Lyvdelzi är indicerat för behandling av primär biliär kolangit (PBC) i kombination med ursodeoxicholsyra (UDCA) hos vuxna med otillräckligt svar på enbart UDCA, eller som monoterapi hos de som inte tolererar UDCA.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Rekommenderad dos av seladelpar är 10 mg en gång dagligen.

Missad dos

Om en dos seladelpar missas ska patienten ta efterföljande dos vid nästa schemalagda tidpunkt. Dubbel dos ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade data för äldre patienter. Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av seladelpar krävs för patienter med lindrigt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med terminal njursjukdom som behandlas med dialys har inte studerats. Ingen dosrekommendation kan ges för gruppen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för PBC-patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A).

Säkerhet och effekt för seladelpar har inte fastställts hos PBC-patienter med måttligt (Child‑Pugh B) eller gravt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion.

Utsättning av seladelpar ska övervägas om patienten framskrider till måttligt nedsatt leverfunktion. Användning rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av seladelpar för en pediatrisk population för indikationen PBC.

Administreringssätt

Oral användning. Kapslarna kan tas med eller utan mat.

Avvikande levervärden

Dosberoende ökningar av serumtransaminaser (aspartataminotransferas [ASAT] och alaninaminotransferas [ALAT]) har observerats hos patienter som fått höga doser av seladelpar (se avsnitt Överdosering). Kliniska och laboratoriemässiga utgångsvärden ska fastställas vid behandlingsstart med seladelpar och därefter övervakas enligt rutinmässig klinisk praxis. Vid försämrade levervärden, eller om patienten utvecklar tecken och symtom som tyder på leverdysfunktion, ska tillfälligt avbrott i seladelparbehandlingen övervägas. Om levervärden försämras igen efter återinsättning av seladelpar ska permanent utsättning övervägas.

Gallvägsobstruktion

Undvik användning av seladelpar hos patienter med total gallvägsobstruktion. Vid misstanke om gallvägsobstruktion ska seladelpar avbrytas tillfälligt och kliniskt indicerad behandling sättas in.

Samtidig administrering av andra läkemedel

Samtidig administrering av probenecid och seladelpar rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per hård kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Andra läkemedels effekt på seladelpar

Probenecid

Samtidig administrering av seladelpar och probenecid (en OAT1-, OAT3- och OATP1B1-hämmare) rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en dedikerad klinisk interaktionsstudie ökade arean under kurvan för seladelpar från tiden noll till oändlighet (AUC_0-inf) tvåfaldigt och maximal serumkoncentration (C_max) ökade 4,69-faldigt efter samtidig användning av en engångsdos à 10 mg seladelpar och 500 mg probenecid hos friska försökspersoner.

Hämmare av läkemedelstransportörer

Samtidig administrering av seladelpar med dubbla eller multipla kliniska hämmare av läkemedelstransportörerna BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och OAT3 (t.ex. ciklosporin) kan leda till ökad exponering för seladelpar. När seladelpar administreras samtidigt med dubbla eller multipla kliniska hämmare av läkemedelstransportörerna BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och OAT3 ska patienten övervakas noga med tanke på biverkningar.

I en dedikerad klinisk interaktionsstudie ökade AUC_0-inf för seladelpar 2,1-faldigt och C_max ökade 2,9-faldigt efter samtidig användning av en engångsdos à 10 mg seladelpar och 600 mg ciklosporin (en hämmare av BCRP, OATP1B1, OATP1B3 och CYP3A4) hos friska försökspersoner.

CYP2C9- och CYP3A4-hämmare

Seladelpar metaboliseras huvudsakligen in vitro via CYP2C9 och i mindre utsträckning via CYP2C8 och CYP3A4. Samtidig administrering av seladelpar och läkemedel som är starka CYP2C9-hämmare eller dubbla måttliga CYP2C9-hämmare och måttliga till starka CYP3A4-hämmare kan leda till ökad exponering för seladelpar. När seladelpar administreras samtidigt med läkemedel som är starka CYP2C9-hämmare, eller dubbla måttliga CYP2C9-hämmare och måttliga till starka CYP3A4-hämmare (t.ex. flukonazol, mifepriston) ska patienten övervakas noga med tanke på biverkningar.

I en dedikerad klinisk interaktionsstudie ökade AUC_0-inf för seladelpar 2,4‑faldigt och C_max ökade 1,4-faldigt efter samtidig användning av en engångsdos à 10 mg seladelpar och 400 mg flukonazol (måttlig hämmare av CYP2C9 och CYP3A4) hos friska försökspersoner.

CYP2C9-inducerare och starka CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av seladelpar med läkemedel som är CYP2C9-inducerare och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare och måttlig CYP2C9-inducerare) kan minska exponeringen av seladelpar. När seladelpar administreras samtidigt med läkemedel som CYP2C9-inducerare och starka CYP3A4-inducerare ska patienten övervakas med avseende på en potentiell minskning av effekten.

AUC_0-inf för seladelpar minskade med cirka 44 % och C_max minskade med 24 % efter administrering av en engångsdos på 10 mg seladelpar efter karbamazepin 300 mg två gånger dagligen till friska patienter. Dosen av karbamazepin (en stark CYP3A4- och svag CYP2C9-inducerare) ökades från 100 mg till 300 mg över 7 dagar.

Gallsyrabindande resiner

Gallsyrabindande resiner såsom kolestyramin, kolestipol eller kolesevelam kan minska absorptionen av andra läkemedel som administreras samtidigt. Patienten ska ta seladelpar minst 4 timmar före eller 4 timmar efter intag av gallsyrabindande resiner.

Det finns inga eller begränsad mängd data från gravida kvinnor som behandlats med seladelpar (färre än 300 graviditetsutfall).

Data från djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter avseende reproduktionstoxicitet med kliniskt relevanta exponeringsnivåer (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av seladelpar under graviditet.

Amning

Det är okänt om seladelpar eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med seladelpar, med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilitet

Inga data om effekten av seladelpar på människans fertilitet finns tillgängliga.

Djurstudier visar inte några direkta eller indirekta effekter på fertiliteten eller reproduktionsförmågan.

Seladelpar har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Baserat på erfarenhet från kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna buksmärta (11,1 %), huvudvärk (7,2 %), illamående (6,5 %) och bukdistension (3,9 %). Dessa biverkningar var inte allvarliga och ledde inte till utsättning av seladelpar.

Biverkningar i tabellform

Om inte annat anges bygger biverkningsfrekvenserna i tabellen nedan på sammanslagna data från studierna RESPONSE och ENHANCE.

Frekvenserna definieras enligt följande indelning: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1:     Biverkningar rapporterade i kliniska studier hos patienter behandlade med seladelpar

Organsystemklass	Mycket vanliga	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk
Magtarmkanalen	Buksmärtaa	Illamående Bukdistension

^{a     Inkluderar buksmärta, högt sittande buksmärta, lågt sittande buksmärta och magbesvär}

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

PBC-patienter som fick 5 gånger rekommenderad dos eller 20 gånger rekommenderad dos av seladelpar drabbades av förhöjda levertransaminaser, muskelsmärta och/eller förhöjt kreatinfosfokinas. Symtomen avklingade vid utsättning av seladelpar. Dosberoende ökningar av serumkreatinin observerades också.

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av seladelpar. Allmän understödjande vård av patienten kan sättas in om det anses lämpligt. Om det är indicerat ska eliminering av icke absorberat läkemedel åstadkommas genom emes eller ventrikelsköljning varvid normala försiktighetsåtgärder ska vidtas för att bibehålla fria luftvägar. Hemodialys borde inte övervägas eftersom seladelpar i hög grad binds till plasmaproteiner.

Verkningsmekanism

Seladelpar är en peroxisomproliferator-aktiverad receptor delta-(PPARδ)-agonist, eller delpar. PPARδ är en nukleär receptor som uttrycks i levern och andra vävnader. PPARδ-aktivering minskar gallsyrasyntesen i levern genom fibroblasttillväxtfaktor 21-(FGF21) beroende nedreglering av CYP7A1, det viktigaste enzymet för syntes av gallsyror från kolesterol, samt genom att minska syntesen och absorptionen av kolesterol. Dessa effekter leder till lägre exponering för gallsyror i levern och sänkta nivåer av cirkulerande gallsyra.

Farmakodynamisk effekt

I kliniska studier observerades sänkning av ALP inom 1 vecka, vilken fortsatte till och med månad 3 och bibehölls till och med månad 24.

I RESPONSE ledde behandling med seladelpar till en minskning av interleukin-31 (IL‑31) efter 6 och 12 månaders behandling hos patienter med måttlig till svår klåda.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av seladelpar utvärderades hos patienter med PBC i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 12 månader lång studie (RESPONSE). Patienter inkluderades i studien om de hade ett ALP-värde på 1,67 gånger den övre normalgränsen (ULN), eller högre, och ett värde för totalt bilirubin som var lägre än eller lika med 2 gånger ULN. Patienter exkluderades från studien om de hade annan kronisk leversjukdom, kliniskt betydelsefull leverdekompensation, inklusive portahypertension med komplikationer eller cirros med komplikationer (t.ex. MELD-[Model for End Stage Liver Disease]-poäng på 12 eller högre, kända esofagusvaricer eller sjukdomshistoria med varicerblödning eller hepatorenalt syndrom). En 14-dagar lång inkörningsperiod före randomisering användes för att fastställa baslinjevärdet för klådans intensitet, mätt som poängen på den patientrapporterade dagliga 24-timmars numeriska bedömningsskalan kallad Pruritus‑NRS (0 ”ingen klåda” till 10 ”värsta tänkbara klåda”).

Patienterna randomiserades (2:1) till att få antingen seladelpar (n = 128) 10 mg en gång dagligen eller placebo (n = 65) i 12 månader. Seladelpar eller placebo administrerades i kombination med UDCA till 181 patienter (94 %) under studien, eller som monoterapi till 12 patienter (6 %) som inte tolererade UDCA.

De två behandlingsgrupperna var generellt balanserade vad gäller demografi och sjukdomskarakteristika vid studiestart. Bland de 193 randomiserade patienterna var den genomsnittliga åldern 56,7 år (intervall 28–75 år); 41 patienter (21 %) var 65 år eller äldre; 183 (95 %) var kvinnor; 170 (88 %) var vita, 11 (6 %) var asiater, 4 (2 %) var svarta eller afroamerikaner och 6 (3 %) var amerikanska indianer eller tillhörde den alaskiska urbefolkningen. Sammanlagt 56 patienter (29 %) identifierades som latinamerikaner.

Genomsnittligt baslinjevärde för ALP-koncentration var 314,3 E/l, motsvarande 2,7 gånger ULN. Genomsnittligt baslinjevärde för total bilirubinkoncentration var 0,758 mg/dl och var lägre än eller lika med ULN hos 87 % av de inskrivna patienterna. Vid studiestart hade patienterna i studiepopulationen följande förhöjningar av andra levervärden: alaninaminotransferas (ALAT) 1,2 gånger ULN, aspartataminotransferas (ASAT) 1,2 gånger ULN och gammaglutamyltransferas (GGT) 1,7 gånger ULN. Genomsnittligt baslinjevärde (SD) för klåda gav medelpoäng på NRS 3,0 (2,85). Av de inskrivna patienterna hade 49 (38 % medelpoäng på NRS = 6,1) i gruppen som fick 10 mg seladelpar och 23 (35 % medelpoäng på NRS = 6,6) i placebogruppen måttlig till svår klåda (NRS-poäng ≥ 4) vid studiestart (genomsnittlig baslinjepoäng på NRS = 6,3).

Vid studiestart hade 18 patienter (14 %) i gruppen som fick 10 mg seladelpar och 9 patienter (14 %) i placebogruppen cirros (Child‑Pugh A).

I RESPONSE utgjordes det primära effektmåttet av en analys av behandlingssvar månad 12, där svar definierades som en sammansättning av tre kriterier: ALP lägre än 1,67 gånger ULN, totalt bilirubin ≤ ULN och en sänkning av ALP med minst 15 %. ULN för ALP definierades som 116 E/l för kvinnor och män. ULN för totalt bilirubin definierades som 1,1 mg/dl för kvinnor och män. Normalisering av ALP definierades som sänkning av ALP till ≤ 1,0 gånger ULN. Förbättringen av klåda bedömdes på basis av förändring från studiestart i veckovis genomsnittlig NRS-poäng för klåda månad 6 hos patienter med NRS-poäng ≥ 4 vid studiestart.

Resultatet för det sammansatta primära effektmåttet och normalisering av ALP presenteras i tabell 2.

Tabell 2:     RESPONSE-studien: sammansatt biokemiskt effektmått och normalisering av ALP med seladelpar med eller utan UDCA^a

	Seladelpar 10 mg (N = 128)	Placebo (N = 65)	Behandlingsskillnad % (95 % KI) e
Primärt sammansatt effektmått månad 12b
Svarsfrekvens, (%)c [95 % KI]	62 [53; 70]	20 [10; 30]	42 (28; 53)
Komponenter i det sammansatta effektmåttet
ALP lägre än 1,67 gånger ULN (%)	66	26	39 (25; 52)
Sänkning av ALP med minst 15 % (%)	84	32	51 (37; 63)
Totalt bilirubin lägre än eller lika med ULNd (%)	81	77	4 (-7; 17)
Normalisering av ALP
Normalisering av ALP månad 12, ≤ 1,0×ULN (%)c [95 % KI]	25 [18; 33]	0 [0; 0]	25 (18; 33)

^{N = antal}

^{KI = konfidensintervall}

^{a      I studien ingick 12 patienter (6 %) som var intoleranta mot UDCA och som startade behandlingen som monoterapi: 8 patienter (6 %) i gruppen som fick 10 mg seladelpar och 4 patienter (6 %) i placebogruppen.}

^{b      Andelen patienter som uppnådde ett svar, definierat som ett ALP-värde lägre än 1,67 gånger ULN, en sänkning av ALP med minst 15 % och ett värde för totalt bilirubin lägre än eller lika med ULN. Patienter med saknade värden betraktas som icke-svarare.}

^{c      p < 0,0001 för 10 mg seladelpar jämfört med placebo. P‑värdet erhölls genom användning av Cochran–Mantel–Haenszeltestet stratifierat efter baslinjevärdet för ALP < 350 E/l mot ALP ≥ 350 E/l, och baslinjepoängen på Pruritus-NRS < 4 mot ≥ 4.}

^{d      Genomsnittligt baslinjevärde för total bilirubinkoncentration var 0,758 mg/dl och var lägre än eller lika med ULN hos 87 % av de inskrivna patienterna.}

^{e      95 % icke stratifierade konfidensintervall beräknade enligt Miettinen och Nurminen (KI) tillhandahålls.}

Alkaliskt fosfatas (ALP)

Figur 1 visar genomsnittliga sänkningar av ALP hos seladelparbehandlade patienter jämfört med placebo. Sänkningar observerades månad 1, fortsatte till och med månad 6 och kvarstod till och med månad 12.

Figur 1:      Förändring från baslinjen av ALP över 12 månader i RESPONSE enligt behandlingsgrupp med eller utan UDCA^a

^{a      I studien ingick 12 patienter (6 %) som var intoleranta mot UDCA och som startade behandlingen som monoterapi: 8 patienter (6 %) i gruppen som fick 10 mg seladelpar och 4 patienter (6 %) i placebogruppen.}

I undergruppen av patienter med ett baslinjevärde för ALP < 350 E/l (< ungefär 3 gånger ULN) vid studiestart, uppnåddes behandlingssvar månad 12 av 76 % (71/93) av patienterna i gruppen som fick seladelpar 10 mg och av 23 % (11/47) av patienterna i placebogruppen. Bland patienterna med ett baslinjevärde för ALP ≥ 350 E/l uppnåddes behandlingssvar månad 12 av 23 % (8/35) av patienterna i gruppen som fick seladelpar 10 mg och 11 % (2/18) av patienterna i placebogruppen.

Lipidparametrar

LS-medelvärden för skillnaden jämfört med placebo i totalt kolesterol, LDL-C och triglycerider månad 12 var -4,4 (95 % KI: -8,5; -0,3) mg/dl, -9,0 (95 % KI: -15,0; -2,9) mg/dl respektive -15,1 (95 % KI: -22,1; -8,1). HDL-kolesterol (högdensitets-lipoprotein) förblev stabilt under behandling med seladelpar.

Klåda

Seladelpar sänkte signifikant poängen för klåda jämfört med placebo månad 6 hos patienter med en baslinjepoäng för klåda ≥ 4 bedömd med Pruritus-NRS-poäng, ett viktigt sekundärt effektmått i RESPONSE-studien (tabell 3). Seladelpar ledde till att den patientrapporterade intensiteten hos klådan hade minskat månad 1 och fortsatte att minska till månad 6.

Tabell 3.     Förändring från baslinjen i bedömning av klåda månad 6 i RESPONSE hos PBC-patienter med måttlig till svår klåda vid baslinjen^a

	Seladelpar 10 mg (N = 49)	Placebo (N = 23)	Behandlingsskillnad (95 % KI)
Baslinjepoäng för klåda, medelvärde (SD)b	6,1 (1,4)	6,6 (1,4)	-
Förändring av baslinjepoäng för klåda månad 6c
Medelvärde (SE)	-3,2 (0,28)	-1,7 (0,41)	-1,5 (-2,5; -0,5)d

^{a Bedömt med användning av Pruritus-NRS, som utvärderade den värsta dagliga intensiteten hos patienternas klåda på en 11-poängs bedömningsskala från 0 (”ingen klåda”) till 10 (”värsta tänkbara klåda”). Pruritus-NRS administrerades dagligen under en ≥ 14-dagars inkörningsperiod före randomisering till och med månad 6. Måttlig till svår klåda definierades som en poäng ≥ 4 på bedömningsskalan.}

^{b Baslinjevärdet var medelvärdet av alla dagligen registrerade poäng under inkörningsperioden och dag 1. Poängen för klåda för varje patient för månaderna efter studiestart beräknades som medelvärdet för poängen på Pruritus-NRS inom den schemalagda veckan varje månad.}

^{c Baserat på LS-medelvärden från en blandad effektmodell för upprepade mätningar (MMRM) av förändring från studiestart till och med månad 1 (vecka 4), 3 (vecka 12) och 6 (vecka 26) med beaktande av baslinjevärdet för genomsnittlig poäng för klåda, ALP-nivå (< 350 E/l kontra ALP-nivå ≥ 350 E/l), behandlingsgrupp, tid (i månader) och interaktion mellan behandling och tid.}

^{d p < 0,005 för seladelpar 10 mg jämfört med placebo.}

Effekten av seladelpar på klåda bedömdes också med ytterligare patientrapporterade utfallsmått i RESPONSE. Månad 6 visade seladelparbehandlade patienter en förbättring av klåda baserat på sänkningen av totalpoäng på PBC-40 Itch Domain och skalan 5-D Itch (tabell 4).

Tabell 4.     Förändring från baslinjevärdet för totalpoäng på PBC-40 Itch Domain och 5-D Itch månad 6 i RESPONSE hos PBC-patienter med måttlig till svår klåda vid behandlingsstart

	Seladelpar 10 mg (N = 49)	Placebo (N = 23)	Behandlingsskillnad (95 % KI)
PBC-40 Itch Domaina
Medelvärde (SE)	-2,2 (0,38)	-0,40 (0,60)	-1,8 (-3,2; -0,39)
5-D Itchb
Medelvärde (SE)	-4,7 (0,53)	-1,3 (0,80)	-3,4 (-5,3; -1,5)

^{a LS-medelvärden för förändring från baslinjevärdet till månad 6 beräknades genom användning av MMRM med beaktande av baslinjevärdet på poängen för PBC-40 Quality of Life Itch Domain, baslinjevärdet för ALP (< 350 E/l kontra ALP ≥ 350 E/l), behandlingsarm, tid (i månader) och interaktion mellan behandling och tid.}

^{b LS-medelvärden för förändring från baslinjevärdet till månad 6 beräknades med användning av MMRM med beaktande av baslinjevärdet på poängen för 5-D Itch, baslinjevärdet för ALP (< 350 E/l kontra ALP ≥ 350 E/l), behandlingsarm, tid (i månader) och interaktion mellan behandling och tid.}

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för seladelpar för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av primär biliär kolangit (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Efter oral administrering av en engångsdos på 10 mg seladelpar absorberades seladelpar snabbt med en mediantid till maximal koncentration (t_max) på cirka 1,5 timmar.

Exponeringen för seladelpar ökade ungefär dosproportionerligt vid engångsdoser på 2 mg till 15 mg, varefter C_max ökade mer än dosproportionerligt.

Seladelpar visade inga tecken på betydelsefull ackumulering efter upprepade dagliga doser, och steady‑state uppnåddes från dag 4 och framåt efter daglig dosering.

Samtidig administrering av seladelpar med mat fördröjde t_max med 2,5 timmar i förhållande till fasta och ledde till en ungefärlig minskning av C_max för seladelpar med 32 %. Då den totala exponeringen (AUC) är likartad, anses effekterna av mat på farmakokinetiken för seladelpar inte vara kliniskt relevanta.

Distribution

Hos PBC-patienter var den skenbara distributionsvolymen för seladelpar vid steady-state cirka 110,3 l. Seladelpar binds till plasmaproteiner till mer än 99 %.

Metabolism

Seladelpar metaboliseras huvudsakligen via CYP2C9 och i mindre utsträckning via CYP2C8 och CYP3A4. M2 är huvudmetaboliten i human plasma och utgjorde 17,6 % av den totala radioaktiviteten i plasma enligt massbalansstudien och hade en plasmaexponering som var ungefär dubbelt så hög som för seladelpar. M2 förväntas inte ha några kliniskt relevanta farmakologiska effekter.

Eliminering

Skenbar oral clearance av seladelpar hos PBC-patienter är 12,6 l/tim. Efter administrering av en engångsdos på 10 mg seladelpar till friska försökspersoner var den genomsnittliga halveringstiden för seladelpar i elimineringsfasen 6 timmar. Halveringstiden för seladelpar varierade mellan 3,8 och 6,7 timmar hos PBC-patienter.

Efter administrering av en oral dos radiomärkt seladelpar återvanns 92,9 % av radioaktiviteten: 73,4 % i urin och 19,5 % i feces. Urinutsöndringen av dosen som oförändrat seladelpar var försumbar (mindre än 0,01 %).

Karakteristika i specifika grupper eller särskilda populationer

CYP2C9-genotyp

Seladelpar metaboliseras in vitro via CYP2C9 som är ett polymorft enzym. Plasmaexponeringen för seladelpar (dosnormaliserad AUC_0-inf) var 18 % högre hos medelsnabba CYP2C9-metaboliserare (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) jämfört med normala CYP2C9-metaboliserare (*1/*1, n = 84) efter en engångsdos seladelpar på 1 mg till 15 mg. Ingen slutsats kunde dras om långsamma metaboliserare på grund av att endast en försöksperson med *2/*3 och ingen försöksperson med *3/*3 identifierades.

Ålder, vikt, kön och etnicitet

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har ålder (19 till 79 år), vikt (45,8 till 127,5 kg), kön och etnicitet (vit, svart, asiatisk, annan) inte någon kliniskt betydelsefull effekt på seladelpars farmakokinetik. Det finns inget behov av dosjustering baserat på dessa faktorer.

Nedsatt njurfunktion

I en dedikerad klinisk studie på patienter med lindrigt (eGFR ≥ 60 till < 90 ml/min), måttligt (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min) och gravt (< 30 ml/min och inte på dialys) nedsatt njurfunktion var AUC_0-inf för seladelpar 48 %, 33 % respektive 3 % högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av engångsdos på 10 mg seladelpar. C_max för seladelpar var likartad hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Dessa skillnader i AUC_0-inf för seladelpar anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av seladelpar krävs för patienter med lindrigt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetiken för seladelpar har inte studerats hos patienter som kräver hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en klinisk farmakologistudie på försökspersoner med lindrigt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A, B respektive C) ökade AUC för seladelpar 1,10-, 2,52- och 2,12-faldigt och C_max ökade 1,33-, 5,19- respektive 5,03-faldigt jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion.

I ytterligare en studie var exponeringen för seladelpar (C_max, AUC) 1,7- till 1,8‑faldigt högre hos PBC-patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) med portahypertension och 1,6- till 1,9-faldigt högre hos PBC-patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) jämfört med PBC-patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion utan portahypertension efter en oral engångsdos på 10 mg seladelpar.

Efter administrering av 10 mg seladelpar en gång dagligen i 28 dagar till PBC-patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A) med portahypertension och PBC-patienter med måttlig nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) förekom ingen kliniskt betydelsefull ackumulering av seladelpar (ackumulationskvoterna var lägre än 1,2‑faldiga).

Interaktionsstudier

Seladelpars effekt på andra läkemedel

Seladelpar har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för tolbutamid (CYP2C9-substrat), midazolam (CYP3A4-substrat), simvastatin (CYP3A4- och OATP-substrat), atorvastatin (CYP3A4- och OATP-substrat) eller rosuvastatin (BCRP- och OATP-substrat).

Andra läkemedels effekt på seladelpar

P‑gp-hämmare

I en särskild klinisk interaktionsstudie förändrades inte exponeringen för seladelpar signifikant när en engångsdos på 600 mg kinidin (en P‑gp-hämmare) administrerades samtidigt till friska patienter.

Icke‑kliniska data baserade på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, gentoxicitet, potentiell karcinogenicitet, reproduktions- och utvecklingstoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Seladelpar orsakade inga missbildningar hos foster och inga effekter på embryofetal överlevnad eller tillväxt hos råtta och kanin. Hos råtta var exponeringen vid NOAEL 145 gånger högre än klinisk AUC vid den rekommenderade dosen 10 mg och 2 gånger högre än klinisk AUC hos kanin.

Oral administrering av seladelpar vid doser på 0, 5, 20 eller 100 mg/kg/dag hos råtta under gestation och laktation resulterade i en dosberoende minskning av avkommans kroppsvikt under perioden före avvänjning vid alla dosnivåer, och denna minskning var associerad med en något minskad överlevnad före avvänjning vid 100 mg/kg/dag. Tillväxtrelaterade förseningar av milstolpar i utvecklingen noterades (öppnande av ögon och utveckling av ytterörat vid ≥ 5 mg/kg/dag, hårväxt och könsmognad vid 100 mg/dag). Tillväxtreduktioner vid 100 mg/kg/dag fortsatte in i mognadsperioden efter avvänjning och ansågs vara negativa. Exponeringen vid NOAEL på 20 mg/kg/dag var 15 gånger högre än klinisk AUC.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje hård kapsel innehåller seladelparlysindihydrat motsvarande 10 mg seladelpar.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Mannitol

Kroskarmellosnatrium

Butylhydroxitoluen

Magnesiumstearat

Kolloidal kiseldioxid

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Indigokarmin (E132)

Svart tryckfärg (använd till märkningen”10” på kapselskalets underdel) innehåller

Shellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid (E525)

Svart järnoxid (E172)

Vit tryckfärg (använd till märkningen ”CBAY” på kapselns överdel) innehåller

Shellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Natriumhydroxid (E524)

Povidon (E1201)

Titandioxid

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hårda kapslar.

Hårda kapslar av storlek 1 (26,1 mm x 9,4 mm) med mörkblå ogenomskinlig överdel och ljusgrå ogenomskinlig underdel märkt med ”CBAY” med vit tryckfärg på överdelen och ”10” med svart tryckfärg på underdelen.