 % (N=75)	58 % (N=77)	53 % (N=88)	38 % (26 %, 50 %)	35 % (23 %, 48 %)
a     100 mg guselkumab som en subkutan injektion var 8:e vecka efter induktionsbehandlingen. b     200 mg guselkumab som en subkutan injektion var 4:e vecka efter induktionsbehandlingen. c     En delpoäng för avföringsfrekvens på 0 eller 1 och ingen ökning från baseline, en delpoäng för rektal blödning på 0 och en delpoäng för endoskopi på 0 eller 1 utan rodnad med kontakt- eller spontanblödning. d     Patienter som uppnått klinisk respons 12 veckor efter intravenös administrering av guselkumab i antingen QUASAR induktionsstudie eller QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen. e     p <0.001, justerad skillnad i behandlingseffekt (95 % KI) baserad på Cochran-Mantel-Haenszel-metoden justerad för stratifieringsfaktorer. f     7 patienter i placebogruppen, 6 patienter i gruppen som fick 100 mg guselkumab och 6 patienter i gruppen som fick 200 mg guselkumab hade tidigare behandlats med biologiska läkemedel eller JAK-hämmare, men inte sviktat på behandlingen. g     Inkluderar otillräcklig respons, utebliven respons eller intolerans mot biologisk behandling (TNF-blockerare, vedolizumab) och/eller JAK-hämmare för ulcerös kolit. h     En delpoäng för avföringsfrekvens på 0 eller 1 och ingen ökning från baseline vid induktion, och en delpoäng för rektal blödning på 0. i     Inget behov av behandling med kortikosteroider under minst 8 veckor före vecka 44 och som också uppfyller kriterierna för klinisk remission vecka 44. j     En delpoäng för endoskopi på 0 eller 1 utan rodnad med kontakt- eller spontanblödning. k     En kombination av histologisk läkning [neutrofil infiltration i < 5 % av kryptorna, ingen kryptdestruktion och inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad enligt Geboes graderingssystem] och endoskopisk läkning enligt definitionen ovan. l     Minskning från induktionsbaseline i den modifierade Mayo-poängen med ≥ 30 % och ≥ 2 poäng, med antingen en minskning på ≥ 1 poäng från baseline i delpoängen för rektal blödning eller en delpoäng för rektal blödning på 0 eller 1. m    p < 0.01, justerad skillnad i behandlingseffekt (95 % KI) baserad på Cochran-Mantel-Haenszel-metoden justerad för stratifieringsfaktorer för randomisering. n     En delpoäng för endoskopi på 0. o     Trötthet bedömdes med hjälp av PROMIS-Fatigue Short form 7a. Trötthetsrespons definierades som en ≥ 7-poängs förbättring från induktionsbaseline, vilket anses vara kliniskt meningsfullt. p     Inflammatory Bowel Disease Questionnaire totalpoäng ≥ 170. q     Individer som uppnått klinisk remission 12 veckor efter första intravenös administrering av guselkumab i antingen QUASAR induktionsstudie eller QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen. r     3 patienter i placebogruppen, 3 patienter i gruppen som fick guselkumab 100 mg och 3 patienter i gruppen som fick 200 mg guselkumab hade tidigare exponerats för biologiska läkemedel eller JAK-hämmare men inte sviktat på behandlingen.

I QUASAR IS och QUASAR MS visades genomgående effekt och säkerhet för guselkumab oavsett ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt och tidigare behandling med biologiskt läkemedel eller JAK-hämmare.

I QUASAR MS hade patienter med hög inflammatorisk börda efter avslutad induktionsdosering bättre resultat av 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka jämfört med 100 mg subkutant var 8:e vecka. Kliniskt meningsfulla numeriska skillnader på > 15 % observerades mellan de två dosgrupperna av guselkumab bland patienter med en CRP-nivå på > 3 mg/l efter avslutad induktionsdosering för följande effektmått vid vecka 44: klinisk remission (48 % 200 mg var 4:e vecka jämfört med 30 % 100 mg var 8:e vecka), bibehållande av klinisk remission (88 % 200 mg var 4:e vecka mot 50 % 100 mg var 8:e vecka), kortikosteroidfri klinisk remission (46 % 200 mg var 4:e vecka mot 30 % 100 mg var 8:e vecka), endoskopisk läkning (52 % 200 mg var 4:e vecka mot 35 % 100 mg var 8:e vecka) och histologisk-endoskopisk läkning av slemhinnan (46 % 200 mg var 4:e vecka mot 29 % 100 mg var 8:e vecka).

I QUASAR MS ingick 31 patienter med en mMS vid induktionsbaseline på 4, inklusive en ES på 2 eller 3 och en RBS ≥ 1, som uppnådde klinisk respons 12 veckor efter den första intravenös administreringen av guselkumab i QUASAR IS eller QUASAR dosbestämmandestudie för induktionsdosen. Hos dessa patienter var effekten av guselkumab jämfört med placebo, mätt som klinisk remission, klinisk respons och endoskopisk läkning vid vecka 44, i linje med den totala populationen.

Symtomatisk remission över tid

I QUASAR MS upprätthölls symtomatisk remission, definierad som delpoäng för avföringsfrekvens på 0 eller 1 och ingen ökning från induktionsbaseline, och en delpoäng för rektal blödning på 0, till och med vecka 44 i båda behandlingsgrupperna med guselkumab, medan en minskning observerades i placebogruppen (figure 1):

Figur 1: Andel patienter i symtomatisk remission till och med vecka 44 i QUASAR MS

Behandlingssvar vecka 24 hos patienter med förlängd behandlingstid med guselkumab

Guselkumab-behandlade patienter som inte uppvisade klinisk respons vid induktionsvecka 12 fick 200 mg guselkumab subkutant vid vecka 12, 16 och 20. I QUASAR IS uppnådde 66/120 (55 %) guselkumab-behandlade patienter som inte uppvisade klinisk respons vid induktionsvecka 12 klinisk respons vid vecka 24. De som svarade på guselkumab vecka 24 gick in i QUASAR MS och fick 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka. Vid vecka 44 i QUASAR MS hade 83/123 (67 %) av dessa patienter bibehållen klinisk respons och 37/123 (30 %) uppnådde klinisk remission.

Dosjustering vid tappad effekt av guselkumab

Nitton patienter som fick 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka och som tappade effekt av behandlingen (10 %) mellan vecka 8 och 32 i QUASAR MS fick en blindad dosjustering till 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka. 11 av dessa patienter (58 %) uppnådde symtomatisk respons och 5 patienter (26 %) uppnådde symtomatisk remission efter 12 veckor efter dosjusteringen.

Histologisk och endoskopisk bedömning

Histologisk remission definierades som Geboes histologiska poäng ≤ 2 B.0 (avsaknad av neutrofiler från slemhinnan [både lamina propria och epitel], ingen kryptdestruktion och inga erosioner, ulcerationer eller granulationsvävnad enligt Geboes graderingssystem). I QUASAR IS uppnåddes histologisk remission vid vecka 12 hos 40 % av patienterna som behandlades med guselkumab och hos 19 % av patienterna i placebogruppen. I QUASAR MS uppnåddes histologisk remission vid vecka 44 hos 59 % respektive 61 % av patienterna som behandlades med 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka och 200 mg guselkumab subkutant var 4:e vecka och hos 27 % av patienterna i placebogruppen.

Normalisering av slemhinnans endoskopiska utseende definierades som ES på 0. I QUASAR IS uppnåddes endoskopisk normalisering vid vecka 12 hos 15 % av patienterna som behandlades med guselkumab och hos 5 % av patienterna i placebogruppen.

Kombinerade histologiska-endoskopiska resultat

Kombinerad symtomatisk remission, endoskopisk normalisering, histologisk remission och fekalt kalprotektin ≤ 250 mg/kg vid vecka 44 uppnåddes av en större andel patienter som behandlades med 100 mg guselkumab subkutant var 8:e vecka eller 200 mg subkutant var 4:e vecka jämfört med placebo (22 % respektive 28 % mot 9 %).

Hälsorelaterad livskvalitet

Vid vecka 12 i QUASAR IS uppvisade patienter som fick guselkumab större och kliniskt meningsfulla förbättringar från baseline med IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) jämfört med placebo (gällande tarmsymtom inklusive buksmärta och tarmtömning, systemisk funktion, emotionell funktion och social funktion). Dessa förbättringar bibehölls hos guselkumab-behandlade patienter i QUASAR MS till och med vecka 44.

Ulcerös kolit-relaterade sjukhusinläggningar

Till och med vecka 12 i QUASAR IS hade en lägre andel av patienterna i guselkumabgruppen jämfört med placebogruppen ulcerös kolit-relaterade sjukhusinläggningar (1,9 %, 8/421 jämfört med 5,4 %, 15/280).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för guselkumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för ulcerös kolit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter en 100 mg subkutan injektion till friska individer uppnådde guselkumab en genomsnittlig (± SD) maximal serumkoncentration (C_max) på 8,09 ± 3,68 mikrogram/ml cirka 5,5 dagar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för guselkumab efter en 100 mg subkutan injektion uppskattades till cirka 49 % hos friska individer.

Hos patienter med plackpsoriasis uppnåddes steady state-koncentrationer av guselkumab i serum vecka 20 efter subkutana administreringar av 100 mg guselkumab i vecka 0 och 4 och var 8:e vecka därefter. Medelvärdet (± SD) för dalkoncentrationerna av guselkumab i serum vid steady state i två fas III-studier med patienter med plackpsoriasis var 1,15 ± 0,73 mikrogram/ml och 1,23 ± 0,84 mikrogram/ml.

Farmakokinetiken för guselkumab hos patienter med psoriasisartrit liknade den hos patienter med psoriasis. Efter subkutan administrering av 100 mg guselkumab i vecka 0, 4 och var 8:e vecka därefter var genomsnittliga steady‑state dalvärden för guselkumabkoncentration i serum också cirka 1,2 mikrogram/ml. Efter subkutan administrering av 100 mg guselkumab var 4:e vecka var genomsnittliga steady‑state dalvärden för guselkumabkoncentration i serum cirka 3,8 mikrogram/ml.

Efter den rekommenderade intravenösa induktionsdosbehandlingen med 200 mg guselkumab vid vecka 0, 4 och 8, var den genomsnittliga högsta serumkoncentrationen av guselkumab 68,27 mikrogram/ml i vecka 8 hos patienter med ulcerös kolit.

Efter subkutan underhållsdosering av 100 mg guselkumab var 8:e vecka eller 200 mg guselkumab var 4:e vecka hos patienter med ulcerös kolit var de genomsnittliga dalvärdena för guselkumabkoncentrationerna i serum vid steady-state cirka 1,4 mikrogram/ml respektive 10,7 mikrogram/ml.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen under den terminala fasen (V_z) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från cirka 7 till 10 l i olika studier.

Metabolism

Den exakta metabolismvägen för guselkumab har inte karaktäriserats. Som en human IgG mAb-antikropp förväntas guselkumab brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG.

Eliminering

Genomsnittlig systemisk clearance (CL) efter en intravenös administrering till friska individer varierade från 0,288 till 0,479 l/dag i olika studier. Den genomsnittliga halveringstiden (T_1/2) för guselkumab var cirka 17 dagar hos friska individer och cirka 15 till 18 dagar hos patienter med plackpsoriasis i olika studier och cirka 17 dagar hos patienter med ulcerös kolit.

Farmakokinetiska analyser av populationen indikerade att samtidig användning av NSAIDs, AZA, 6-MP, orala kortikosteroider och csDMARDs som MTX, inte påverkade clearance av guselkumab.

Linjäritet/icke-linjäritet

Den systemiska exponeringen för guselkumab (C_max och AUC) ökade på ett ungefärligt dosproportionellt sätt efter en subkutan injektion i doser från 10 mg till 300 mg till friska individer eller patienter med plackpsoriasis. Serumkoncentrationerna av guselkumab var nästan dosproportionella efter intravenös administrering hos patienter med ulcerös kolit.

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för guselkumab hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Äldre patienter

Inga specifika studier har utförts på äldre patienter. Av 1 384 patienter med plackpsoriasis som exponerades för guselkumab i kliniska fas III‑studier och ingick i den farmakokinetiska analysen av populationen var 70 patienter 65 år eller äldre, inklusive 4 patienter som var 75 år eller äldre. Av de 746 patienterna med psoriasisartrit som exponerades för guselkumab i kliniska fas III‑studier var totalt 38 patienter 65 år eller äldre och inga patienter var 75 år eller äldre. Av de 859 patienter med ulcerös kolit som exponerades för guselkumab i kliniska fas II/III-studier och som ingick i den farmakokinetiska analysen av populationen var totalt 52 patienter 65 år eller äldre och 9 patienter var 75 år eller äldre.

Farmakokinetiska analyser av populationen hos patienter med plackpsoriasis, psoriasisartrit och ulcerös kolit visade inga uppenbara förändringar i uppskattat CL/F-värde hos patienter ≥ 65 år jämfört med patienter < 65 år, vilket tyder på att ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga specifika studier har genomförts för att fastställa effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på farmakokinetiken för guselkumab. Renal eliminering av intakt guselkumab, en IgG mAb-antikropp, förväntas vara låg och av mindre betydelse. På samma sätt förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka clearance av guselkumab eftersom IgG mAb-antikroppar huvudsakligen elimineras via intracellulär katabolism. Baserat på farmakokinetiska analyser av populationen hade kreatininclearance eller leverfunktion inte någon meningsfull inverkan på clearance av guselkumab.

Kroppsvikt

Clearance och distributionsvolym för guselkumab ökar med ökad kroppsvikt, men observerade data från kliniska prövningar tyder på att dosjustering för kroppsvikt inte är motiverad.

Prekliniska data från gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på pre- och postnatal utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering på cynomolgusapor tolererades guselkumab väl via intravenösa och subkutana administreringsvägar. En veckovis subkutan dos på 50 mg/kg till apor resulterade i exponeringsvärden (AUC) som var minst 23 gånger högre än den maximala kliniska exponeringen efter en dos på 200 mg som gavs intravenöst. Vidare noterades inga negativa immunotoxiska eller kardiovaskulära säkerhetsfarmakologiska effekter under genomförandet av toxicitetsstudierna med upprepad dosering eller i en riktad kardiovaskulär säkerhetsfarmakologisk studie på cynomolgusapor.

Inga preneoplastiska förändringar observerades vid histopatologiska utvärderingar av djur som behandlades i upp till 24 veckor eller efter den 12 veckor långa återhämtningsperioden då den aktiva substansen var detekterbar i serum.

Inga mutagenitets- eller karcinogenitetsstudier har utförts med guselkumab.

Guselkumab kunde inte detekteras i bröstmjölk från cynomolgusapor enligt mätningar på dag 28 efter födseln.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Tremfya 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

En förfylld spruta innehåller 200 mg guselkumab i 2 ml lösning.

Tremfya 200 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

En förfylld injektionspenna innehåller 200 mg guselkumab i 2 ml lösning.

Guselkumab är en helt human monoklonal antikropp (mAb) av typen immunglobulin-G1-lambda (IgG1λ) och produceras i celler från äggstockar från kinesisk hamster (CHO) med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinmonohydrokloridmonohydrat

Polysorbat 80 (E433)

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

guselkumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Efter att ha tagit ut den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan ur kylskåpet, låt den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan vara kvar i kartongen och vänta i 30 minuter så att den uppnår rumstemperatur innan Tremfya injiceras. Den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan får inte skakas.

Före användning rekommenderas att den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan inspekteras visuellt. Lösningen ska vara genomskinlig, färglös till ljusgul, och kan innehålla ett fåtal små vita eller genomskinliga partiklar. Tremfya ska inte användas om lösningen är grumlig eller missfärgad eller innehåller stora partiklar.

Varje förpackning levereras med foldern ”Bruksanvisningar” som innehåller en fullständig beskrivning av förberedelse och administrering av den förfyllda sprutan eller förfyllda injektionspennan.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld injektionspenna (PushPen)

Lösningen är genomskinlig och färglös till ljusgul, med ett pH-målvärde på 5,8 och en ungefärlig osmolaritet på 367,5 mOsm/l.