TEPEZZA är indicerat för behandling av vuxna med medelsvår till svår endokrin oftalmopati (tyroidea-associerad oftalmopati, TAO).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Graviditet (se avsnitt Graviditet).

Behandling med läkemedlet måste sättas in och övervakas av en läkare som har erfarenhet av att diagnostisera och behandla endokrin oftalmopati (tyroidea-associerad oftalmopati, TAO). Det ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal under överinseende av en läkare med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för att behandla infusionsrelaterade reaktioner.

Dosering

Doseringen baseras på patientens faktiska kroppsvikt. Den rekommenderade dosen är 10 mg/kg kroppsvikt för den initiala dosen följt av 20 mg/kg kroppsvikt för 7 ytterligare doser som ges en gång var tredje vecka som en intravenös infusion.

Vid de första 2 infusionerna administreras den spädda lösningen som en intravenös infusion under minst 90 minuter. Om de tolereras väl kan tredje till åttonde infusionen administreras under 60 minuter var tredje vecka (se Administreringssätt). Kliniskt svar förväntas med 8 behandlingsdoser. Om inte svar erhålls med den regimen ska inga ytterligare doser administreras.

Rekommenderad premedicinering

För patienter som får omedelbara överkänslighetsreaktioner eller infusionsrelaterade reaktioner under de två första infusionerna av teprotumumab rekommenderas premedicinering med antihistamin, antipyretikum, kortikosteroid och/eller administrering av alla efterföljande infusioner med en lägre infusionshastighet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering anses vara nödvändig för patienter som är över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion förväntas i allmänhet inte ha någon signifikant inverkan på monoklonala antikroppars farmakokinetik. Därför anses ingen dosjustering vara nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion förväntas i allmänhet inte ha någon signifikant inverkan på monoklonala antikroppars farmakokinetik. Därför anses ingen dosjustering vara nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Teprotumumab ska inte ges till barn under tiden från födsel till tonår innan barnet vuxit färdigt på grund av säkerhetsproblem relaterade till möjlig minskning av benmassa och minskad kroppsviktsökning (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Säkerhet och effekt för teprotumumab för ungdomar under 18 år vars tillväxt är klar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

• Detta läkemedel måste administreras som en intravenös infusion. Det får inte administreras som en intravenös push eller bolus.

• Före infusion:

  • pulvret måste beredas med vatten för injektionsvätskor.

  • Den beredda lösningen måste spädas ytterligare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning.

• TEPEZZA får inte administreras samtidigt med andra läkemedel genom samma infusionsslang.

• Vid de första 2 infusionerna måste den spädda lösningen administreras intravenöst under minst 90 minuter. Om det tolereras väl kan minimitiden för efterföljande infusioner minskas till 60 minuter.

• Om 60‑minutersinfusionen inte tolereras väl ska minimitiden för efterföljande infusioner vara 90 minuter, dvs. infusionshastigheten ska minskas, och premedicinering rekommenderas för efterföljande infusioner.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infusionsrelaterade reaktioner

Teprotumumab kan orsaka infusionsreaktioner. Infusionsreaktioner har rapporterats hos cirka 4 % av patienterna som behandlats med teprotumumab (se avsnitt Biverkningar).

Infusionsreaktioner kan inträffa under någon av infusionerna eller inom 90 minuter efter en infusion. Patienterna ska övervakas noggrant under infusionen och i 90 minuter efter att infusionen har slutförts.

Efter övervakningsperioden ska patienterna rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om symtom på infusionsrelaterade reaktioner, inklusive tillfällig hypertoni, värmekänsla, takykardi, dyspné, huvudvärk, buksmärta, muskelvärk, hjärtklappning, utslag, haptiska hallucinationer, sömnparalys, nästäppa, nässelutslag eller diarré, uppstår.

Beroende på hur allvarlig den infusionsrelaterade reaktionen är ska infusionen pausas eller avbrytas, och lämplig medicinsk behandling sättas in. Patienter som får en infusionsreaktion ska man överväga att premedicinera med antihistamin, antipyretikum, kortikosteroid och/eller administrera alla efterföljande infusioner med en lägre infusionshastighet.

Hörselnedsättning

Teprotumumab kan orsaka allvarlig hörselnedsättning inklusive hörselbortfall, som i vissa fall kan bli bestående. Händelser som associeras med hörselnedsättning inklusive hörselbortfall (rapporterat som dövhet, neurosensorisk hypoakusi, ensidig dövhet, dysfunktion i örontrumpeten, tuba aperta, hyperakusi, hypoakusi, autofoni och tinnitus och skada på trumhinnan) har observerats i kliniska prövningar (13,8 %) och efter godkännandet för försäljning för teprotumumab (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska rådas att omedelbart rapportera symtom på förändrad hörsel till hälso- och sjukvårdspersonal.

För patienter med redan existerande hörselnedsättning kan förvärring av symtomen på hörselnedsättning uppstå under eller efter avslutad behandling med teprotumumab. Nyttan kontra risken med behandling ska övervägas för dessa patienter.

Patientens hörsel ska bedömas med audiometri innan behandlingen påbörjas (första infusionen), under behandlingen (kring den tredje eller fjärde infusionen) och efter avslutad behandling med teprotumumab. Om en patient får subjektiva hörselförändringar under behandlingen rekommenderas ytterligare audiometriska bedömningar vid behov. Det rekommenderas att övervaka hörselförändringar hos alla patienter i 6 månader efter avslutad behandling. Långvarig uppföljning kan behövas för patienter som får hörselförändringar, efter den behandlande läkarens bedömning.

Det bör starkt övervägas att sätta ut teprotumumab för patienter som fått hörselbortfall som kräver intervention, begränsar deras förmåga till att ta hand om sig själva, eller anses vara uttalad.

Samtidiga behandlingar

Försiktighet krävs vid samadministrering av teprotumumab till patienter som får samtidig behandling som man vet kan orsaka ototoxicitet (t.ex. aminoglykosider, vankomycin, platinainnehållande kemoterapeutiska läkemedel och loopdiuretika) på grund av den potentiella risken för additiva effekter på hörselnedsättningen.

Ingen interaktion har identifierats mellan teprotumumab och läkemedel som man vet kan orsaka muskelspasmer (t.ex. antityreoidealäkemedel, fluorokinoloner och statiner) (se avsnitt Interaktioner).

Hyperglykemi

Hyperglykemi kan uppstå hos patienter som behandlas med teprotumumab. Händelser som förknippas med hyperglykemi innefattar förhöjt blodsocker, diabetes mellitus, nedsatt glukostolerans och ökad nivå av glykerat hemoglobin. I dubbelblinda kliniska prövningar av patienter med endokrin oftalmopati fick 13,2 % av patienterna (av vilka 80 % hade redan existerande prediabetes eller redan existerande diabetes mellitus) hyperglykemi eller händelser som förknippas med hyperglykemi. En patient fick diabetesketoacidos. Efter godkännandet för försäljning har fall av hyperglykemiskt hyperosmolärt tillstånd även observerats hos patienter med prediabetes och diabetes (se avsnitt Biverkningar).

Hyperglykemi och relaterade händelser ska vid behov behandlas med läkemedel för glykemisk kontroll. Patienter måste kontrolleras avseende förhöjt blodsocker och symtom på hyperglykemi före infusion, och övervakas under behandlingen med teprotumumab. Patienter med hyperglykemi eller redan existerande diabetes måste vara under lämplig glykemisk kontroll innan och medan de får teprotumumab (se avsnitt Biverkningar). Blodsockermätning rekommenderas i 6 månader efter att behandlingen med teprotumumab har avslutats.

Försämring av redan existerande inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

Teprotumumab kan orsaka en försämring av redan existerande inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Patienter med IBD ska övervakas avseende sjukdomsskov. Om IBD‑försämring misstänks ska utsättning av behandlingen övervägas. Patienter med redan existerande inflammatorisk tarmsjukdom uteslöts från kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Användning av preventivmedel

Fertila kvinnor skall använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med teprotumumab och i minst 6 månader efter den sista administreringen av läkemedlet (se avsnitt Graviditet).

Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter ska rådas att sluta röka och att undvika högintensiva ljud under behandlingen med teprotumumab. Dessutom ska blodtrycket mätas på lämpligt sätt före och under behandlingen med teprotumumab.

Utbildningsmaterial

Alla läkare som avser att skriva ut TEPEZZA måste se till att ha fått och läst utbildningsmaterialet till hälso- och sjukvårdspersonal. Läkare måste diskutera fördelarna och riskerna med detta läkemedel med patienten, och ge patienten patientvägledningen. Patienter ska instrueras att omedelbart uppsöka vård om de får tecken eller symtom på hörselnedsättning under behandlingen. Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen, och ska omedelbart kontakta sin behandlande läkare om de blir gravida.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 1,05 mg polysorbat 20 per 10,5 ml beredd volym. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eftersom teprotumumab elimineras från cirkulationen genom proteolytisk katabolism förväntas inga metabola interaktioner med andra läkemedel.

Fertila kvinnor/användning av preventivmedel

Fertila kvinnor skall använda en effektiv preventivmetod (metoder som resulterar i en graviditetsfrekvens på mindre än 1 %) innan teprotumumab sätts in, under behandlingen och i 6 månader efter den sista administreringen av läkemedlet.

Graviditet

Det saknas adekvata data om användningen av teprotumumab hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se Prekliniska uppgifter).

Baserat på verkningsmekanismen som hämmar insulinliknande tillväxtfaktor 1‑receptorn (IGF‑1R) och de teratogena effekter som har observerats i utvecklingsstudier på djur kan teprotumumab orsaka medfödda missbildningar såsom fördröjd fostertillväxt och utvecklingsavvikelser när det administreras under graviditet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). TEPEZZA är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Om en patient blir gravid under behandlingen med TEPEZZA ska behandlingen avbrytas och patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om teprotumumab utsöndras i bröstmjölk. Teprotumumab inducerade utvecklingstoxicitet hos djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd ska teprotumumab därför inte användas under amning.

Studier för att utvärdera effekten av teprotumumab på fertiliteten hos människor har inte utförts. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Bland kvinnliga deltagare i fertil ålder har menstruationsrubbningar (amenorré, dysmenorré, riklig menstruationsblödning, hypomenorré och oregelbunden menstruation) rapporterats under kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar).

TEPEZZA har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet och huvudvärk har rapporterats vid användning av teprotumumab (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är muskelspasmer (27,6 %), diarré (14,5 %), alopeci (13,2 %), hyperglykemi (13,2 %), trötthet (12,5 %), illamående (10,5 %) och huvudvärk (10,5 %).

De viktigaste allvarliga biverkningarna som har rapporterats är diabetesketoacidos (0,7 %), konduktiv dövhet (0,7 %), dövhet (1,3 %), ensidig dövhet (0,7 %), diarré (0,7 %), infusionsrelaterad reaktion (0,7 %), diabetes mellitus (2,6 %) och inflammatorisk tarmsjukdom (0,7 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och genom spontanrapportering anges nedan i tabell 1. Frekvensen av biverkningar bygger på 4 placebokontrollerade studier med 285 patienter (teprotumumab = 152 patienter; placebo = 133 patienter). Patienterna exponerades för teprotumumab under 148 dagar i median. Biverkningsfrekvenserna från kliniska prövningar bygger på frekvenser för alla biverkningar oavsett orsak, där en del av händelserna för en biverkning kan ha andra orsaker än läkemedlet, t.ex. sjukdomen, andra behandlingar eller orelaterade orsaker.

Biverkningarna anges efter MedDRA-klassificeringen av organsystem. Frekvenserna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Biverkningar

MedDRA‑klassi-ficering av organsystem	Mycket vanliga (> 1/10)	Vanliga (> 1/100 till < 1/10)	Mindre vanliga (> 1/1 000 till < 1/100)	Sällsynta (> 1/10 000 till < 1/1 000)	Ingen känd frekvens/kan inte beräknas från tillgängliga data
Infektioner och infestationer		Covid‑19
Metabolism och nutrition		Diabetes mellitus1 Hyperglykemi1 Förhöjt blodsocker1 Ökad nivå av glykerat hemoglobin (HbA1c)1 Nedsatt glukostolerans1	Diabetes-ketoacidos1		Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom1, 2
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Dysgeusi
Öron och balansorgan		Dövhet, Hypoakusi, Neurosensorisk hypoakusi, Autofoni, Dysfunktion i örontrumpeten, Tuba aperta, Öronbesvär, Tinnitus	Konduktiv dövhet, Ensidig dövhet, Hyperakusi, Skada på trumhinnan
Magtarmkanalen	Diarré, Illamående		Inflammatorisk tarmsjukdom1
Hud och subkutan vävnad	Alopeci	Torr hud, Sjukdom i nagelbädden, Missfärgade naglar, Onykoklas, Madarosis	Nageltrång
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelspasmer
Reproduktions-organ och bröstkörtel		Amenorré, Hypomenorré, Dysmenorré, Oregelbunden menstruation, Riklig menstruations-blödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Trötthet
Undersökningar och provtagningar		Viktminskning
Skador, förgiftningar och behandlings-komplikationer		Infusionsrelaterad reaktion1

_{¹ Se beskrivningen nedan av utvalda biverkningar.}

_{² Observerat efter godkännandet för försäljning – frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data.}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner observerades hos 3,9 % av patienterna som behandlades med teprotumumab. Alla var milda eller måttliga i intensitet och övergående och behandlades vid behov framgångsrikt med antihistaminer och/eller kortikosteroider. Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet för information om vilka åtgärder som ska vidtas vid infusionsrelaterade reaktioner.

Hörselnedsättning

I kliniska studier inkluderar hörselnedsättning hörselbortfall [hypoakusi (5,3 %), tinnitus (3,3 %), dövhet (1,3 %), neurosensorisk hypoakusi (1,3 %) och ensidig dövhet (0,7 %), dysfunktion i örontrumpeten (1,3 %), tuba aperta (1,3 %), autofoni (1,3 %), hyperakusi (0,7 %) och skada på trumhinnan (0,7 %)]. En patient (0,7 %) med redan existerande hörselnedsättning rapporterade en händelse av neurosensorisk hypoakusi som ledde till att teprotumumab sattes ut. Vidare rapporterade en patient (0,7 %) med redan existerande hörselnedsättning en händelse av allvarlig konduktiv dövhet, vilket också ledde till att teprotumumab sattes ut. Information om klinisk hantering av hörselnedsättning finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

Hyperglykemi

I kliniska studier var hyperglykemi (5,3 %) och händelser som förknippas med hyperglykemi, som förhöjt blodsocker (3,3 %), diabetes mellitus (2,6 %), nedsatt glukostolerans (1,3 %) och ökad nivå av glykerat hemoglobin (2,0 %), milda eller måttliga i svårighetsgrad och behandlades efter behov med behandlingar som används för glykemisk kontroll. En händelse av diabetesketoacidos (0,7 %) har rapporterats i kliniska studier hos en patient som fick en engångsdos av teprotumumab. Efter godkännandet för försäljning har fall av hyperglykemiskt hyperosmolärt tillstånd rapporterats. Alla händelser av diabetes mellitus, diabetesketoacidos och hyperglykemiskt hyperosmolärt tillstånd inträffade hos patienter med redan existerande diabetes eller redan existerande prediabetes och andra komorbiditeter. Patienter med diabetes eller prediabetes vid baslinjen kan få ökade hyperglykemiska fluktuationer eftersom insulin- och IGF‑1‑receptorerna är homologa och delar signalvägar nedströms. Rekommendationer för behandling av hyperglykemi finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)

I studien TED01RV fick en teprotumumab-behandlad deltagare med redan existerande IBD svår diarré. Denna allvarliga biverkning (0,7 %) ledde till att behandlingen avbröts, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Alopeci och madarosis

I kliniska studier drabbades 13,2 % av patienterna som behandlades med teprotumumab av alopeci, och 2,0 % fick madarosis. De flesta fallen var milda. Patienter kan få bestående håravfall efter avslutad behandling med teprotumumab.

Muskelspasmer

I kliniska studier var muskelspasmer den vanligast rapporterade biverkningen. Den inträffade hos 27,6 % av patienterna. Vissa av dessa händelser utvecklades mer än 4 månader efter den sista infusionen och varade längre än 3 månader. Majoriteten av händelserna var milda, övergående, självläkande och kunde hanteras utan att behandlingen med teprotumumab behövdes sättas ut.

Onykoklas

I kliniska studier rapporterades onykoklas hos 2,0 % av patienterna, och vissa av dessa händelser varade längre än 3 månader.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen känd antidot mot överdosering av teprotumumab. Behandlingen utgörs av utsättning av läkemedlet och stödjande behandling.

Verkningsmekanism

Teprotumumabs verkningsmekanism hos patienter med endokrin oftalmopati (tyreoidea-associerad oftalmopati, TAO) har inte karakteriserats till fullo. Teprotumumab binder till IGF‑1R och blockerar dess aktivering och signalering.

Klinisk effekt och säkerhet

Teprotumumabs effektivitet och säkerhet har bedömts hos 287 patienter med endokrin oftalmopati i fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier (TED01RV, OPTIC, OPTIC‑J och HZNP‑TEP‑403).

I alla studier fick patienterna teprotumumab administrerat som en initial intravenös infusion på 10 mg/kg följt av infusioner på 20 mg/kg var tredje vecka i totalt 8 infusioner.

Patienterna skulle vara eutyroida eller ha nivåer av tyroxin och fritt trijodtyronin på mindre än 50 % över eller under normalgränserna. Patienter med optisk neuropati exkluderades.

Patienter som hade fått immunsuppressiva behandlingar (inklusive rituximab, tocilizumab eller några andra icke‑steroida immunsuppressiva läkemedel inom tre månader före screeningen), liksom patienter som hade använt orala eller intravenösa steroider inom fyra veckor före screeningen, fick inte delta i studierna. Dessutom exkluderades patienter som hade genomgått orbital strålning eller någon kirurgisk behandling av endokrin oftalmopati.

Aktiv endokrin oftalmopati

I studierna TED01RV, OPTIC och OPTIC‑J registrerades 225 patienter med aktiv endokrin oftalmopati som var minst 18 år (111 randomiserades till teprotumumab, och 114 till placebo).

Patienterna med aktiv endokrin oftalmopati hade en genomsnittlig tid sedan diagnosen endokrin oftalmopati på 5,74 månader, genomsnittlig exoftalmus i studieögat på 22,52 mm och genomsnittlig CAS (clinical activity score) för studieögat på 5,0.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen för studiepopulationen i studierna TED01RV, OPTIC och OPTIC‑J var: medianålder 52,0 år (intervall: 20 till 79), 14,2 % patienter 65 år eller äldre, 72,4 % kvinnor och 76,0 % icke‑rökare.

Det primära effektmåttet i fas II‑studien TED01RV var den totala responderfrekvensen, definierad som andelen deltagare med ≥ 2 punkters minskning av CAS och ≥ 2 mm minskning av exoftalmusmåttet från baslinjen i studieögat, förutsatt att det inte förelåg någon motsvarande försämring (≥ 2 punkters ökning av CAS eller ≥ 2 mm ökning av exoftalmus i det andra ögat) vid vecka 24.

Effektresultaten av studien TED01RV sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2. Översikt över effektparametrar i studien TED01RV vid vecka 24 (ITT‑population)

	Teprotumumab (N = 42)	Placebo (N = 45)	Behandlingsskillnad (95 % KI)	p‑värde
Primärt effektmått
Total responderfrekvens, %	69,0	20,0	48,9 (30,2, 67,6)	< 0,001a
Sekundära effektmåttb
Exoftalmus i studieögat (mm), LS‑medelvärde	–2,95	–0,30	–2,65 (–3,38, –1,92)	< 0,001
CAS i studieögat, LS‑medelvärde	–4,04	–2,49	–1,55 (–2,17, –0,94)	< 0,001
Förändring från baslinjen av GO‑QoL‑synförmåga, LS‑medelvärde	24,31	9,70	14,61 (4,37, 24,84)	0,006

CAS = Clinical Activity Score; KI = konfidensintervall; ITT = intent‑to‑treat; GO‑QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; LS = minstakvadratmetoden

Obs: Resultaten som visas är dem för studieögat för total responderfrekvens och förändring från baslinjen av exoftalmus.

^a P‑värdet erhölls från en logistisk regressionsmodell med behandling och rökningsstatus som kovariat. Oddskvoten för teprotumumab jämfört med placebo var 8,86 (95 % KI [3,29, 23,83]).

^b För sekundära effektmått erhölls analysresultat från en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM) med en ostrukturerad kovariansmatris med behandling, rökstatus, baslinjevärde, besök, behandling per besök och besök per baslinjevärdesinteraktion som fasta effekter. En förändring från baslinjen på noll tillräknades vid det första baslinjebesöket för patienter utan bedömning efter baslinjen.

Obs: För GO‑QoL‑analysvariabler är en omvandlad poäng summan av poäng från individuella frågor till en skala från 0 (sämsta hälsa) till 100 (bästa hälsa).

Efter 48 veckor utan behandling bibehöll 14 av 29 exoftalmusresponders (48,3 %) i teprotumumabgruppen responderstatus, och 11 av 29 (37,9 %) fick ett återfall. Återfall definierades som en ökning av exoftalmus med ≥ 2 mm från vecka 24 i studieögat.

Det primära effektmåttet i fas III‑studierna OPTIC och OPTIC‑J var exoftalmusresponderfrekvensen vecka 24 (definierad som andelen patienter med en ≥ 2 mm minskning av exoftalmus från baslinjen i studieögat, utan försämring (≥ 2 mm ökning) av exoftalmus i det andra ögat).

Effektresultaten från OPTIC- och OPTIC‑J-studierna sammanfattas i tabell 3 respektive 4.

Tabell 3. Översikt över effektparametrar i studien OPTIC vecka 24 (ITT‑population)

	Teprotumumab (N = 41)	Placebo (N = 42)	Behandlingsskillnad (95 % KI)	p‑värde
Primärt effektmått
Exoftalmusresponderfrekvens, %	82,9	9,5	73,5 (58,9, 88,0)	< 0,001a
Sekundära effektmått
Total responderfrekvens, %	78,0	7,1	70,8 (55,9, 85,8)	< 0,001a
CAS‑responderfrekvens, %	58,5	21,4	36,0 (17,4, 54,7)	< 0,001a
Förändring från baslinjen av exoftalmus (mm) fram till vecka 24, LS‑medelvärde	–2,82	–0,54	–2,28 (–2,77, –1,80)	< 0,001b
Diplopiresponderfrekvens, %c	67,9	28,6	39,3 (15,6, 63,0)	< 0,001a
Förändring från baslinjen av GO‑QoL‑synförmåga, LS‑medelvärde	15,40	2,86	12,54 (3,14, 21,94)	0,010b
Förändring från baslinjen av GO‑QoL‑utseende, LS‑medelvärde	18,84	0,37	18,47 (9,95, 27,00)	< 0,001b

CAS = Clinical Activity Score; KI = konfidensintervall; GO‑QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; ITT = intent‑to‑treat; LS = minstakvadratmetoden

Obs: Resultaten som visas är dem för studieögat för exoftalmusresponderfrekvens, total responderfrekvens, CAS‑responderfrekvens och diplopiresponderfrekvens.

Total responderfrekvens = totalt antal responders definieras som dem som uppnått ≥ 2 punkters minskning av CAS och ≥ 2 mm minskning av exoftalmus från baslinjen, förutsatt att det inte förelåg någon motsvarande försämring (≥ 2 punkter/mm ökning) av CAS eller exoftalmus i det andra ögat vecka 24.

CAS‑responderfrekvens = CAS‑responders definieras som dem som uppnått en minskning till ett CAS på 0 eller 1 vecka 24.

Diplopiresponderfrekvens = diplopiresponders definieras som dem som uppnått ≥ 1 grads minskning av diplopi i studieögat utan att ha försämrats med minst en grad i det andra ögat vecka 24.

^a Cochran–Mantel–Haenszel‑test (CMH) stratifierat efter tobaksbruk (rökare kontra icke‑rökare).

^b Resultat erhållna från analys av blandade modeller med upprepade mätningar (MMRM) med en ostrukturerad kovariansmatris inklusive baslinjevärde, tobaksbruksstatus, behandlingsgrupp, besök, besök per behandling och besök per baslinjevärdesinteraktioner. En förändring från baslinjen på 0 tillräknades vid det första besöket efter baslinjen för alla patienter utan ett värde efter baslinjen.

^c Utvärderat baserat endast på dem som hade diplopi vid baslinjen.

Av 34 exoftalmusresponders hade 10 (29,4 %) fått återfall vid vecka 24 under den 48 veckor långa uppföljningen utan behandling. Av de 21 som bedömdes vecka 72 bibehöll 19 (90,5 %) sin responderstatus.

Tabell 4. Översikt över effektparametrar i studien OPTIC‑J vecka 24 (ITT‑population)

	Teprotumumab (N = 27)	Placebo (N = 27)	Behandlingsskillnad (95 % KI)	p‑värde
Primärt effektmått
Exoftalmusresponderfrekvens, %	88,9	11,1	77,8 (60,7, 94,8)	< 0,0001a
Sekundära effektmått
Total responderfrekvens, %	77,8	3,7	74,1 (56,9, 91,3)	< 0,0001a
CAS‑responderfrekvens, %	59,3	22,2	37,0 (12,5, 61,6)	0,0031a
Förändring från baslinjen av exoftalmus, LS‑medelvärde	–2,36	–0,37	–1,99 (–2,75, –1,22)	< 0,0001b

CAS = Clinical Activity Score; KI = konfidensintervall; ITT = intent‑to‑treat; LS = minstakvadratmetoden

Obs: Resultaten som visas är dem för studieögat, för exoftalmusresponderfrekvens, total responderfrekvens och CAS‑responderfrekvens.

Total responderfrekvens = totalt antal responders definieras som dem som uppnått ≥ 2 punkters minskning av CAS och ≥ 2 mm minskning av exoftalmus från baslinjen, förutsatt att det inte förelåg någon motsvarande försämring (≥ 2 punkter/mm ökning) av CAS eller exoftalmus i det andra ögat vecka 24.

CAS‑responderfrekvens = CAS‑responders definieras som dem som uppnått en minskning till ett CAS på 0 eller 1 vecka 24.

^a p‑värdet uppskattades från Cochran‑Mantel‑Haenszel‑testet justerat för stratifieringsfaktorerna vid randomiseringen (tobaksbruksstatus).

^b p‑värdet är från analys av blandade modeller med upprepade mätningar med en ostrukturerad varians‑kovariansmatris inklusive förändring från baslinjevärdet som den beroende variabeln och följande kovariater: baslinjevärde, behandlingsgrupp, tobaksbruksstatus, besök, besök per behandling och besök per baslinjevärdesinteraktioner.

Kronisk endokrin oftalmopati

I fas IV‑studien (HZNP‑TEP‑403) ingick 62 patienter med kronisk endokrin oftalmopati (42 randomiserades till att få teprotumumab och 20 till att få placebo). Patienterna med kronisk endokrin oftalmopati hade en medeltid sedan diagnosen endokrin oftalmopati på 5,18 år, genomsnittlig exoftalmus i studieögat på 24,40 mm och genomsnittlig CAS för studieögat på 0,4. Studiepopulationens demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baslinjen: medianålder 49 år (intervall: 18 till 75), 85,5 % patienter under 65 år, 14,5 % patienter 65 år och äldre, 80,6 % kvinnor och 87,1 % icke‑rökare.

Det primära effektmåttet i studien HZNP‑TEP‑403 var medelförändringen från baslinjen av exoftalmus vid vecka 24 i studieögat. Det första sekundära effektmåttet var exoftalmusresponderfrekvensen, definierad som andelen deltagare med en ≥ 2 mm minskning från baslinjen av exoftalmus i studieögat, utan försämring (≥ 2 mm ökning) av exoftalmus i det andra ögat vid vecka 24.

Effektresultaten av studien HZNP‑TEP‑403 sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5. Översikt över effektparametrar i studien HZNP‑TEP‑403 vecka 24 (intent‑to‑treat-population)

	Teprotumumab (N = 42)	Placebo (N = 20)	Behandlingsskillnad (95 % KI)	p‑värde
Primärt effektmått
Förändring från baslinjen av exoftalmus vid vecka 24, LS‑medelvärde	–2,41	–0,92	–1,48 (–2,28, –0,69)	0,0004a
Sekundärt effektmått
Exoftalmusresponderfrekvens, %	61,9	25,0	36,9 (5,4, 59,2)	0,0134b
Förändring från baslinjen av GO‑QoL‑synförmåga, LS‑medelvärde	8,73	2,41	6,31 (0,57, 12,06)	0,0318a

KI = konfidensintervall; GO‑QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; LS = minstakvadratmetoden

Obs: Avseende responderfrekvenser ansågs en deltagare som missade utvärderingen vecka 24 vara icke‑responder.

Obs: Resultaten som visas är dem för studieögat för förändringen från baslinjen av exoftalmus vid vecka 24 och exoftalmusresponderfrekvensen.

^a p‑värdet är från analys av blandade modeller med upprepade mätningar med en ostrukturerad varians‑kovariansmatris inklusive förändring från baslinjevärdet som den beroende variabeln och följande kovariater: baslinjevärde, behandlingsgrupp, besök, besök per behandling och besök per baslinjevärdesinteraktioner.

^b p‑värdet är från Fishers exakta test. Placebo var referensgruppen för analysen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TEPEZZA för alla grupper av den pediatriska populationen för endokrin oftalmopati (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Immunogenicitet

I en randomiserad placebokontrollerad studie (OPTIC) där teprotumumab administrerades intravenöst under en 24‑veckorsperiod till deltagare med aktiv endokrin oftalmopati testade 4,9 % av deltagarna (2 av 41) positivt för bindning av antiläkemedelsantikroppar vid besök efter baslinjebesöket. Det var ingen uppenbar ADA‑påverkan på effektiviteten, säkerheten eller farmakokinetiken.

Teprotumumabs farmakokinetik beskrevs av en tvåkompartment populationsfarmakokinetisk (PK) modell. Baserat på data från 10 friska försökspersoner (som fick en intravenös enkeldos på 1 500 mg) och 176 patienter med endokrin oftalmopati (första infusionen var 10 mg/kg följt av 7 upprepade doser på 20 mg/kg var tredje vecka) följer teprotumumab en dosproportionell farmakokinetik. Efter den rekommenderade dosregimen (en första infusion på 10 mg/kg följt av 7 upprepade doser på 20 mg/kg var tredje vecka) var uppskattningarna av medelvärden (±SD) av teprotumumabs AUC_ss-, topp- C_max,ss‑ och dal- C_min,ss‑koncentrationer 139 (±27) mg × h/ml, 675 (±147) µg/ml respektive 159 (±38) µg/ml.

Distribution

Efter den rekommenderade doseringsregimen för teprotumumab var det uppskattade populationsfarmakokinetiska medelvärdet (±SD) för teprotumumabs distributionsvolym 6,76 (±1,17) l.

Metabolism

Metabolismen av teprotumumab har inte karakteriserats till fullo. Teprotumumab förväntas dock genomgå metabolism via proteolys.

Eliminering

Efter den rekommenderade doseringsregimen för teprotumumab var det uppskattade populationsfarmakokinetiska medelvärdet (±SD) för clearance av teprotumumab 0,27 (±0,07) l/dag, och 22 (±4) dagar för elimineringshalveringstiden.

Särskilda populationer

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för teprotumumab observerades efter administrering av teprotumumab baserat på patientens ålder (18–80 år), kön, etnicitet, njurfunktion, bilirubinnivåer, nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) eller nivåer av alaninaminotransferas (ALAT). Inga dosjusteringar anses vara nödvändiga för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion (se avsnitt Dosering).

I allmäntoxicitetsstudier på krabbmakaker inträffade icke‑skadlig, reversibel tymusatrofi, minskat alkaliskt fosfatas i serum och lägre ökning av kroppsvikt hos djur vid exponering som liknade exponeringen hos människor med den föreslagna kliniska dosen.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Teprotumumabs karcinogena eller mutagena potential har inte utvärderats.

Fertilitet

Ingen manlig eller kvinnlig reproduktionstoxicitet och inga histopatologiska fynd observerades i allmäntoxicitetsstudier på krabbmakaker.

Embryo‑ och fostertoxicitet

I en studie av embryo‑ och fosterutveckling doserades sju dräktiga krabbmakaker intravenöst med en dosnivå av teprotumumab (8,3 gånger den maximala rekommenderade dosen för människa baserat på AUC) en gång i veckan från dräktighetsdag 20 till dräktighetens slut. Incidensen av avstötning av foster var högre för den teprotumumabbehandlade gruppen (2 av 7 foster, 28,6 %) jämfört med kontrollgruppen (1/6, 16,7 %). Teprotumumab orsakade minskad fostertillväxt under dräktigheten, minskad fosterstorlek och -vikt vid kejsarsnitt, minskad placentavikt och -storlek samt minskad mängd fostervatten. Flera externa avvikelser och skelettavvikelser observerades hos varje exponerat foster, inklusive missformat kranium, tätt ansatta ögon, mikrognati, spetsig och förträngd nos samt avvikande benbildning i skallben, bröstben, karpalben, tarsalben och tänder. Testdosen gav ingen observerad negativ effekt på moderdjuren.

Baserat på teprotumumabs verkningsmekanism, som är hämning av IGF‑1R‑signalering, kan exponering för teprotumumab skada fostret.

Toxicitet hos ungdjur

Hos unga (11–14 månader gamla) krabbmakaker resulterade teprotumumabbehandling under 13 veckor i minskad benmassa (benmineralinnehåll och -täthet), smalare ben med tunnare kortikal del som tillskrevs minskad periosteal expansion och minskad ökning av kroppsvikt med vissa tecken på reversibilitet efter 13 veckors återhämtning. Dessa fynd inträffade vid exponeringar liknande exponeringen hos vuxna människor vid den föreslagna kliniska dosen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 500 mg teprotumumab. Teprotumumab är en fullt human monoklonal IgG1‑antikropp som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller med rekombinant DNA-teknik.

Den beredda lösningen innehåller 47,6 mg/ml (500 mg/10,5 ml) teprotumumab.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 1,05 mg polysorbat 20 per 10,5 ml beredd volym.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Polysorbat 20 (E432)

Trehalosdihydrat

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Frystorkat pulver i oöppnad injektionsflaska

3 år

Beredd och spädd infusionslösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning av den beredda lösningen i injektionsflaskan har påvisats i upp till 4 timmar i rumstemperatur (20–25 °C) eller upp till 48 timmar i 2–8 °C.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning av den spädda lösningen i infusionspåsen har påvisats i 24 timmar i 2–8 °C följt av 24 timmar i rumstemperatur (20–25 °C).

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsvillkor före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte beredningen och spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om den spädda lösningen har förvarats i kylskåp före administreringen ska den uppnå rumstemperatur innan infusionen genomförs.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

TEPEZZA ska beredas av hälso- och sjukvårdspersonal med aseptisk teknik för att säkerställa den beredda lösningens sterilitet.

Efter beredningen är teprotumumab en nästan färglös eller lätt brun, klar till opalskimrande lösning som är fri från främmande partiklar. Den beredda lösningen ska inspekteras med avseende på partiklar och missfärgning före administreringen. Injektionsflaskan ska kasseras om den innehåller partiklar eller om missfärgning observeras. Se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering angående hållbarhet efter beredning.

Beredning av läkemedlet före administrering

Steg 1: Beräkna dosen (mg) och avgör hur många injektionsflaskor som behövs för 10 eller 20 mg/kg‑dosen baserat på patientens vikt. En injektionsflaska innehåller 500 mg teprotumumab.

Steg 2: Bered varje injektionsflaska med 10 ml vatten för injektionsvätskor med lämplig aseptisk teknik. Se till att strålen av spädningsmedel inte riktas mot det frystorkade pulvret, som har ett kakliknande utseende. Skaka inte lösningen, utan rör om den försiktigt genom att rotera injektionsflaskan tills det frystorkade pulvret har lösts upp. Den beredda lösningen har en total volym på 10,5 ml. Dra upp 10,5 ml beredd lösning för att få 500 mg. Efter beredningen är den slutliga koncentrationen 47,6 mg/ml.

Steg 3: Den beredda lösningen måste spädas ytterligare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning, före infusionen. För att göra i ordning den spädda lösningen använd 100 ml‑infusionspåsar för en dos som är mindre än 1 800 mg, och 250 ml‑infusionspåsar för en dos som är större än 1 800 mg. För att bibehålla en konstant volym i infusionspåsen ska en steril spruta och nål användas för att avlägsna den beräknade volymen som motsvarar mängden av den beredda lösningen som ska placeras i infusionspåsen. Volymen av lösningen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) som har dragits upp måste kasseras.

Steg 4: Dra upp den erforderliga volymen från den/de beredda injektionsflaskan/flaskorna baserat på patientens vikt (i kg) och överför den till en intravenös påse innehållande natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Blanda den spädda lösningen genom att försiktigt vända den upp och ned. Skaka den inte. Om den spädda lösningen har förvarats i kylskåp före administreringen ska den uppnå rumstemperatur innan infusionen genomförs. Försiktighet ska iakttas för att säkerställa den beredda lösningens sterilitet.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Inga inkompatibiliteter mellan teprotumumab och påsar och intravenösa administreringsset av polyeten (PE), polyvinylklorid (PVC), polyuretan (PUR) eller polyolefin (PO) har observerats.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat)

Vitt till benvitt frystorkat pulver.