Crohns sjukdom

Otulfi är avsett för behandling av måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom hos vuxna med otillräckligt svar, eller som inte längre svarar på, eller som uppvisat intolerans mot konventionell terapi eller TNFα‑antagonist, eller som har medicinska kontraindikationer mot sådana terapier.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kliniskt betydelsefull, aktiv infektion (t.ex. aktiv tuberkulos; se avsnitt Varningar och försiktighet).

Otulfi koncentrat till infusionsvätska, lösning, är avsett att användas under vägledning och övervakning av läkare med erfarenhet från diagnostik och behandling av Crohns sjukdom. Otulfi koncentrat till infusionsvätska, lösning, ska endast användas till den intravenösa induktionsdosen.

Dosering

Crohns sjukdom

Behandlingen med Otulfi ska initieras med en intravenös enkeldos som baseras på kroppsvikten. Infusionsvätskan ska tillblandas med det antal injektionsflaskor Otulfi 130 mg som anges i tabell 1 (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för beredning).

Tabell 1       Initial intravenös dosering med Otulfi

Patientens kroppsvikt vid tiden för dosering	Rekommenderad dosa	Antal injektionsflaskor Otulfi 130 mg
≤ 55 kg	260 mg	2
> 55 kg to ≤ 85 kg	390 mg	3
> 85 kg	520 mg	4

^a     Cirka 6 mg/kg

Den första subkutana dosen ska ges i vecka 8 efter den intravenösa dosen. Dosering och administreringssätt för efterföljande subkutan dosregim beskrivs i avsnitt Dosering och administreringssätt i produktresumén för Otulfi injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta.

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga studier med ustekinumab har utförts på dessa patientpopulationer. Inga doseringsrekommendationer kan ges.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ustekinumab för behandling av Crohns sjukdom hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Otulfi 130 mg är endast avsett för intravenös användning. Det ska administreras under minst en timme.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infektioner

Ustekinumab kan potentiellt öka risken för infektioner och reaktivera latenta infektioner. I kliniska studier och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis har allvarliga bakterie-, svamp- och virusinfektioner observerats hos patienter som behandlats med ustekinumab (se avsnitt Biverkningar).

Opportunistiska infektioner inklusive reaktivering av tuberkulos, andra opportunistiska bakterieinfektioner (inklusive atypisk mykobakteriell infektion, listeriameningit, legionellapneumoni, och nokardios), opportunistiska svampinfektioner, opportunistiska virusinfektioner (inklusive encefalit orsakad av herpes simplex 2) och parasitinfektioner (inklusive okulär toxoplasmos), har rapporterats hos patienter som behandlats med ustekinumab.

Otulfi bör användas med försiktighet hos patienter med en kronisk infektion eller som tidigare haft återkommande infektioner (se avsnitt Kontraindikationer).

Innan behandling med Otulfi inleds bör patienten undersökas med avseende på tuberkulos. Patienter med aktiv tuberkulos får inte behandlas med Otulfi (se avsnitt Kontraindikationer). Behandling av latent tuberkulos bör inledas före behandling med Otulfi. Antituberkulosbehandling bör övervägas innan behandling med Otulfi inleds även hos patienter som tidigare haft latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Patienter som behandlas med Otulfi måste noga kontrolleras avseende tecken och symtom på aktiv tuberkulos under och efter behandlingen.

Patienten bör instrueras att söka läkarvård vid tecken eller symtom som tyder på infektion. Om en patient utvecklar en allvarlig infektion måste patienten noga övervakas och Otulfi bör sättas ut tills infektionen läkt ut.

Maligniteter

Immunsuppressiva medel som ustekinumab har potential att öka risken för malignitet. I kliniska studier med ustekinumab och i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion, hos patienter med psoriasis utvecklade vissa patienter kutana eller icke kutana maligniteter (se avsnitt Biverkningar). Risken för malignitet kan vara högre hos patienter med psoriasis som har behandlats med andra biologiska läkemedel under sjukdomsförloppet.

Inga studier har utförts på patienter som tidigare haft malignitet eller på patienter som fortsätter behandling efter att ha utvecklat malignitet under behandlingen med ustekinumab. Försiktighet bör därför iakttas vid övervägande av behandling med Otulfi hos dessa patienter.

Alla patienter, särskilt de som är äldre än 60 år, patienter med en sjukdomshistoria av långvarig immunsuppressiv behandling eller de med PUVA‑behandling i anamnesen, bör övervakas med avseende på icke‑melanom hudcancer (se avsnitt Biverkningar).

Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner

Systemiska

Allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter godkännandet för försäljning, i vissa fall efter flera dagars användning. Anafylaxi och angioödem har inträffat. Om en anafylaktisk eller annan allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår bör lämplig behandling påbörjas och behandlingen med Otulfi avbrytas (se avsnitt Biverkningar).

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner observerades i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion. Om en allvarlig eller livshotande reaktion observeras ska lämplig behandling sättas in och behandling med ustekinumab avbrytas.

Respiratoriska

Fall av allergisk alveolit, eosinofil pneumoni och icke‑infektiös organiserad pneumoni har rapporterats från användning av ustekinumab efter godkännandet för försäljning. Kliniska symtom inkluderade hosta, dyspné och interstitiella infiltrat efter en till tre doser. Allvarliga utfall har inkluderat andningsinsufficiens och förlängd sjukhusvistelse. Förbättring har rapporterats efter utsättning av ustekinumab och i vissa fall även med administrering av kortikosteroider. Om infektion har uteslutits och diagnosen är bekräftad ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt Biverkningar).

Kardiovaskulära händelser

Kardiovaskulära händelser inklusive hjärtinfarkt och stroke har observerats hos patienter med psoriasis som exponerats för ustekinumab i en observationsstudie, genomförd efter marknadsintroduktion. Riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom ska bedömas regelbundet under behandling med Otulfi.

Vaccinationer

Det rekommenderas att levande virala eller levande bakteriella vacciner (t.ex. Bacillus Calmette-Guérins (BCG)) inte ges samtidigt med Otulfi. Inga specifika studier har utförts på patienter som nyligen hade fått levande virala eller levande bakteriella vacciner. Det finns inga tillgängliga data från sekundär överföring av infektion från levande vacciner hos patienter som får ustekinumab. Innan levande virala eller levande bakteriella vacciner ges bör behandlingsuppehåll med Otulfi gjorts minst 15 veckor efter den sista dosen. Behandlingen med Otulfi kan återupptas tidigast 2 veckor efter vaccinationen. Förskrivaren bör ta del av produktresumén för det aktuella vaccinet för ytterligare information och vägledning om samtidig användning av immunsuppressiva medel efter vaccination.

Administrering av levande vacciner (såsom BCG‑vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 6 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Interaktioner och Graviditet). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

Patienter som behandlas med Otulfi kan samtidigt ges inaktiverade eller icke levande vacciner.

Långtidsbehandling med Otulfi försvagar inte den humorala immunresponsen mot pneumokockpolysackarid- eller tetanusvacciner (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig immunsuppressiv behandling

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten för ustekinumab i kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten för ustekinumab påverkades. I studier på Crohns sjukdom vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten för ustekinumab påverkades. Försiktighet bör iakttas vid övervägande av samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och Otulfi eller vid en övergång från andra immunsuppressiva biologiska läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Immunterapi

Ustekinumab har inte undersökts hos patienter som har genomgått immunterapi mot allergi. Det är inte känt om Otulfi kan påverka immunterapi mot allergi.

Allvarliga hudsjukdomar

Hos patienter med psoriasis har exfoliativ dermatit rapporterats efter behandling med ustekinumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter med plackpsoriasis kan utveckla erytroderm psoriasis, med symtom som kliniskt kan vara svåra att skilja från exfoliativ dermatit, som en del av sjukdomens naturliga förlopp. Som en del av kontrollen av patientens psoriasis bör läkare vara uppmärksamma på symtom på erytroderm psoriasis eller exfoliativ dermatit. Om dessa symtom uppträder ska lämplig behandling sättas in. Otulfi ska sättas ut vid misstanke om läkemedelsreaktion.

Lupusrelaterade tillstånd

Fall av lupusrelaterade tillstånd har rapporterats hos patienter behandlade med ustekinumab, inklusive kutan lupus erythematosus och lupusliknande syndrom. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, eller om de åtföljs av artralgi, ska patienten omedelbart söka läkarvård. Om diagnos på ett lupusrelaterat tillstånd bekräftas ska ustekinumab sättas ut och lämplig behandling inledas.

Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)

Jämfört med yngre patienter i kliniska studier av godkända indikationer observerades ingen övergripande skillnad i effekt och säkerhet hos patienter som var 65 år och äldre och som fick ustekinumab. Dock är antalet patienter som är 65 år eller äldre inte tillräckligt stort för att avgöra om dessa svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Eftersom det generellt är en högre infektionsincidens hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.

Natriuminnehåll

Otulfi innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Otulfi är dock utspädd i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Levande vacciner bör inte ges samtidigt med Otulfi.

Administrering av levande vacciner (såsom BCG‑vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 6 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

Inga interaktionsstudier har utförts på människa. I populationsfarmakokinetiska analyser i fas 3‑studierna undersöktes om de läkemedel som mest frekvent används samtidigt av patienter med psoriasis (såsom paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylsyra, metformin, atorvastatin, levotyroxin), påverkade farmakokinetiken för ustekinumab. Det fanns inga indikationer på interaktion med dessa samtidigt administrerade läkemedel. Analysen baseras på att minst 100 patienter (> 5 % av den studerade populationen) behandlades samtidigt med dessa läkemedel under minst 90 % av studiens längd. Farmakokinetiken för ustekinumab påverkades inte av samtidig användning av MTX, NSAIDs, 6-merkaptopurin, azatioprin och orala kortikosteroider hos patienter med psoriasisartrit, Crohns sjukdom, eller tidigare exponering för anti‑TNFα‑preparat, hos patienter med psoriasisartrit eller Crohns sjukdom.

Resultat från en in vitro‑studie tyder inte på att någon dosjustering behöver utföras hos patienter som samtidigt behandlas med CYP450‑substrat (se avsnitt Farmakokinetik).

I psoriasisstudier har säkerheten och effekten för ustekinumab i kombination med immunsuppressiva medel, såsom biologiska läkemedel eller ljusterapi, inte utvärderats. I psoriasisartritstudier vid samtidig behandling med MTX påverkades inte säkerheten eller effekten för ustekinumab. I studier på Crohns sjukdom vid samtidig användning av immunsuppressiva medel eller kortikosteroider fanns inga tecken på att säkerheten eller effekten för ustekinumab påverkades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 15 veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

En begränsad mängd prospektiv data från graviditeter, med kända utfall, som exponerats för ustekinumab, inklusive mer än 450 graviditeter som exponerats under första trimestern, tyder inte på någon ökad risk för större medfödda missbildningar hos det nyfödda barnet.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Den kliniska erfarenheten är dock begränsad. Som en säkerhetsåtgärd bör behandling med Otulfi helst undvikas under graviditet.

Ustekinumab passerar placenta och har påvisats i serum hos spädbarn födda av kvinnliga patienter behandlade med ustekinumab under graviditet. Den kliniska effekten av detta är inte känt, men risken för infektion hos spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern kan öka efter födseln. Administrering av levande vacciner (såsom BCG‑vaccin) till spädbarn som har exponerats för ustekinumab i livmodern rekommenderas inte under 6 månader efter födseln, eller innan serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet är odetekterbara (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Om det finns en tydlig klinisk fördel för det enskilda spädbarnet kan administrering av ett levande vaccin övervägas vid en tidigare tidpunkt, om serumnivåerna av ustekinumab hos spädbarnet inte kan detekteras.

Begränsade data från publicerad litteratur tyder på att ustekinumab utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Det är inte känt om ustekinumab absorberas systemiskt efter intag. På grund av att ustekinumab har potential att ge biverkningar hos det ammade barnet, måste ett beslut fattas om att antingen avbryta amningen under behandlingen och upp till 15 veckor efter avslutad behandling, eller att avsluta behandlingen med Otulfi. Fördelarna för barnet med amning och fördelarna för kvinnan med behandling med Otulfi måste vägas in i detta beslut.

Ustekinumabs effekt på fertilitet hos människa har inte utvärderats (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Otulfi har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna (> 5 %) i kontrollerade delar av de kliniska studierna med ustekinumab vid psoriasis hos vuxna, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var nasofaryngit och huvudvärk. De flesta biverkningarna ansågs vara milda och krävde inte att behandlingen behövde avbrytas. Den allvarligaste biverkningen som har rapporterats för ustekinumab är allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi (se avsnitt Varningar och försiktighet). Den totala säkerhetsprofilen var likartad för patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit.

Tabell över biverkningar

Säkerhetsdata som beskrivs nedan avspeglar exponeringen hos vuxna för ustekinumab i 14 fas II- och fas III-studier med 6 709 patienter (4 135 med psoriasis och/eller psoriasisartrit, 1 749 med Crohns sjukdom och 825 patienter med ulcerös kolit). Detta inkluderar exponering för ustekinumab under de kontrollerade och icke‑kontrollerade perioderna av de kliniska studierna under minst 6 månader eller 1 år (4 577 respektive 3 253 patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och exponering under minst 4 eller 5 år (1 482 respektive 838 patienter med psoriasis).

Tabell 2 visar en lista av biverkningar i kliniska studier hos vuxna med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit samt biverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är klassificerade efter organsystem och frekvens, enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2       Lista över biverkningar

Organsystem	Frekvens: biverkning
Infektioner och infestationer	Vanliga: Övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, sinuit Mindre vanliga: Cellulit, dentala infektioner, herpes zoster, nedre luftvägsinfektion, virusinfektion i övre luftvägarna, vulvovaginal mykotisk infektion
Immunsystemet	Mindre vanliga: Överkänslighetsreaktioner (inklusive utslag, urtikaria) Sällsynta: Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi, angioödem)
Psykiatriska tillstånd	Mindre vanliga: Depression
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga: Yrsel, huvudvärk Mindre vanliga: Facialispares
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga: Orofaryngeal smärta Mindre vanliga: Nästäppa Sällsynta: Allergisk alveolit, eosinofil pneumoni Mycket sällsynta: Organiserad pneumoni*
Magtarmkanalen	Vanliga: Diarré, illamående, kräkningar
Hud och subkutan vävnad	Vanliga: Klåda Mindre vanliga: Pustulös psoriasis, hudexfoliation, akne Sällsynta: Exfoliativ dermatit, överkänslighetsvaskulit Mycket sällsynta: Bullös pemfigoid, kutan lupus erythematosus
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga: Ryggsmärta, myalgi, artralgi Mycket sällsynta: Lupusliknande syndrom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga: Trötthet, hudrodnad vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället Mindre vanliga: Reaktioner vid injektionsstället (exempelvis blödning, hematom, induration, svullnad och klåda), asteni

^*     Se avsnitt Varningar och försiktighet, Systemiska och respiratoriska överkänslighetsreaktioner.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I placebokontrollerade studier på patienter med psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var antalet infektioner eller allvarliga infektioner likvärdigt hos patienter som behandlades med ustekinumab och patienter som behandlades med placebo. Under den placebokontrollerade perioden av dessa kliniska studier var antalet infektioner 1,36 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och 1,34 per patientår hos patienter som behandlades med placebo. Antalet allvarliga infektioner var 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (30 allvarliga infektioner i en uppföljning av 930 patientår) och 0,03 per patientår hos patienter som behandlades med placebo (15 allvarliga infektioner i en uppföljning av 434 patientår) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en exponering av 11 581 patientår hos 6 709 patienter, var medianuppföljningen 1,0 år; 1,1 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 1,0 år för studierna på ulcerös kolit. Antalet infektioner var 0,91 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab och antalet allvarliga infektioner var 0,02 per patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (199 allvarliga infektioner i en uppföljning av 11 581 patientår). De rapporterade allvarliga infektionerna inkluderade lunginflammation, anala abscesser, celluliter, divertikulit, gastroenterit och virusinfektioner.

I kliniska studier utvecklade patienter med latent tuberkulos och samtidigt medicinering med isoniazid inte tuberkulos.

Maligniteter

Under den placebokontrollerade perioden av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit var incidensen av maligniteter, exklusive icke‑melanom hudcancer, 0,11 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (1 patient i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,23 hos patienter som behandlades med placebo (1 patient i en uppföljning av 434 patientår). Incidensen av icke‑melanom hudcancer var 0,43 per 100 patientår hos patienter som behandlades med ustekinumab (4 patienter i en uppföljning av 929 patientår) jämfört med 0,46 hos patienter som behandlades med placebo (2 patienter i en uppföljning av 433 patientår).

Under de kontrollerade och okontrollerade perioderna av de kliniska studierna på psoriasis, psoriasisartrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, vilka utgör en exponering av 11 561 patientår hos 6 709 patienter, var medianuppföljningen 1,0 år; 1,1 år för studierna på psoriasissjukdomarna, 0,6 år för studierna på Crohns sjukdom och 1,0 år för studierna på ulcerös kolit. Maligniteter, exklusive icke‑melanom hudcancer, rapporterades hos 62 patienter efter en uppföljning av 11 561 patientår (en incidens på 0,54 per 100 patientårs uppföljning för patienter som behandlades med ustekinumab). Incidensen av rapporterade maligniteter hos patienter som behandlades med ustekinumab var jämförbart med det förväntade antalet i den allmänna populationen (standardiserad incidensratio = 0,93 [95 % konfidensintervall: 0,71; 1,20], justerat för ålder, kön och etnicitet). De mest frekvent noterade maligniteterna, andra än icke‑melanom hudcancer, var prostatacancer, kolorektalcancer, melanom och bröstcancer. Incidensen av icke‑melanom hudcancer hos patienter som behandlades med ustekinumab var 0,49 per 100 patientårs uppföljning (56 patienter efter en uppföljning av 11 545 patientår). Förhållandet av patienter med basalcellscancer jämfört med patienter med skivepitelcancer (3:1), är jämförbar med förhållandet som kan förväntas i den allmänna populationen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighets- och infusionsrelaterade reaktioner

I intravenösa induktionsstudier på Crohns sjukdom och ulcerös kolit rapporterades inga fall av anafylaxi eller andra svåra infusionsrelaterade reaktioner efter en intravenös enkeldos. I dessa studier rapporterades att biverkningar uppstod under eller inom en timme efter infusionen hos 2,2 % av de 785 placebobehandlade patienterna och 1,9 % av de 790 patienter som behandlades med den rekommenderade dosen ustekinumab. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner på infusionen har rapporterats efter marknadsintroduktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Pediatriska patienter 6 år och äldre med plackpsoriasis

Säkerheten för ustekinumab har studerats i två fas 3‑studier på pediatriska patienter med måttlig till svår plackpsoriasis. Den första studien gjordes på 110 patienter mellan 12 och 17 år som behandlades i upp till 60 veckor och den andra studien gjordes på 44 patienter mellan 6 och 11 år som behandlades i upp till 56 veckor. Generellt liknade de biverkningar som rapporterades i dessa två studier med säkerhetsdata upp till 1 år dem som observerats i tidigare studier på vuxna med plackpsoriasis.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Engångsdoser upp till 6 mg/kg har administrerats intravenöst i kliniska studier utan dosbegränsande toxicitet. Vid överdosering rekommenderas att patienten kontrolleras med avseende på eventuella tecken eller symtom på biverkningar och att lämplig symtomatisk behandling omedelbart påbörjas.

Otulfi tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats https://www.ema.europa.eu

Verkningsmekanism

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp som binder med specificitet till den delade p40-proteinenheten av de humana cytokinerna interleukin (IL)‑12 och IL‑23. Ustekinumab hämmar bioaktiviteten hos humant IL‑12 och IL‑23 genom att hindra p40 från att binda till IL‑12Rβ1‑receptorn som uttrycks på immuncellernas yta. Ustekinumab kan inte binda till IL‑12 eller IL‑23 som redan är bundna till IL‑12Rβ1‑receptorer på cellytan. Således är det inte sannolikt att ustekinumab bidrar till komplement- eller antikroppsmedierad cytotoxicitet av celler med IL‑12 och/eller IL‑23 receptorer. IL‑12 och IL‑23 är heterodimera cytokiner som utsöndras av aktiverade antigenpresenterande celler, exempelvis makrofager och dendritiska celler och båda cytokinerna påverkar den immunologiska funktionen. IL‑12 stimulerar naturliga mördar (NK)‑celler och driver differentieringen av CD4‑positiva T‑celler mot T‑hjälpar 1 (Th1) fenotyp, IL‑23 inducerar T‑hjälpar‑17 (Th17)‑reaktionsvägen. Emellertid har onormal reglering av IL‑12 och IL‑23 associerats med immunmedierade sjukdomar, som t.ex. psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom.

Genom att binda den delade p40 subenheten av IL‑12 och IL‑23, kan ustekinumab utöva sina kliniska effekter vid både psoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom genom hämning av Th1‑och Th17‑cytokinreaktionsvägarna, vilka är centrala för patologin vid dessa sjukdomar.

Hos patienter med Crohns sjukdom resulterade behandling med ustekinumab i en minskning av inflammationsmarkörer, såsom C‑reaktivt protein (CRP) och fekalt kalprotektin, under induktionsfasen och dessa låg sedan kvar under underhållsfasen. CRP utvärderades under studieförlängningen och minskningen som observerades under underhållsfasen låg i allmänhet kvar till och med vecka 252.

Immunisering

Under långtidsförlängningen av psoriasisstudie 2 (PHOENIX 2) uppnådde vuxna patienter behandlade med ustekinumab i minst 3,5 år liknande antikroppssvar för både pneumokockpolysackarid- och tetanusvacciner som den icke‑systemiskt behandlade psoriasiskontrollgruppen. Liknande andel vuxna patienter utvecklade skyddande nivåer av antipneumokock- och antitetanusantikroppar och antikroppstitrar var jämförbara mellan ustekinumab‑behandlade och patienter i kontrollgruppen.

Klinisk effekt

Crohns sjukdom

Säkerheten och effekten för ustekinumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom [CDAI] ≥ 220 och ≤ 450). Det kliniska utvecklingsprogrammet bestod av två 8‑veckorsstudier av intravenös infusion (UNITI‑1 and UNITI‑2) som följdes av en 44‑veckors subkutan underhållsstudie med randomiserad utsättning (IM‑UNITI) motsvarande 52 veckors behandling.

Induktionsstudierna inkluderade 1 409 (UNITI‑1, n = 769; UNITI‑2 n = 640) patienter. Primär endpoint för båda induktionsstudierna var den andel patienter som uppvisade ett kliniskt svar (definierat som en minskning i CDAI med ≥ 100 poäng) i vecka 6. Effektdata samlades in och analyserades under vecka 8 för båda studierna. Samtidig dosering med perorala kortikosteroider, immunomodulerare, aminosalicylater och antibiotika var tillåtna och 75 % av patienterna fick fortsättningsvis minst ett av dessa läkemedel. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen en engångsadministrering av den rekommenderade dosen, angiven i steg om cirka 6 mg/kg (se tabell 1, avsnitt Dosering), en fast dos på 130 mg ustekinumab eller placebo i vecka 0.

Patienter i UNITI‑1 hade inte svarat på eller var intoleranta mot tidigare anti‑TNFα‑terapi. Cirka 48 % av patienterna hade inte svarat på 1 tidigare anti‑TNFα-terapi och 52 % hade inte svarat på 2 eller 3 tidigare anti‑TNFα‑terapier. I denna studie hade 29,1 % av patienterna ett otillräckligt initialt svar (primära icke‑svarande patienter), 69,4 % svarade men förlorade effekten (sekundära icke‑svarande patienter) och 36,4 % var intoleranta mot anti‑TNFα‑terapier.

Patienter i UNITI‑2 svarade inte på minst en konventionell terapi, inklusive kortikosteroider eller immunomodulerare, och var antingen anti‑TNF‑α‑naiva (68,6 %) eller hade tidigare fått och svarat på anti‑TNFα‑terapi (31,4 %).

I både UNITI‑1 och UNITI‑2 var det en signifikant större andel av patienterna i den ustekinumab-behandlade gruppen som gav ett kliniskt svar och var i remission jämfört med placebogruppen (tabell 3). Så tidigt som vecka 3 var det kliniska svaret och remissionen betydande hos de ustekinumab-behandlade patienterna och de fortsatte att bli bättre fram till vecka 8. I dessa induktionsstudier var effekten större och bättre bibehållen i patientgruppen med de stegvis anpassade doserna jämfört med gruppen som fick en dos på 130 mg. Stegvis anpassad dosering är därför den rekommenderade intravenösa induktionsdosen.

Tabell 3:     Induktion av kliniskt svar och remission i UNITI‑1 och UNITI‑2

	UNITI‑1*		UNITI‑2**
	Placebo N = 247	Rekommenderad dos av ustekinumab N = 249	Placebo N = 209	Rekommenderad dos av ustekinumab N = 209
Klinisk remission, vecka 8	18 (7,3 %)	52 (20,9 %)a	41 (19,6 %)	84 (40,2 %)a
Kliniskt svar (100 poäng), vecka 6	53 (21,5 %)	84 (33,7 %)b	60 (28,7 %)	116 (55,5 %)a
Kliniskt svar (100 poäng), vecka 8	50 (20,2 %)	94 (37,8 %)a	67 (32,1 %)	121 (57,9 %)a
Svar på 70 poäng, vecka 3	67 (27,1 %)	101 (40,6 %)b	66 (31,6 %)	106 (50,7 %)a
Svar på 70 poäng, vecka 6	75 (30,4 %)	109 (43,8 %)b	81 (38,8 %)	135 (64,6 %)a

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission.

Ett svar på 70 poäng definieras som en minskning av CDAI med minst 70 poäng.

^*     Icke‑svarande på anti‑TNFα

^**   Icke‑svarande på konventionell terapi

^a     p < 0,001

^b     p < 0,01

Underhållsstudien (IM‑UNITI) utvärderade 388 patienter som fick ett kliniskt svar på 100 poäng i vecka 8 efter induktion med ustekinumab i studierna UNITI‑1 och UNITI‑2. Patienterna randomiserades till subkutan underhållsbehandling med antingen 90 mg ustekinumab var 8:e vecka, 90 mg ustekinumab var 12:e vecka eller placebo i 44 veckor. (För rekommenderad underhållsdosering, se avsnitt Dosering i produktresumén för Otulfi injektionsvätska, lösning, i förfylld spruta).

Signifikant högre andelar av patienterna bibehöll klinisk remission och kliniskt svar i de ustekinumab-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen i vecka 44 (se tabell 4).

Tabell 4:     Bibehållande av kliniskt svar och klinisk remission i IM‑UNITI (vecka 44; 52 veckor efter att induktionsdosen initierats)

	Placebo* N = 131†	90 mg ustekinumab var 8:e vecka N = 128†	90 mg ustekinumab var 12:e vecka N = 129†
Klinisk remission	36 %	53 %a	49 %b
Kliniskt svar	44 %	59 %b	58 %b
Kortikosteroidfri klinisk remission	30 %	47 %a	43 %c
Klinisk remission hos patienter:
i remission då underhållsterapin inleds	46 % (36/79)	67 % (52/78)a	56 % (44/78)
som enrollerades från studie CRD3002‡	44 % (31/70)	63 % (45/72)c	57 % (41/72)
som är anti‑TNFα‑naiva	49 % (25/51)	65 % (34/52)c	57 % (30/53)
som enrollerades från studie CRD3001§	26 % (16/61)	41 % (23/56)	39 % (22/57)

Klinisk remission definieras som CDAI < 150; Kliniskt svar definieras som en minskning av CDAI med minst 100 poäng eller genom klinisk remission

^*     Placebogruppen bestod av patienter som svarade på ustekinumab och som randomiserades till att få placebo när underhållsterapin inleddes.

^†     Patienter med ett kliniskt svar på ustekinumab på 100 poäng när underhållsterapin inleddes.

^‡     Patienter som inte svarade på konventionell terapi men svarade på anti‑TNFα‑terapi

^§     Patienter som är anti‑TNFα‑refraktära/intoleranta

^a     p < 0,01

^b     p < 0,05

^c     nominellt signifikant (p < 0,05)

I IM‑UNITI var det 29 av 129 patienter som inte bibehöll svaret på ustekinumab när de behandlades var 12:e vecka och fick dosjustera för att få ustekinumab var 8:e vecka. Svarsförlust definierades som CDAI ≥ 220 poäng och ≥ 100 poängs ökning från CDAI vid baseline. Hos dessa patienter uppnåddes klinisk remission hos 41,4 % av patienterna 16 veckor efter dosjusteringen.

Patienter som inte svarat kliniskt på induktion med ustekinumab i vecka 8 i induktionsstudierna UNITI‑1 och UNITI‑2 (476 patienter) ingick i den icke‑randomiserade delen av underhållsstudien (IM‑UNITI) och fick vid denna tidpunkt en subkutan injektion med 90 mg ustekinumab. Åtta veckor senare uppnådde 50,5 % av patienterna ett kliniskt svar och fortsatte att få underhållsdoser var 8:e vecka. Bland dessa patienter, som fortsättningsvis fick underhållsdoser, bibehöll en majoritet ett svar (68,1 %) och uppnådde remission (50,2 %) i vecka 44, vilket är ungefär samma proportioner som de patienter som initialt svarade på induktion med ustekinumab.

Av 131 patienter, som svarade på induktion med ustekinumab och randomiserades till placebogruppen när underhållsstudien inleddes, slutade senare 51 att svara och fick 90 mg ustekinumab subkutant var 8:e vecka. Majoriteten av patienterna som slutade svara och återupptog ustekinumab-behandlingen, gjorde det inom 24 veckor efter induktionsinfusionen. Av dessa 51 patienter uppvisade 70,6 % ett kliniskt svar och 39,2 % uppnådde klinisk remission 16 veckor efter att ha fått den första subkutana dosen med ustekinumab.

I IM‑UNITI kunde patienter som slutfört studiens 44 veckor fortsätta behandlingen i en studieförlängning. Bland de 567 patienter, som blev inkluderade i och behandlade med ustekinumab i studieförlängningen, bibehölls klinisk remission och svar generellt sett fram till vecka 252, både för patienter som inte svarade på TNF‑terapi och de som inte svarade på konventionell terapi.

Inga nya säkerhetsfrågor identifierades i denna studieförlängning med upp till 5 års behandling hos patienter med Crohns sjukdom.

Endoskopi

Slemhinnans utseende vid endoskopi utvärderades hos 252 patienter vars baseline för sjukdomsaktivitet, enligt endoskopi, kvalificerade dem för en substudie. Primär endpoint var förändring i baseline för Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES‑CD), en sammansatt poäng som omfattar 5 segment av ileum och kolon med avseende på närvaro/storlek av sår, andel slemhinna täckt av sår, andel slemhinna påverkad av andra lesioner samt närvaro/typ av förträngningar/strikturer. I vecka 8, efter en intravenös induktionsdos, var förändringen i SES‑CD större i ustekinumab-gruppen (n = 155, genomsnittlig förändring = ‑2,8) än i placebo-gruppen (n = 97, genomsnittlig förändring = ‑0,7, p = 0,012).

Fistelsvar

I en subgrupp av patienter med läckande fistlar vid baseline (8,8 %; n = 26) fick 12/15 (80 %) av de ustekinumab-behandlade patienterna ett fistelsvar under 44 veckor (definierat som ≥ 50 % minskning från baseline i induktionsstudien med avseende på antalet läckande fistlar) jämfört med 5/11 (45,5 %) som fick placebo.

Hälsorelaterad livskvalitet

Hälsorelaterad livskvalitet bedömdes med enkäterna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBDQ) och SF‑36. Vid vecka 8 var graden av förbättringar hos patienterna som fick ustekinumab statistiskt signifikant större och av klinisk betydelse baserat på total poäng från IBDQ och SF‑36 Mental Component Summary Score i både UNITI‑1 och UNITI‑2, och även SF‑36 Physical Component Summary Score i UNITI‑2 jämfört med placebo. Dessa förbättringar bibehölls generellt sett bättre hos de ustekinumab-behandlade patienterna i IM‑UNITI‑studien fram till vecka 44 jämfört med placebo. En förbättring av hälsorelaterad livskvalitet bibehölls generellt sett under förlängningen fram till vecka 252.

Immunogenicitet

Antikroppar mot ustekinumab kan utvecklas under ustekinumabbehandling och de flesta är neutraliserande. Bildandet av antikroppar mot ustekinumab är förknippat med ökad clearance av ustekinumab hos patienter med Crohns sjukdom. Ingen minskad effekt observerades. Det finns inget tydligt samband mellan närvaron av antikroppar mot ustekinumab och förekomsten av reaktioner vid injektionsstället.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedlet som innehåller ustekinumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen vad gäller Crohns sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Efter den rekommenderade intravenösa induktionsdosen var medianen för toppvärdet av serumkoncentrationen av ustekinumab, uppmätt 1 timme efter infusionen, 126,1 μg/ml hos patienter med Crohns sjukdom.

Distribution

Medianvärdet för distributionsvolymen i slutfasen (Vz) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 57 och 83 ml/kg.

Metabolism

De exakta metabolismvägarna för ustekinumab är inte kända.

Eliminering

Medianvärdet för systemisk clearance (CL) efter en intravenös engångsadministrering till patienter med psoriasis låg mellan 1,99 och 2,34 ml/dag/kg. Medianvärdet av halveringstiden (t_1/2) för ustekinumab var ungefär 3 veckor för patienter med Crohns sjukdom, psoriasis och/eller psoriasisartrit och låg inom intervallet 15 till 32 dagar i alla psoriasis- och psoriasisartritstudierna.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Den systemiska exponeringen av ustekinumab (C_max och AUC) ökade i huvudsak dosproportionerligt efter en intravenös engångsadministrering i ett doseringsintervall från 0,09 mg/kg till 4,5 mg/kg.

Särskilda populationer

Inga farmakokinetiska uppgifter finns tillgängliga för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Inga specifika studier har utförts med intravenöst ustekinumab på äldre eller pediatriska patienter.

Hos patienter med Crohns sjukdom påverkades variationen hos ustekinumabs clearance av kroppsvikt, serumalbuminnivå, kön och status för antikroppar mot ustekinumab då kroppsvikt var den viktigaste faktorn som påverkade distributionsvolymen. Vid Crohns sjukdom påverkades clearance dessutom av C‑reaktivt protein, status för behandlingssvikt av TNF‑antagonist och ras (asiater jämfört med icke‑asiater). Påverkan av dessa kovariater på respektive farmakokinetiska parametrar låg inom ± 20 % av det typiska referensvärdet, vilket innebär att dosjustering inte är motiverat för dessa kovariater. Samtidig användning av immunomodulerare hade inte någon signifikant påverkan på ustekinumabs disposition.

Reglering av CYP450‑enzymer

Effekten av IL‑12 eller IL‑23 på regleringen av CYP450‑enzymer har utvärderats i en in vitro‑studie där humana hepatocyter användes. Studien visade att IL‑12 och/eller IL‑23 i koncentrationen 10 ng/ml inte påverkade enzymaktiviteten för humana CYP450‑enzymer (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4; se avsnitt Interaktioner).

Icke‑kliniska uppgifter visade inga särskilda risker för människa (t.ex. organtoxicitet) baserat på studier av upprepad dostoxicitet och utvecklings- och fortplantningstoxicitet, inklusive säkerhetsfarmakologiska utvärderingar. I studier på utvecklings- och fortplantningstoxicitet i cynomolgusapor observerades varken skadliga effekter på reproduktionsindex för hanar eller några medfödda missbildningar eller utvecklingstoxicitet. Inga skadliga effekter på reproduktionsindex för honor observerades vid användning av en analog antikropp till IL‑12/23 på möss.

Dosnivåerna i djurstudier var upp till ungefär 45 gånger högre än den högsta motsvarande dosen avsedd att administreras till psoriasispatienter och resulterade i 100 gånger högre toppvärden för serumkoncentrationer i apor än de som observerades i människor.

Inga carcinogenicitetsstudier har utförts med ustekinumab på grund av att det saknas lämpliga modeller för en antikropp utan korsreaktivitet med IL‑12/23‑p40 hos gnagare.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 130 mg ustekinumab i 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab är en helt human IgG1κ monoklonal antikropp mot interleukin (IL)‑12/23 framställd i en ovarie-cellinje från kinesisk hamster med rekombinant DNA‑teknik.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetatdihydrat

L-histidin

L-histidinmonohydrokloridmonohydrat

L-metionin

Polysorbat 80 (E 433)

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Otulfi ska endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

Otulfi ska inte administreras samtidigt i samma intravenösa kanal som andra läkemedel.

Miljöinformationen för ustekinumab är framtagen av företaget Accord Healthcare AB för Absimky, Imuldosa

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Får ej frysas.

Brukslösningen har visats ha en kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar vid 15-25 °C.

Sätt inte tillbaka i kylskåp efter spädning.

Ur en mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart såvida inte spädningsmetoden utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omgående är förvaringstiderna och förvaringsförhållandena för brukslösningen användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C). Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övriga hantering

Lösningen i injektionsflaskan med Otulfi får inte skakas. Lösningen ska inspekteras visuellt beträffande partiklar eller missfärgning före administrering. Lösningen är klar, färglös till svagt brungul. Lösningen ska inte användas om den är missfärgad eller grumlig eller om den innehåller främmande partiklar.

Spädning

Otulfi koncentrat till infusionsvätska, lösning, måste spädas och beredas med aseptisk teknik av hälso- och sjukvårdspersonal.

1.       Beräkna dos och antalet Otulfi injektionsflaskor som krävs baserat på patientens vikt (se avsnitt Dosering, tabell 1). Varje 26 ml injektionsflaska Otulfi innehåller 130 mg ustekinumab. Använd endast hela injektionsflaskor med Otulfi.

2.       Ta ut och kassera en volym natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) från en 250 ml infusionspåse som motsvarar den volym Otulfi som ska tillsättas. (Kassera 26 ml natriumklorid för varje injektionsflaska Otulfi som behövs; för 2 injektionsflaskor – kassera 52 ml, för 3 injektionsflaskor – kassera 78 ml, for 4 injektionsflaskor – kassera 104 ml.)

3.       Ta ut 26 ml Otulfi från varje injektionsflaska som behövs och tillsätt det till 250 ml infusionspåsen. Slutvolymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Blanda varsamt.

4.       Granska den utspädda lösningen visuellt innan den administreras. Använd ej om det finns synliga ogenomskinliga partiklar, missfärgningar eller främmande partiklar.

5.       Administrera den utspädda lösningen under en tidsperiod på minst en timme. Infusionen ska genomföras inom 24 timmar efter spädning i infusionspåsen.

6.       Använd endast ett infusionsset med ett sterilt, icke‑pyrogent, lågproteinbindande in-line-filter (porstorlek 0,2 mikrometer).

7.       Varje injektionsflaska är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös till svagt brungul lösning.