Lazcluze i kombination med amivantamab är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Lazcluze ska sättas in av läkare med erfarenhet av att använda cancerläkemedel.

Innan behandling med Lazcluze inleds måste positiv EGFR-status i tumörvävnads- eller plasmaprover fastställas med en validerad testmetod. Om ingen mutation detekteras i ett plasmaprov ska tumörvävnad testas, om sådan finns i tillgänglig i tillräcklig mängd och kvalitet, på grund av risken för falskt negativa resultat med plasmatest.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Lazcluze är 240 mg en gång dagligen i kombination med amivantamab.

Det rekommenderas att Lazcluze administreras när som helst före amivantamab när det ges samma dag. Se avsnitt Dosering i produktresumén för amivantamab-läkemedlet för information om rekommenderad dosering av amivantamab.

Venösa tromboemboliska händelser (VTE) vid samtidig användning av amivantamab

Vid inledande behandling ska profylaktisk antikoagulantia administreras för att förhindra venösa tromboemboliska händelser (VTE) hos patienter som får Lazcluze i kombination med amivantamab. I enlighet med kliniska riktlinjer ska patienterna få profylaktisk dos av antingen ett direktverkande oralt antikoagulantium (DOAC) eller ett lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av vitamin K-antagonister rekommenderas inte.

Hud- och nagelreaktioner

Patienterna ska instrueras att begränsa sin exponering för sol under kombinationsbehandlingen och i 2 månader efter kombinationsbehandlingen med Lazcluze. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra hudområden. För ytterligare information om profylax mot hud- och nagelreaktioner, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Behandlingstid

Behandlingen ska fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Missad dos

Om en planerad dos av Lazcluze missas kan den administreras inom 12 timmar. Om det har gått mer än 12 timmar sedan dosen skulle ha getts, ska den missade dosen inte administreras och nästa dos ska administreras enligt det vanliga doseringsschemat.

Dosändringar

Rekommenderade dosminskningar vid biverkningar finns i tabell 1.

Dosändringar vid specifika biverkningar finns i tabell 2.

Se avsnitt Dosering i produktresumén för amivantamab för information om rekommenderade dosändringar av amivantamab.

Särskilda populationer

Äldre

Inga dosjusteringar är nödvändiga (se avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Baserat på farmakokinetiska (PK) populationsanalyser behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion. Data för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion är begränsade. Lazertinibs farmakokinetik hos patienter med terminal njursjukdom är okänd. Försiktighet ska iakttas hos patienter med terminal njursjukdom (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Lazertinibs farmakokinetik hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion är okänd. Försiktighet ska iakttas hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av lazertinib för en pediatrisk population vid behandling av icke-småcellig lungcancer.

Administreringssätt

Lazcluze ska sväljas. Tabletterna ska sväljas hela med eller utan mat. Tabletterna får inte krossas, delas eller tuggas.

Om kräkningar inträffar ska nästa dos tas nästa dag, oavsett när Lazcluze har intagits.

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit), inklusive dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med lazertinib och amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter med ILD i anamnesen, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller andra tecken på kliniskt aktiv ILD uteslöts från den pivotala kliniska studien.

Patienter ska övervakas avseende symtom som tyder på interstitiell lungsjukdom/pneumonit (t.ex. andnöd, hosta, feber). Om symtom uppträder ska behandlingen med Lazcluze avbrytas i väntan på utredning av dessa symtom. Misstänkt interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar ska utvärderas och lämplig behandling ska påbörjas efter behov. Lazcluze ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar (se avsnitt Dosering).

Venösa tromboemboliska händelser (VTE)

Hos patienter som fick Lazcluze i kombination med amivantamab rapporterades venösa tromboemboliska händelser (VTE), inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), inklusive dödsfall (se avsnitt Biverkningar). I enlighet med kliniska riktlinjer ska patienterna få profylaktisk dos av antingen ett direktverkande oralt antikoagulantium (DOAC) eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av K-vitaminantagonister rekommenderas inte.

Tecken och symtom på VTE-händelser ska övervakas. Patienter med VTE-händelser ska behandlas med antikoagulantium enligt klinisk indikation. Vid VTE-händelser i samband med klinisk instabilitet ska behandlingen sättas ut tillfälligt tills patienten är kliniskt stabil. Därefter kan båda läkemedlen återinsättas med samma dos.

I händelse av återfall trots lämplig antikoagulation ska amivantamab sättas ut. Behandlingen med Lazcluze kan fortsätta med samma dos (se avsnitt Dosering).

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneliknande dermatit), klåda och torr hud har förekommit hos patienter behandlade med lazertinib i kombination med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska instrueras att begränsa sin exponering för sol under och i 2 månader efter kombinationsbehandling med Lazcluze. Skyddande kläder och användning av solskyddsmedel som skyddar mot både UVA och UVB rekommenderas. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra hudområden. En profylaktisk strategi för att förebygga utslag ska övervägas. Detta inkluderar profylaktisk behandling med ett oralt antibiotikum (t.ex. doxycyklin eller minocyklin, 100 mg två gånger dagligen) med början på dag 1 under de första 12 behandlingsveckorna och efter avslutad oral antibiotikabehandling ska lokalverkande antibiotika i form av lotion i hårbotten (t.ex. klindamycin 1 %) användas under de följande 9 behandlingsmånaderna. Överväg att använda fuktkräm som inte täpper porerna (icke-komedogen) för ansiktet och hela kroppen (utom hårbotten) samt klorhexidinlösning till att tvätta händer och fötter med början dag 1 och fortsatt under de första 12 månaderna av behandlingen.

Det rekommenderas att recept på ytterligare topikala och/eller orala antibiotika samt topikala kortikosteroider finns tillhands vid tidpunkten för den första dosen. Detta för att minimera eventuella fördröjningar i den reaktiva behandlingen om utslag skulle förekomma trots förebyggande åtgärder. Om hud- eller nagelreaktioner uppträder ska topikala kortikosteroider och topikala och/eller orala antibiotika administreras. Vid förekomst av hudreaktioner av grad 3 eller reaktioner av grad 2 som tolereras dåligt ska även systemisk antibiotika och orala steroider administreras samt dermatologisk konsultation övervägas. Baserat på allvarlighetsgrad ska Lazcluze dosreduceras eller sättas ut, antingen tillfälligt eller permanent (se avsnitt Dosering).

Ögon

Ögonsjukdomar, inklusive keratit, har förekommit hos patienter behandlade med lazertinib i kombination med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter som uppvisar förvärrade ögonsymtom ska omedelbart remitteras till ögonläkare och sluta använda kontaktlinser tills symtomen har utvärderats.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Starka CYP3A4-inducerare kan minska plasmakoncentrationen av lazertinib. Lazertinib kan öka plasmakoncentrationerna av CYP3A4- och BCRP-substrat.

Läkemedel som kan förändra plasmakoncentrationen av lazertinib

CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av flera rifampicindoser (stark CYP3A4-inducerare) minskade lazertinibs C_max med 72 % och AUC med 83 % hos friska försökspersoner. Samtidig administrering av Lazcluze och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört) ska undvikas. Samtidig administrering av Lazcluze och måttliga CYP3A4-inducerare kan också minska plasmakoncentrationen av lazertinib och därför ska måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil) användas med försiktighet.

CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av flera itrakonazoldoser (stark CYP3A4-hämmare) ökade lazertinibs C_max med faktor 1,19 och AUC med faktor 1,46 hos friska försökspersoner. Ingen initial dosjustering är nödvändig när Lazcluze administreras tillsammans med CYP3A4-hämmare.

Magsyra-reducerande medel

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för lazertinib observerades vid samtidig administrering med medel som minskar magsyran (protonpumpshämmare och H2‑receptorantagonister). Inga dosjusteringar krävs när Lazcluze används tillsammans med läkemedel som minskar magsyran.

Läkemedel vars plasmakoncentrationer kan påverkas av Lazcluze

CYP3A4-substrat

Upprepad samtidig administrering av Lazcluze 160 mg en gång dagligen ökade midazolams (CYP3A4-substrat) C_max med faktor 1,39 och AUC med faktor 1,47. Läkemedel med smalt terapeutiskt index som är CYP3A4-substrat (t.ex. ciklosporin, everolimus, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus) ska användas med försiktighet, eftersom lazertinib kan öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

BCRP-substrat

Upprepad samtidig administrering av Lazcluze 160 mg en gång dagligen ökade rosuvastatins (BCRP-substrat) C_max med faktor 2,24 och AUC med faktor 2,02. Läkemedel med smalt terapeutiskt index som är BCRP-substrat (t.ex. sunitinib) ska användas med försiktighet, eftersom lazertinib kan öka plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

CYP1A2-substrat

Induktion av CYP1A2 kan inte uteslutas. Därför rekommenderas försiktighet vid samtidig administrering med CYP1A2-substrat (t.ex. tizanidin).

Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska uppmanas att använda effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 3 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter med kvinnlig fertil partner ska uppmanas att använda effektiv preventivmetod (t.ex. kondom) och inte donera eller lagra sperma under behandlingen och under 3 veckor efter den sista dosen av lazertinib.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av lazertinib hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (minskad embryo- och fosteröverlevnad och kroppsvikt hos fostret) (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på verkningsmekanismen och data från djurstudier kan lazertinib orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Lazertinib ska inte användas under graviditet, om inte nyttan med behandlingen av kvinnan anses uppväga potentiella risker för fostret. Om patienten blir gravid under behandlingen med detta läkemedel, ska hon informeras om den eventuella risken för fostret.

Det är okänt om lazertinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk eller påverkar mjölkproduktionen. Eftersom risk för det ammade barnet inte kan uteslutas, ska kvinnliga patienter rådas att inte amma under behandlingen och under 3 veckor efter den sista dosen lazertinib.

Det finns inga data om effekten av Lazcluze på fertiliteten hos människa. Djurstudier har visat att lazertinib har effekter på fortplantningsorganen hos honor (minskat antal brunstcykler och corpora lutea) och hanar (degenerativa förändringar i testiklarna) och kan försämra fertiliteten hos honor och hanar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Lazcluze har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter upplever behandlingsrelaterade symtom som påverkar koncentrations- och reaktionsförmågan (t.ex. trötthet) bör de inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvunnit.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna i alla grader var hudutslag (89 %), nageltoxicitet (71 %), infusionsrelaterad reaktion (amivantamab) (63 %), hypoalbuminemi (amivantamab) (48 %), levertoxicitet (47 %), ödem (amivantamab) (47 %), stomatit (43 %), venös tromboembolism (37 %), parestesi (34 %), trötthet (32 %), förstoppning (29 %), diarré (29 %), torr hud (26 %), minskad aptit (24 %), klåda (24 %), hypokalcemi (21 %), andra ögonsjukdomar (21 %) och illamående (21 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var venös tromboembolism (11 %), lunginflammation (4,0 %), hudutslag (3,1 %), interstitiell lungsjukdom/pneumonit (2,9 %), covid-19 (2,4 %), levertoxicitet (2,4 %), pleurautgjutning (2,1 %), infusionsrelaterad reaktion (amivantamab) (2,1 %), andningssvikt (1,4 %), trötthet (1,2 %), ödem (amivantamab) (1,2 %), hypoalbuminemi (amivantamab) (1,2 %) och hyponatremi (1,2 %).

De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av Lazcluse och/eller amivantamab i samband med behandling med Lazcluze i kombination med amivantamab var hudutslag (6 %), infusionsrelaterad reaktion (amivantamab) (4,5 %), nageltoxicitet (3,6 %), interstitiell lungsjukdom/pneumonit (2,9 %), venös tromboembolism (2,9 %), lunginflammation (1,9 %) och ödem (amivantamab) (1,7 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 3 sammanfattar de biverkningar som uppträdde hos patienter som fick lazertinib i kombination med amivantamab.

Dessa data återspeglar exponering för lazertinib hos 421 patienter som fick lazertinib i kombination med amivantamab i MARIPOSA-studien. Medianexponeringen för lazertinib var 18,5 månader (intervall: 0,2 till 31,4 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

^a    grupperade termer

^b    gäller endast för amivantamab.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Venös tromboembolism

Venösa tromboemboliska händelser (VTE), inklusive djup ventrombos (14,5 %) och lungemboli (PE) (17,3 %), rapporterades hos 37 % av de patienter som fick lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, medan händelser av grad 3–4 inträffade hos 11 % och dödsfall inträffade hos 0,5 % av patienterna som fick lazertinib i kombination med amivantamab. För information om profylaktiska antikoagulantia och hantering av VTE-händelser, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Hos patienter som fick lazertinib i kombination med amivantamab var mediantiden till första VTE-händelsen 84 dagar. VTE-händelser ledde till att all behandling avbröts hos 2,9 % av patienterna.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit

Interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) har rapporterats vid användning av lazertinib i kombination med amivantamab, liksom vid användning av andra EGFR-hämmare. Interstitiell lungsjukdom eller pneumonit rapporterades hos 3,1 % av patienterna som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab, inklusive 0,2 % fall med dödlig utgång. Patienter med ILD i anamnesen, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävt steroidbehandling eller med belägg för kliniskt aktiv ILD, uteslöts från den kliniska studien (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneliknande dermatit), klåda och torr hud har förekommit. Utslag förekom hos 89 % av patienter som behandlats med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta fallen var av grad 1 eller 2; fall av grad 3 förekom hos 27 % av patienterna. Utslag som ledde till utsättning av all behandling förekom hos 6 % av patienterna. Utslagen uppträdde vanligtvis inom behandlingens första 4 veckor, med en mediantid till uppkomst på 14 dagar. Nageltoxicitet förekom hos patienter som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta fallen var av grad 1 eller 2; nageltoxicitet av grad 3 förekom hos 11 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ögon

Ögonsjukdomar, inklusive keratit (2,6 %) förekom hos patienter som behandlats med lazertinib i kombination med amivantamab. Andra rapporterade biverkningar var tillväxt av ögonfransar, synnedsättning och andra ögonsjukdomar. De flesta händelser var av grad 1‑2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Levertoxicitet

Levertoxiska reaktioner förekom hos 47 % av patienterna som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta händelserna var av grad 1 eller 2, medan levertoxicitet av grad 3 eller 4 förekom hos 9 % av patienterna. De flesta händelserna var relaterade till förhöjningar av serumtransaminaser (36 % förhöjt alaninaminotransferas och 29 % förhöjt aspartataminotransferas). I studien kunde de flesta patienter med förhöjda transaminasvärden fortsätta behandlingen utan modifiering av behandlingen, men för ett litet antal gjordes dosavbrott eller dosreduktion. Det förekom inga fall av leversvikt eller dödlig levertoxicitet i kliniska studier.

Parestesi

Parestesi förekom hos 34 % av patienterna som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta händelserna var av grad 1 eller 2, medan parestesi av grad 3 förekom hos 1,7 % av patienterna. Hos de flesta patienter med parestesi försvann besvären vid dosavbrott eller dosreduktion.

Stomatit

Stomatit förekom hos 43 % av patienterna som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta händelserna var av grad 1 eller 2, medan stomatit av grad 3 förekom hos 2,4 % av patienterna.

Diarré

Diarré förekom hos 29 % av patienterna som behandlades med lazertinib i kombination med amivantamab. De flesta händelserna var av grad 1 eller 2, medan diarré av grad 3 förekom hos 2,1 % av patienterna.

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade kliniska data för lazertinib hos patienter som är 75 år och äldre (se avsnitt Farmakodynamik). Äldre patienter (≥ 65 år) rapporterade fler biverkningar av grad 3 eller högre jämfört med patienter < 65 år (81 % jämfört med 70 %). Medan frekvensen av läkemedelsavbrott och dosreduktioner var likartad, var frekvensen av biverkningar som ledde till behandlingsavbrott högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med patienter < 65 år (47 % jämfört med 25 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av Lazcluze. Vid överdosering ska Lazcluze sättas ut och allmänna stödåtgärder vidtas. Patienterna ska övervakas noggrant för tecken och symtom på biverkningar.

Verkningsmekanism

Lazertinib är en irreversibel EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI). Den hämmar selektivt både primära aktiverande EGFR-mutationer (exon 19-deletion och substitutionsmutation L858R i exon 21) och EGFR T790M-resistensmutation, medan den har mindre aktivitet mot EGFR av vildtyp.

Farmakodynamisk effekt

Baserat på dos-responsanalyserna för säkerhet verkade parestesi och stomatit uppvisa en trend av ökande förekomst vid ökad exponering för lazertinib.

Hjärtelektrofysiologi

Lazertinibs potential gällande förlängning av QTc-intervallet utvärderades med en dos-responsanalys som genomfördes med kliniska data från 243 patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som fick 20, 40, 80, 120, 160, 240 eller 320 mg lazertinib en gång dagligen i en fas 1/II-studie. Dos-responsanalysen visade inget kliniskt relevant samband mellan plasmakoncentrationen av lazertinib och förändringen av QTc-intervallet.

Klinisk effekt och säkerhet

MARIPOSA är en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 med aktiv kontroll som utvärderar effekt och säkerhet för Lazcluze i kombination med amivantamab jämfört med osimertinib som monoterapi vid första linjens behandling av patienter med EGFR-muterad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte är mottaglig för kurativ behandling. Patientproverna måste ha en av de två vanligaste EGFR-mutationerna (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), som identifierats med lokala tester. Prover på tumörvävnad (94 %) och/eller plasma (6 %) för alla patienter testades lokalt för att fastställa mutationsstatus i EGFR-genen (exon 19-deletion och/eller substitutionsmutation L858R i exon 21) med hjälp av Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 65 % av patienterna och Next generation Sequencing (NGS) hos 35 % av patienterna.

Totalt 1 074 patienter randomiserades (2:2:1) till att få Lazcluze i kombination med amivantamab, osimertinib som monoterapi eller Lazcluze som monoterapi fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Lazcluze administrerades oralt i dosen 240 mg en gång dagligen. Amivantamab administrerades intravenöst i dosen 1 050 mg (hos patienter < 80 kg) eller 1 400 mg (hos patienter ≥ 80 kg) en gång i veckan i 4 veckor och därefter varannan vecka från vecka 5. Osimertinib administrerades oralt i en dos på 80 mg en gång dagligen. Randomiseringen stratifierades efter EGFR-mutationstyp (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), etnicitet (asiatisk eller icke-asiatisk) och tidigare hjärnmetastaser (ja eller nej).

Demografi och sjukdomsegenskaper vid baseline var balanserade mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 63 (intervall: 25–88) år med 45 % av patienterna var ≥ 65 år och 11 % ≥ 75 år; 62 % var kvinnor; 59 % var asiater och 38 % var vita. Vid baseline var funktionsstatus 0 (34 %) eller 1 (66 %) enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); 69 % hade aldrig rökt; 41 % hade tidigare haft hjärnmetastaser och 90 % hade cancer i stadie IV vid första diagnos. När det gäller EGFR-mutationsstatus var 60 % exon 19-deletion och 40 % substitutionsmutation L858R i exon 21.

Lazcluze i kombination med amivantamab uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) enligt blindad oberoende central granskning (BICR).

I tabell 4, figur 1 och figur 2 sammanfattas effektresultaten för Lazcluze i kombination med amivantamab.

Figur 1:      Kaplan-Meier-kurva för PFS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC enligt BICR

Med en mediantid för uppföljning på cirka 31 månader var den uppdaterade OS HR 0,77 (95 % CI: 0,61; 0,96; p=0,0185). Detta var inte statistiskt signifikant jämfört med en 2-sidig signifikansnivå på 0,00001.

Figur 2:      Kaplan-Meier-kurva för OS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC

Intrakraniell ORR och DOR enligt BICR var förutbestämda effektmått i MARIPOSA. I undergruppen av patienter med intrakraniella lesioner vid baseline visade kombinationen av Lazcluze och amivantamab liknande intrakraniell ORR som kontrollgruppen. I enlighet med protokollet genomgick alla patienter i MARIPOSA på varandra följande magnetkameraundersökningar av hjärnan för att bedöma intrakraniellt svar och varaktighet. Resultaten sammanfattas i tabell 5.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Lazcluze för alla grupper av den pediatriska populationen vid NSCLC, icke-småcellig lungcancer.

Efter oral administrering en eller flera gånger dagligen ökade den maximala plasmakoncentrationen av lazertinib (C_max) och arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) ungefär dosproportionellt över dosintervallet 20 till 320 mg.

Plasmaexponering vid steady state uppnåddes dag 15 efter administrering en gång dagligen och ungefär tvåfaldig ackumulering observerades vid steady state med dosen 240 mg en gång dagligen.

Plasmaexponeringen för lazertinib var jämförbar när lazertinib administrerades antingen i kombination med amivantamab eller som monoterapi.

Absorption

Mediantiden för att uppnå C_max vid engångsdos och steady state var jämförbar och varierade mellan 2 och 4 timmar.

Efter administrering av 240 mg lazertinib med en fettrik måltid (800~1 000 kcal, fetthalt cirka 50 %) var C_max och AUC för lazertinib jämförbara med de under fastande förhållanden, vilket tyder på att lazertinib kan tas med eller utan föda.

Distribution

Lazertinib distribuerades i stor utsträckning, med en genomsnittlig (CV %) skenbar distributionsvolym på 4 264 (43,2 %) l vid dosen 240 mg. Lazertinibs genomsnittliga (CV %) plasmaproteinbindningsgrad var cirka 99,2 % (0,13 %) hos människor. Lazertinib uppvisade kovalent bindning till humana blod- och plasmaproteiner efter oral dosering och under in vitro-inkubation.

Metabolism

Lazertinib metaboliseras främst genom glutationkonjugering, antingen enzymatiskt via glutation-S-transferas (GST) eller icke-enzymatiskt, samt av CYP3A4. De mest förekommande metaboliterna är glutationskataboliter som anses vara kliniskt inaktiva. Plasmaexponeringen av lazertinib påverkades av GSTM1-medierad metabolism, vilket ledde till lägre exponering (mindre än tvåfaldig skillnad) hos patienter med icke-null GSTM1. Ingen dosjustering krävs baserat på GSTM1-status.

Eliminering

Medelvärdet (CV %) för skenbar clearance och terminal halveringstid för lazertinib vid dosen 240 mg var 44,5 (29,5 %) l/tim respektive 64,7 (32,8 %) timmar.

Exkretion

Efter en oral engångsdos av radioaktivt märkt lazertinib återfanns cirka 86 % av dosen i feces (< 5 % som oförändrad substans) och 4 % i urin (< 0,5 % som oförändrad substans).

Samtidig administrering med OCT1- och UGT1A1-substrat

Samtidig administrering av flera doser Lazcluze ökade inte metformins (OCT1-substrat) C_max och AUC. Lazcluze hämmar inte OCT1.

Baserat på in vitro-studier kan Lazcluze hämma UGT1A1. På grund av avsaknad av effekt på indirekta bilirubinnivåer i kliniska studier förväntas dock ingen kliniskt relevant interaktion med UGT1A1-substrat.

Särskilda populationer

Äldre

Baserat på farmakokinetisk populationsanalys observerades inga kliniskt betydelsefulla åldersbaserade skillnader i farmakokinetiken för lazertinib.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på farmakokinetisk populationsanalys krävs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 15 till 89 ml/min. Data för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR på 15 till 29 ml/min) är begränsade (n=3), men det finns inga belägg för att dosjustering krävs för dessa patienter. Inga data finns för patienter med terminal njursjukdom (eGFR < 15 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på resultaten från den kliniska farmakologistudien hade måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för lazertinib som engångsdos. Baserat på farmakokinetisk populationsanalys krävs ingen dosjustering för patienter med lätt (totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller ULN < totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN och något ASAT) eller måttligt (1,5×ULN < totalt bilirubin ≤ 3×ULN och något ASAT) nedsatt leverfunktion. Inga data finns för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3×ULN och något ASAT).

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för lazertinib hos barn har inte undersökts.

Andra populationer

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken för lazertinib observerades baserat på kön, kroppsvikt, etnicitet, laboratorievärden vid baseline (kreatininclearance, albumin, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas, aspartataminotransferas), funktionsstatus enligt ECOG, EGFR-mutationstyp, cancerstadium vid första diagnos, tidigare behandlingar, hjärnmetastaser och tidigare rökning.

De viktigaste fynden som observerades i toxicitetsstudier med upprepad dosering av lazertinib på råttor och hundar omfattade mild epitelatrofi till degenerativa erosioner, inflammation och nekros som påverkade ögat (hornhinneatrofi), huden (tunn och sträv hårväxt, hårsäcksdegeneration, alopeci, sår), lever (förhöjda leverenzymer, kupffercellhypertrofi och hepatocellulär nekros), lungor (alveolärt makrofaginfiltrat, lunginflammation och hyperplasi av alveolära celler av typ II) njure (tubulär dilatation, papillär nekros, högre ureakväve, kreatinin (endast kvinnor), oorganisk fosfor och kalium), magtarmkanal (esofagusepitelatrofi, villusblunting/fusion i duodenum och jejunum, flytande avföring), fortplantningssystem (degeneration av testikeltubuli, hypospermi, färre brunstcykler och corpora lutea, atrofi i livmoder och vagina). Dessa fynd observerades hos djur i exponeringsintervall på 0,9–3,4 gånger högre än den beräknade exponeringen hos patienter som administrerats med den rekommenderade dosen (240 mg) och försvann helt eller delvis under återhämtningsfaserna. Hjärtat ansågs vara ett målorgan enbart hos hundar och förekom vid exponeringsnivåer som var 7 gånger högre än de exponeringsnivåer som förväntas vid den rekommenderade dosen för människor.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Inga tecken på genotoxicitet för lazertinib observerades i tester av bakteriell mutagenicitet in vitro, kromosomavvikelsetester in vitro och mikronukleustester in vivo på råttor. Långtidsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen av lazertinib.

Reproduktionstoxikologi

Baserat på djurstudier kan fertiliteten hos män och kvinnor försämras vid behandling med lazertinib. Degenerativa förändringar förekom i testiklarna hos råttor och hundar, vilket resulterade i minskad luminal spermieproduktion hos hundar efter exponering av lazertinib under 1 månad vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer. Minskat antal corpora lutea noterades i äggstockarna hos råttor som exponerats för lazertinib i ≥ 1 månad vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer. I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på han- och honråttor inducerade lazertinib en minskning av antalet brunstcykler, en ökning av förlust efter implantation och minskad levande kullstorlek vid eller under den dosnivå som motsvarar den kliniska exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 240 mg.

Utvecklingstoxicitet observerades i studier av embryo- och fosterutveckling hos råttor och kaniner. Hos råttor observerades låg kroppsvikt hos foster i samband med toxicitet hos modern vid en exponering hos modern som var ungefär 4 gånger högre än den kliniska exponeringen hos människa vid 240 mg. Hos kaniner observerades en ökad förekomst av skallbensfusion hos foster (okbensbågen sammanvuxen med överkäksutskottet) då mödrar exponerats för doser väl under den kliniska exponeringen för människa vid 240 mg.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Lazcluze 80 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 80 mg lazertinib (som mesylatmonohydrat).

Lazcluze 240 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 240 mg lazertinib (som mesylatmonohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Kroskarmellosnatrium (E 468)

Cellulosa, mikrokristallin (E 460i)

Mannitol (E 421)

Magnesiumstearat (E 572)

Filmdragering

Lazcluze 80 mg filmdragerade tabletter

Makrogol-poly(vinylalkohol)-ympsampolymer (E 1209)

Polyvinylalkohol (E 1203)

Glycerolmonokaprylokaprat typ I (E 471)

Titandioxid (E 171)

Talk (E 553b)

Gul järnoxid (E 172)

Lazcluze 240 mg filmdragerade tabletter

Makrogol-poly(vinylalkohol)-ympsampolymer (E 1209)

Polyvinylalkohol (E 1203)

Glycerolmonokaprylokaprat typ I (E 471)

Titandioxid (E 171)

Talk (E 553b)

Röd järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172)

Ej relevant.

Lazertinib

Miljörisk: Användning av lazertinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Lazertinib bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Lazertinib har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A*(100-R)

PEC = 0.003255394 μg/L

Where:

A = 23.762 kg (total forecasted amount API sold the coming 5 years for Sweden (2025-2030))

R = X % removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae

Freshwater Algal Growth Inhibition Test (Raphidocelis subcapitata) (guideline eg OECD 201) [Ref. II]:

EγC₅₀ 72 h (biomass) = 131 µg /L

NOECγ (biomass) = 111 µg /L

E_rC₅₀ 72 h (growth rate) > 139 µg /L

NOEC_r (growth rate) = 111 µg /L

Crustacean

Acute

Daphnia magna, Acute Toxicity Study (guideline eg OECD 202) (Ref. X)

EC50 48h (immobility) = 48 μg/L

Chronic

Reproduction test with water-flea (Daphnia magna) (guideline eg OECD 211) [Ref. III]:

EC50 21 days (reproduction) > 289.6 µg/L

NOEC 21 days (reproduction) = limit concentration of 289.6 µg/L

Three treatment levels (1, 10 and 100% saturated solution at a loading rate of 100 mg/L). Following a review, the EMA rapporteur recommended a NOEC = 28.96 ug/L (corresponding to the 10% saturated solution at a loading rate of 100 mg/L) considering the effects observed at the highest tested concentration (100% saturated solution at a loading rate of 10 mg/L).

Fish

Acute

Acute toxic effects in Carp (Cyprinus carpio) (guideline eg OECD 203) (Reference XI)

LC50 96 h (mortality): 0.47 mg/L

In conclusion, the 96h-LC50 for carp (Cyprinus carpio) exposed to JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib) was beyond the range of concentrations tested, i.e. exceeded a geometric mean concentration of 0.47 mg/L, being considered the maximum concentration soluble in test medium at a loading rate of 100 mg/L.

Chronic

Fish early life stage test with fathead minnow (Pimephales promelas) in a flow-through system (guideline eg OECD 210) [Ref. IV]:

NOEC 32 days (growth) = 19 µg/L

LOEC 32 days (growth) = 61 µg/L

Other ecotoxicity data

Activated sludge respiration inhibition test (guideline eg OECD 209) [Ref. V]

NOEC = 0.019 mg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

Calculation of Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Derived Aquatic PNEC values for lazertinib

	Based on	Assessment factor	PNEC value
PNEC WATER	NOEC Fish Early-life Stage	10	1.9 µg/L
PNEC MICROORGANISM	NOEC respiration inhibition	10	3,200 µg/L
PNEC GROUNDWATER	NOEC Daphnia reproduction test	10	2.9 µg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC /PNEC water = 0.003255394 /1.9 = 0.0017

PEC /PNEC microorganism = 0.003255394 / 3200 = 0.00000101

PEC /PNEC groundwater = 0.003255394 /2.9 = 0.00112

i.e. PEC/PNEC < 0.1

Conclusion for environmental risk:

Use of Lazertinib has been considered to result in insignificant environmental risk.

DEGRADATION

Biotic degradation

Ready biodegradation

Lazertinib was investigated for its ready biodegradation over a period of 28 days by the CO2 Evolution (Modified Sturm) test (guideline eg OECD 301B) [Ref. VI]:

Result: 7% - Not readily biodegradable.

Simulation study Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Lazertinib was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, guideline eg OECD 308 [Ref. VII]:

Upon addition of radiolabeled test material to the water layer, Lazertinib partitioned to the sediment layer and degraded to 21% of applied radioactivity in the SW total system on Day 63 and to 3% in the MP total system on Day 100. In the water layer of both systems, Lazertinib degraded to undetectable amounts after 30 days of incubation. In the sediment layer, Lazertinib increased to maximum 74% (SW) and 57% (MP) of applied radioactivity on Day 1 and Day 3, respectively, and then decreased to 22% (SW) and 3% (MP) of applied radioactivity on Day 100.

Focus: see Ref. XII

DT50 SW total system = 24 days

DT50 MP total system = 9.6 days

Thus, DT50 total system <= 32 days

Conclusion for degradation:

Lazertinib is degraded in the environment.

BIOACCUMULATION

Partition coefficient octanol/water

The partition coefficient octanol/water was determined using the shake flask method (guideline eg OECD 107) [Ref. VIII]:

Log D_ow = 3.7 (pH 7.0)

Bioconcentration

Bioaccumulation in Common carp (Cyprinus carpio) – Aqueous Exposure [guideline eg OECD 305] [Ref. IX].

BCF < 500, thus Lazertinib has low potential for bioaccumulation.

Conclusion for bioaccumulation:

Lazertinib has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

No data available.

PBT/vPvB assessment

	PBT-criteria	Results for Lazertinib
P	DT50 freshwater > 40 days or DT50 sediment > 120 days	DT50 SW total system = 24 days DT50 MP total system = 9.6 days
B	BCF > 2000	BCF < 500
T	Chronic NOEC < 10 µg/L or CMR or endocrine disrupting	NOECalgae = 111 µg/L NOECdaphnia = 28.96 µg/ NOECfish = 19 µg/L

None of the PBT-criteria are fulfilled. Therefore, Lazertinib is not considered a PBT-substance.

References

1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

2. Goris, K. 2022. Freshwater Algal Growth Inhibition Test with JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311211. Sponsor Reference RMD1344.

3. Orosz, Ivett. 2024. JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib): Amendment 1 to the Final Report: GLP Reproduction test on Daphnia (Daphnia magna). Charles River Laboratories Hungary Kft., Report N°: 21/330-124DA. Sponsor Reference RMD1347.

4. Augusiak, J. 2023. Fish Early-Life Stage Toxicity Test with JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib) (Flow-Through). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311219. Sponsor Reference RMD1348.

5. Brands, C. 2022. Activated Sludge Respiration Inhibition Test with JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311210. Sponsor Reference RMD1343.

6. van Schaik, T. 2021. Determination of 'Ready' Biodegradability: Carbon Dioxide (CO2) Evolution Test (Modified Sturm Test) of JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311208. Sponsor Reference.

7. Brands, C. 2023. Aerobic Transformation of JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib) in Aquatic Sediment Systems. Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311209. Sponsor Reference RMD1341.

8. Volic, N., 2021. Determination of Physico-Chemical Properties of JNJ-73841937-ZCY (R605024): Validation of an analytical method for water samples; Validation of an analytical method for 1-octanol samples; Partition Coefficient at 3 pH’s. Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20251337.

9. Agne, M. 2023. ¹⁴C-Lazertinib: Bioaccumulation in Common carp (Cyprinus carpio) – Aqueous Exposure [OECD 305]. Ibacon GmbH. Report N°: 166781233. Sponsor Reference RMD1398.

10. Goris, K. 2023. Daphnia magna, Acute Toxicity Study with JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311213. Sponsor Reference RMD1345.

11. Augusiak, J. 2022. Fish, Acute Toxicity Study with JNJ-73841937-ZCY (Lazertinib). Charles River Laboratories den Bosch BV., Report N°: 20311214. Sponsor Reference RMD1346

12. FOCUS (2014) Generic guidance for Estimating Persistence and Degradation Kinetics from Environmental Fate Studies on Pesticides in EU Registration. Report of the FOCUS Work Group on Degradation Kinetics.18 December 2014. version 1.1, 440 pp.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Lazcluze 80 mg filmdragerade tabletter

Gul, 14 mm, oval tablett, präglad med ”LZ” på ena sidan och ”80” på andra sidan.

Lazcluze 240 mg filmdragerade tabletter

Rödlila, 20 mm, oval tablett, präglad med ”LZ” på ena sidan och ”240” på andra sidan.