Tivdak som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller metastaserad cervixcancer med sjukdomsprogression vid eller efter systemisk behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Tivdak ska sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar. Före den första infusionen och när det är kliniskt indicerat ska en ögonspecialist genomföra en ögonundersökning, däribland av synskärpan och med spaltlampa (se ”Ögonvård” i slutet av detta avsnitt och i avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Den rekommenderade dosen av Tivdak är 2 mg/kg (upp till högst 200 mg för patienter ≥ 100 kg) var 3:e vecka fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Dosjustering

Rekommenderat dosminskningsschema för Tivdak finns i tabell 1. Tivdak ska sättas ut permanent hos patienter som inte tolererar 0,9 mg/kg.

Tabell 1: Dosminskningsschema

	Dosnivå
Startdos	2 mg/kg (upp till högst 200 mg)
Första dosminskningen	1,3 mg/kg (upp till högst 130 mg)
Andra dosminskningen	0,9 mg/kg (upp till högst 90 mg)

Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar finns i tabell 2. Patienter ska remitteras till en ögonspecialist så snart som möjligt för bedömning av nya eller förvärrade okulära symtom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 2: Dosjustering

Biverkning	Svårighets-grad*	Förekomst	Dosjustering
Keratit	Grad 1	Alla	Gör uppehåll i doseringen till klinisk stabilitet har uppnåtts och återuppta sedan behandlingen med samma dos.
	Grad 2	Första förekomsten	Gör uppehåll i doseringen till grad ≤ 1 uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå.
		Andra förekomsten	Gör uppehåll i doseringen till grad ≤ 1 uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå. Om symtomen inte förbättras till grad ≤ 1 ska behandlingen sättas ut permanent.
		Tredje förekomsten	Sätt ut permanent.
	Grad 3 eller 4	Alla	Sätt ut permanent.
Konjunktival ulceration	Grad 1 eller 2	Första förekomsten	Gör uppehåll i doseringen till klinisk stabilitet har uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå.
		Andra förekomsten eller ytterligare	Gör uppehåll i doseringen till klinisk stabilitet har uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå. Om ingen stabilisering eller förbättring ses ska behandlingen sättas ut permanent.
	Grad 3 eller 4	Alla	Sätt ut permanent.
Ärrbildning i bindhinna eller hornhinna eller symblefaron	Alla grader	Alla	Sätt ut permanent.
Bindhinneinflammation eller andra okulära reaktioner	Grad 1	Alla	Gör uppehåll i doseringen till klinisk stabilitet har uppnåtts och återuppta sedan behandlingen med samma dos.
	Grad 2	Första förekomsten	Gör uppehåll i doseringen till grad ≤ 1 uppnåtts och återuppta sedan behandlingen med samma dos.
		Andra förekomsten	Gör uppehåll i doseringen till grad ≤ 1 uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå. Om ingen förbättring till grad ≤ 1 sker ska behandlingen sättas ut permanent.
		Tredje förekomsten	Sätt ut permanent.
	Grad 3 eller 4	Alla	Sätt ut permanent.
Perifer neuropati	Grad 2 eller 3	Alla (första eller försämring av befintligt tillstånd)	Gör uppehåll i doseringen till grad ≤ 1 uppnåtts och återuppta sedan behandlingen vid nästa lägre dosnivå.
	Grad 4	Alla	Sätt ut permanent.
Svåra kutana biverkningar (däribland Stevens-Johnsons syndrom (SJS))	Misstänkt (alla grader)	Alla	Sätt omedelbart ut dosen och rådfråga specialist för att bekräfta diagnosen.
	Bekräftad grad 3 eller 4	Alla	Sätt ut permanent.

* Toxicitet klassificerades enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) där grad 1 är lindrig, grad 2 är måttlig, grad 3 är svår och grad 4 är livshotande

Missade doser

Om en planerad dos av Tivdak missas ska den administreras så snart som möjligt. Administreringsschemat ska justeras för att bibehålla lämpligt intervall mellan doserna.

Ögonvård

Patienterna ska följa följande rekommendationer för att minska risken för okulära biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ögonundersökning av behandlande vårdgivare

Före varje infusion ska behandlande vårdgivare undersöka patientens ögon, däribland kontrollera normala ögonrörelser och fråga om patienten har några tecken eller symtom på okulära biverkningar. Patienten ska remitteras till ögonspecialist om patienten uppvisar tecken eller symtom på okulära biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lokala ögondroppar med kortikosteroider utan konserveringsmedel (t.ex. dexametason 0,1 %, 3 gånger dagligen eller motsvarande enligt ordination)

Patienterna ska instrueras att administrera 1 droppe i varje öga 3 gånger dagligen, med start 1 dag före varje infusion och fortsätta administrera enligt ordination i 3 dagar efter varje infusion.

Lokala kärlsammandragande ögondroppar utan konserveringsmedel (t.ex. brimonidintartrat 0,2 %, 3 droppar per öga eller motsvarande enligt ordination)

Dropparna ska administreras i båda ögonen omedelbart före varje infusion.

Kylpåsar

Efter att ögondroppar har administrerats ska kylande ögonpåsar läggas på patientens ögon innan infusionen inleds samt användas under infusionen och i 30 minuter efteråt.

Lokala smörjande ögondroppar utan konserveringsmedel

Patienterna ska instrueras att administrera smörjande ögondroppar flera gånger varje dag under behandlingen och i 30 dagar efter den sista dosen Tivdak.

Kontaktlinser

Patienterna ska rådges att de ska undvika att använda kontaktlinser under hela behandlingen om inte deras ögonspecialist anger något annat.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt (kreatininclearance [CrCL] > 60-90 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-60 ml/min). Tisotumabvedotin har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCL 15-< 30 ml/min) eller terminal njursjukdom (CrCL < 15 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin på > 1 till 1,5 × övre gränsen för normalvärdet [ULN] oavsett aspartataminotransferasvärde [ASAT-värde], eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN, definierat enligt kriterierna för nedsatt leverfunktion från National Cancer Institute). Eftersom exponeringen förväntas öka hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion ska emellertid försiktighet iakttas vid behandling av patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Tisotumabvedotin har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tivdak för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tivdak är avsett för intravenös användning. Den rekommenderade dosen måste administreras som intravenös infusion under 30 minuter. Tisotumabvedotin får inte administreras som intravenös push- eller bolusinjektion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Okulära biverkningar

Okulära biverkningar har uppstått hos patienter som behandlas med tisotumabvedotin i kliniska studier på patienter med cervixcancer (se avsnitt Biverkningar). De vanligaste biverkningarna var bindhinneinflammation, torrt öga, keratit och blefarit.

Före första infusionen och när det är kliniskt indicerat ska patienterna remitteras till en ögonspecialist för en fullständig ögonundersökning (däribland av synskärpa och med spaltlampa). Före varje infusion ska behandlande vårdgivare undersöka patientens ögon, däribland kontrollera normala ögonrörelser och fråga om patienten har några tecken eller symtom på okulära biverkningar. Patienterna ska övervakas beträffande nya eller förvärrade okulära tecken och symtom och så snart som möjligt remitteras till ögonspecialist om det krävs. Patienterna ska instrueras att snabbt rapportera nya eller förvärrade okulära tecken eller symtom. Beroende på biverkningens svårighetsgrad kan man göra uppehåll i behandlingen med Tivdak, minska dosen eller sätta ut behandlingen permanent (se avsnitt Dosering).

Patienterna ska följa rekommendationerna i underavsnittet ”Ögonvård” i avsnitt Dosering för att minska risken för okulära biverkningar (se avsnitt Dosering).

Perifer neuropati

Perifer neuropati har uppstått vid behandling med tisotumabvedotin, däribland händelser av grad 3 (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas beträffande allmänna symtom på neuropati, till exempel parestesi, pirrande eller svidande känsla, neuropatisk smärta, muskelsvaghet eller dysestesi. För patienter som upplever ny eller förvärrad perifer neuropati kan det vara nödvändigt att avbryta eller minska dosen, eller att sätta ut Tivdak permanent (se avsnitt Dosering).

Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar, inklusive dödsfall på grund av SJS eller livshotande SJS, kan uppstå hos patienter som behandlas med tisotumabvedotin. Patienterna ska övervakas beträffande tecken eller symtom på svåra kutana biverkningar som mållesioner, förvärrade hudreaktioner, hudblåsor eller flagnande hud, smärtsamma sår i mun, näsa, hals eller runt könsorganet, feber eller influensaliknande symtom samt svullna lymfkörtlar. Om tecken eller symtom på svåra kutana biverkningar uppstår ska behandlingen med Tivdak omedelbart avbrytas tills reaktionens etiologi har fastställts. Tidig konsultation med specialist rekommenderas för att säkerställa högre diagnostisk precision och lämplig behandling. Tivdak ska sättas ut permanent vid bekräftade svåra kutana biverkningar av grad 3 eller 4, däribland SJS (se avsnitt Dosering).

Embryofetal toxicitet

Baserat på dess verkningsmekanism och data från djurstudier kan tisotumabvedotin orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor, däribland embryofetal toxicitet och strukturella missbildningar (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska verifieras innan behandling med Tivdak påbörjas. Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under behandling med Tivdak och i 2 månader efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Patienter som exkluderats från kliniska studier

Patienter med följande tillstånd exkluderades från kliniska studier: kliniskt signifikant aktiv okulär ytsjukdom, tidigare ärrbildande bindhinneinflammation eller okulär SJS, perifer neuropati av grad ≥ 2, kliniskt signifikanta blödningsproblem eller blödningsrisker eller kardiovaskulära risker (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data ska tisotumabvedotin användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den potentiella nyttan/risken på individuell basis.

Inga formella läkemedelsinteraktionsstudier med tisotumabvedotin har genomförts.

CYP3A4-hämmare, -substrat och -inducerare

Läkemedelsinteraktionsstudier

Kliniska studier

Starka CYP3A4-hämmare: ketokonazol (en stark CYP3A4-hämmare) administrerat samtidigt med ett annat antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) som innehåller MMAE ökade exponeringen för MMAE utan förändring av exponeringen för ADC. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare med tisotumabvedotin skulle sannolikt ge liknande effekter på okonjugerat MMAE och ADC. Försiktighet ska iakttas vid behandling med starka CYP3A4-hämmare. Patienter som får tisotumabvedotin samtidigt som de får starka CYP3A4-hämmare (t.ex. boceprevir, klaritromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) ska övervakas noga beträffande biverkningar.

Starka CYP3A4-inducerare: rifampicin (en stark CYP3A4-inducerare) administrerat samtidigt med ett annat ADC som innehåller MMAE minskade exponeringen för MMAE utan förändring av exponeringen för ADC. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare med tisotumabvedotin skulle sannolikt ge liknande effekter på okonjugerat MMAE och ADC.

Känsliga CYP3A4-substrat: ett annat ADC som innehåller MMAE administrerat samtidigt med midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat) påverkade inte exponeringen för midazolam. På samma sätt förväntas inte tisotumabvedotin påverka exponeringen för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4‑enzymer.

In vitro-studier

Transportörssystem: MMAE är ett substrat av P-glykoprotein (P‑gp) men inte en P‑gp-hämmare.

Det finns inga data från användningen av tisotumabvedotin hos gravida kvinnor.

Baserat på dess verkningsmekanism och data från djurstudier kan tisotumabvedotin orsaka skador på embryo och foster när det administreras till gravida kvinnor, däribland embryofetal toxicitet och strukturella missbildningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tivdak skall endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med tisotumabvedotin.

Det är okänt om tisotumabvedotin utsöndras i bröstmjölk. En risk för ammade barn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Tivdak och i minst 3 veckor efter den sista dosen.

Data från djurstudier har visat att tisotumabvedotin kan försämra fertiliteten hos män och kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor och män

Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska verifieras innan behandling med Tivdak sätts in. Fertila kvinnor ska uppmanas att alltid använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 2 månader efter att behandlingen avslutas.

Män med fertila, kvinnliga partner ska rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen av Tivdak.

Tisotumabvedotin har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Baserat på potentiella biverkningar såsom okulära biverkningar och perifer neuropati (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar) ska patienter rådges att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner tills de är säkra på att Tivdak inte påverkar dem negativt. Patientens kliniska status ska tas i beaktande vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som ställer krav på omdöme, motorik eller kognition.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Om inget annat anges baseras frekvensen av biverkningar på biverkningsfrekvensen oavsett orsak som identifierats hos 425 patienter som fått minst en dos tisotumabvedotin 2 mg/kg intravenöst med en medianvaraktighet på 3,7 månader i kliniska studier.

De vanligaste biverkningarna (≥ 25 %) var perifer neuropati (39 %), illamående (37 %), epistaxis (33 %), bindhinneinflammation (32 %), alopeci (31 %), anemi (27 %) och lös avföring (25 %).

Svåra (grad ≥ 3) biverkningar inträffade hos 56 % av patienterna. De vanligaste svåra biverkningarna (≥ 2 %) var anemi (10 %), perifer neuropati (6 %), utmattning (5 %), buksmärta (3 %), neutropeni (3 %), kräkningar (2 %), asteni (2 %) och lös avföring (2 %).

Allvarliga biverkningar inträffade hos 37 % av patienterna. De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 2 %) var buksmärta (2 %), förstoppning (2 %), pyrexi (2 %), perifer neuropati (2 %) och kräkningar (2 %). Dödliga biverkningar skedde hos 2 % av patienterna.

Biverkningar som ledde till behandlingsutsättning inträffade hos 15 % av patienterna som fick tisotumabvedotin. De vanligaste biverkningarna som ledde till behandlingsutsättning (≥ 2 %) var perifer neuropati (7 %), bindhinneinflammation (2 %) och keratit (2 %).

Biverkningar som ledde till avbrott i doseringen inträffade hos 37 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrott i doseringen (≥ 2 %) var bindhinneinflammation (6 %), perifer neuropati (6 %) och keratit (3 %).

Biverkningar som ledde till dosminskning inträffade hos 25 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosminskning (≥ 2 %) var perifer neuropati (6 %), bindhinneinflammation (5 %) och keratit (3 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som har observerats under kliniska studier med tisotumabvedotin anges enligt MedDRA‑klassificeringen av organsystem och föredragna termer (se tabell 3). Inom varje klassificering av organsystem anges biverkningar i följande frekvenskategorier: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningarna efter fallande frekvens.

Tabell 3: Biverkningar

Organsystem	Frekvenskategori	Biverkning
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	anemi
	Vanliga	neutropeni
	Mindre vanliga	febril neutropeni
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	perifer neuropati1
Ögon	Mycket vanliga	bindhinneinflammation, torrt öga2, keratit
	Vanliga	ögonirritation3, blefarit, punktatakeratit, ulcerativ keratit, ögonpruritus, okulär hyperemi, bindhinnesår, entropion, bindhinnehyperemi, episklerit, meibomit
	Mindre vanliga	hornhinneerosion, trikiasis, förekomst av vitalfärgning av hornhinna, bindhinneärr, keratopati, bindhinnesjukdom, bindhinneerosion, ögonlocksödem, madaros, dysfunktion i Meiboms körtel, ödem runt ögonhåla, symblefaron, kronisk vagel, skrapsår på bindhinna, bindhinneödem, hornhinnedegeneration, hornhinneirritation, hornhinnegrumling, hornhinneärr, hornhinneförtunning, ögonlocksrodnad, krustor i ögonkant, icke-infektiös bindhinneinflammation, svullet ögonlock
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	epistaxis
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	illamående4, lös avföring5, förstoppning, buksmärta6, kräkningar
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	alopeci, hudutslag7, pruritus
	Mindre vanliga	erythema multiforme, bullös dermatit, Stevens-Johnsons syndrom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	utmattning, pyrexi, asteni

¹Perifer neuropati innefattar perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, parestesi, perifer sensomotorisk neuropati, muskulär svaghet, perifer motorisk neuropati, hypoestesi, gångavvikelse, neuralgi, svidande känsla, demyeliniserande polyneuropati, neurotoxicitet, polyneuropati, känselnedsättning och brännande förnimmelse i hud

²Torrt öga innefattar torrt öga och ökad tårproduktion

³Ögonirritation innefattar ögonflytning, ögonsmärta, ögonirritation och ögonödem

⁴Illamående innefattar illamående och kväljningar

⁵Lös avföring innefattar lös avföring och gastroenterit

⁶Buksmärta innefattar buksmärta, högt sittande buksmärta, obehag i buken, lågt sittande buksmärta och bukömhet

⁷Hudutslag innefattar hudutslag, makulopapulärt utslag, erytem, eksem, makulärt hudutslag, akneiform dermatit, utslag med varblåsor, urtikaria, dermatit, allergisk dermatit, erytematöst hudutslag, hudirritation och hudtoxicitet

Beskrivning av utvalda biverkningar

Okulära biverkningar

Okulära biverkningar inträffade hos 55 % av de 425 patienter med cervixcancer som behandlades med tisotumabvedotin i olika kliniska studier. De vanligaste biverkningarna var bindhinneinflammation (32 %), torrt öga (17 %), keratit (12 %) och blefarit (5 %). Okulära biverkningar av grad 3 inträffade hos 3 % av patienterna. Fall av ulcerativ keratit av grad 3 rapporterades hos 1,2 % av patienterna. Okulära biverkningar av grad 4 inträffade hos 0,2 % av patienterna, däribland ulcerativ keratit.

Mediantiden till debut av den första okulära biverkningen oavsett grad var 1,2 månader (intervall: 0 till 17,1). Okulära biverkningar ledde till att behandlingen sattes ut hos 6 % av patienterna, avbrott i doseringen hos 13 % och dosminskning hos 12 %. Av de patienter som upplevde okulära biverkningar hade biverkningarna återgått fullständigt hos 59 % av patienterna och delvis förbättrats hos 31 % vid sista uppföljningen. Av de patienter som hade pågående okulära biverkningar vid sista uppföljningen hade 28 % högst grad 1, 10 % hade högst grad 2 och 3 % hade högst grad 3. Hos de patienter där biverkningarna återgick fullständigt var mediantiden till återgång 0,59 månader (intervall: 0 till 12,6) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Perifer neuropati

Perifer neuropati inträffade hos 39 % av de 425 patienter med cervixcancer som behandlades med tisotumabvedotin i olika kliniska studier. 6 % var av grad 3. De vanligaste biverkningarna av perifer neuropati oavsett grad var perifer sensorisk neuropati (23 %), perifer neuropati (5 %), parestesi (4 %), perifer sensomotorisk neuropati (3 %) och muskulär svaghet (3 %).

Mediantiden till debut av den första biverkningen av perifer neuropati oavsett grad var 2,4 månader (intervall: 0 till 11,3). Av de patienter som upplevde perifer neuropati hade biverkningarna återgått fullständigt hos 18 % av patienterna och delvis förbättrats hos 21 % vid sista uppföljningen. Av de patienter som hade pågående perifer neuropati vid sista uppföljningen hade 45 % högst grad 1, 27 % hade högst grad 2 och 10 % hade högst grad 3. Hos de patienter där biverkningarna återgick fullständigt var mediantiden till återgång 0,72 månader (intervall: 0 till 20,7) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar inträffade hos 1,6 % av de 425 patienter med cervixcancer som behandlades med tisotumabvedotin i olika kliniska studier, däribland erythema multiforme (0,7 %), bullös dermatit (0,5 %) och SJS (0,5 %). Svåra kutana biverkningar av grad ≥ 3 inträffade hos 0,5 % av patienterna varav 1 patient avled.

Mediantiden till debut av den första händelsen av svåra kutana biverkningar oavsett grad var 0,2 månader (intervall: 0,1 till 0,9). Av de patienter som upplevde svåra kutana biverkningar hade dessa återgått fullständigt hos 43 % av patienterna vid sista uppföljningen. Hos de patienter där biverkningarna återgick fullständigt var mediantiden till återgång 0,79 månader (intervall: 0,5 till 2,3).

Biverkningar i magtarmkanalen

Illamående, lös avföring, förstoppning, buksmärta och kräkningar var de vanligaste biverkningarna i magtarmkanalen oavsett grad som rapporterades hos de 425 patienter med cervixcancer som behandlades med tisotumabvedotin. Illamående förekom hos 37 % av patienterna och var av grad ≥ 3 hos 1 % av patienterna. Lös avföring förekom hos 25 % av patienterna och var av grad ≥ 3 hos 2 % av patienterna. Förstoppning förekom hos 24 % av patienterna och var av grad ≥ 3 hos 1 % av patienterna. Buksmärta förekom hos 22 % av patienterna och var av grad ≥ 3 hos 3 % av patienterna. Kräkningar förekom hos 20 % av patienterna och var av grad ≥ 3 hos 2 % av patienterna.

Särskilda populationer

Äldre

Av de 425 patienter med cervixcancer som behandlades med tisotumabvedotin i olika kliniska studier var 60 (14 %) ≥ 65 år gamla. Biverkningar av grad ≥ 3 inträffade hos 60 % av patienterna ≥ 65 år och hos 55 % av patienterna < 65 år. Allvarliga biverkningar inträffade hos 35 % av patienterna ≥ 65 år och hos 38 % av patienterna < 65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inget känt motgift för överdosering av tisotumabvedotin. Vid överdosering ska patienten övervakas noga med avseende på biverkningar och stödbehandling ska administreras.

Verkningsmekanism

Tisotumabvedotin är ett antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) som riktar in sig på vävnadsfaktor (TF), ett protein som finns på cellytan och uttrycks på förhöjda nivåer på flera olika solida tumörer jämfört med normal vävnad. Den lilla molekylen MMAE är ett mikrotubulistörande ämne som binder till antikroppen via en proteasklyvbar länk. Tisotumabvedotin binder vid TF‑uttryckande tumörceller, ADC‑TF-komplexet internaliseras och lokal frisättning av MMAE sker via proteolytisk klyvning. MMAE stör nätverket av mikrotubuli hos aktivt delande celler, vilket leder till att cellcykeln stoppas och cellen dör genom apoptos.

Direkt cytotoxicitet i TF‑uttryckande celler, cytotoxicitet för närliggande celler, antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, antikroppsberoende cellulär fagocytos och immunogen celldöd har påvisats in vitro med tisotumab och/eller tisotumabvedotin.

Immunogenitet

Anti-läkemedelsantikroppar (ADA) detekterades i flera fall (5 % i de olika kliniska studierna). Ingen evidens för ADA-inverkan på farmakokinetik, effekt eller säkerhet har observerats, men tillgängliga data är fortfarande begränsade.

Hjärtats elektrofysiologi

Effekten av tisotumabvedotin (2 mg/kg var 3:e vecka) på QTc-intervallet har utvärderats hos 153 patienter. Vid en dosering på 2 mg/kg var 3:e vecka hade tisotumabvedotin ingen kliniskt betydande effekt på QTc-förlängning.

Klinisk effekt och säkerhet

Cervixcancer

SGNTV-003

Effekten av tisotumabvedotin utvärderades i en öppen, randomiserad multicenterstudie i fas 3 (SGNTV-003) hos 502 patienter med recidiverande eller metastaserad cervixcancer som tidigare fått en eller två systemiska behandlingsregimer som innefattade dubbel kemoterapi (patienter utan tidigare exponering för platina tilläts) med eller utan bevacizumab och ett anti‑PD‑1/PD‑L1-medel beroende på lämplighet och tillgänglighet. Patienterna randomiserades 1:1 att få antingen tisotumabvedotin 2 mg/kg intravenöst var 3:e vecka eller prövarens val av kemoterapi (topotekan, vinorelbin, gemcitabin, irinotekan eller pemetrexed) tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffade.

Randomiseringen stratifierades efter ECOG-funktionsstatus (0 eller 1), tidigare administrering av bevacizumab (ja eller nej), region (USA, EU, annan) och tidigare administrering av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 (ja eller nej). Tumörens svar bedömdes var 6:e vecka under de första 30 veckorna och därefter var 12:e vecka.

Patienterna exkluderades från studien om de hade primär neuroendokrin, lymfoid eller sarkomatoid histologi, kliniskt signifikant aktiv okulär ytsjukdom, tidigare episoder av ärrbildande bindhinneinflammation eller okulär SJS, perifer neuropati av grad ≥ 2, kliniskt signifikanta blödningsproblem eller blödningsrisker, däribland kända koagulationsdefekter, diffus alveolär blödning på grund av vaskulit eller känd blödningsdiates, eller signifikanta kardiovaskulära problem eller risker.

Det primära effektmåttet i studien var total överlevnad (OS). Huvudsakliga sekundära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) och bekräftad objektiv svarsfrekvens (ORR) enligt prövarens bedömning med RECIST v1.1.

Av de 502 patienterna som randomiserades till studien var medianåldern 50 år (intervall: 26 till 80). 49 % av patienterna var vita, 36 % var asiater och 2 % var svarta. 17 % av patienterna var ≥ 65 år. 20 % av patienterna hade latinamerikanskt ursprung. 63 % av patienterna hade skivepitelkarcinom, 32 % hade adenokarcinom och 5 % hade adenoskvamös histologi. ECOG-funktionsstatus var 0 (54 %) eller 1 (46 %). 61 % av patienterna hade tidigare fått 1 linje med systemisk behandling och 38 % hade tidigare fått 2 linjer med systemisk behandling. Sex patienter (1,2 %) hade inte fått och 496 patienter (99 %) hade fått tidigare behandling med platinainnehållande kemoterapi för recidiv eller metastaser. 64 % av patienterna hade fått bevacizumab och 27 % av patienterna hade fått anti‑PD‑1 eller anti‑PD‑L1 som en del av den tidigare systemiska behandlingen.

Vid en medianvaraktighet för uppföljning på 10,8 månader (95 % KI: 10,3 till 11,6) uppvisade SGNTV-003 statistiskt signifikanta förbättringar av OS, PFS och ORR för patienter som behandlats med tisotumabvedotin jämfört med kemoterapi. Effektresultaten sammanfattas i tabell 4 samt figur 1 och 2.

Tabell 4. Effektresultat i SGNTV-003

Effektmått	Tisotumabvedotin N = 253	Kemoterapi N = 249
Total överlevnad
Antal (%) patienter med händelser	123 (48,6)	140 (56,2)
Median i månader (95 % KI)	11,5 (9,8; 14,9)	9,5 (7,9; 10,7)
Hazardkvot (95 % KI)	0,70 (0,54; 0,89)
Tvåsidigt p-värde	0,00381
Progressionsfri överlevnad2
Antal (%) patienter med händelser	198 (78,3)	194 (77,9)
Median i månader (95 % KI)	4,2 (4,0; 4,4)	2,9 (2,6; 3,1)
Hazardkvot (95 % KI)	0,67 (0,54; 0,82)
Tvåsidigt p-värde	< 0,00013
Bekräftad objektiv svarsfrekvens (CR + PR)2
ORR (%) (95 % KI)	17,8 (13,3; 23,1)	5,2 (2,8; 8,8)
Varaktighet av svar4
Median i månader (95 % KI)	5,3 (4,2; 8,3)	5,7 (2,8, e.u.)

KI=konfidensintervall; CR=fullständigt svar; e.u.=ej uppnått; ORR=objektiv svarsfrekvens; PR=partiellt svar

¹ Tröskelvärdet för statistisk signifikans är 0,0226 (tvåsidigt)

² Utvärderat genom prövarens bedömning med RECIST v1.1

³ Tröskelvärdet för statistisk signifikans är 0,0453 (tvåsidigt)

⁴ Baserat på patienterna med bästa objektiva svar, bekräftat som fullständig eller partiellt svar (n = 45  för tisotumabvedotin, n = 13 för kemoterapi)

Figur 1. Kaplan–Meier-diagram över total överlevnad

Figur 2. Kaplan–Meier-diagram över progressionsfri överlevnad

Effektresultaten för OS och PFS var i allmänhet likartade mellan de olika förspecificerade patientundergrupperna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tivdak för alla grupper av den pediatriska populationen för cervixcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Distribution

Baserat på farmakokinetisk populationsanalys uppskattades den centrala distributionsvolymen för tisotumabvedotin vara 3,10 l.

In vitro varierande bindningen av MMAE till humana plasmaproteiner från 68-82 %.

Metabolism

Katabolism av tisotumabvedotin har inte studerats hos människor, men det förväntas att kataboliseras till små peptider, aminosyror, okonjugerat MMAE och okonjugerade MMAE-relaterade metaboliter. Tisotumabvedotin frisätter MMAE via proteolytisk klyvning och MMAE metaboliseras primärt av CYP3A4 in vitro. In vivo-data från djur och människor tyder på att endast en liten fraktion av det MMAE som frisätts från tisotumabvedotin metaboliseras. Nivåerna av MMAE-metaboliter har inte uppmätts i humant plasma.

Eliminering

Baserat på farmakokinetisk populationsanalys är medianvärdet för terminal halveringstid för tisotumabvedotin cirka 4,04 dagar och den terminala halveringstiden för MMAE är cirka 2,56 dagar. Linjär clearance för tisotumabvedotin uppskattades till 1,42 l/dag och efter en dos på 2 mg/kg uppskattades cirka 60 % av dosen ha eliminerats genom linjär clearance (CL). Clearance av okonjugerat MMAE uppskattades vara 42,8 l/dag. Elimineringen av MMAE verkade begränsas av dess frisättningstakt från tisotumabvedotin.

Utsöndring

Utsöndringen av tisotumabvedotin har inte karaktäriserats fullständigt. Efter en enstaka dos av ett annat ADC som innehåller MMAE återfanns 17 % av den totala mängd MMAE som administrerades i avföring och 6 % i urin under en period på 1 vecka, primärt som oförändrat läkemedel. En liknande utsöndringsprofil för MMAE förväntas efter administrering av tisotumabvedotin.

Specifika populationer

Äldre

Enligt farmakokinetisk populationsanalys har ålder (21 till 81 år) inte någon kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för tisotumabvedotin.

Kön

Enligt farmakokinetisk populationsanalys har kön inte någon kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för tisotumabvedotin.

Nedsatt njurfunktion

Enligt farmakokinetisk populationsanalys observerades inga kliniskt betydande skillnader i exponeringen för tisotumabvedotin och MMAE hos patienter med lindrigt (kreatininclearance, CrCL > 60-90 ml/min, n = 142) eller måttligt (CrCL 30-60 ml/min, n = 42) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom med eller utan dialys på farmakokinetiken för tisotumabvedotin och okonjugerat MMAE är inte känd.

Nedsatt leverfunktion

Enligt farmakokinetisk populationsanalys observerades inga kliniskt betydande skillnader i exponeringen för tisotumabvedotin hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till 1,5 × ULN och oavsett ASAT, eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN, n = 58) jämfört med patienter med normal leverfunktion, medan exponeringen för MMAE var 37 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion jämfört med normal leverfunktion. Effekten av måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion eller levertransplantation på farmakokinetiken för tisotumabvedotin eller okonjugerat MMAE är inte känd.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

I en exponerings-svarsanalys vid 2 mg/kg var 3:e vecka var en högre exponering för tisotumabvedotin kopplad till högre förekomst av vissa biverkningar (t.ex. okulära biverkningar av grad ≥ 2) och lägre exponering var kopplad till lägre effekt.

Allmäntoxicitet

Allmäntoxicitetsstudier utfördes med tisotumabvedotin med cirka 2,3-4,3 gånger den humana ytan under kurvan (AUC) vid den rekommenderade kliniska dosen. Hudlesioner observerades i en studie med upprepad dosering vid ≥ 3 mg/kg på apor (13 veckor). Hudförändringarna var helt återställda efter en 6 veckor lång återhämtningsperiod. Hos såväl råttor som cynomolgusapor ledde administrering av MMAE och tisotumabvedotin (endast apor vid dosering på ≥ 3 mg/kg) till reversibel benmärgstoxicitet med associerade perifera effekter på blodceller. Röda eller svullna ögon och bindhinna (med eller utan flytningar) och/eller bindhinneinflammation observerades efter behandling med tisotumabvedotin hos apor vid 5 mg/kg (13 veckor). Dessa fynd var återställda efter en 6 veckor lång återhämtningsperiod.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier på djur har inte utförts med tisotumabvedotin eller MMAE.

Gentoxicitet

MMAE var positivt för gentoxicitet i in vivo-studien på mikronukelus i benmärg hos råtta genom en aneugen mekanism.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Särskilda fertilitetsstudier på djur har inte utförts med tisotumabvedotin eller MMAE. Resultat från allmäntoxicitetsstudier tyder dock på att tisotumabvedotin potentiellt kan försämra fertiliteten hos män och kvinnor.

Resultaten från en 13 veckor lång allmäntoxicitetsstudie av cynomolgusapor som administrerats tisotumabvedotin visade atrofi av testiklarnas sädeskanaler och frånvaro av sperma, minskat spermainnehåll och epitelial vakuolisering av epididymis. Förändringarna var kopplade till minskad testikelstorlek, och minskad eller fullständig frånvaro av spermaceller och spermarörlighet observerades vid doser på 1, 3 och 5 mg/kg, vilket motsvarar cirka 0,5 till 4 gånger den systemiska exponeringen hos människor (baserat på AUC) vid den kliniskt rekommenderade dosen. Fynden gällande testiklar och epididymis återgick delvis vid 3 och 5 mg/kg, och fullständig återgång observerades vid 1 mg/kg efter en 6-veckorsperiod efter dosering.

Effekter på äggstockar har observerats i allmäntoxicitetsstudier av andra ADC:er som innehåller MMAE. En mild till måttlig minskning av eller frånvaro av sekundära eller tertiära ovarialfolliklar observerades hos unga honcynomolgusapor vid doser på ≥ 3 mg/kg per vecka i 4 veckor. Effekterna visade tecken på återgång 6 veckor efter att doseringen upphört och inga förändringar observerades i de primordiala folliklarna.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med tisotumabvedotin för att utvärdera effekten på reproduktionen och fosterutvecklingen. Baserat på verkningsmekanismen och data från djurstudier skulle tisotumabvedotin kunna orsaka skador på embryo och foster när läkemedlet administreras till en gravid kvinna. Intravenös administrering av MMAE till dräktiga råttor under organbildningen (gestationsdag 6 och 13) ledde till ökad total resorption, förlust efter implantation, tidig förlossning, förlust av livsdugliga foster och teratogen embryofetal toxicitet vid en dos på 0,2 mg/kg (cirka 0,5 gånger den humana AUC vid den rekommenderade dosen).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 40 mg tisotumabvedotin.

Efter beredning innehåller varje ml infusionsvätska, lösning 10 mg tisotumabvedotin.

Tisotumabvedotin består av en helt human IgG1-kappa-antikropp som konjugerats med monometylauristatin E (MMAE) via en proteasklyvbar valin‑citrullin-länk (vc).

Förteckning över hjälpämnen

L-histidin

L-histidinhydrokloridmonohydrat

Sackaros

D-mannitol

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

5 år

Beredd lösning i injektionsflaskan

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den beredda lösningen har visats i upp till 24 timmar vid 2 °C-8 °C eller i upp till 8 timmar vid 9 °C-25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den beredda lösningen användas omedelbart, såvida inte beredningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden vid användning användarens ansvar.

Spädd lösning i infusionspåse

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den utspädda lösningen har visats i de varaktigheter som anges i tabell 5.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den spädda lösningen användas omedelbart, såvida inte spädningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden vid användning användarens ansvar.

Tabell 5: Förvaringsförhållanden av utspädd Tivdaklösning i kylskåp

Lösningsmedel som används för att bereda infusionslösningen	Förvaringsförhållanden för utspädd Tivdaklösning (inklusive infusionstid)
Natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvätska	Upp till 18 timmar vid 2 °C-8 °C
Glukoslösning 50 mg/ml (5 %), injektionsvätska	Upp till 24 timmar vid 2 °C-8 °C
Ringer-laktat, injektionsvätska	Upp till 12 timmar vid 2 °C-8 °C

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).

Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning i endosinjektionsflaska

1. Följ procedurerna för korrekt hantering och kassering av cytotoxiska läkemedel.

2. Använd lämplig aseptisk teknik för beredning och förberedelse av doseringslösningar.

3. Beräkna rekommenderad dos utifrån patientens faktiska kroppsvikt för att fastställa hur många injektionsflaskor som behövs.

4. Bered varje 40 mg injektionsflaska med 4 ml sterilt vatten för injektion, vilket ger 10 mg/ml Tivdak.

5. Snurra injektionsflaskan långsamt tills innehållet har lösts upp helt. Låt injektionsflaskan vila efter beredning. Skaka inte injektionsflaskan. Exponera inte för direkt solljus.

6. Läkemedel som ges parenteralt ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering om lösningen och behållaren gör att det är möjligt. Den beredda lösningen ska vara klar till svagt opalescent, färglös till brungul och fri från synliga partiklar. Kassera injektionsflaskor med synliga partiklar eller missfärgning.

7. Baserat på beräknad dosmängd ska den beredda lösningen från injektionsflaskan/injektionsflaskorna omedelbart tillsättas i infusionspåsen. Detta läkemedel innehåller inga konserveringsmedel. Om lösningen inte används omedelbart kan beredda injektionsflaskor förvaras i upp till 24 timmar i kylskåp vid 2 °C‑8 °C eller i rumstemperatur (9 °C‑25 °C) i högst 8 timmar före spädning. Får ej frysas. Kassera oanvända injektionsflaskor med beredd lösning som stått längre än rekommenderad förvaringstid.

Spädning i infusionspåse

8. Dra upp den beräknade dosmängden av beredd lösning från injektionsflaskan/injektionsflaskorna och för över till infusionspåsen.

9. Späd Tivdak med något av följande: glukoslösning 50 mg/ml (5 %), natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller Ringer-laktat injektionsvätska, lösning. Infusionspåsen ska rymma tillräckligt med spädningsvätska för att uppnå en slutlig koncentration på 0,7 mg/ml till 2,4 mg/ml Tivdak.

10. Blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt. Skaka inte påsen. Exponera inte för direkt solljus.

11. Inspektera infusionspåsen visuellt med avseende på partiklar eller missfärgning före användning. Den beredda lösningen ska vara klar till svagt opalescent, färglös till brungul och fri från synliga partiklar. Använd inte infusionspåsen om det observeras synliga partiklar eller missfärgning.

12. Kassera oanvänt läkemedel som är kvar i endosinjektionsflaskorna.

Administrering

13. Bekräfta att kortisondroppar och kärlsammandragande ögondroppar har administrerats (se avsnitt Dosering).

14. Applicera kylpåsar helt över ögonen efter administrering av de kärlsammandragande ögondropparna. Låt kylpåsarna ligga kvar under infusionen och i 30 minuter efter infusionen. Byt kylpåsar vid behov under hela infusionen för att säkerställa att ögonområdet förblir kallt (se avsnitt Dosering).

15. Administrera infusionen omedelbart under 30 minuter genom en intravenös slang med ett in line-filter på 0,2 µm.

16. Om infusionen inte ska administreras omedelbart ska den utspädda Tivdaklösningen förvaras i kylskåp enligt tabell 5 (se Hållbarhet). Kassera om förvaringstiden överskrider gränsvärdena. Får ej frysas. När den utspädda infusionslösningen med Tivdak har tagits ut ur kylskåpet ska administreringen slutföras inom 4 timmar (inklusive infusionstiden).

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vit till benvit frystorkad kaka eller frystorkat pulver.