Bröstcancer

Datroway som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-negativ bröstcancer som har fått endokrin behandling och minst en linje med kemoterapi vid avancerad sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Datroway ska ordineras av läkare och administreras under överinseende av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att använda cancerläkemedel.

Patienturval

Patienter som ska behandlas för icke-resektabel eller metastaserad HR-positiv, HER2-negativ bröstcancer ska väljas ut baserat på ett dokumenterat HER2-negativt resultat, utvärderat med en CE-märkt IVD om en sådan finns tillgänglig, eller ett alternativt validerat test.

Dosering

Rekommenderad dos av Datroway är 6 mg/kg kroppsvikt (upp till maximalt 540 mg för patienter ≥ 90 kg) givet som intravenös infusion en gång var tredje vecka (21-dagarscykel) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Premedicinering och profylaktiska läkemedel

Före varje infusion av Datroway bör premedicinering för förebyggande av infusionsrelaterade reaktioner bestående av antihistamin och paracetamol (med eller utan glukokortikoider) övervägas (se avsnitt Biverkningar).

Det rekommenderas också att patienter får profylaktiska antiemetiska medel (dexametason med 5-HT3-antagonister samt andra läkemedel, såsom NK1-receptorantagonister) före infusion av Datroway och efterföljande dagar efter behov.

För profylaktisk behandling av keratit och stomatit, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Dosjusteringar

Dosjusteringar p.g.a. infusionsrelaterade reaktioner

Infusionen av Datroway ska ges långsammare eller avbrytas om patienten får en infusionsrelaterad reaktion. Datroway ska sättas ut permanent vid livshotande infusionsrelaterade reaktioner.

Dosjusteringar vid biverkningar

För att hantera biverkningar kan dosen behöva skjutas upp, dosen minskas eller behandlingen sättas ut enligt riktlinjerna i tabell 1 och 2.

Datroway-dosen ska inte ökas igen efter en dosminskning.

Tabell 1: Dosminskningar vid biverkningar

Rekommenderad startdos	6 mg/kg (upp till maximalt 540 mg för patienter ≥90 kg)
Första dosminskningen	4 mg/kg (upp till maximalt 360 mg för patienter ≥90 kg)
Andra dosminskningen	3 mg/kg (upp till maximalt 270 mg för patienter ≥90 kg)

Tabell 2: Dosjusteringar vid biverkningar

Biverkning	Svårighetsgrad*	Dosjustering
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit [se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar]	Asymtomatisk ILD/pneumonit (grad 1)	Skjut upp dosen tills tillbakagång till grad 0#, varefter: Om tillbakagång skett inom 28 dagar från debuten, fortsätt med samma dos. Om tillbakagång skett efter mer än 28 dagar efter debuten, minska dosen en nivå (se tabell 1). Överväg behandling med kortikosteroider så snart ILD/pneumonit misstänks.
	Symtomatisk ILD/pneumonit (grad 2 eller högre)	Sätt ut permanent. Sätt genast in kortikosteroider så snart ILD/pneumonit misstänks.
Keratit [se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar]	Grad 2	Skjut upp dosen tills tillbakagång till grad 1 eller lägre, fortsätt sedan med samma dos.
	Grad 3	Skjut upp dosen tills tillbakagång till grad 1 eller lägre. Minska sedan dosen med 1 nivå (se tabell 1).
	Grad 4	Sätt ut permanent.
Stomatit [se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar]	Grad 2	Skjut upp dosen tills tillbakagång till grad 1 eller lägre. Starta om med samma dos vid första förekomst. Överväg att starta om med reducerad dosnivå (se tabell 1) om det är återkommande.
	Grad 3	Skjut upp dosen tills tillbakagång till grad 1 eller lägre. Starta om med reducerad dosnivå (se tabell 1).
	Grad 4	Sätt ut permanent.

* Enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.

^# Grad 0 avser fullständig återgång av ILD/pneumonit, inklusive försvinnandet av radiologiska fynd i samband med aktiv ILD/pneumonit. Kvarstående ärrbildning eller fibros efter återgång av ILD/pneumonit anses inte vara aktiv sjukdom.

Uppskjuten eller missad dos

Om en planerad dos skjuts upp eller missas ska den ges så snart som möjligt utan att vänta till nästa planerade cykel. Administreringsschemat ska justeras så att 3-veckorsintervallet mellan doserna bibehålls.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Datroway krävs för patienter 65 år eller äldre. Data avseende datopotamabderuxtekan hos patienter i åldern 85 år och äldre är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt till måttligt (kreatininclearance [CLcr] ≥ 30 och < 90 ml/min) nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Den rekommenderade dosen av Datroway har inte fastställts hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Patienter med svårt nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen, vilka fått datopotamabderuxtekan 6 mg/kg, sågs en högre incidens av allvarliga biverkningar jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre normalgränsen (ULN) och oavsett aspartattransaminasvärde (ASAT) > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger ULN och oavsett ASAT). Det finns begränsade data för att göra en rekommendation om dosjustering hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och oavsett ASAT). Data är otillräckliga för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN och oavsett ASAT). Patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion ska därför övervakas noggrant (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Datroway är avsett för intravenöst bruk. Det måste beredas och spädas av hälso- och sjukvårdspersonal och administreras som intravenös infusion. Datroway får inte administreras som intravenös injektion eller som bolusinfusion.

Den första infusionen ska administreras under 90 minuter. Patienterna ska observeras under infusionen och i minst 30 minuter efter den initiala dosen avseende tecken eller symtom på infusionsrelaterade reaktioner.

Följande infusioner ska administreras under 30 minuter om tidigare infusioner tolererades. Patienterna ska observeras under infusionen och i minst 30 minuter efter infusionen.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller en cytotoxisk komponent som är kovalent bunden till den monoklonala antikroppen (se särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Fall av interstitiell lungsjukdom (ILD), inklusive pneumonit, har rapporterats hos patienter som behandlas med Datroway (se avsnitt Biverkningar). Fall med dödlig utgång har observerats.

Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera hosta, dyspné, feber och/eller eventuella nya eller förvärrade symtom från andningsvägarna. Patienterna ska övervakas avseende tecken och symtom på ILD/pneumonit. Tecken på ILD/pneumonit ska utredas omedelbart. Patienter med misstänkt ILD/pneumonit ska undersökas med röntgen. Konsultation med lungspecialist ska övervägas. Vid asymtomatisk (grad 1) ILD/pneumonit ska behandling med kortikosteroider övervägas (t.ex. ≥ 0,5 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande). Behandlingen med Datroway ska skjutas upp tills återhämtning skett till grad 0 och kan då återupptas enligt anvisningarna i tabell 2 (se avsnitt Dosering). Vid symtomatisk ILD/pneumonit (grad 2 eller högre) ska systemisk behandling med kortikosteroider omedelbart sättas in (t.ex. ≥ 1 mg/kg/dag prednisolon eller motsvarande) och fortsätta i minst 14 dagar, följt av gradvis nedtrappning under minst 4 veckor. Datroway ska sättas ut permanent om patienten diagnostiseras med symtomatisk (grad 2 eller högre) ILD/pneumonit (se avsnitt Dosering). Patienter med ILD/pneumonit i anamnesen kan ha ökad risk att utveckla ILD/pneumonit och ska övervakas noggrant.

Keratit

Datroway kan orsaka oönskade effekter på ögonytan, inklusive keratit. Tecken och symtom på keratit kan inkludera torra ögon, ökad tårbildning, ljuskänslighet och skadliga synförändringar (se avsnitt Biverkningar).

Patienter bör rekommenderas att använda konserveringsmedelsfria ögondroppar flera gånger dagligen som profylax. Patienter bör rekommenderas att undvika att använda kontaktlinser, om de inte fått andra anvisningar av en ögonvårdsspecialist. Patienter bör omedelbart remitteras till lämpliga oftalmologiska bedömningar vid eventuella nya eller förvärrade ögontecken och symtom som kan tyda på keratit. Keratit ska övervakas och om diagnosen bekräftas ska dosen av Datroway skjutas upp, reduceras eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Patienter med kliniskt signifikant hornhinnesjukdom exkluderades från studien (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med redan befintlig keratit bör övervakas noggrant.

Stomatit

Stomatit, inklusive munsår och oral mukosit, har rapporterats hos patienter som behandlas med Datroway (se avsnitt Biverkningar).

Förutom god munhygien rekommenderas det att vid start av Datroway och under hela behandlingen dagligen använda ett steroidinnehållande munvatten (t.ex. peroral dexametasonlösning 0,1 mg/ml 4 gånger dagligen eller ett liknande steroidinnehållande munvatten) för profylax och behandling. Om det är kliniskt indicerat kan svampdödande medel övervägas i enlighet med lokala riktlinjer. I avsaknad av ett profylaktiskt steroidinnehållande munvatten rekommenderas användning av skonsamma munsköljmedel (t.ex. alkoholfria och/eller bikarbonatinnehållande munvatten) enligt lokala riktlinjer. Isbitar eller isvatten som hålls i munnen under infusionen kan också övervägas. Om stomatit inträffar kan munvatten användas mer frekvent och/eller andra lokala behandlingar användas. Beroende på biverkningens svårighetsgrad bör dosen av Datroway skjutas upp, reduceras eller sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Embryofetal toxicitet

Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I-hämmande komponenten i Datroway också orsaka embryofetala skador när det ges till en gravid kvinna.

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Datroway sätts in. Patienten ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Fertila kvinnor ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 7 månader efter den sista dosen av Datroway. Manliga patienter vars partner är en fertil kvinna ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Datroway och i minst 4 månader efter den sista dosen av Datroway (se avsnitt Graviditet).

Patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion

Det finns begränsade data om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eller svårt nedsatt leverfunktion. Eftersom metabolism och gallvägsutsöndring är de viktigaste elimineringsvägarna för topoisomeras I-hämmaren DXd ska Datroway administreras med försiktighet till patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 1,5 mg polysorbat 80 i varje injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner med datopotamabderuxtekan har genomförts. Kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har dock genomförts med trastuzumabderuxtekan (T-DXd), som innehåller samma DXd-mängd som Datroway. C_max av DXd påverkades inte av ritonavir (hämmare av CYP3A4, OATP1B1 och OATP1B3) eller itrakonazol (hämmare av CYP3A4). Båda hämmarna orsakade en 1,2-faldig ökning av AUC, vilket inte ansågs kliniskt relevant. Hämmare av CYP3A4, OATP1B1 och OATP1B3 kommer därför med största sannolikhet inte ha någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för deruxtekan som frisätts från datopotamabderuxtekan.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor ska fastställas innan Datroway sätts in.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Datroway och i minst 7 månader efter den sista dosen.

Män med fertil kvinnlig partner ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen med Datroway och i minst 4 månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data om användning av Datroway hos gravida kvinnor. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism kan den topoisomeras I-hämmande komponenten, DXd, förväntas orsaka embryofetala skador när det ges till gravida kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Datroway rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Innan patienterna blir gravida, ska de informeras om de potentiella riskerna för fostret och att de ska kontakta sin läkare omedelbart om de blir gravida.

Det är okänt om datopotamabderuxtekan utsöndras i bröstmjölk. Humant IgG utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn, bör kvinnor avbryta amning innan behandling med Datroway påbörjas. Kvinnor kan börja amma 1 månad efter avslutad behandling.

Det finns inga data om effekten av datopotamabderuxtekan på fertiliteten hos människa. Baserat på resultat från toxicitetsstudier på djur skulle Datroway kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män och kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Både män och kvinnor bör söka rådgivning om fertilitetsbevarande åtgärder före behandlingen. Det är okänt om datopotamabderuxtekan eller dess metaboliter återfinns i sädesvätska. Manliga patienter får inte frysa ner eller donera sperma under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av Datroway. Kvinnor får inte donera eller för egen användning ta ut ägg under hela behandlingsperioden samt i ytterligare minst 7 månader efter den sista dosen av Datroway.

Datroway kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska rekommenderas att vara försiktiga vid framförande av fordon och användning av maskiner om de drabbas av trötthet eller synförändringar under behandlingen med Datroway (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammanslagna säkerhetsprofilen har utvärderats från två kliniska studier som omfattade 443 patienter som fick Datroway 6 mg/kg kroppsvikt för behandling av bröstcancer. Medianexponeringen för Datroway i denna grupp var 6,2 månader (intervall 0,7 till 28,5 månader).

De vanligaste biverkningarna var stomatit (64,8 %), illamående (57,6 %), trötthet (42,7 %), alopeci (37,2 %), förstoppning (33,0 %), kräkningar (26,0 %), torra ögon (25,5 %), covid-19 (17,8 %), keratit (17,8 %), anemi (17,2 %), minskad aptit (16,3 %), förhöjt ASAT (16,0 %), hudutslag (15,3 %), diarré (12,9 %), neutropeni (12,0 %) och förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (10,4 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3/4 var stomatit (7,9 %), trötthet (4,3 %), anemi (3,2 %), förhöjt ASAT (2,7 %), kräkningar (1,6 %), förhöjt ALAT (1,6 %), illamående (1,4 %), urinvägsinfektion (1,4 %), covid-19 (1,1 %), minskad aptit (1,1 %), neutropeni (1,1 %) och pneumoni (1,1 %). Biverkningar av grad 5 förekom hos 0,7 % av patienterna och berodde på ILD/pneumonit, dyspné och sepsis.

De vanligaste allvarliga biverkningarna var covid-19 (1,4 %), urinvägsinfektion (1,1 %), ILD/pneumonit (1,1 %) och sepsis (1,1 %).

Frekvensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar var 3,6 %. Den vanligaste biverkningen som ledde till utsättning av behandlingen var ILD/pneumonit (2,0 %). Frekvensen av dosreduktion på grund av biverkningar var 21,0 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosreduktion var stomatit (12,9 %), trötthet (3,2 %), illamående (1,8 %) och keratit (1,4 %). Frekvensen av dosavbrott på grund av biverkningar var 19,6 %. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott var stomatit (5,2 %), covid-19 (4,1 %), trötthet (2,3 %), ILD/pneumonit (1,6 %), pneumoni (1,6 %), keratit (1,4 %) och infusionsrelaterade reaktioner (1,1 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 3 visar biverkningar som rapporterats med Datroway. Biverkningarna listas efter systemorganklass och frekvenskategori. Biverkningsfrekvenserna baseras på frekvensen av biverkningar av alla orsaker, där en viss andel av händelserna för en biverkning kan ha andra orsaker än datopotamabderuxtekan, till exempel sjukdomen, andra läkemedel eller orelaterade orsaker. Biverkningarnas svårighetsgrad bedömdes baserat på de gemensamma terminologikriterierna för biverkningar (CTCAE), som definierar grad 1 = lindriga, grad 2 = måttliga, grad 3 = svåra, grad 4 = livshotande och grad 5 = dödliga.

Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar hos patienter som behandlats med datopotamabderuxtekan 6 mg/kg

Systemorganklass	Frekvenskategori	Biverkningar
Infektioner och infestationer
	Mycket vanliga	covid-19a
	Vanliga	urinvägsinfektion, pneumonib, sepsis
Blodet och lymfsystemet
	Mycket vanliga	anemi, neutropenic
	Vanliga	leukopeni
Metabolism och nutrition
	Mycket vanliga	minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet
	Vanliga	dysgeusi
Ögon
	Mycket vanliga	keratitd, torra ögon
	Vanliga	konjunktivite, dimsyn, ökad tårproduktion, blefarit, dysfunktion i Meiboms körtel, fotofobi
	Mindre vanliga	nedsatt syn
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Vanliga	ILD/pneumonitf, dyspné
Magtarmkanalen
	Mycket vanliga	stomatitg, kräkningar, illamående, lös avföring, förstoppning
	Vanliga	muntorrhet
Hud och subkutan vävnad
	Mycket vanliga	alopeci, hudutslagh
	Vanliga	klåda, torr hud, hudhyperpigmenteringi, madaros
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Mycket vanliga	trötthetj
Undersökningar
	Mycket vanliga	förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alaninaminotransferas
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
	Vanliga	infusionsrelaterade reaktionerk

^a Omfattar covid-19, covid-19-pneumoni, positivt SARS-CoV-2-test.

^b Omfattar pneumoni, nedre luftvägsinfektion och svampinfektion i nedre luftvägar.

^c  Omfattar neutropeni och minskat antal neutrofiler.

^d Omfattar keratit, punktatkeratit och ulcerativ keratit.

^e  Omfattar konjunktivit, bindhinnesjukdom, konjunktival hyperemi och konjunktival irritation.

^f  Omfattar interstitiell lungsjukdom och pneumonit.

^g  Omfattar stomatit, aftöst sår, glossit, munsår, odynofagi, oral smärta, orofaryngeal smärta och faryngeal inflammation.

^h Omfattar hudutslag, erytematöst hudutslag, makulopapulöst hudutslag och kliande hudutslag.

ⁱ  Omfattar hudhyperpigmentering och hudmissfärgning.

^j  Omfattar trötthet och asteni.

^k Infusionsrelaterade reaktioner omfattar alla reaktioner (infusionsrelaterad reaktion, klåda och hudutslag) som inträffar på samma dag som infusionen av Datroway.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

ILD/pneumonit förekom hos 4,7 % av patientgruppen med bröstcancer som behandlades med Datroway 6 mg/kg, av vilka 3,6 % ansågs vara läkemedelsrelaterad ILD/pneumonit fastställt genom oberoende granskning. De flesta ILD-/pneumonitfallen var av grad 1 (2,9 %). Händelser av grad 2 förekom hos 0,9 % av patienterna. Händelser av grad 3 förekom hos 0,9 % av patienterna. Händelser av grad 5 som ansågs vara läkemedelsinducerade förekom hos 0,2 % av patienterna. Mediantiden till debut var 5,8 månader (intervall: 1,1 till 10,8).

Oönskade effekter på ögonytan

Oönskade effekter på ögonytan förekom hos 49,0 % av den grupp av patienter som behandlades med Datroway, av vilka 35,0 % var av grad 1; 12,2 % var av grad 2 och 1,8 % var av grad 3. Keratit förekom hos 17,8 % av patienterna som behandlades med Datroway, varav 13,3 % var av grad 1; 3,6 % var av grad 2 och 0,9 % var av grad 3. Mediantiden till debut var 4,1 månader (intervall: 0 till 23,2). Utsättning på grund av keratit förekom hos 0,5 % av patienterna.

Stomatit

Stomatit förekom hos 64,8 % av patienterna som behandlades med Datroway, varav 29,3 % var av grad 1, 27,5 % var av grad 2 och 7,9 % var av grad 3. Mediantiden till debut var 0,6 månader (intervall: 0,03 till 12,2). Utsättning på grund av stomatit förekom hos 0,5 % av patienterna.

Hematologiska händelser

I studien TROPION-Breast01 förekom neutropeni hos 11,7 % av de patienter som behandlades med Datroway (1,1 % var av grad ≥ 3). Leukopeni förekom hos 3,6 % av de patienter som behandlades med Datroway (inga var av grad ≥3). Kolonistimulerande faktor använder av 2,7 % av de patienter som behandlades med Datroway.

Äldre

Av de 443 patienter med bröstcancer som behandlades med Datroway 6 mg/kg var 23,3 % 65 år eller äldre och 4,7 % var 75 år eller äldre. Data för att fastställa säkerheten hos patienter som är 85 år eller äldre är begränsade.

En numeriskt lägre andel av biverkningar av grad 3/4 (24,3 % jämfört med 25,0 %) och en numeriskt högre andel av allvarliga biverkningar (9,7 % jämfört med 6,8 %) och biverkningar som ledde till utsättning (3,9 % jämfört med 3,5 %) observerades hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med patienter som var yngre än 65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns för närvarande ingen specifik behandling i händelse av en överdos. Högre dosering än den indicerade kan öka risken för biverkningar. Läkare bör vidta allmänna stödjande åtgärder och sätta in lämplig behandling.

Verkningsmekanism

Datopotamabderuxtekan är ett TROP2-riktat antikroppsläkemedelskonjugat. Antikroppen är en humaniserad IgG1-antikropp riktad mot TROP2 som är fäst på deruxtekan, en topoisomeras I-hämmare (DXd), bunden via en tetrapeptidbaserad klyvbar bindning. Antikroppsläkemedelskonjugatet är stabilt i plasma. Antikroppen binder till det TROP2 som uttrycks på ytan av vissa tumörceller. Efter bindning genomgår datopotamabderuxtekan internalisering till tumörcellerna. Därefter resulterar frisättandet av DXd i DNA-skada och apoptotisk celldöd via topoisomeras I-hämning. Datopotamabderuxtekan skulle också kunna utöva indirekt cytotoxicitet, vilket visats in vitro genom antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC), antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP) och omgivningscytotoxicitet hos DXd mot TROP2-uttryckande tumörceller och angränsande celler.

Farmakodynamiska effekter

Immunogenicitet

Liksom med alla terapeutiska proteiner finns det en risk för immunogenicitet.

Under mediantiden för 5,5 månaders behandling i kliniska studier på NSCLC- och bröstcancerpatienter som behandlades med Datroway vid 6 mg/kg var incidensen av antikroppar mot datopotamabderuxtekan 16 % (146 av 912) och incidensen av neutraliserande antikroppar mot datopotamabderuxtekan var 2,5 % (23 av 912). Det fanns ingen uppenbar effekt av antikroppar mot läkemedlet på farmakokinetiken eller effekten för datopotamabderuxtekan. Ingen kliniskt betydelsefull inverkan på säkerheten för datopotamabderuxtekan observerades.

Klinisk effekt och säkerhet

HR+/HER2-negativ bröstcancer

TROPION-Breast01 (NCT05104866)

Effekten av Datroway utvärderades i studien TROPION-Breast01, en öppen, randomiserad multicenterstudie med 732 patienter med icke-resektabel eller metastaserad HR-positiv, HER2-negativ (IHC 0, IHC1+ eller IHC2+/ISH-) bröstcancer. Patienterna måste ha progredierat och varit olämpliga för endokrina behandlingar. Patienterna måste ha fått 1 till 2 linjer av tidigare kemoterapi vid icke-resektabel eller metastaserad sjukdom. Patienter med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser inkluderades i studien. Patienter med en historik av ILD/pneumonit som krävt steroidbehandling, pågående ILD/pneumonit eller kliniskt signifikant hjärt-, lung- eller hornhinnesjukdom exkluderades vid screening. Patienter exkluderades också vid ECOG-funktionsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 1.

Totalt 732 patienter randomiserades i förhållandet 1:1 till att få antingen Datroway 6 mg/kg (N = 365) genom intravenös infusion var tredje vecka eller läkarens val av kemoterapi (N = 367, eribulin 59,9 %, kapecitabin 20,7 %, vinorelbin 10,4 % eller gemcitabin 9,0 %) tills oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression. Randomiseringen stratifierades efter tidigare linjer av kemoterapi (en eller två), tidigare behandling med en CDK4/6-hämmare (ja eller nej) och geografisk region (USA, Kanada, Europa eller resten av världen). Tumöravbildning gjordes var sjätte vecka fram till sjukdomsprogression.

De två primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd genom blindad central granskning (BICR) enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v.1.1 och total överlevnad (OS). Bekräftad objektiv responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR) var sekundära effektmått.

Patientdemografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var liknande mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 55 år (intervall 28 till 86); 22,3 % var ≥ 65 år och 98,8 % var kvinnor; 47,8 % var vita, 1,5 % var svarta eller afroamerikaner, 40,7 % var asiater och 11,3 % var av spansk/latinamerikansk etnicitet; 57 % hade ECOG-funktionsstatus 0 och 42,3 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 97,3 % hade visceral sjukdom, 71,9 % hade levermetastaser och 7,9 % hade stabila hjärnmetastaser vid tidpunkten för randomiseringen.

60,2 % av patienterna hade fått tidigare endokrin (neo)adjuvant behandling, 88,5 % hade fått tidigare endokrin behandling vid icke-resektabel eller metastaserad sjukdom och alla patienter hade fått tidigare kemoterapiregimer vid icke-resektabel eller metastaserad sjukdom. Totalt hade 80,7 % av patienterna tidigare fått taxaner och 63,8 % hade tidigare fått antracykliner. 62 % av patienterna hade tidigare fått en kemoterapiregim och 37,7 % av patienterna hade fått två tidigare kemoterapiregimer för behandling av icke-resektabel eller metastaserad sjukdom. 82,5 % av patienterna hade tidigare behandlats med en CDK4/6-hämmare.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 4 och figur 1 och 2.

Tabell 4: Effektresultat i TROPION-Breast01

Effektparameter	Datroway (N = 365)	Kemoterapi (N = 367)
Progressionsfri överlevnad enligt BICRa
Antal händelser (%)	212 (58,1)	235 (64,0)
Median, månader (95 % KI)	6,9 (5,7; 7,4)	4,9 (4,2; 5,5)
Riskkvot (95 % KI)	0,63 (0,52; 0,76)
p-värdeb	< 0,0001
Total överlevnadc, d
Antal händelser (%)	223 (61,1)	213 (58,0)
Median, månader (95 % KI)	18,6 (17,3; 20,1)	18,3 (17,3; 20,5)
Riskkvot (95 % KI)	1,01 (0,83; 1,22)
p-värdee	0,9445
Objektiv responsfrekvens enligt BICRa, f
n (%)	133 (36,4)	84 (22,9)
95 % KI	31,4; 41,3	18,6; 27,2
Responsduration enligt BICRa, f
Median, månader (95 % KI)	6,7 (5,6; 9,8)	5,7 (4,9; 6,8)

^a Cut-off-värde: 17 juli 2023

^b Fördefinierad gräns för p-värde var 0,01.

^c  Cut-off-värde: 24 juli 2024

^d 12,3 % och 24,0 % av patienterna i datopotamabderuxtekan- respektive ICC-armarna fick efterföljande behandling med trastuzumabderuxtekan och/eller sacituzumabgovitekan efter behandlingsavbrott.

^e  Fördefinierad p-värdesgräns var 0,0403.

^f  Effektmåtten analyserades deskriptivt.

Förbättringen av PFS enligt BICR var konsekvent bland de prespecifierade undergrupperna av patienter, inklusive efter geografisk region, tidigare användning av CDK4/6-hämmare och tidigare behandlingslinje.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Datroway för alla grupper av den pediatriska populationen vid bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för datopotamabderuxtekan utvärderades hos 729 patienter.

Vid den rekommenderade doseringen av Datroway var det geometriska medelvärdet (variationskoefficienten [CV]%) för C_max för datopotamabderuxtekan och DXd 154 µg/ml (20,3 %) respektive 2,82 ng/ml (58,1 %), och AUC (area under kurvan över plasmakoncentration kontra tid) för datopotamabderuxtekan och DXd var 671 µg*dag/ml (31,4 %) respektive 18,5 ng*dag/ml (42,6 %) efter den första dosen i cykel 1.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state för datopotamabderuxtekan är 3,52 l. In vitro, över koncentrationsintervallet 10 ng/ml till 100 ng/ml, var den genomsnittliga bindningen av DXd till proteiner i human plasma 96,8 till 98,0 %, och blod/plasmakvoten för koncentrationen av DXd var 0,59-0,62.

Metabolism

Datopotamabderuxtekan genomgår intracellulär klyvning av lysosomala enzymer varvid DXd frisätts. Den humaniserade monoklonala IgG1-antikroppen mot TROP2 förväntas brytas ner till små peptider och aminosyror genom katabolism på samma sätt som endogent IgG. In vitro-metabolismstudier i humana levermikrosomer indikerar att DXd huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 via oxidativa vägar och inte genomgår signifikant metabolism av UGT eller andra CYP-enzymer.

Eliminering

Efter intravenös administrering av datopotamabderuxtekan till patienter uppskattades clearance av datopotamabderuxtekan till 0,57 l/dag. Medianhalveringstiden för eliminering (t_1/2) av datopotamabderuxtekan var 4,82 dagar och skenbar median-t_1/2 för frisatt DXd var cirka 5,50 dagar. In vitro var DXd ett substrat av P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 och BCRP. DXd-utsöndring har inte studerats hos människa.

In vitro-interaktioner

Effekter av Datroway på farmakokinetiken för andra läkemedel

In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar eller inducerar viktiga CYP450-enzymer, inklusive CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A. In vitro-studier tyder på att DXd inte hämmar OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP- eller BSEP-transportörer.

Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för Datroway

In vitro var DXd ett substrat av P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 och BCRP.

Inga kliniskt betydelsefulla interaktioner förväntas med läkemedel som hämmar MATE2-K-, MRP1-, P-gp-, OATP1B1- eller BCRP-transportörer (se avsnitt Interaktioner).

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för datopotamabderuxtekan och frisatt DXd efter intravenös administrering ökade proportionellt till dosen inom intervallet 4 mg/kg till 10 mg/kg (cirka 0,7 till 1,7 gånger den rekommenderade dosen). Ingen ackumulering av datopotamabderuxtekan observerades vid dosen 6 mg/kg mellan cykel 1 och cykel 3.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade ålder (26 till 86 år), etnicitet, region eller kön inte någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för datopotamabderuxtekan eller DXd. Den genomsnittliga distributionsvolymen samt clearance för datopotamabderuxtekan och DXd ökar med stigande kroppsvikt (35,6 kg till 156 kg). Detta anses kliniskt relevant. Doseringsrekommendationer finns i avsnitt Dosering.

Nedsatt njurfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt njurfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys av patienter med lindrigt till måttligt (CLcr ≥ 30 och < 90 ml/min) nedsatt njurfunktion (beräknat med Cockcroft-Gault), påverkades inte farmakokinetiken för datopotamabderuxtekan eller DXd av lindrig eller måttlig njurfunktionsnedsättning jämfört med vid normal njurfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Inga dedikerade studier av nedsatt leverfunktion har utförts. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, inklusive patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ ULN och oavsett ASAT > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger ULN och oavsett ASAT), påverkades farmakokinetiken för datopotamabderuxtekan eller DXd inte av lätt nedsatt leverfunktion jämfört med normal leverfunktion. Det finns begränsat med data för att kunna dra slutsatser avseende patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 gånger ULN och oavsett ASAT). Det finns inte tillräckligt med data för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 gånger ULN och oavsett ASAT). Patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion ska därför övervakas noggrant (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Upprepad dostoxicitet

Hos djur observerades toxiciteter i lymfa och hematopoetiska organ, tarmar, njurar, reproduktionsorgan hos hanar och honor, lungor, hud, öga (hornhinna), lever och framtänder efter administrering av datopotamabderuxtekan vid exponeringsnivåer för topoisomeras I-hämmaren lägre än klinisk exponering i plasma. Hos dessa djur var ADC-exponeringsnivåerna motsvarande eller över klinisk exponering i plasma.

Gentoxicitet

DXd var klastogent i såväl en in vivo-analys av mikrokärnor i benmärgen hos råtta som i en in vitro-analys av kromosomavvikelser i lungan hos kinesisk hamster.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenitetsstudier har utförts med datopotamabderuxtekan.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Inga dedikerade fertilitetsstudier har utförts med datopotamabderuxtekan. Baserat på resultat från en djurtoxicitetsstudie på råtta skulle datopotamabderuxtekan vid 200 mg/kg (ungefär 29 gånger den rekommenderade dosen för människor på 6 mg/kg baserat på AUC) kunna försämra reproduktionsförmågan och fertiliteten hos män och kvinnor vid exponeringsnivåer för topoisomeras I-hämmaren som ligger under den kliniska plasmaexponeringen. Toxiciteten i de manliga fortplantningsorganen inkluderade testiklarna (nedbrytning av germinalt epitel och atrofi av sädeskanaler) och bitestiklar (individuell cellnekros av epitel i gångarna, cellrester i gångarna och minskat antal spermatozoer i gångarna), som inte återgick 8 veckor efter att behandlingen upphört, med undantag för individuell cellnekros av epitel i gångarna. Effekterna på kvinnlig fertilitet, inklusive en ökning av antalet atretiska folliklar i äggstockarna och singelcellnekros i slemhinnans epitel i vagina, kan vara reversibla.

Studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet har inte utförts med datopotamabderuxtekan. Baserat på resultat från allmäntoxicitetsstudier på djur var datopotamabderuxtekan och DXd toxiska för celler med snabb delningshastighet (testiklar) och DXd var gentoxiskt, vilket tyder på att det finns en risk för embryotoxicitet och teratogenicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 100 mg datopotamabderuxtekan (datopotamab deruxtecan). Efter beredning innehåller en injektionsflaska 5 ml lösning med 20 mg/ml datopotamabderuxtekan (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Datopotamabderuxtekan är ett antikroppsläkemedelskonjugat (ADC), som innehåller en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp (mAb) riktad mot TROP2 som är producerad i däggdjursceller (ovarieceller från kinesisk hamster) och kovalent bunden till DXd, ett exatekanderivat och en topoisomeras I-hämmare, via tetrapeptidbaserad klyvbar bindning. Cirka 4 molekyler deruxtekan är fästa vid varje antikroppsmolekyl.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 100 mg injektionsflaska innehåller 1,50 mg polysorbat 80 (E 433).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

L-histidinhydrokloridmonohydrat

Sackaros

Polysorbat 80 (E 433)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Natriumkloridlösning för infusion får inte användas för beredning eller spädning eftersom det kan leda till partikelbildning.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Beredd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i upp till 24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förhållanden före användning, vilka i normala fall inte ska överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, såvida inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Utspädd lösning

Den utspädda lösningen bör användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan den utspädda lösningen förvaras i rumstemperatur (≤ 25 °C) i upp till 4 timmar, eller i kylskåp vid 2 °C till 8 °C i upp till 24 timmar, skyddat från ljus.

Den maximala tiden från beredning av läkemedlet till slutet av administreringen får inte överstiga 24 timmar. Kassera produkten om lagringstiden överskrider dessa gränser.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Datroway innehåller en cytotoxisk komponent och ska administreras under överinseende av en läkare som har erfarenhet av användning av cytotoxiska medel. Lämpliga förfaranden för korrekt beredning, hantering och destruktion av antineoplastiska och cytotoxiska läkemedel ska användas.

Lämplig aseptisk teknik ska användas vid följande berednings- och spädningsprocedurer.

Beredning

• Beredning ska utföras omedelbart före spädning.

• För full dos kan mer än en injektionsflaska behövas. Beräkna dosen (mg), total volym beredd Datroway-lösning som krävs, och antalet injektionsflaskor med Datroway som behövs (se avsnitt Dosering).

• Bered varje 100 mg injektionsflaska med en steril spruta genom att långsamt injicera 5 ml vatten för injektionsvätskor i varje injektionsflaska för att få en slutlig koncentration på 20 mg/ml.

• Snurra försiktigt på injektionsflaskan tills allt är upplöst. Skaka inte.

• Om de inte används omedelbart, ska injektionsflaskorna med berett Datroway förvaras i kylskåp vid 2 °C till 8 °C i upp till 24 timmar, skyddat mot ljus. Får ej frysas.

• Det beredda läkemedlet innehåller inget konserveringsmedel och är endast avsett för engångsbruk. Kassera oanvänt berett Datroway efter 24 timmars kylskåpsförvaring.

Spädning

• Dra upp den beräknade mängden från injektionsflaskan/injektionsflaskorna med hjälp av en steril spruta. Kontrollera om den beredda lösningen innehåller partiklar eller är missfärgad. Lösningen ska vara klar och färglös till svagt gul. Använd inte lösningen om den innehåller synliga partiklar eller är grumlig eller missfärgad.

• Späd den beräknade volymen beredd Datroway i en infusionspåse innehållande 100 ml glukoslösning 50 mg/ml (5 %). Använd inte natriumkloridlösning (se avsnitt Blandbarhet). En infusionspåse av polyvinylklorid (PVC) eller polyolefin (polypropen (PP) eller sampolymer av eten och propen rekommenderas.

• Vänd infusionspåsen försiktigt upp och ner så att lösningen blandas väl. Skaka inte.

• Täck över infusionspåsen. Ljuskänsligt.

• Om den färdiga infusionsvätskan inte används omedelbart ska den förvaras i rumstemperatur (≤ 25 °C) i upp till 4 timmar inräknat beredning och infusion, eller i kylskåp vid 2 °C till 8 °C i upp till 24 timmar, skyddad mot ljus. Får ej frysas.

• Kassera allt överblivet läkemedel i injektionsflaskan.

Administrering

• Den maximala tiden från beredning av läkemedlet till slutet av administreringen får inte överstiga 24 timmar. Kassera produkten om lagringstiden överskrider denna tidsgräns.

• Om den färdiga infusionslösningen har förvarats i kylskåp (2 °C till 8 °C) rekommenderas att den får anta rumstemperatur före administrering, skyddad mot ljus.

• Administrera endast Datroway som en intravenös infusion med en infusionsslang och slanguppsättning av PVC, polybutadien (PBD) eller lågdensitetspolyeten (LDPE).

• Administrera Datroway med ett 0,2 mikron inline-filter av polytetrafluoreten (PTFE), polyetersulfon (PES) eller nylon 66.

• Får inte administreras som en intravenös tryck- eller bolusdos (se avsnitt Dosering).

• Täck över infusionspåsen. Ljuskänsligt.

• Blanda inte Datroway med andra läkemedel och administrera inte andra läkemedel genom samma intravenösa slang.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt frystorkat pulver som har ett kakliknande utseende.