Alyftrek tabletter är avsedda för behandling av cystisk fibros (CF) hos personer i åldern 6 år och äldre som har minst en icke-klass I-mutation i CFTR-genen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Alyftrek ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla CF. Om personen med CF har en okänd genotyp ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas för att bekräfta förekomst av minst en CFTR-mutation som är responsiv baserat på kliniska och/eller in vitro-data (med användning av en genotypningsanalys) (se avsnitt Farmakodynamik). Alyftrek ska endast användas hos personer som fått diagnosen CF. CF-diagnos ska ställas baserat på diagnostiska riktlinjer och klinisk bedömning.

Det finns ett begränsat antal personer med CF som kan svara på behandling trots att de inte har mutationer som anges i tabell 4. I dessa fall kan behandling övervägas om läkaren bedömer att den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna och under noggrann medicinsk övervakning. Detta gäller dock inte personer med CF med två klass I (noll)-mutationer (mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein) eftersom de inte förväntas svara på modulatorterapi (se avsnitt Indikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosering

Kontroll av transaminaser (ALAT och ASAT) och totalt bilirubin rekommenderas hos alla patienter före insättning av behandling, var 3:e månad under det första året av behandlingen och därefter en gång per år. För patienter med en anamnes på leversjukdom eller transaminasförhöjningar ska mer frekvent övervakning övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vuxna och barn som är 6 år och äldre ska doseras enligt tabell 1.

Tabell 1: Doseringsrekommendationer för personer med CF i åldern 6 år och äldre
Ålder	Vikt	Daglig dos (en gång dagligen)
≥ 6 år	< 40 kg	Tre tabletter deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg
	≥ 40 kg	Två tabletter deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg

Varje dos ska tas i sin helhet med mat som innehåller fett, en gång dagligen vid ungefär samma tidpunkt varje dag (se Administreringssätt).

Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har förflutit sedan den glömda dosen, ska den glömda dosen tas så snart som möjligt och det ursprungliga schemat ska fortsätta att följas nästa dag.

Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den glömda dosen, ska den glömda dosen hoppas över och den planerade doseringen ska fortsätta att följas nästa dag.

Samtidig användning av CYP3A‑hämmare

Vid samtidig administrering av måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. flukonazol, erytromycin och verapamil) eller starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin eller klaritromycin) ska dosen minskas enligt rekommendationerna i tabell 2 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Tabell 2: Doseringsschema vid samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A-hämmare
Ålder	Vikt	Måttliga CYP3A‑hämmare	Starka CYP3A‑hämmare
≥ 6 år	< 40 kg	Två tabletter deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg varannan dag	Två tabletter deutivakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/vanzakaftor 4 mg en gång i veckan
	≥ 40 kg	En tablett deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg dag varannan dag	En tablett deutivakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/vanzakaftor 10 mg en gång i veckan

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för den äldre patientpopulationen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A)

Ingen dosjustering rekommenderas. Leverfunktionsprover ska följas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B)

Användning rekommenderas ej. Behandling med D-IVA/TEZ/VNZ ska endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Om det används rekommenderas ingen dosjustering. Leverfunktionsprover ska följas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C)

Ska ej användas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för personer med CF som har lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av användning av Alyftrek till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för D-IVA/TEZ/VNZ hos barn yngre än 6 år har ännu inte fastställts. Inga data från kliniska prövningar finns tillgängliga. D-IVA/TEZ/VNZ ska inte användas hos barn under 1 år på grund av säkerhetsrelaterade fynd i studier på juvenila råttor med tezakaftor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Administreringssätt

För oral användning. Personer med CF ska instrueras att svälja tabletterna hela. Tabletterna får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs, eftersom det för närvarande saknas tillgängliga data som stöder andra administreringssätt.

Tabletterna ska tas tillsammans med mat som innehåller fett. Exempel på måltider eller mellanmål som innehåller fett är sådana som tillagats med smör eller olja, eller som innehåller ägg, ost, nötter, standardmjölk eller kött (se avsnitt Farmakokinetik).

Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen (se avsnitt Interaktioner).

Förhöjda transaminaser och leverskada

Fall av leversvikt som ledde till transplantation har rapporterats inom de första 6 månaderna av behandlingen hos patienter med och utan befintlig avancerad leversjukdom som tar ett läkemedel innehållande elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor, det vill säga ett läkemedel som innehåller ett identiskt aktivt innehållsämne (tezakaftor) och ett liknande aktivt innehållsämne (ivakaftor) som finns i Alyftrek. Förhöjda transaminaser är vanliga hos personer med CF och har observerats hos vissa personer med CF som behandlats med D‑IVA/TEZ/VNZ (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter som tar D-IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA har förhöjda nivåer av transaminaser ibland förknippats med samtidiga förhöjningar av totalt bilirubin. Bedömningar av transaminaser (ALAT och ASAT) och totalt bilirubin rekommenderas hos alla personer med CF före insättning av behandling, var 3:e månad under det första året av behandlingen och därefter en gång per år. För personer med CF med en anamnes på leversjukdom eller transaminasförhöjningar ska mer frekvent övervakning övervägas.

Behandlingen ska avbrytas och serumtransaminaser och totalt bilirubin ska omgående mätas om en patient utvecklar kliniska tecken eller symtom som tyder på leverskada (t.ex. gulsot och/eller mörkfärgad urin, oförklarligt illamående eller kräkningar, buksmärta i övre högra kvadranten eller anorexi). Doseringen ska avbrytas vid ALAT eller ASAT > 5 × övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT > 3 × ULN med bilirubin > 2 × ULN. Laboratorieprover ska följas noga tills de avvikande nivåerna har normaliserats. När nivåerna har sjunkit till normal nivå ska nyttan och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik). Patienter som återupptar behandlingen efter ett avbrott ska övervakas noga.

Hos personer med CF med befintlig avancerad leversjukdom (t.ex. cirros och portahypertension) ska D-IVA/TEZ/VNZ användas med försiktighet och endast om nyttan förväntas uppväga riskerna. Om D-IVA/TEZ/VNZ används av dessa patienter ska de övervakas noggrant efter insatt behandling (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).

Patienter som avbrutit eller gjort uppehåll i behandling med ett läkemedel innehållande tezakaftor eller ivakaftor på grund av biverkningar

Det finns inga tillgängliga säkerhetsdata för D-IVA/TEZ/VNZ hos patienter som tidigare har avbrutit eller gjort uppehåll i behandling med ett läkemedel som innehåller tezakaftor eller ivakaftor på grund av biverkningar. Nyttan och riskerna ska övervägas innan D-IVA/TEZ/VNZ används till dessa patienter. Om D-IVA/TEZ/VNZ används till dessa patienter ska de följas upp noga enligt kliniskt behov.

Nedsatt leverfunktion

Behandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte. Till personer med CF med måttligt nedsatt leverfunktion ska behandling med D-IVA/TEZ/VNZ endast övervägas om det finns ett klart medicinskt behov och nyttan med behandlingen förväntas uppväga riskerna. Ingen dosjustering behövs.

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med D-IVA/TEZ/VNZ (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).

Depression och andra psykiatriska störningar

Depression och ångest har rapporterats hos patienter som behandlats med D-IVA/TEZ/VNZ. Fall av beteendeförändringar och sömnlöshet har rapporterats hos patienter som tar ett läkemedel som innehåller elexakaftor, tezakaftor och ivakaftor, det vill säga ett läkemedel som innehåller ett identiskt (tezakaftor) och ett liknande (ivakaftor) aktivt innehållsämne som Alyftrek.

I vissa fall rapporterades förbättring av symtomen efter att behandlingen satts ut. Patienter (och vårdgivare) ska informeras om behovet av övervakning för nedstämdhet, självmordstankar, sömnstörningar eller ovanliga förändringar av beteendet och instrueras att informera sin läkare om sådana symtom förekommer (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning av D‑IVA/TEZ/VNZ hos personer med CF med svårt nedsatt njurfunktion/njursjukdom i slutstadiet, varför försiktighet rekommenderas i denna population (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Mutationer som sannolikt inte svarar på modulatorterapi

Patienter med en genotyp bestående av två CFTR-mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein (t.ex. två klass I-mutationer) förväntas inte svara på behandlingen.

Kliniska studier som jämför D-IVA/TEZ/VNZ med TEZ/IVA eller IVA

Ingen klinisk studie har utförts för att direkt jämföra D-IVA/TEZ/VNZ med TEZ/IVA eller IVA hos patienter som inte har F508del-varianter.

Patienter efter organtransplantation

D‑IVA/TEZ/VNZ har inte studerats hos personer med CF som har genomgått organtransplantation. Användning till transplanterade patienter rekommenderas därför inte. Om det används, se avsnitt Interaktioner för interaktioner med ofta använda immunsuppressiva läkemedel.

Hudutslag

Hudutslag förekom oftare hos kvinnor än hos män, särskilt hos kvinnor som använde hormonella preventivmedel. Hormonella preventivmedel som bidragande orsak till hudutslagen kan inte uteslutas. Om personer med CF som använder hormonella preventivmedel får hudutslag ska man överväga att avbryta behandlingen med D‑IVA/TEZ/VNZ och hormonella preventivmedel. När hudutslaget har försvunnit ska man överväga om det är lämpligt att återuppta D‑IVA/TEZ/VNZ utan hormonella preventivmedel. Om hudutslaget inte kommer tillbaka kan återupptagen användning av hormonella preventivmedel övervägas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Äldre

I kliniska studier av D‑IVA/TEZ/VNZ deltog inte ett tillräckligt antal personer med CF som var 65 år och äldre för att fastställa om responsen hos dessa patienter skiljer sig från yngre vuxna. Dosrekommendationerna baseras på den farmakokinetiska profilen och resultat från studier med tezakaftor/ivakaftor (TEZ/IVA) i kombination med ivakaftor (IVA) och ivakaftor (IVA) som monoterapi (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A‑inducerare

Exponeringen för vanzakaftor (VNZ), tezakaftor (TEZ) och deutivakaftor (D‑IVA) förväntas minska vid samtidig användning av måttliga eller starka CYP3A-inducerare, vilket eventuellt leder till minskad effekt av D-IVA/TEZ/VNZ. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av måttliga eller starka CYP3A-inducerare (se avsnitt Interaktioner).

CYP3A-hämmare

Exponeringen för VNZ, TEZ och D‑IVA är högre vid samtidig administrering av måttliga eller starka CYP3A-hämmare. Därför ska dosen minskas vid samtidig användning med måttliga eller starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos personer med CF yngre än 18 år och som behandlats med regimer som innehåller ivakaftor (IVA). Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning), kan en möjlig risk i samband med behandling med IVA inte uteslutas. Eftersom D‑IVA är en deutererad isotopolog av IVA, rekommenderas oftalmologiska undersökningar vid baslinjen och som uppföljningskontroll hos personer med CF som är yngre än 18 år och som påbörjar behandling med D‑IVA/TEZ/VNZ (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Hjälpämnen med känd effekt

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för D‑IVA/TEZ/VNZ

CYP3A‑inducerare

VNZ, TEZ och D‑IVA är CYP3A-substrat. VNZ och D‑IVA är känsliga CYP3A-substrat. Samtidig användning av CYP3A‑inducerare kan resultera i minskade exponeringar och därmed minskad effekt av D‑IVA/TEZ/VNZ. Samtidig administrering av måttliga eller starka CYP3A‑inducerare rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Exempel på måttliga eller starka CYP3‑inducerare är:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, johannesört (Hypericum perforatum) och efavirenz.

CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A‑hämmare, ökade AUC för VNZ 10,5 gånger, AUC för TEZ 4,0–4,5 gånger och AUC för D‑IVA 11,1 gånger. Dosen av D‑IVA/TEZ/VNZ ska minskas vid samtidig användning av starka CYP3A‑hämmare (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Exempel på starka CYP3A‑hämmare är:

• ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol

• telitromycin och klaritromycin.

Simuleringar har visat att samtidig administrering av måttliga CYP3A-hämmare kan öka AUC för VNZ, TEZ och D‑IVA cirka 2,4 till 3,9 gånger, 2,1 gånger respektive 2,9 till 4,8 gånger. Dosen av D‑IVA/TEZ/VNZ ska minskas vid samtidig användning av måttliga CYP3A‑hämmare (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Exempel på måttliga CYP3A‑hämmare är:

• flukonazol

• erytromycin

• verapamil.

Samtidig administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ och grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan öka exponeringen för VNZ, TEZ och D‑IVA. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen (se avsnitt Dosering).

Ciprofloxacin

D‑IVA/TEZ/VNZ har inte utvärderats för samtidig användning av ciprofloxacin. Ciprofloxacin hade dock inte någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för TEZ eller IVA och förväntas inte ha någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för VNZ eller D‑IVA. Därför är ingen dosjustering nödvändig vid samtidig administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ och ciprofloxacin.

Läkemedel som påverkas av VNZ, TEZ och D‑IVA

CYP2C9-substrat

D‑IVA kan hämma CYP2C9. Därför rekommenderas att internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) följs under samtidig administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ och warfarin. D-IVA/TEZ/VNZ kan även öka exponeringen för glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.

Risk för interaktion med transportörer

D‑IVA/TEZ/VNZ har inte utvärderats för samtidig användning av substrat för P-glykoprotein (P-gp). Samtidig användning av tezakaftor/ivakaftor (TEZ/IVA) och digoxin, ett känsligt P-gp-substrat, ökade dock AUC för digoxin 1,3-faldigt. Administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga P‑gp‑substrat, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning av digoxin eller andra P‑gp‑substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus, ska detta ske med försiktighet och lämplig övervakning.

Baserat på in vitro-data har VNZ, TEZ och D‑IVA låg potential att hämma OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer. D‑IVA har en liknande OATP1B1-hämningspotential som IVA in vitro. Samtidig administrering av TEZ/IVA och pitavastatin, ett OATP1B1-substrat, hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pitavastatin.

Substrat för bröstcancerresistensprotein (BCRP)

VNZ och D-IVA hämmar BCRP in vitro. Samtidig användning av D-IVA/TEZ/VNZ och BCRP-substrat kan öka exponeringen för dessa substrat. Detta har dock inte studerats kliniskt. Samtidig användning av BCRP-substrat ska ske med försiktighet och lämplig övervakning.

Hormonella preventivmedel

D‑IVA/TEZ/VNZ har inte utvärderats för samtidig användning med orala preventivmedel. TEZ i kombination med IVA och enbart IVA har studerats tillsammans med etinylöstradiol/noretindron, men någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för det orala preventivmedlet kunde inte ses. VNZ, TEZ och D‑IVA har låg potential att inducera eller hämma CYP3A in vitro. D‑IVA/TEZ/VNZ förväntas inte påverka effekten av orala preventivmedel.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användningen av D‑IVA/TEZ/VNZ hos gravida kvinnor. Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Alyftrek under graviditet.

Begränsade data visar att TEZ utsöndras i bröstmjölk och har kvantifierats i plasma hos ammade nyfödda/spädbarn till behandlade kvinnor. VNZ utsöndras i mjölken hos lakterande honråttor. Effekten av D‑IVA har inte utvärderats, men begränsade data visar att IVA utsöndras i bröstmjölk och har kvantifierats i plasma hos ammade nyfödda/spädbarn till behandlade kvinnor.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Alyftrek efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga data om effekten av VNZ, TEZ och D‑IVA på fertiliteten hos människa. Effekten av D‑IVA på fertiliteten har inte utvärderats hos råttor. IVA påverkade dock fertiliteten hos hon- och hanråttor. VNZ och TEZ hade inga effekter på index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

D-IVA/TEZ/VNZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos personer med CF som får TEZ/IVA i kombination med IVA samt IVA som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen avklingat.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos personer med CF i åldern 12 år och äldre som behandlades med Alyftrek är huvudvärk (15,8 %) och lös avföring (12,1 %). Frekvensen av avbrytande av behandlingen i kliniska prövningar på grund av biverkningar är 3,8 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var förhöjt alaninaminotransferas (1,5 %) och förhöjt aspartataminotransferas (1,3 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna som inträffade med Alyftrek är förhöjt ALAT (0,4 %) och förhöjt ASAT (0,4 %).

Tabell över biverkningar

I tabell 3 redovisas de biverkningar som observerats med D‑IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA i kombination med IVA samt IVA som monoterapi. Biverkningar rangordnas enligt MedDRA-frekvensklassificeringen: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningar enligt föredragen term, incidens och frekvens
Organsystemklass	Biverkningar	Frekvens
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion	mycket vanliga
	Nasofaryngit	mycket vanliga
	Influensa*	mycket vanliga
	Rinit	vanliga
Psykiatriska tillstånd	Depression*	vanliga
	Ångest*	vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk*	mycket vanliga
	Yrsel	mycket vanliga
Öron och balansorgan	Öronsmärta	vanliga
	Öronbesvär	vanliga
	Tinnitus	vanliga
	Trumhinnehyperemi	vanliga
	Vestibulär sjukdom	vanliga
	Tilltäppt örontrumpet	mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Orofaryngeal smärta	mycket vanliga
	Nästäppa	mycket vanliga
	Sinustilltäppning	vanliga
	Faryngealt erytem	vanliga
Magtarmkanalen	Buksmärta	mycket vanliga
	Lös avföring*	mycket vanliga
	Illamående	vanliga
Lever och gallvägar	Förhöjda transaminaser	mycket vanliga
	Förhöjt alaninaminotransferas*	vanliga
	Förhöjt aspartataminotransferas*	vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag*	vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Expansivitet i bröst	vanliga
	Bröstkörtelinflammation	mindre vanliga
	Gynekomasti	mindre vanliga
	Bröstvårtesjukdom	mindre vanliga
	Bröstvårtesmärta	mindre vanliga
Undersökningar och provtagningar	Bakterier i sputum	mycket vanliga
	Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet*	vanliga
* Biverkningar som observerades i kliniska studier med deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda transaminaser

I studierna 121‑102 och 121‑103 var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8 ×, > 5 ×, eller > 3 × ULN 1,3 %, 2,5 % och 6,0 % med D-IVA/TEZ/VNZ. Incidensen för biverkningar i form av förhöjda transaminaser var 9,0 % med D-IVA/TEZ/VNZ. Av de deltagare som behandlades med D-IVA/TEZ/VNZ avbröt 1,5 % behandlingen på grund av förhöjda transaminaser.

I studie 121‑105, kohort B1, var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8 ×, > 5 × och > 3 × ULN 0 %, 1,3 % respektive 3,8 % hos personer med CF från 6 år upp till 12 år.

Hudutslag

I studierna 121‑102 och 121‑103 var incidensen av händelser med hudutslag (t.ex. hudutslag, kliande hudutslag) 11,0 % med D‑IVA/TEZ/VNZ. Hudutslagen var vanligen lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Incidensen av hudutslag var 9,4 % hos män och 13,0 % hos kvinnor (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Förhöjt kreatinfosfokinas

I studierna 121‑102 och 121‑103 var incidensen för maximalt kreatininfosfokinas > 5 × ULN 7,9 % med D-IVA/TEZ/VNZ. Av de deltagare som behandlades med D-IVA/TEZ/VNZ avbröt 0,2 % behandlingen på grund av förhöjt kreatinfosfokinas.

Pediatrisk population

Säkerhetsdata för D-IVA/TEZ/VNZ i studie 121‑105, kohort B1 utvärderades hos 78 personer med CF i åldern 6 år upp till 12 år. Säkerhetsdata för D-IVA/TEZ/VNZ i studie 121-102 och studie 121-103 utvärderades hos 67 personer med CF i åldern 12 år upp till 18 år. Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos pediatriska och vuxna patienter.

Transaminasförhöjningar

I studie 121‑105, kohort B1, var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) > 8 ×, > 5 × och > 3 × ULN 0,0 %, 1,3 % respektive 3,8 % hos personer med CF från 6 år upp till 12 år. Ingen patient som behandlades med Alyftrek hade en transaminashöjning på > 3 x ULN associerat med förhöjt totalt bilirubin på > 2 x ULN, eller avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hudutslag

I studie 121‑105 på patienter från 6 år upp till 12 år fick 4 (5,1 %) försökspersoner minst 1 händelse med hudutslag. Hudutslagen var lindriga i svårighetsgrad. Dessa hudutslag medförde inte avbrytande av eller uppehåll i behandlingen.

Lentikulära grumligheter

I studie 121‑105 på patienter från 6 år upp till 12 år fick 1 (1,3 %) person med CF en biverkning i form av lentikulär grumlighet.

Andra särskilda patientgrupper

Säkerhetsprofilen för D-IVA/TEZ/VNZ var i allmänhet likartad för alla undergrupper av patienter, inklusive analys enligt ålder, kön, procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under en sekund (ppFEV₁) samt geografiskt område.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik antidot tillgänglig mot överdosering av Alyftrek. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar och observation av patientens kliniska status.

Verkningsmekanism

VNZ och TEZ är CFTR‑korrigerare som binder till olika platser på CFTR-proteinet och har en additiv effekt genom att underlätta de cellulära processerna och transporterna av vissa mutanta former av CFTR (inklusive F508del‑CFTR) för att öka mängden CFTR‑protein som överförs till cellytan jämfört med varje molekyl var för sig. D‑IVA ökar sannolikheten för öppen kanal (eller grind) hos CFTR-proteinet på cellytan.

Den kombinerade effekten av VNZ, TEZ och D‑IVA är en ökad mängd och förstärkt funktion av CFTR på cellytan, vilket leder till ökad CFTR-aktivitet uppmätt som CFTR‑medierad kloridtransport in vitro och svettklorid (SwCl) hos personer med CF.

CFTR-kloridtransportanalys i FRT-celler (Fischer Rat Thyroid) som uttrycker mutant CFTR

Kloridtransportresponsen hos mutant CFTR-protein på D‑IVA/TEZ/VNZ fastställdes i elektrofysiologiska studier i Ussing-kammare med användning av en panel av FRT-cellinjer transfekterade med individuella CFTR-mutationer. D‑IVA/TEZ/VNZ ökade kloridtransporten i FRT-celler som uttrycker vissa CFTR-mutationer.

Tröskelvärdet för CFTR-kloridtransportresponsen in vitro bestämdes som en nettoökning på minst 10 % av det normala jämfört med baslinjen, eftersom det är prediktivt eller rimligen förväntas vara prediktivt för klinisk respons. För enskilda mutationer är omfattningen av nettoförändringen jämfört med baslinjen på CFTR-medierad kloridtransport in vitro inte korrelerad med omfattningen av det kliniska svaret.

Vid CF kommer närvaro av en CFTR-mutation som är responsiv för D-IVA/TEZ/VNZ baserat på in vitro-data i FRT-celler sannolikt att resultera i klinisk respons.

Tabell 4 visar CFTR-mutationer som ingår i indikationen för behandling med Alyftrek. Förekomsten av CFTR-mutationer som anges i denna tabell ska inte användas istället för diagnos på cystisk fibros, och inte heller som enda avgörande faktor för förskrivningsändamål.

Tabell 4: CFTR-mutationer som identifierats att svara på D-IVA/TEZ/VNZ baserat på kliniska och/eller in vitro-data
1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A† 2851A/G 293A→G 3007del6 3131del15 3132T→G 3141del9 3143del9 314del9 3195del6 3199del6 3272-26A→G† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T† 3850G→A 3978G→C 4193T→G 546insCTA# 548insTAC 711+3A→G† A1006E# A1025D A1067P A1067T# A1067V A107G A1081V A1087P A120T# A1319E A1374D A141D A1466S A155P A234D# A234V A238V A309D A349V# A357T A455E§ A455V A457T A462P A46D A534E A554E# A559T A559V A561E A566D A613T A62P A72D A872E c.1367_1369dupTTG C225R C491R C590Y C866Y D110E# D110H# D110N D1152A D1152H§ D1270N# D1270Y D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D373N D426N D443Y# D443Y;G576A;R668C‡# D513G D529G D565G D567N D572N D579G# D58H D58V D614G# D651H D651N D806G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993Y E1104K E1104V E1126K E116K#	E116Q E1221V E1228K E1409K E1433K E193K# E217G E264V E282D E292K E384K E403D# E474K E527G E56K# E588V# E60K# E822K# E831X† E92K# F1016S# F1052V# F1074L# F1078S F1099L# F1107L F191V# F200I F311de#l F311L# F312del F433L F508C;S1251N‡# F508del§ F508del;R1438W‡ F575Y# F587I F587L F693L(TTG) F87L F932S G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1173S G1237V G1244E§ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298V G1349D# G149R G149R;G576A;R668C‡ G178E# G178R# G194R# G194V# G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R G27E G27R G314E G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D§ G551R G551S# G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D# G622V G628A G628R G85E§ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D§ H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P# H139L H139R H146R	H147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R# H939R;H949L‡ H954P I1023R I105N I1139V# I1203V I1234L I1234Vdel6aa I125T I1269N# I1366N# I1366T I1398S I148L I148N I148T;H609R‡ I175V# I331N I336K§ I336L I444S I497S I502T§ I506L I506T I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I601T I618N I618T# I86M I980K# K1060T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E L1011S L102R L102R;F1016S‡ L1065P L1065R L1077P§ L1227S L1324P# L1335P# L137P L137R L1388P L1480P# L159S L15P# L15P;L1253F‡ L165S L167R L206W§ L210P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L441P L453S L467F L558F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927P L967F;L1096R‡ L973F M1101K§ M1101R M1137R M1137V M1210K M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M952I# M952T# M961L	N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N396Y N418S N900K P1013H P1013L P1021L P1021T P111L P1372T P140S P205S# P439S P499A P574H P5L# P67L# P750L P798S P988R P99L Q1012P Q1100P Q1209P Q1291H Q1291R# Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q237E# Q237H# Q237P Q30P Q359K/T360K‡ Q359R# Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q98P Q98R R1048G R1066C R1066G R1066H§ R1066L R1066M R1070P R1070Q# R1070W# R1162Q R117C R117C;G576A;R668C‡ R117G# R117H R117L# R117L;L997F‡ R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1438W R248K R258G# R297Q R31L# R334L# R334Q# R347H# R347L# R347P§ R352Q§ R352W# R516G R516S R553Q# R555G R560S R560T R600S R709Q R74Q# R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W# R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D1270N‡# R74W;S945L‡ R74W;V201M‡# R74W;V201M;D1270N‡# R74W;V201M;L997F‡ R751L# R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F	S1118F S1159F§ S1159P# S1188L S1251N§ S1255P S13F S13P S158N S182R S18I S18N S308P S341P S364P S434P S492F S50P S519G S531P S549I S549N§ S549R§ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L# S912L;G1244V‡ S912T S945L§ S955P S977F# S977F;R1438W‡ T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T164P T338I# T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T465N T501A T582S T604I T908N T990I V1008D V1010D V1153E V11I V1240G# V1293G# V1293I V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322M V392G V456A V456F V520F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V93D W1098C§ W1282G W1282R§ W202C W361R W496R Y1014C# Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N§ Y569C Y89C Y913C Y913S Y919C
Det finns personer med CF som har två sällsynta, icke-F508del CFTR-mutationer som inte anges i tabell 4. Förutsatt att de inte har två klass I (noll)-mutationer (mutationer som är kända för att inte producera CFTR-protein) (se avsnitt Indikationer) kan de svara på behandling. I dessa fall kan Alyftrek övervägas när läkaren bedömer att den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna och under noggrann medicinsk övervakning. Den individuella diagnosen på CF ska baseras på diagnostiska riktlinjer och klinisk bedömning eftersom en avsevärd variabilitet i fenotyp föreligger hos patienter som har samma genotyp. § Mutationer som stöds av kliniska data. † Icke-kanoniska splitsningsmutationer där effekten har extrapolerats från kliniska data från andra CFTR-modulatorer eftersom dessa mutationer inte kan analyseras med FRT-analys. ‡ Komplexa/sammansatta mutationer där en enstaka allel av CFTR-genen har flera mutationer, dessa finns oberoende av förekomsten av mutationer på den andra allelen. ¶ N1303K har extrapolerats från kliniska data från IVA/TEZ/ELX i kombination med IVA och stöds av analysdata från humana bronkepitelceller. # Mutationer som extrapolerats från FRT-data med TEZ/IVA eller IVA som monoterapi i vilka ett positivt svar är indikativt för klinisk respons. Icke-annoterade mutationer ingår baserat på den FRT-analys med D-IVA/TEZ/VNZ i vilken ett positivt svar är indikativt för klinisk respons.

Farmakodynamisk effekt

Effekter på svettklorid

I studie 121-102 (personer med CF som är heterozygota för en F508del- och en CFTR-mutation som predikterar antingen avsaknad av produktion av ett CFTR-protein eller ett CFTR-protein som inte transporterar klorid och inte svarar på andra CFTR-modulatorer (IVA och TEZ/IVA) in vitro, var behandlingsskillnaden mellan D IVA/TEZ/VNZ och IVA/TEZ/ELX avseende genomsnittlig absolut förändring av SwCl från baslinjen till och med vecka 24 8,4 mmol/l (95 % KI: -10,5; -6,3; P <0,0001).

I studie 121-103 (personer med CF som är homozygota för F508del-mutationen,

heterozygota för F508del-mutationen och antingen en gating- eller en resterande funktionsmutation, eller minst en mutation som svarar på IVA/TEZ/ELX utan någon F508del-mutation), var behandlingsskillnaden mellan D IVA/TEZ/VNZ och IVA/TEZ/ELX avseende genomsnittlig absolut förändring av SwCl från baslinjen till och med vecka 24 2,8 mmol/l (95 % KI: 4,7; 0,9; P = 0,0034).

I studie 121-105, kohort B1 (personer med CF i åldern 6 år upp till 12 år med minst en mutation som svarar på IVA/TEZ/ELX), var den genomsnittliga absoluta förändringen av SwCl från baslinjen till och med vecka 24 8,6 mmol/l (95 % KI: 11,0; 6,3).

Kardiovaskulära effekter

Effekt på QT-intervallet

Vid exponeringar motsvarande upp till 6 gånger över de som observerats med den maximala rekommenderade dosen av VNZ och doser upp till 3 gånger över de maximala rekommenderade doserna av TEZ och D-IVA förlängdes inte QT/QTc-intervallet hos friska försökspersoner i någon kliniskt relevant omfattning.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av D IVA/TEZ/VNZ hos personer med CF i åldern 12 år och äldre utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, IVA/TEZ/ELX-kontrollerade fas 3-studier (studie 121 102 och 121 103). Den farmakokinetiska profilen, säkerheten och effekten för D IVA/TEZ/VNZ hos personer med CF i åldern 6 år upp till 12 år stöds av evidens från studier av D IVA/TEZ/VNZ hos personer med CF i åldern 12 år och äldre (studie 121 102 och 121 103) och ytterligare data från en öppen fas 3-studie (studie 121 105, kohort B1).

Studie 121-102 och 121-103

Studie 121 102 var en 52 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, IVA/TEZ/ELX-kontrollerad studie på personer med CF som var heterozygota för F508del-mutationen och hade en CFTR-mutation som förutsäger antingen avsaknad av produktion av ett CFTR-protein eller ett CFTR-protein som inte transporterar klorid och inte svarar på andra CFTR-modulatorer [IVA och TEZ/IVA] in vitro. Totalt 398 personer med CF i åldern 12 år och äldre fick IVA/TEZ/ELX under en fyra veckor lång inkörningsperiod och randomiserades sedan till antingen D IVA/TEZ/VNZ eller IVA/TEZ/ELX under den 52 veckor långa behandlingsperioden. Genomsnittlig ålder var 30,8 år (intervall: 12,2 år, 71,6 år; 14,3 % var yngre än 18 år) och 41 % var kvinnor och 59 % var män. Efter den fyra veckor långa inkörningsperioden var genomsnittlig ppFEV1 vid baslinjen 67,1 procentenheter (intervall: 28,0; 108,6), genomsnittlig CFQ R RD-poäng vid baslinjen var 84,4 (intervall: 22,2; 100) och genomsnittlig SwCl vid baslinjen var 53,9 mmol/l (intervall: 10,0 mmol/l, 113,5 mmol/l).

Studie 121-103 var en 52 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, IVA/TEZ/ELX-kontrollerad studie på personer med CF som hade en av följande genotyper: homozygota för F508del-mutationen, heterozygota för F508del-mutationen och antingen en gating- eller en resterande funktionsmutation, eller minst en mutation som svarar på IVA/TEZ/ELX utan någon F508del-mutation. Totalt 573 personer med CF i åldern 12 år och äldre fick IVA/TEZ/ELX under en fyra veckor lång inkörningsperiod och randomiserades sedan till antingen D IVA/TEZ/VNZ eller IVA/TEZ/ELX under den 52 veckor långa behandlingsperioden. Genomsnittlig ålder var 33,7 år (intervall: 12,2 år; 71,2 år; 13,8 % var yngre än 18 år) och 48,9 % var kvinnor och 51,1 % var män. Efter den fyra veckor långa inkörningsperioden var genomsnittlig ppFEV1 vid baslinjen 66,8 procentenheter (intervall: 36,4; 112,5), genomsnittlig CFQ R RD-poäng vid baslinjen var 85,7 (intervall: 27,8; 100) och genomsnittlig SwCl vid baslinjen 42,8 mmol/l (intervall: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).

I båda studierna utvärderades det primära effektmåttet non-inferiority i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen av ppFEV1 till och med vecka 24. Det viktigaste sekundära effektmåttet utvärderade överlägsenhet i genomsnittlig absolut förändring från baslinjen av SwCl till och med vecka 24.

Se tabell 5 för sammanfattning av huvudsakliga effektmått för studierna 121-102 och 121-103.

Tabell 5: Effektanalyser från studie 121–102 och studie 121–103
Analys*	Statistik	Studie 121-102		Studie 121-103
		D‑IVA/TEZ/VNZ N = 196	IVA/TEZ/ELX N = 202	D‑IVA/TEZ/VNZ N = 284	IVA/TEZ/ELX N = 289
Primära
ppFEV vid baslinjen1 (procentenheter)	Medelvärde (SD)	67,0 (15,3)	67,2 (14,6)	67,2 (14,6)	66,4 (14,9)
Absolut förändring från baslinjen av ppFEV1 t.o.m. vecka 24 (procentenheter)	n	187	193	268	276
	LS mean (SE)	0,5 (0,3)	0,3 (0,3)	0,2 (0,3)	0,0 (0,2)
	Skillnad i LS mean, 95 % KI	0,2 (-0,7; 1,1)		0,2 (-0,5; 0,9)
	P-värde (ensidigt) för non-inferiority†	< 0,0001		< 0,0001
Huvudsakliga sekundära
SwCl vid baslinjen (mmol/l)	Medelvärde (SD)	53,6 (17,0)	54,3 (18,2)	43,4 (18,5)	42,1 (17,9)
Absolut förändring av SwCl från baslinjen t.o.m. vecka 24 (mmol/l)	n	185	194	270	276
	LS mean (SE)	-7,5 (0,8)	0,9 (0,8)	-5,1 (0,7)	-2,3 (0,7)
	Skillnad i LS mean, 95 % KI	-8,4 (-10,5; -6,3)		-2,8 (-4,7; -0,9)
	P-värde (tvåsidigt)	< 0,0001		0,0034
Andra sekundära §
Antal pulmonella exacerbationer t.o.m. vecka 52	Antal händelser	67	90	86	79
	Händelsefrekvens per år	0,32	0,42	0,29	0,26
	Skillnad i frekvens, 95 % KI	-0,10 (-0,24; 0,04)		0,03 (-0,07; 0,13)
Absolut förändring av CFQ‑R RD-poäng t.o.m. vecka 24 (poäng)	n	186	192	268	270
	LS mean (SE)	0,5 (1,1)	-1,7 (1,0)	-1,2 (0,8)	-1,2 (0,8)
	Skillnad i LS mean, 95 % KI	2,3 (-0,6; 5,2)		-0,1 (-2,3; 2,1)
ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; KI: konfidensintervall; SD: standardavvikelse; SE: standardfel; CFQ‑R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (frågeformulär om andningsfunktion vid cystisk fibros); SwCl: svettklorid Obs! Analyserna baserades på den fullständiga analysuppsättningen (FAS). FAS definierades som alla randomiserade försökspersoner som bär på den avsedda CFTR-allelmutationen och som fått minst en dos av studiebehandlingen. *  En fyra veckor lång inkörningsperiod med IVA/TEZ/ELX genomfördes för att fastställa en baslinje för behandlingen. †  Den fördefinierade marginalen för non-inferiority var -3,0 procentenheter. §  Ej kontrollerad för multiplicitet.

Den genomsnittliga absoluta förändringen från baslinjen av ppFEV₁ och den absoluta förändringen från baslinjen av svettklorid till och med vecka 24 bibehölls till och med vecka 52 i studierna 121-102 och 121-103.

Studie 121-105

Studie 121-105 var en öppen studie på personer med CF som hade minst en mutation som svarar på IVA/TEZ/ELX. Kohort B1 utvärderade säkerheten, tolerabiliteten och effekten av D‑IVA/TEZ/VNZ hos totalt 78 personer med CF i åldern 6 år upp till 12 år (genomsnittlig ålder 9,1 år (intervall: 6,2 år till 12,0 år), 43,6 % flickor, 56,4 % pojkar) under en 24 veckor lång behandlingsperiod. I kohort B1 fick alla deltagare IVA/TEZ/ELX vid baslinjen. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen vid behandling med IVA/TEZ/ELX var 99,7 procentenheter (intervall: 29,3; 146,0), genomsnittlig CFQ‑R RD-poäng vid baslinjen vid behandling med IVA/TEZ/ELX var 84,8 (intervall: 16,7; 100) och genomsnittlig SwCl vid baslinjen vid behandling med IVA/TEZ/ELX var 40,4 mmol/l (intervall: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).

I studie 121-105, kohort B1, var säkerhet och tolerabilitet primära effektmått. Effektmåtten inkluderade absolut förändring av ppFEV₁, absolut förändring av SwCl, absolut förändring av CFQ‑R för andningsfunktion och antal pulmonella exacerbationer (PEx) till och med vecka 24.

Se tabell 6 för sammanfattning av effektmått.

Tabell 6: Effektanalyser, studie 121-105 (kohort B1)
Analys	Statistik	D-IVA/TEZ/VNZ N = 78
Sekundär effekt
ppFEV1 vid baslinjen	Medelvärde (SD)	99,7 (15,1)
SwCl vid baslinjen	Medelvärde (SD)	40,4 (20,9)
Absolut förändring av ppFEV1 från baslinjen t.o.m. vecka 24 (procentenheter)	LS mean (95 % KI)	0,0 (-2,0; 1,9)
Absolut förändring av SwCl från baslinjen t.o.m. vecka 24 (mmol/l)	LS mean (95 % KI)	-8,6 (-11,0; -6,3)
Absolut förändring av CFQ‑R för andningsfunktion från baslinjen t.o.m. vecka 24 (poäng)	LS mean (95 % KI)	3,9 (1,5; 6,3)
Antal pulmonella exacerbationer t.o.m. vecka 24	Händelsefrekvens per år	0,15
KI: konfidensintervall; ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; SD: standardavvikelse; CFQ‑R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (frågeformulär om andningsfunktion vid cystisk fibros)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för D‑IVA/TEZ/VNZ för en eller flera grupper av den pediatriska populationen med cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för VNZ, TEZ och D‑IVA är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och personer med CF. Efter insättning av dosering en gång dagligen av D‑IVA/TEZ/VNZ uppnår plasmakoncentrationerna steady state inom 20 dagar för VNZ, inom 8 dagar för TEZ och inom 8 dagar för D‑IVA.

När D‑IVA/TEZ/VNZ nått steady state är ackumuleringsnivån baserat på AUC ungefär 6,09 för VNZ, 1,92 för TEZ och 1,74 för D‑IVA. Huvudsakliga farmakokinetiska parametrar för D‑IVA/TEZ/VNZ vid steady state hos personer med CF i åldern 12 år och äldre visas i tabell 7.

Tabell 7: Genomsnittliga (SD) farmakokinetiska parametrar för VNZ, TEZ och D‑IVA vid steady state hos personer med CF i åldern 12 år och äldre
Dos	Aktiv substans	Cmax (μg/ml)	AUC0‑24h (μg*h/ml)
D-IVA 250 mg/TEZ 100 mg/VNZ 20 mg	VNZ	0,812 (0,344)	18,6 (8,08)
	TEZ	6,77 (1,24)	89,5 (28,0)
	D-IVA	2,33 (0,637)	39,0 (15,3)
SD: Standardavvikelse; Cmax: maximal observerad koncentration; AUC0‑24h: Arean under kurvan för koncentration–tid vid steady state.

Absorption

VNZ, TEZ och D‑IVA absorberas med en mediantid (intervall) till maximal koncentration (t_max) på ungefär 7,80 timmar (3,70 till 11,9 timmar), 1,60 timmar (1,40 till 1,70 timmar) respektive 3,7 timmar (2,7 till 11,4 timmar).

Exponeringen för VNZ (AUC) ökar ungefär 4 till 6 gånger när det administreras tillsammans med en måltid som innehåller fett jämfört med vid fasta. Exponeringen för D-IVA ökar ungefär 3 till 4 gånger när det administreras tillsammans med en måltid som innehåller fett jämfört med vid fasta. Födointag har ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen för TEZ (se avsnitt Dosering).

Distribution

VNZ och D‑IVA är till > 99 % bundna till plasmaproteiner, främst till albumin och surt alfa-1‑glykoprotein. TEZ är till 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till albumin.

Efter oral administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ var genomsnittet (SD) för skenbar distributionsvolym för VNZ, TEZ och D‑IVA 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) respektive 157 l (47,3). Varken VNZ, TEZ eller D‑IVA fördelas framför allt till röda blodkroppar hos människa.

Metabolism

VNZ metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. VNZ har inga viktiga cirkulerande metaboliter.

TEZ metaboliseras i hög grad hos människa, främst av CYP3A4/5. Efter oral administrering av en engångsdos på 100 mg ¹⁴C‑TEX till friska manliga försökspersoner var M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ de tre främsta cirkulerande metaboliterna av TEZ hos människa. M1‑TEZ har likvärdig styrka som TEZ och anses vara farmakologiskt aktiv. M2‑TEZ är mycket mindre farmakologiskt aktiv än TEZ eller M1‑TEZ och M5‑TEZ anses inte vara farmakologiskt aktiv. En annan mindre cirkulerande metabolit, M3‑TEZ, bildas av direkt glukuronidering av TEZ.

D-IVA metaboliseras främst av CYP3A4/5 för att bilda de två främsta cirkulerande metaboliterna M1‑D‑IVA och M6‑D‑IVA. M1‑D‑IVA har cirka en femtedel av styrkan hos D‑IVA och anses vara farmakologiskt aktiv. M6‑D‑IVA anses inte farmakologiskt aktiv.

Eliminering

Efter oral administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ var genomsnittet (SD) för skenbar distributionsvolym för VNZ, TEZ och D‑IVA 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h respektive 6,52 (2,77) l/h. Genomsnittlig (SD) terminal halveringstid för VNZ, TEZ och D-IVA efter administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ‑tabletter med fast doskombination är ungefär 54,0 (10,1) timmar, 92,4 (23,1) timmar respektive 17,3 (2,67) timmar. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är de genomsnittliga (SD) effektiva halveringstiderna för VNZ, TEZ och D‑IVA efter administrering av D‑IVA/TEZ/VNZ‑tabletter med fast doskombination till personer med CF ungefär 92,8 (30,2) timmar, 22,5 (5,85) timmar respektive 19,2 (8,71) timmar.

Utsöndring

Efter oral administrering av endast ¹⁴C‑VNZ utsöndrades den största delen av radioaktiviteten (91,6 %) i faeces, primärt som metaboliter.

Efter oral administrering av endast ¹⁴C‑TEZ utsöndrades den största delen av dosen (72 %) i faeces (oförändrat eller som M2‑TEZ) och cirka 14 % återfanns i urinen (det mesta som M2‑TEZ), vilket resulterade i ett totalt medelåterfinnande på 86 % upp till 26 dagar efter dosen.

Prekliniska data tyder på att majoriteten av ¹⁴C‑D‑IVA utsöndras i faeces. De främsta utsöndrade metaboliterna av D‑IVA var M1‑D‑IVA och M6‑D‑IVA. Utsöndringen av D‑IVA hos människor förväntas likna den för IVA, baserat på en liknande struktur (deutererad isotopolog) och icke-kliniska data.

Efter oral administrering av endast ¹⁴C‑IVA eliminerades majoriteten av IVA (87,8 %) i faeces efter metabolisk omvandling. Elimineringen av IVA och dess metaboliter i urinen var minimal (endast 6,6 % av IVA återfanns i urinen).

Nedsatt leverfunktion

D‑IVA/TEZ/VNZ har inte studerats hos försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Efter en engångsdos av D‑IVA/TEZ/VNZ hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion cirka 30 % lägre total VNZ-exponering, jämförbar total TEZ-exponering och 20 % lägre total D‑IVA-exponering jämfört med friska försökspersoner med matchande demografi.

Nedsatt njurfunktion

Utsöndringen av VNZ, TEZ och D‑IVA i urinen är försumbar (se Eliminering).

VNZ enbart eller i kombination med TEZ och D‑IVA har inte studerats hos personer med CF med svårt nedsatt njurfunktion (eGFR mindre än 30 ml/min) eller hos personer med CF med njursjukdom i slutstadiet. Baserat på en populationsfarmakokinetisk (PK) analys var exponeringen för VNZ likartad hos patienter med lindrigt (N = 126; eGFR 60 till mindre än 90 ml/min/1,73 m²) och måttligt nedsatt njurfunktion (N = 2; eGFR 30 till mindre än 60 ml/min/1,73 m²) jämfört med hos patienter med normal njurfunktion (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m² eller mer).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys var exponeringen för TEZ likartad hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (N = 172, eGFR 60 till mindre än 90 ml/min/1,73 m²) och måttligt nedsatt njurfunktion (N = 8; eGFR 30 till mindre än 60 ml/min/1,73 m²) jämfört med hos patienter med normal njurfunktion (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m² eller mer).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys var exponeringen för D-IVA likartad hos patienter med lindrigt (N = 132; eGFR 60 till mindre än 90 ml/min/1,73 m²) och måttligt nedsatt njurfunktion (N = 2; eGFR 30 till mindre än 60 ml/min/1,73 m²) jämfört med hos patienter med normal njurfunktion (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m² eller mer) (se avsnitt Dosering).

Etnicitet

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för VNZ baserat på en populationsfarmakokinetisk analys på vita (N = 664) och icke-vita (N = 44). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 9 svarta eller afroamerikaner, 7 asiater, 7 personer med blandad etnisk bakgrund, 2 amerikanska indianer eller ursprungsbefolkning från Alaska, 2 med annan etnisk bakgrund och 17 vars etnicitet ej registrerades.

PK-data från en mycket begränsad population tyder på jämförbar exponering för TEZ hos vita (N = 652) och icke-vita (N = 8). I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 5 svarta eller afroamerikaner och 3 infödda hawaiianer eller personer från andra Stillahavsöar.

Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på PK för D‑IVA hos vita (N = 670) och icke-vita (N = 41) baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. I gruppen med icke-vit etnicitet ingick 18 svarta eller afroamerikaner, 2 asiater, 3 personer med blandad etnisk bakgrund, 1 med annan etnisk bakgrund och 17 vars etnicitet ej registrerades.

Kön

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är det inga kliniskt relevanta skillnader i exponeringen för VNZ (433 män jämfört med 275 kvinnor), TEZ och D‑IVA mellan män och kvinnor.

Äldre

I kliniska studier av D‑IVA/TEZ/VNZ deltog två personer med CF som var 65 år och äldre. Detta antal är inte tillräckligt för att fastställa om responsen hos dessa patienter skiljer sig från yngre personer med CF (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Pediatriska patienter med CF i åldern 6 till yngre än 18 år

I tabell 8 redovisas exponering per åldersgrupp för VNZ, TEZ och D‑IVA som observerats i fas 3-studier och bestämts med hjälp av populationsfarmakokinetisk analys. Exponeringarna för VNZ, TEZ och D‑IVA hos patienter i åldern 6 till yngre än 18 år ligger inom samma intervall som observerats hos vuxna med CF.

Tabell 8: Genomsnittlig (SD) exponering för vanzakaftor, tezakaftor och deutivakaftor per åldersgrupp
Ålders-grupp	Vikt	Dos	VNZAUC0-24h (µg*h/ml)	TEZAUC0-24h (µg*h/ml)	M1‑TEZ AUC0-24h, ss (μg*h/ml)	D‑IVAAUC0-24h (µg*h/ml)
6 till < 12 år	< 40 kg (N = 70)	VNZ 12 mg en gång dagligen/ TEZ 60 mg en gång dagligen/ D‑IVA 150 mg en gång dagligen	13,0 (4,90)	69,1 (20,7)	163 (42,2)	30,2 (11,6)
	> 40 kg (N = 8)	VNZ 20 mg en gång dagligen/ TEZ 100 mg en gång dagligen/ D‑IVA 250 mg en gång dagligen	18,6 (7,49)	101 (33,7)	162 (51,5)	48,5 (18,7)
12 till < 18 år	- (N = 66)	VNZ 20 mg en gång dagligen/ TEZ 100 mg en gång dagligen/ D‑ IVA 250 mg en gång dagligen	15,8 (6,52)	93,0 (32,5)	149 (41,2)	37,1 (15,3)
≥ 18 år	- (N = 414)		19,0 (8,22)	89,0 (27,2)	130 (35,2)	39,3 (15,3)
SD: Standardavvikelse; AUC0-24h: Area under koncentrationen jämfört med tidkurva vid steady-state.

Vanzakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Fertilitet och graviditet

VNZ var inte teratogent hos råttor vid 10 mg/kg/dag och vid 40 mg/kg/dag hos kaniner (cirka 30 respektive 22 gånger MRHD baserat på AUC för VNZ).

VNZ hade inga effekter på fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor vid orala doser upp till 12,5 mg/kg/dag hos hanar och 10 mg/kg/dag hos honor (ungefär 19 gånger MRHD för hanar respektive 30 gånger MRHD för honor baserat på AUC för vanzakaftor). Överföring via placenta av VNZ observerades hos dräktiga råttor.

Tezakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Överföring via placenta av TEZ observerades hos dräktiga råttor.

Toxicitetsstudier på juvenila råttor som exponerades under postnatal dag 7 till 35 (PND 7–35) visade mortalitet och döende tillstånd även vid låga doser. Fynden var dosrelaterade och i allmänhet svårare när doseringen av tezakaftor sattes in tidigare under den postnatala perioden. Exponering hos råttor under PND 21‑49 visade inte någon toxicitet vid den högsta dosen, som var ungefär två gånger avsedd human exponering. Tezakaftor och dess metabolit, M1‑TEZ, är substrat för P‑glykoprotein. Lägre nivåer av P‑glykoproteinaktivitet i hjärnan hos yngre råttor ledde till högre nivåer av tezakaftor och M1‑TEZ i hjärnan. Dessa fynd är sannolikt inte relevanta för den avsedda pediatriska populationen på 6 år och äldre, för vilka nivåerna av P-glykoproteinuttryck är likvärdiga med de nivåer som observerats hos vuxna.

Fertilitet och graviditet

TEZ hade inga effekter på fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor vid orala doser upp till 200 mg/kg/dag hos hanar och 100 mg/kg/dag hos honor (ungefär 3 gånger MRHD för hanar respektive 3 gånger MRHD för honor baserat på AUC för tezakaftor).

Deutivakaftor

D-IVA är en deutererad isotopolog av IVA, med en överbryggning mellan deras toxicitetsprofiler som fastställts genom en 13 veckor lång toxicitetsstudie på råttor. Inga ytterligare toxicitetsstudier har genomförts för D-IVA, eftersom toxicitetsdata från IVA-studier anses tillräckliga för att fastställa toxicitetsprofilen för D-IVA.

Precis som för IVA visade gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet inte några särskilda risker eller någon karcinogen potential för människa.

Fertilitet och graviditet (IVA)

NOAEL för påverkan på fertiliteten var 100 mg/kg/dag (8 gånger MRHD baserat på summan av AUC för IVA och dess metaboliter) hos hanråttor och 100 mg/kg/dag (5 gånger MRHD baserat på summan av AUC för IVA och dess metaboliter) hos honråttor.

I den pre- och postnatala studien av IVA minskade index för överlevnad och laktering och orsakade en reduktion av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 5 gånger den systemiska exponeringen för IVA och dess metaboliter hos vuxna personer vid MRHD. Överföring via placenta av IVA observerades hos dräktiga råttor och kaniner.

Juvenila djur

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till 35 vid IVA-dosnivåer på 10 mg/kg/dag och högre (0,3 gånger MRHD baserat på systemisk exponering för IVA och dess metaboliter). Detta fynd har inte observerats hos foster från honråttor som behandlades med IVA på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för IVA i viss utsträckning via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor och inte heller hos 3,5 till 5 månader gamla hundar som behandlades med IVA. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har hos människa (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor

Kombinationsstudier av upprepad dos till råttor med samtidig administrering av VNZ, TEZ och D‑IVA för att utvärdera potentialen för additiv och/eller synergistisk toxicitet gav inte upphov till några oväntade toxiciteter eller interaktioner.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg deutivakaftor (deutivacaftor), 20 mg tezakaftor (tezacaftor) och vanzakaftorkalciumdihydrat motsvarande 4 mg vanzakaftor (vanzacaftor).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 125 mg deutivakaftor (deutivacaftor), 50 mg tezakaftor (tezacaftor) och vanzakaftorkalciumdihydrat motsvarande 10 mg vanzakaftor (vanzacaftor).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium (E468)

Hypromellos (E464)

Hypromellosacetatsuccinat

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristallin cellulosa (E460(i))

Natriumlaurilsulfat (E487)

Filmdragering

Karmin (E120)

Briljantblått FCF aluminiumlack (E133)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Hypromellos (E464)

Röd järnoxid (E172)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmdragerade tabletter

Lila, rund tablett, präglad med ”V4” på ena sidan och omärkt på den andra (7,35 mm i diameter).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Lila, kapselformad tablett, präglad med ”V10” på ena sidan och omärkt på den andra (15 mm × 7 mm).