Ryjunea är avsett för att bromsa progressionen av myopi hos pediatriska patienter. Behandling kan sättas in hos barn i åldern 3‑14 år med en progressionshastighet på 0,5 D eller mer per år och en myopi på ‑0,5 D till ‑6,0 D.

Överkänslighet mot atropinsulfat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Känd överkänslighet mot andra antikolinergika som ipratropium och tiotropium.

Patienter med primärt glaukom eller trångvinkelglaukom.

Ryjunea ska endast sättas in av en ögonläkare eller annan sjukvårdspersonal med specialistkompetens inom oftalmologi.

Dosering

Rekommenderad dos av Ryjunea 0,1 mg/ml är en droppe i varje öga en gång dagligen.

Administrering vid sänggående rekommenderas.

Behandlingen ska bedömas under regelbunden klinisk utvärdering. Överväg nedtrappning och utsättning av behandlingen när myopin har stabiliserats (mindre än 0,5 D progression under två år) under tonåren.

Fortsätt övervakningen i ett år efter avslutad behandling. Överväg att starta om behandlingen i händelse av senare myopiprogression (0,5 D eller värre per år, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missad dos

Om en dos missas ska behandlingen fortsätta med nästa dos som vanligt.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ryjunea för barn under 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Okulär användning.

För att minska eventuell systemisk absorption rekommenderas att tårsäcken komprimeras vid den inre ögonvrån (tårkanalsocklusion) i en minut. Detta ska utföras omedelbart efter administrering av varje droppe.

Kontaktlinser ska avlägsnas före administrering av ögondropparna och kan sättas in igen efter femton minuter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om mer än ett lokalt ögonläkemedel används måste läkemedlen administreras med minst femton minuters mellanrum. Ögonsalvor ska användas sist.

För att upprätthålla sterilitet ska kontakt mellan behållaren och öga eller ögonlock undvikas.

Fotofobi och ackommodativ dysfunktion

Efter användning av atropinsulfat kan ackommodativ dysfunktion och ökad känslighet för starkt ljus förväntas på grund av mydriasis. Effekten kan vara i upp till 14 dagar. Fotokromatiska linser kan användas efter behov för att minska obehag på grund av fotofobi.

Återfall av myopiprogression efter utsättning

Utsättning av ögondroppar med atropinsulfat kan leda till återfall av myopiprogression. Fortsätt övervakningen i ett år efter avslutad behandling. Överväg att starta om behandlingen i händelse av återfall av myopiprogression (0,5 D eller värre per år, se avsnitt Dosering).

Syneki

Atropinsulfat kan öka risken för sammanväxt mellan iris och lins.

Katarakt

Beroende på kataraktens typ och opacitet kan synskärpa och refraktion vara svåra att bedöma korrekt.

Amblyopi och strabism

Atropinsulfat kan orsaka dimsyn, vilket kan förvärra dessa tillstånd.

Tillstånd kopplade till progressiv syndromal myopi i barndomen

Innan behandling med atropin sätts in är det viktigt att utesluta tillstånd kopplade till progressiv syndromal myopi, såsom glaukom, retinitis pigmentosa, kongenital hemeralopi och myeliniserat nervfibersyndrom. Dessa tillstånd utvecklas inte på samma sätt som typisk progressiv myopi och ska inte behandlas med atropin.

Patienter med hjärtsjukdomar

Atropinsulfat måste användas och doseras med särskild försiktighet hos patienter med takykardi, hjärtsvikt, koronarstenos och hypertoni. Patienter som nyligen haft en hjärtinfarkt kan uppleva takyarytmier upp till ventrikelflimmer under administrering av atropinsulfat.

Risk för hypertermi

Eftersom förmågan att reglera kroppstemperaturen kan påverkas av hämmad svettning måste atropinsulfat, på grund av risken för hypertermi, användas med försiktighet vid hög omgivningstemperatur och hos patienter med feber. 

Spastisk paralys

En ökad känslighet för atropin har rapporterats hos barn med spastisk paralys. Atropinsulfat måste därför användas med särskild försiktighet hos dessa patienter.

Downs syndrom

En ökad känslighet för atropin har rapporterats hos barn med Downs syndrom. Atropinsulfat måste därför användas med särskild försiktighet hos dessa patienter.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 0,1 mg bensalkoniumklorid per ml. Bensalkoniumklorid har rapporterats orsaka ögonirritation, torra ögon och kan påverka tårfilmen och hornhinnan. Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter med torra ögon och hos patienter med skadad hornhinna. Dessa patienter ska monitoreras vid längre tids användning av läkemedlet.

Kontaktlinser ska tas ut före administrering och kan sättas in igen 15 minuter efter administrering. Bensalkoniumklorid kan tas upp av mjuka kontaktlinser och kan missfärga kontaktlinserna.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Sympatomimetika

Risken för systemiska läkemedelsinteraktioner anses vara låg med atropinsulfat ögondroppar, men läkemedlet ska användas med försiktighet när det används i kombination med sympatomimetika som dobutamin, dopamin, noradrenalin, adrenalin eller isoproterenol eftersom mydriasis kan förstärkas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antikolinergika

Om signifikant systemisk absorption av oftalmiskt atropinsulfat inträffar, kan samtidig användning av andra antikolinergika eller läkemedel med antikolinerg aktivitet som antihistaminer, fentiaziner, tricykliska och tetracykliska antidepressiva, amantadin, kinidin, disopyramid och metoklopramid leda till förstärkta antikolinerga effekter.

Karbakol, fysostigmin eller pilokarpin

Samtidig användning med atropinsulfat kan påverka effekten mot glaukom hos karbakol, fysostigmin eller pilokarpin (se även avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning kan också motverka den mydriatiska effekten av atropinsulfat.

Läkemedel mot myasteni som pyridostigmin och neostigmin, kaliumcitrat, kaliumtillskott

Vid signifikant systemisk absorption av oftalmiskt atropinsulfat kan samtidig användning öka risken för toxicitet och/eller biverkningar som förstoppning, illamående och kräkningar, till följd av att antikolinergika minskar den gastrointestinala motiliteten.

Läkemedel som orsakar CNS-depression

Vid signifikant absorption av systemiskt atropinsulfat kan samtidig användning av läkemedel med CNS-påverkan, såsom antiemetika, fenotiaziner eller barbiturater, leda till opistotonus, krampanfall, koma och extrapyramidala symtom.

Graviditet

Säkerheten för detta läkemedel under graviditet har inte fastställts. Data från djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter. En måttlig mängd data från gravida kvinnor som behandlas med atropinsulfat tyder inte på att atropinsulfat orsakar missbildningar eller foster-/neonatal toxicitet.

Atropinsulfat passerar snabbt genom moderkakan. Eftersom atropinsulfat kan absorberas systemiskt efter okulär administrering ska Ryjunea endast användas under graviditet då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt, särskilt under graviditetens sista trimester.

Det finns otillräcklig information angående effekterna av atropinsulfat på nyfödda/spädbarn.

Atropinsulfat utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Ryjunea efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Data från djurstudier tyder inte på kliniskt relevanta effekter med avseende på manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Inga djurstudier för att utvärdera effekter på kvinnlig fertilitet har utförts.

Det finns inga uppgifter om effekterna av atropin ögondroppar på fertilitet hos människor.

Ryjunea har en måttlig effekt på förmågan att cykla, framföra fordon och använda maskiner. Ryjunea kan framkalla tillfällig dimsyn eller andra synstörningar (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska rådas att inte cykla, köra bil eller använda maskiner förrän eventuella synstörningar har upphört. Synen kan vara påverkad i upp till 14 dagar efter att behandlingen avslutats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är fotofobi (23,4 %), ögonirritation (9,9 %) och dimsyn (7,8 %).

Lista i tabellform över biverkningar

Biverkningar som rapporterats i en klinisk fas‑III-studie där 282 patienter i åldern 3 till 18 år exponerades för Ryjunea 0,1 mg/ml anges i tabellform nedan enligt klassificering av organsystem och enligt frekvens. Cirka 0,4 % av patienterna som använde Ryjunea avbröt användningen på grund av någon biverkning i den 24 månader långa studien.

Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar som observerats i klinisk prövning specifik för Ryjunea 0,1 mg/ml

Beskrivning av utvalda biverkningar

Fotofobi

Atropinsulfat orsakar fotofobi genom att vidga pupillen och förlama ciliarmuskeln, vilket gör att för mycket ljus kan tränga in i ögat och försämra dess förmåga att anpassa sig till starkt ljus. Fotofobi var den vanligaste rapporterade biverkningen i kliniska studier, vanligtvis med lindrig till måttlig svårighetsgrad. Fotofobins varaktighet varierade från 1 till 1 392 dagar (genomsnitt 259 dagar) och uppträdde vanligen periodiskt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dimsyn

Lindrig eller måttlig dimsyn förknippas med atropinsulfat (se avsnitten Varningar och försiktighet och Trafik). Hos cirka 69 % av patienterna försvinner det av sig självt under behandlingen (intervall för varaktighet 2 till 734 dagar, genomsnittlig varaktighet 135 dagar).

Ögonirritation

Tecken och symtom på ögonirritation förknippad med atropinsulfat omfattar även ögonklåda och ögonbesvär. Dessa är för det mesta lindriga eller måttliga symtom som uppträder periodiskt. Varaktigheten för dessa reaktioner varierade från 1 till 758 dagar i den kliniska prövningen och var jämförbara i vehikelgruppen och i de grupper som fick atropinsulfat.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering är osannolik efter okulär administrering.

Symtom

Möjliga symtom på överdosering kan vara rodnad och torrhet i huden, vidgade pupiller med fotofobi, torr mun och tunga åtföljt av en svidande känsla, svårigheter att svälja, takykardi, snabb andning, hyperpyrexi, illamående, kräkningar, hypertoni, utslag och agitation. Symtom på stimulering av centrala nervsystemet (CNS) inkluderar rastlöshet, förvirring, hallucinationer, paranoida och psykotiska reaktioner, ataxi, delirium och ibland krampanfall. Vid allvarlig överdosering kan dåsighet, stupor och CNS‑depression inträffa med koma, cirkulations- och andningssvikt samt dödsfall.

Behandling

Vid överdosering med atropinsulfat ska behandlingen vara symtomatisk och stödjande. Vid okulär överdosering kan ögonen sköljas med vatten eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Fria luftvägar ska upprätthållas. Diazepam kan administreras för att kontrollera agitation och krampanfall, men med övervägande av risken för CNS‑depression.

Verkningsmekanism

Atropin fungerar som en kompetitiv och reversibel antagonist till alla muskarina acetylkolinreceptorer. Den mekanism genom vilken atropin fördröjer myopiprogressionen är inte helt klarlagd men stimulering av skleral ommodellering/förstärkning som minskar ögats axiala längd och glaskroppskammarens djup tros vara involverad. Publicerad litteratur ger beläggs för att verkningsmekanismen hos atropin vid myopi och vid mydriatiska/cykloplegiska indikationer inte är identisk.

Farmakodynamisk effekt

Atropinsulfat inducerar pupillutvidgning genom att hämma sammandragningen av regnbågshinnans cirkulära sfinktermuskel, vilket gör det möjligt för den radiala dilatatormuskeln att dra ihop sig och dilatera pupillen. Det blockerar också kolinerg stimulering av ciliarmuskeln, vilket leder till cykloplegi genom att förlama muskeln som ansvarar för ackommodation.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt, säkerhet och tolerabilitet för Ryjunea 0,1 mg/ml har utvärderats i en pivotal fas III-studie.

Den 48 månader långa, dubbelblindade, vehikelkontrollerade, kliniska fas 3-studien (STAR-studien), inkluderade 852 barn i åldern 3 till och med 14 år, med myopi på ‑0,50 D till ‑6,0 D, som randomiserades till att få Ryjunea 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml eller placebo (vehikel). Vid månad 36 tilldelades ånyo patienter, som initialt randomiserats till Ryjunea 0,1 mg/ml eller 0,3 mg/ml, slumpmässigt och dubbelblindat till att antingen fortsätta med Ryjunea 0,1 mg/ml eller 0,3 mg/ml eller tilldelades vehikel. Deltagare som initialt randomiserades vehikel tilldelades Ryjunea 0,3 mg/ml. Behandlingsföljsamheten översteg 97 % i alla behandlingsgrupper.

Den fullständiga analysuppsättningen (FAS) omfattade 847 deltagare som fick minst 1 dos av studieläkemedlet. Randomiseringen stratifierades enligt ålder [3 till < 6 år (3,1 %), 6 till < 9 (21,8 %), 9 till < 12 år (39,1 %), och 12‑14 år (36 %)] och enligt sfärisk ekvivalent (SE) vid baslinjen [‑0,50 D till ‑3,0 D (61,9 %), > ‑3,0 D till ‑6,0 D (31,8 %)] mätt med cykloplegisk autorefraktion.

De demografiska egenskaperna var i stort sett desamma i alla behandlingsgrupper. Sammantaget var medelåldern vid baslinjen 10,3 ± 2,44 år, från 3 till 14 år. I alla grupper fanns det fler pojkar (55,7 %) än flickor (44,3 %). De flesta deltagarna var vita (68,5 %), medan de asiatiska deltagarna svarade för 17,5 % av FAS. Övriga baslinjeegenskaper var i stort sett desamma i alla behandlingsgrupper. Den genomsnittliga deltagarens sfäriska ekvivalent (SE) vid baslinjen var ‑2,69 ± 1,309 D och var i stort sett densamma i alla behandlingsgrupper. Deltagarna som inkluderades hade inte något medicinskt tillstånd som ger ökad benägenhet för degenerativ myopi (t.ex. Marfans syndrom, Sticklers syndrom) eller något tillstånd som kan påverka synens funktion eller utveckling (t.ex. diabetes mellitus, kromosomavvikelse). Dessutom exkluderades deltagare med amblyopi, strabism, katarakt samt primärt öppenvinkel- och trångvinkelglaukom.

Effekt

Det primära effektmåttet var skillnaden i genomsnittlig årlig progressionshastighet (annual progression rate, APR) av myopi under 24 månader mellan behandlings- och vehikelgrupper i FAS. För Ryjunea 0,1 mg/ml visades en statistiskt signifikant skillnad på 0,132 D (95 % KI: 0,061; 0,204) jämfört med vehikel.

En högre behandlingseffekt observerades hos deltagare med en progressionshastighet på 0,5 D eller mer per år. I denna förspecificerade undergrupp observerades en skillnad i genomsnittlig APR på 0,207 D (95 % KI: 0,112; 0,302) för 0,1 mg/ml Ryjunea jämfört med vehikel vid 24 månader och en skillnad i genomsnittlig APR på 0,154 D (95 % KI: 0,073; 0,236) för 0,1 mg/ml Ryjunea jämfört med vehikel vid 36 månader. En skillnad i genomsnittlig förändring från baslinjen i sfärisk ekvivalent (SE) på 0,388 D (95 % KI: 0,190; 0,585) observerades för Ryjunea 0,1 mg/ml jämfört med vehikel vid 24 månader, och en genomsnittlig förändring från baslinjen i sfärisk ekvivalent på 0,425 D (95 % KI 0,170; 0,681) observerades för Ryjunea 0,1 mg/ml jämfört med vehikel vid 36 månader (tabell 2). Figur 1 visar den genomsnittliga förändringen från baslinjen i SE till och med 36 månader och skillnaden mellan behandlings- och vehikelgrupper hos patienter med en progressionshastighet på 0,5 D eller mer per år.

Större effekter observerades i yngre åldrar.

Tabell 2: STAR-studien: Förändring från baslinjen i sfärisk ekvivalent (D) till och med månad 36 hos patienter med en progressionshastighet på 0,5 D eller mer per år

Figur 1: STAR-studien: Genomsnittlig förändring från baslinjen i sfärisk ekvivalent (D) till och med månad 36 hos patienter med en progressionshastighet på 0,5 D eller mer per år

I en undergrupp om 44 deltagare per behandlingsgrupp fanns det ingen statistiskt signifikant förbättring av axiallängden för Ryjunea 0,1 mg/ml jämfört med vehikel vid månad 24.

Inga farmakokinetiska studier hos pediatriska patienter har utförts med Ryjunea. Farmakokinetiska data är endast tillgängliga för vuxna som fick en högre dos av atropinsulfat.

Absorption

I en studie med friska forskningspersoner rapporterades, efter lokal okulär administrering av 30 mikroliter atropinsulfat i oftalmisk lösning, 10 mg/ml, den genomsnittliga (± SD) systemiska biotillgängligheten av l-hyoscyamin vara cirka 64 ± 29 %, (intervall 19 % till 95 %) jämfört med intravenös administrering av atropinsulfat. Genomsnittlig (± SD) tid till maximal plasmakoncentration (T_max) var cirka 28 ± 27 minuter (intervall 3 till 60 minuter), och genomsnittlig (± SD) maximal plasmakoncentration (C_max) för l-hyoscyamin var 288 ± 73 pg/ml.

I en separat studie med patienter som genomgick ögonkirurgi, efter lokal okulär administrering av 40 μl atropinsulfatlösning, 10 mg/ml, var den genomsnittliga (± SD) plasma-C_max för l-hyoscyamin 860 ± 402 pg/ml.

Distribution

Atropin distribueras brett i hela kroppen och passerar blod-hjärnbarriären. Upp till 50 % av dosen är proteinbunden.

Metabolism

Atropin metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern genom oxidation och konjugering.

Eliminering

Halveringstiden för eliminering är cirka 2 till 5 timmar. Cirka 50 % av dosen utsöndras inom 4 timmar och 90 % inom 24 timmar i urinen, cirka 30‑50 % som oförändrat läkemedel.

Minimal fokal hyperkeratos i ögonlocket observerades vid obduktion hos tre av fyra kaniner som fick atropinsulfat 0,1 mg/ml ögondroppar tre gånger dagligen.

Baserat på litteraturdata finns  inga belägg för mutagena eller neoplastiska effekter av atropinsulfat.

Atropinsulfat som administrerades oralt minskade fertiliteten hos råttor av hankön vid exponeringar som ansågs vara tillräckligt mycket högre än den maximala humana exponeringen, vilket tyder på liten relevans för klinisk användning.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml ögondroppar innehåller 0,1 mg atropinsulfat.

En droppe (cirka 0,03 ml) innehåller cirka 3 mikrogram atropinsulfat.

Hjälpämne med känd effekt

1 ml Ryjunea 0,1 mg/ml lösning innehåller 0,1 mg bensalkoniumklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Bensalkoniumklorid

Citronsyra (E330)

Natriumcitrat (E331)

Natriumklorid

Natriumhydroxid (E524)/saltsyra (E507) (för pH-justering)

Deuteriumoxid

Ej relevant.

Hållbarhet

Före öppnande: 2 år

Efter öppnande: 4 veckor

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ögondroppar, lösning (ögondroppar)

Lösningen är en klar och färglös vätska med ett pH-värde på 5,4 och en osmolalitet på 280 mOsm/kg.