Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.
Indikationer
Sephience är avsett för behandling av hyperfenylalaninemi (HPA) hos vuxna och pediatriska patienter med fenylketonuri (PKU).
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Dosering
Behandling med Sephience måste initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av PKU.
Dosering
Den rekommenderade dosen (mg/kg/dag) av Sephience som ska administreras oralt en gång dagligen är baserad på ålder och kroppsvikt (se tabell 1). Högsta rekommenderad dos är 60 mg/kg/dag. Rekommenderad dos av Sephience hos patienter i åldern ≥ 2 år är 60 mg/kg/dag. Dosen kan dock justeras till en lägre dos om den behandlande läkaren anser det nödvändigt eller lämpligt.
Tabell 1: Rekommenderad dos baserad på patientens ålder och kroppsvikt
|
Ålder |
Rekommenderad dos (mg/kg) av Sephience per dag |
|---|---|
|
0 till < 6 månader |
7,5 mg/kg/dag |
|
6 till < 12 månader |
15 mg/kg/dag |
|
12 månader till < 2 år |
30 mg/kg/dag |
|
≥ 2 år |
60 mg/kg/dag |
Tabellerna 2 till 5 nedan ger doseringsinformation efter åldersgrupp för patienter som väger 16 kg eller mindre vid olika doser (7,5, 15, 30 och 60 mg/kg/dag).
Tabell 2: Rekommenderad dos av Sephience oralt pulver i dospåse enligt kroppsvikt hos barn i åldern under 6 månader
|
Dos |
7,5 mg/kg/dag |
||
|---|---|---|---|
|
Ålder |
0 till < 6 månader |
||
|
Vikt (kg) |
Total dos (mg) |
Antal dospåsar (250 mg) |
Administrerad dosvolym (ml) (25 mg/ml) |
|
2 |
15 |
1 |
0,6 |
|
3 |
22,5 |
1 |
0,9 |
|
4 |
30 |
1 |
1,2 |
|
5 |
37,5 |
1 |
1,5 |
|
6 |
45 |
1 |
1,8 |
|
7 |
52,5 |
1 |
2,1 |
|
8 |
60 |
1 |
2,4 |
|
9 |
67,5 |
1 |
2,7 |
|
10 |
75 |
1 |
3 |
|
11 |
82,5 |
1 |
3,3 |
|
12 |
90 |
1 |
3,6 |
|
13 |
97,5 |
1 |
3,9 |
|
14 |
105 |
1 |
4,2 |
|
15 |
112,5 |
1 |
4,5 |
|
16 |
120 |
1 |
4,8 |
Tabell 3: Rekommenderad dos av Sephience oralt pulver i dospåse enligt kroppsvikt hos barn i åldern 6 månader till under 12 månader
|
Dos |
15 mg/kg/dag |
||
|---|---|---|---|
|
Ålder |
6 månader till < 12 månader |
||
|
Vikt (kg) |
Total dos (mg) |
Antal dospåsar (250 mg) |
Administrerad dosvolym (ml) (25 mg/ml) |
|
2 |
30 |
1 |
1,2 |
|
3 |
45 |
1 |
1,8 |
|
4 |
60 |
1 |
2,4 |
|
5 |
75 |
1 |
3 |
|
6 |
90 |
1 |
3,6 |
|
7 |
105 |
1 |
4,2 |
|
8 |
120 |
1 |
4,8 |
|
9 |
135 |
1 |
5,4 |
|
10 |
150 |
1 |
6 |
|
11 |
165 |
1 |
6,6 |
|
12 |
180 |
1 |
7,2 |
|
13 |
195 |
1 |
7,8 |
|
14 |
210 |
1 |
8,4 |
|
15 |
225 |
1 |
9 |
|
16 |
240 |
1 |
9,6 |
Tabell 4: Rekommenderad dos av Sephience oralt pulver i dospåse enligt kroppsvikt hos barn i åldern 12 månader till under 2 år
|
Dos |
30 mg/kg/dag |
||
|---|---|---|---|
|
Ålder |
12 månader till < 2 år |
||
|
Vikt (kg) |
Total dos (mg) |
Antal dospåsar (250 mg) |
Administrerad dosvolym (ml) (25 mg/ml) |
|
2 |
60 |
1 |
2,4 |
|
3 |
90 |
1 |
3,6 |
|
4 |
120 |
1 |
4,8 |
|
5 |
150 |
1 |
6 |
|
6 |
180 |
1 |
7,2 |
|
7 |
210 |
1 |
8,4 |
|
8 |
240 |
1 |
9,6 |
|
9 |
270 |
2 |
10,8 |
|
10 |
300 |
2 |
12 |
|
11 |
330 |
2 |
13,2 |
|
12 |
360 |
2 |
14,4 |
|
13 |
390 |
2 |
15,6 |
|
14 |
420 |
2 |
16,8 |
|
15 |
450 |
2 |
18 |
|
16 |
480 |
2 |
19,2 |
Tabell 5: Rekommenderad dos av Sephience oralt pulver i dospåse enligt kroppsvikt hos barn i åldern 2 år och äldre
|
Dos |
60 mg/kg/dag |
||
|---|---|---|---|
|
Ålder |
≥ 2 år |
||
|
Vikt (kg) |
Total dos (mg) |
Antal dospåsar (250 mg) |
Administrerad dosvolym (ml) (25 mg/ml) |
|
5 |
300 |
2 |
12 |
|
6 |
360 |
2 |
14,4 |
|
7 |
420 |
2 |
16,8 |
|
8 |
480 |
2 |
19,2 |
|
9 |
540 |
3 |
21,6 |
|
10 |
600 |
3 |
24 |
|
11 |
660 |
3 |
26,4 |
|
12 |
720 |
3 |
28,8 |
|
13 |
780 |
4* |
31,2 |
|
14 |
840 |
4* |
33,6 |
|
15 |
900 |
4* |
36 |
|
16 |
960 |
4* |
38,4 |
* I stället för fyra 250 mg dospåsar kan en full dospåse på 1 000 mg blandas med 36 ml vatten eller äppeljuice. Denna blandning ska administreras med en spruta enligt administrerad dosvolym som anges i tabell 5.
Rekommenderad dos av Sephience oralt pulver i dospåse enligt kroppsvikt hos barn i åldern 2 år och äldre som väger 16 kg eller mer
Rekommenderad dos är 60 mg/kg/dag.
För underhållsdoser på mer än eller lika med 1 000 mg ska den beräknade dagliga dosen avrundas till närmaste multipel av 250 mg eller 1 000 mg, beroende på vad som är lämpligt. Till exempel ska en beräknad dos på 1 251‑1 374 mg avrundas nedåt till 1 250 mg, vilket motsvarar 1 x 250 mg dospåse och 1 x 1 000 mg dospåse. En beräknad dos på 1 375‑1 499 mg ska avrundas uppåt till 1 500 mg, vilket motsvarar 2 x 250 mg dospåsar och 1 x 1 000 mg.
Missad dos
En missad dos ska tas så snart som möjligt. Det normala doseringsschemat ska återupptas följande dag.
Utsättning av behandling
I den kliniska pivotala fas 3-studien användes ett tröskelvärde på 15 % eller högre sänkning av nivåerna av fenylalanin i blodet för att fastställa respons.
Inga kontrollerade data om effekt och säkerhet finns tillgängliga för patienter som inte upplever en sänkning av nivåerna av fenylalanin i blodet på 15 % eller högre efter att ha fått sepiapterin i 14 dagar.
Den behandlande läkaren avgör om en patient med PKU svarar på behandlingen och om läkemedlet ska sättas ut.
Särskilda populationer
Äldre
Säkerhet och effekt för Sephience för patienter i åldern 65 år och äldre har inte fastställts. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning till patienter i åldern 65 år och äldre.
Nedsatt njurfunktion
Säkerhet och effekt för Sephience för patienter med nedsatt njurfunktion har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakokinetik).
Nedsatt leverfunktion
Säkerhet och effekt för Sephience för patienter med nedsatt leverfunktion har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakokinetik).
Pediatrisk population
I kliniska fas 3-studier av Sephience upplevde några pediatriska patienter hypofenylalaninemi, vilket inkluderade några patienter med flera olika låga nivåer av fenylalanin i blodet (se avsnitt Biverkningar).
Administreringssätt
Oral användning.
Sephience ska administreras en gång dagligen i samband med måltid, med användning av mg/kg-dosering.
Sephience oralt pulver levereras i individuella dospåsar på 250 mg eller 1 000 mg och ska blandas i vatten, äppeljuice eller en liten mängd mjuk mat såsom äppelmos och sylt.
Sephience är avsett för långtidsanvändning.
Patienter som väger mindre än 16 kg
Sephience ska blandas med vatten eller äppeljuice (9 ml per 250 mg dospåse; 36 ml per 1 000 mg dospåse). En del av denna blandning motsvarande den nödvändiga dosen ska administreras oralt via en oral doseringsspruta. Innan beredningen dras upp i doseringssprutan ska den blandas väl i minst 30 sekunder tills den är jämn och fri från klumpar. Efter blandning ska dosen administreras omedelbart. Om den inte administreras omedelbart kan den flytande blandningen administreras inom 6 timmar eller 24 timmar, vid förvaring i rumstemperatur (högst 25 °C) respektive kylskåp (2°C‑8 °C). Före administrering ska beredningen blandas en gång till i minst 30 sekunder. Sprutan ska sköljas med ytterligare vatten eller juice (minst 15 ml) för att få med eventuella rester. Det ytterligare vattnet eller juicen ska sväljas omedelbart.
Patienter som väger 16 kg eller mer
Sephience ska blandas med vatten eller äppeljuice (9 ml per 250 mg dospåse; 20 ml per 1 000 mg dospåse) eller mjuk mat (totalt 2 matskedar). Beredningen ska blandas väl i minst 30 sekunder med vatten eller äppeljuice och i minst 60 sekunder med mjuk mat tills den är jämn och fri från klumpar. Efter blandning ska dosen administreras omedelbart. Om den inte administreras omedelbart kan flytande blandningar och blandningar med mjuk mat administreras inom 6 timmar eller 24 timmar, vid förvaring i rumstemperatur (högst 25 °C) respektive kylskåp (2°C‑8 °C). Före administrering ska flytande blandningar och blandningar med mjuk mat blandas en gång till i minst 30 sekunder respektive 60 sekunder. Behållaren ska sköljas med ytterligare vatten eller juice (minst 15 ml) för att få med eventuella rester. Det ytterligare vattnet eller juicen ska sväljas omedelbart.
Administrering via enteral matningssond
Sephience oralt pulver kan administreras via en enteral matningssond 6 Fr eller 8 Fr efter blandning med vatten. Tillverkarens anvisningar för matningssonden ska följas före administrering av läkemedlet. Anvisningar om beredning av Sephience före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Varningar och försiktighet
Kostintag
Patienter som behandlas med Sephience ska genomgå regelbundna kliniska undersökningar för anpassning till vårdgivarens rekommendationer om lämpligt intag av fenylalanin i kosten (såsom övervakning av blodnivåer av fenylalanin och tyrosin samt näringsintag).
Samtidig användning med dihydrofolatreduktas (DHFR)-hämmare
Samtidig administrering av sepiapterin med DHFR-hämmare (t.ex. trimetoprim, metotrexat, pemetrexed, pralatrexat och trimetrexat) kan kräva tätare övervakning av blodnivåer av fenylalanin (se avsnitt Interaktioner).
Långsiktiga säkerhetsdata
Långsiktiga säkerhetsdata för patienter med PKU är begränsade (se avsnitt Biverkningar för biverkningar som hittills utvärderats för sepiapterin).
Hjälpämnen med känd effekt
Natriuminnehåll
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dospåse, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Isomaltinnehåll
Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: fruktosintolerans.
Interaktioner
Sepiapterinreduktas (SR)-hämmare
Oralt administrerat sepiapterin absorberas snabbt och det omvandlas hastigt och omfattande av SR och karbonylreduktas till 7,8-dihydrobiopterin (BH2), som sedan enkelriktat omvandlas till BH4 av DHFR. Samtidig administrering av en SR-hämmare förväntas ha minimal effekt på metabolismen av sepiapterin på grund av den kompensatoriska effekten av karbonylreduktas. Normala fenylalaninnivåer i blodet rapporterades hos patienter med SR-brist. Försiktighet och tätare övervakning av blodnivåerna av fenylalanin rekommenderas dock när Sephience administreras samtidigt med SR-hämmare, såsom sulfasalazin eller sulfametoxazol.
DHFR-hämmare
DHFR medierar omvandlingen av BH2 till BH4 och hämning av DHFR skulle potentiellt kunna leda till lägre BH4-koncentration. Denna inverkan på sepiapterinkoncentrationen förväntas dock vara minimal på grund av förekomsten av ett flertal vägar för elimineringen. Försiktighet och tätare övervakning av fenylalaninnivåer i blodet hos patienter krävs dock när sepiapterin administreras samtidigt med en DHFR-hämmare, såsom trimetoprim, metotrexat, pemetrexed, pralatrexat och trimetrexat (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Kärlvidgande läkemedel
Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av Sephience med läkemedel som orsakar kärlvidgning genom att påverka metabolism eller verkan av kväveoxid (NO), inklusive klassiska NO-givare (t.ex. nitroglycerin, isosorbiddinitrat, natriumnitroprussid och molsidomin), fosfodiesteras typ 5 (PDE‑5)-hämmare (t.ex. sildenafil, vardenafil eller tadalafil) och minoxidil. I djurstudier hade BH4 administrerat oralt i kombination med en PDE‑5-hämmare ingen effekt på blodtrycket.
Levodopa
Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av Sephience till patienter som behandlas med levodopa för att övervaka neurologiska sjukdomar såsom skov av krampanfall, förhöjd retbarhet och irritabilitet, kramper och skov av kramper.
Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användningen av sepiapterin hos gravida kvinnor.
Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier med sepiapterin hos gravida kvinnor.
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Sephience under graviditet.
Amning
Det är okänt om sepiapterin/metaboliter från sepiapterin utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Sephience efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Inga kliniska studier avseende effekten på fertilitet hos människa har utförts för sepiapterin. Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta fertilitetseffekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Trafik
Sephience har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Som anges i tabellen nedan var de vanligaste biverkningarna övre luftvägsinfektion (19,8 %), huvudvärk (15,3 %) och diarré (14,9 %), följt av buksmärta (12,2 %), missfärgad avföring (4,5 %) och hypofenylalaninemi (2,7 %).
Lista i tabellform över biverkningar
Urvalet av biverkningar av sepiapterin har baserats på evidens från kliniska prövningar. Frekvensen av biverkningar, enligt nedanstående lista i tabellform, beräknades utifrån sammanslagna data från de två pivotala kliniska studierna hos patienter med PKU (studie PTC923‑MD‑003‑PKU och studie PTC923‑MD‑004‑PKU). Dessa data inkluderade 222 patienter som exponerades för sepiapterin upp till 60 mg/kg/dag, varav 15 (6,8 %) var i åldern < 2 år, 25 (11,3 %) var i åldern 2 till < 6 år, 46 (20,7 %) var i åldern 6 till < 12 år, 55 (24,8 %) var i åldern 12 till < 18 år och 81 (36,5 %) var i åldern ≥ 18 år. Medianvärdet för behandlingstiden (i veckor) var 34,286.
Biverkningar listas nedan (tabell 6) enligt MedDRA-klassificering av organsystem. Föredragna termer anges i fallande frekvens inom varje organsystem. Frekvenser definieras enligt följande: ”mycket vanliga” (≥ 1/10), ”vanliga” (≥ 1/100, < 1/10), ”mindre vanliga” (≥ 1/1 000, < 1/100), ”sällsynta” (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ”mycket sällsynta” (< 1/10 000), och ”ingen känd frekvens” (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 6: Biverkningar
|
MedDRA- klassificering av organsystem |
Frekvens |
Biverkningar |
|---|---|---|
|
Infektioner och infestationer |
Mycket vanliga |
Övre luftvägsinfektion |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Mycket vanliga |
Huvudvärk |
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga |
Diarré Buksmärta* |
|
Vanliga |
Missfärgad avföring |
|
|
Metabolism och nutrition |
Vanliga |
Hypofenylalaninemi |
* Gruppering av 3 föredragna termer enligt MedDRA: buksmärta, övre buksmärta, bukobehag.
Pediatrisk population
I kliniska PKU-studier tolererades sepiapterin väl hos pediatriska patienter. Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar i alla åldersgrupper av pediatriska patienter överensstämde med de hos vuxna. Det finns begränsade data om långsiktig säkerhet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Ingen specifik antidot finns tillgänglig för överdosering med Sephience. Behandling av överdosering med Sephience ska bestå av stödjande sjukvård, inklusive övervakning av vitalparametrar och observation av patientens kliniska status.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Sepiapterin är en naturlig prekursor till den enzymatiska kofaktorn BH4, som är en kritisk kofaktor för fenylalaninhydroxylas (phenylalanine hydroxylase, PAH). Sepiapterin verkar som en dubbel farmakologisk chaperon (sepiapterin och BH4 med sin egen bindningsaffinitet till variant‑PAH), inklusive PAH-varianter som vanligen finns vid PKU och som är kända för att vara okänsliga för BH4, för att förbättra aktiviteten hos det defekta PAH-enzymet och uppnå en hög koncentration av BH4 intracellulärt. Genom att förstärka den konformationella stabiliteten hos felveckade PAH-enzymer och öka de intracellulära koncentrationerna av BH4 kan sepiapterin effektivt sänka blodnivåerna av fenylalanin.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av sepiapterin utvärderades i tre kliniska studier hos patienter med PKU.
Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) var en global, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie i två delar med 157 patienter i alla åldrar med PKU.
Del 1 av studien undersökte responsen på sepiapterin, med 14 dagars öppen behandling med sepiapterin följt av minst 14 dagars sepiapterin-washout. Dessutom visade 73,1 % (114/156) av studiedeltagarna en ≥ 15 % sänkning av blodnivåerna av fenylalanin som respons på sepiapterin. Sepiapterin-dosen hos patienter i åldern ≥ 2 år var 60 mg/kg/dag.
Patienterna instruerades att fortsätta med sin vanliga kost utan modifiering. Patienter i åldern ≥ 2 år som upplevde en ≥ 15 % sänkning av blodnivån av fenylalanin klassificerades som responsiva och fortsatte in i del 2 (n = 110). Efter washout-perioden från del 1 randomiserades patienterna jämnt till antingen sepiapterin 20 mg/kg/dag vecka 1 och vecka 2, 40 mg/kg/dag vecka 3 och vecka 4, 60 mg/kg/dag vecka 5 och vecka 6 (n = 56), eller placebo (n = 54) i 6 veckor. Den primära effekten bedömdes genom den genomsnittliga förändringen av blodnivåerna av fenylalanin från baslinjen till vecka 5 och vecka 6 i den sepiapterin-behandlade gruppen jämfört med den genomsnittliga förändringen i placebogruppen hos patienter som uppvisade en sänkning på ≥ 30 % av blodnivån av fenylalanin under del 1. I del 2 var demografin väl balanserad mellan de två behandlingsgrupperna (tabell 7). Medianåldern vid tidpunkten för informerat samtycke var 14 år (intervall: 2‑54) och deltagarna var med avseende på ras huvudsakligen vita (91,8 %). Mer än hälften (65,5 %) av de 110 deltagarna hade diagnostiserats med PKU vid födseln och majoriteten (82,7 %) hade ”biokemiskt definierad” icke‑klassisk PKU.
Tabell 7: Demografi och baslinjeegenskaper
|
Endast deltagare i del 1 (N = 47) |
Randomiserade och behandlade deltagare i del 2 |
Totalt antal behandlade deltagare (N = 157) |
|||
|---|---|---|---|---|---|
|
Sepiapterin (N = 56) |
Placebo (N = 54) |
Totalt (N = 110) |
|||
|
Ålder (år) |
|||||
|
n |
47 |
56 |
54 |
110 |
157 |
|
Medelvärde (SD) |
18,4 (15,07) |
16,5 (11,12) |
18,4 (10,65) |
17,4 (10,88) |
17,7 (12,24) |
|
Median (min, max) |
15,0 (1; 61) |
13,0 (2; 47) |
15,0 (4; 54) |
14,0 (2; 54) |
14,0 (1; 61) |
|
Ålderskategori, n (%) |
|||||
|
≥ 1 - < 2 år |
3 (6,4) |
0 |
0 |
0 |
3 (1,9) |
|
≥ 2 - < 6 år |
5 (10,6) |
7 (12,5) |
3 (5,6) |
10 (9,1) |
15 (9,6) |
|
≥ 6‑< 12 år |
11 (23,4) |
17 (30,4) |
12 (22,2) |
29 (26,4) |
40 (25,5) |
|
≥ 12 - < 18 år |
10 (21,3) |
14 (25,0) |
19 (35,2) |
33 (30,0) |
43 (27,4) |
|
≥ 18 år |
18 (38,3) |
18 (32,1) |
20 (37,0) |
38 (34,5) |
56 (35,7) |
SD, standardavvikelse (standard deviation)
Skillnaden mellan de två behandlingsgrupperna var statistiskt signifikant (p < 0,0001) (tabell 8).
Tabell 8: Genomsnittlig förändring av blodnivåer av fenylanalin från baslinjen till vecka 5 och vecka 6 i del 2 (primär analysuppsättning med en sänkning av fenylalanin från baslinjen på ≥ 30 % under del 1)
|
Sepiapterin (N = 49) |
Placebo (N = 49) |
Skillnad mellan sepiapterin och placebo |
p-värde |
|
|---|---|---|---|---|
|
Baslinje* |
||||
|
Medelvärde (SD) |
646,11 (253,007) |
654,04 (261,542) | ||
|
Vecka 5 och vecka 6** |
||||
|
Medelvärde (SD) |
236,04 (174,942) |
637,85 (259,886) | ||
|
Genomsnittlig förändring från baslinjen (μmol/l) |
-410,07 (204,442) |
-16,19 (198,642) |
||
|
Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen (%) |
-62,8 % |
1,4 % |
||
|
Genomsnittlig LS-skattning för genomsnittlig förändring från baslinjen |
||||
|
LS-medelvärde (SE) |
-415,75 (24,066) |
-19,88 (24,223) |
-395,87 (33,848) |
< 0,0001 |
|
95 % KI |
(-463,52, 367,97) |
(-67,97, 28,21) |
(‐463,07, 328,66) | |
KI, konfidensintervall; LS, minsta kvadrater (least squares); MMRM, blandad modell för upprepade mätningar (mixed model for repeated measures); Phe, fenylalanin (phenylalanine); SD, standardavvikelse (standard deviation); SE, standardfel (standard error)
* Baslinjen är genomsnittet av blodnivåerna av fenylalanin för dag -1 och dag 1 i del 2.
** Blodkoncentrationer av fenylalanin baserades på genomsnittliga värden under vecka 5 och vecka 6.
LS-medelvärden, standardfel, konfidensintervall och p-värden var från en MMRM med bedömningar av förändring av fenylalanin i blodet från baslinjen till efter baslinjen som responsvariabel, samt fasta effekter för interaktion mellan behandling, blodnivå av fenylalanin vid baslinjen, fenylalanin-stratum vid baslinjen, besök och behandling-per-besök.
Liknande svar observerades i patientpopulationen med klassisk PKU (classical PKU, cPKU), med 69 % sänkning av blodnivån av fenylalanin vid vecka 6 hos patienter som fick sepiapterin (n = 6) jämfört med en höjning på 3 % efter placebo (n = 9).
Studie 2 (PKU-002) var en randomiserad, öppen, aktiv-kontrollerad, klinisk proof-of-concept-studie med dubbel övergång i fas 2 av sepiapterin hos patienter med PKU.
Studien bestod av totalt 24 patienter med 6 sekvensgrupper och 4 patienter per grupp. Varje sekvensgrupp randomiserades till att få sju dagars behandling med sepiapterin 60 mg/kg/dag, sepiapterin 20 mg/kg/dag och sapropterindihydroklorid 20 mg/kg/dag, i slumpmässig ordning följt av sju dagars washout efter varje behandling. Preliminär effekt bedömdes genom minskning av blodkoncentrationer av fenylalanin. Resultaten från den veckovisa genomsnittsanalysen av primär effekt visade att behandling med sepiapterin gav en minskad koncentration av fenylalanin i blodet i förhållande till baslinjen som var statistiskt signifikant för alla behandlingar (N = 24). En större andel av patienterna som fick sepiapterin-behandling upplevde, oavsett dos, en minskning av fenylalanin i plasma med minst 10 %, 20 % och 30 % jämfört med de patienter som fick sapropterin 20 mg/kg/dag. Fler patienter som fick sepiapterin 60 mg/kg/dag uppnådde normaliserade plasmakoncentrationer av fenylalanin (< 120 μmol/l) och blodnivåer av fenylalanin inom målområdet (≤ 360 μmol/l) jämfört med sapropterin 20 mg/kg/dag. Hos patienter med cPKU ledde behandling med sepiapterin (60 mg/kg/dag) till en signifikant minskad koncentration av fenylalanin i blodet jämfört med baslinjen.
Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) är en pågående, multicenter, öppen, klinisk fas 3-studie för att utvärdera säkerheten och kosttoleransen av fenylalanin under långtidsbehandling med sepiapterin hos patienter med PKU. Etthundrasextionio (169) patienter fick behandling med sepiapterin: 7,5 mg/kg/dag hos deltagare i åldern 0 till < 6 månader, 15 mg/kg/dag hos deltagare i åldern 6 till < 12 månader, 30 mg/kg/dag hos deltagare i åldern 12 månader till < 2 år, eller 60 mg/kg/dag hos deltagare i åldern ≥ 2 år. Interimistiska data tyder på att daglig administrering av sepiapterin förknippas med en cirka 2,3-faldig ökning av det genomsnittliga dagliga intaget av fenylalanin (27,6 mg/kg/dag vid baslinjen jämfört med 62,5 mg/kg/dag vid vecka 26), samtidigt som fenylalaninnivåerna ligger kvar på < 360 μmol/l. Majoriteten av patienterna uppnådde en sänkning av fenylalaninnivån i blodet med minst 15 % (76,7 % av deltagarna) eller 30 % (67,4 % av deltagarna) (figur 1).
Figur 1: Genomsnittligt (SD) intag av fenylalanin i kosten över tid under bedömning av tolerans av fenylalanin i kosten (analysuppsättning för tolerans av fenylalanin i kosten)
Phe, fenylalanin (phenylalanine); PKU, fenylketonuri; RDA, rekommenderat dagligt intag; SD, standardavvikelse; V, vecka
OBS: Baslinjen definieras som genomsnittet av dagligt intag av fenylalanin i kosten (mg/kg/dag) vid månad 1. RDA är 0,8 g protein/kg, vilket är ekvivalent med cirka 40 mg/kg/dag fenylalanin. Baslinje för fenylalaninnivåer i blodet är genomsnittet för perioden före bedömning vecka 1‑2. 1 g protein motsvarar cirka 50 mg fenylalanin.
Dessa data tyder på att sepiapterinbehandling kan medge en friare kosthållning än den mycket restriktiva diet som patienter med PKU måste följa.
Patienter med anamnes på allergier eller biverkningar mot syntetiskt BH4 exkluderades från de kliniska studierna.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Sephience för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för HPA (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administrering absorberas sepiapterin snabbt. De maximala plasmakoncentrationerna inträffar inom cirka 1 till 3 timmar och sjunker snabbt till under kvantifieringsgränsen (0,75 ng/ml) (vanligtvis inom 12 timmar). Högsta plasmakoncentration av sepiapterin (Cmax) var cirka 2,80 ng/ml efter dosen 60 mg/kg/dag i 7 dagar med en kaloririk kost med hög fetthalt. Ingen ackumulering av sepiapterin observerades efter upprepad dosering.
Plasmasepiapterin metaboliseras i stor utsträckning för att bilda den farmakologiskt aktiva metaboliten BH4. Den skenbara terminala halveringstiden för BH4 är cirka 5 timmar. Både Cmax för BH4 och area under koncentration-tidskurvan från tidpunkt noll till 24 timmar efter dos (AUC0‑24h)ökade med dosen, medan ökningen var mindre än dosproportionell när sepiapterindosen var över 20 mg/kg. Det sker ingen ackumulering av BH4 efter upprepade doser av sepiapterin upp till 60 mg/kg i 7 dagar.
Effekt av mat
När sepiapterin administrerades tillsammans med en kalorisnål måltid med låg fetthalt i dosintervallet 20‑60 mg/kg, var BH4-exponeringen 1,69‑1,72 gånger högre för Cmax och 1,62‑1,73 gånger högre för AUC0‑24h jämfört med administrering under fastande förhållanden. När sepiapterin administrerades tillsammans med en kaloririk måltid med hög fetthalt, var BH4-exponeringen 2,21‑2,26 gånger högre för Cmax och 2,51‑2,84 gånger högre för AUC0‑24h jämfört med administrering under fastande förhållanden.
Sepiapterin kan tas tillsammans med vilken måltid som helst när som helst under dagen vid samma tidpunkt varje dag.
Distribution
Bindningen av sepiapterin eller BH4 till plasmaprotein är låg, och merparten av sepiapterin och BH4 i plasma är fritt att utöva farmakologiska effekter. In vitro-studier visar att sepiapterin är bundet (medelvärde 15,4 %) till plasmaprotein i närvaro av 0,1 % ditiotreitol i koncentrationsintervallet 0,1‑10 μm. BH4 var 41,3 % (vid 2 μm), 33,0 % (vid 5 μm) och 24,1 % (vid 15 μm) bundet till protein i humanplasma i närvaro av 0,5 % β‑merkaptoetanol.
Hos friska forskningspersoner observerades förhöjd BH4-koncentration i cerebrospinalvätskan efter upprepad oral administrering av sepiapterin.
Metabolism
Sepiapterin metaboliseras av SR/karbonylreduktas och DHFR i en enkelriktad process i två steg för att bilda BH4. BH4-metabolismen förmodas följa samma väg som endogen BH4, oxiderad medan den verkar som koenzymer för aromatiska aminosyrahydroxylaser, såsom PAH, tyrosinhydroxylas, tryptofanhydroxylas och alkylglycerolmonooxygenas, och kväveoxidsyntas samt vissa metaboliter, såsom 4α‑hydroxi‑tetrahydrobiopterin och kinonoid dihydrobiopterin, skulle kunna återvinnas för att regenerera BH4 medierat av pterin‑4α‑karbinolamindehydratas och dihydropteridinreduktas.
Omfattande metabolism av sepiapterin observerades hos människa efter en oral engångsdos av 14C‑sepiapterin. Den huvudsakliga metabola banan omfattade oxidation/dehydrogenation, reduktion/oxidation, oxidativ deamination, dehydrering, klyvning av sidokedja och metylering osv., ensamt eller i kombination.
Eliminering
Efter oral administrering hos friska forskningspersonen metaboliserades sepiapterin i stor utsträckning och metaboliterna utsöndrades huvudsakligen i avföring. Plasmasepiapterin sjönk snabbt efter Cmax till under kvantifieringsgränsen, i allmänhet 12 timmar efter dos. Plasma-BH4 minskade monoexponentiellt efter Cmax. Den terminala halveringstiden var cirka 5 timmar.
Efter en oral engångsdos av 14C‑sepiapterin till vuxna friska forskningspersoner återfanns i genomsnitt 6,71 % doserad radioaktivitet i urin och 26,18 % i avföring, med en kombinerad total återhämtning på 32,9 % inom 240 timmar. Merparten av denna radioaktivitet återhämtades inom de första 48 timmarna efter dos (28,2 %). Total njur-clearance av radioaktivitet från 14C‑sepiapterin var 1,54 l/h (25,6 ml/min). Bildning av flyktiga metaboliter från sepiapterin i mag-tarmkanalen bekräftades i en in vitro-studie som använde mikrobiota från mänsklig tarm.
Särskilda populationer
Ålder
PKU-patienter i alla åldrar hade inkluderats i de kliniska fas 3-studierna. Förutom allometrisk effekt på clearance och distributionsvolym identifierades ingen ytterligare ålderseffekt i den populationsfarmakokinetiska studien.
Etniskt ursprung och ras
Högre exponering för BH4 observerades för asiatiska forskningspersoner. I den japanska etniskt överbryggande studien observerades 10 % till 24 % högre AUC0‑last och 14 % till 29 % högre Cmax för BH4 hos japanska forskningspersoner jämfört med icke-japanska forskningspersoner vid dosintervallet 20‑60 mg/kg sepiapterin.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetik och säkerhet för patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats.
Nedsatt leverfunktion
Farmakokinetik och säkerhet för patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats.
Läkemedelsinteraktioner
In vitro-studier
In vitro-studier tyder på att sepiapterin och BH4 sannolikt inte ligger bakom någon CYP450-medierad metabolism.
In vitro hämmade sepiapterin inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4; och CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 inducerades inte heller.
In vivo-studier
Samtidig administrering hos friska forskningspersoner av sepiapterin (20 mg/kg) med en engångsdos av bröstcancerresistensprotein (BCRP) -hämmaren kurkumin (2 g) ökade exponeringarna för BH4 något. De totala uppskattade geometriska medelkvoterna (Geometric Mean Ratio, GMR) (90 % KI) för BH4 Cmax och area under koncentration-tidskurvan från tidpunkt noll till tidpunkten för den sista kvantifierbara mätningen (AUC0-last) när sepiapterin administrerades samtidigt med kurkumin jämfört med sepiapterin ensamt var 1,24 (1,15‑1,33) respektive 1,20 (1,13‑1,28). Denna blygsamma ökning anses inte vara kliniskt relevant.
Samtidig administrering av en engångsdos sepiapterin vid den högsta terapeutiska dosen på 60 mg/kg med BCRP-substratet rosuvastatin (10 mg) hade ingen effekt på farmakokinetiken för rosuvastatin. De totala uppskattade GMR-värdena (90 % KI) för rosuvastatin Cmax och AUC0‑last när rosuvastatin administrerades samtidigt med sepiapterin jämfört med enbart rosuvastatin var 1,13 (1,00‑1,28) respektive 1,02 (0,93‑1,13).
Prekliniska uppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Hos råttor noterades, efter upprepad oral administrering, sepiapterinrelaterad degeneration/regeneration av njurkanaler, interstitiell inflammation och fibros som ett resultat av kristalldeponering i de papillära samlande kanalerna. Dessa fynd var delvis reversibla efter en 4veckors återhämtningsperiod och ingen njurtoxicitet förekom vid BH4-exponeringsnivåer 2 gånger de kliniska BH4-exponeringsnivåerna vid högsta rekommenderade dos för människa (maximum recommended human dose, MRHD).
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Sephience 250 mg oralt pulver i dospåse
Varje dospåse innehåller 250 mg sepiapterin.
Sephience 1 000 mg oralt pulver i dospåse
Varje dospåse innehåller 1 000 mg sepiapterin.
Hjälpämne(n) med känd effekt
Sephience 250 mg oralt pulver i dospåse
Varje dospåse innehåller 400 mg isomalt.
Sephience 1 000 mg oralt pulver i dospåse
Varje dospåse innehåller 1 600 mg isomalt.
Förteckning över hjälpämnen
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Isomalt (E953)
Mannitol (E421)
Kroskarmellosnatrium (E468)
Xantangummi (E415)
Vattenfri kolloidal kiseldioxid eller kolloidal kiseldioxid (E551)
Sukralos (E955)
Magnesiumstearat (E470)
Blandbarhet
Ej relevant.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
2 år
Efter beredning
Varje dos ska administreras omedelbart efter beredning. Den beredda lösningen bör, vid förvaring i kylskåp (2°C‑8°C), kasseras om den inte används inom 24 timmar eller inom 6 timmar vid förvaring vid högst 25 °C.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Instruktioner för administrering via enteral matningssond
1) Se till att den enterala matningssonden (storlek 6 Fr eller 8 Fr) är fri från hinder före administrering.
2) Spola den enterala matningssonden med 10 ml vatten.
3) Administrera den erforderliga dosen av Sephience oralt pulver inom 30 minuter efter blandning (se avsnitt Dosering).
4) Spola den enterala matningssonden med minst 5 ml (sond på 6 Fr) eller 15 ml (sond på 8 Fr) vatten och administrera spolningen.
Detta läkemedel är kompatibelt för användning med enteral matningssond av silikon och polyuretan.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Oralt pulver.
Gult till orange pulver.