Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Kevzara är indicerat för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA: reumatoidfaktorpositiv eller -negativ polyartrit samt utvidgad oligoartrit) hos patienter från 2 års ålder, som svarat otillräckligt på tidigare behandling med konventionella, syntetiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (csDMARDs). Kevzara kan ges som monoterapi eller i kombination med MTX.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Aktiva svåra infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling ska påbörjas och övervakas av vårdpersonal med erfarenhet av diagnosticering och behandling av de sjukdomar som detta läkemedel är indicerat för (se avsnitt Terapeutiska indikationer). Patienter måste få ett särskilt patientkort.

Dosering

pJIA

Rekommenderad dos för patienter som är 2 år och äldre är 4 mg/kg subkutant en gång varannan vecka för patienter som väger 10 till mindre än 30 kg eller 3 mg/kg subkutant en gång varannan vecka för patienter som väger 30 kg eller mer.

Sarilumab kan ges ensamt eller i kombination med MTX.

Sarilumab ska administreras som en subkutan injektion och dosen ska beräknas baserat på patientens kroppsvikt (kg) vid varje administrering. En ändring av dosen ska endast baseras på en över tid bestående förändring av patientens kroppsvikt (se tabell 1).

Patienterna måste ha en kroppsvikt på minst 10 kg när de får sarilumab.

Patienter som övergår från 4 mg/kg till 3 mg/kg givet en gång varannan vecka

För patienter som initialt får dosen 4 mg/kg och väger mellan 27,5 och <39,5 kg måste injektionsvolymen på 0,65 ml bibehållas tills patienten uppnår kroppsvikten på 39,5 kg. Vid 39,5 kg måste patienten övergå till dosen 3 mg/kg (se tabell 1).

Maximal dosering är 200 mg en gång varannan vecka för patienter som väger 63 kg eller mer.

Tabell 1: Subkutana doser av sarilumab baserat på kroppsviktsintervall

Kroppsvikt (kg)	Injektionsvolym (ml)
Patienter som väger 10 till mindre än 30 kg (4 mg/kg varannan vecka)
≥10 och <12,5	0,25
≥12,5 och <14,5	0,30
≥14,5 och <16,5	0,35
≥16,5 och <19	0,40
≥19 och <21	0,45
≥21 och <23,5	0,50
≥23,5 och <25,5	0,55
≥25,5 och <27,5	0,60
≥27,5 och <30	0,65
Patienter som väger 30 kg eller mer (3 mg/kg varannan vecka)
≥30 och <31	0,50
≥31 och <34	0,55
≥34 och <37	0,60
≥37 och <39,5	0,65
≥39,5 och <42,5	0,70
≥42,5 och <45	0,75
≥45 och <48,5	0,80
≥48,5 och <51,5	0,85
≥51,5 och <54,5	0,90
≥54,5 och <57	0,95
≥57 och <63	1,00
≥63	1,1

Tabell 2: Rekommendation vid neutropeni, trombocytopeni eller leverenzymstegring vid pJIA (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar):

Lågt absolut antal neutrofiler
Lab-värde (celler x 109/l)	Rekommendation
ANC större än 1	Nuvarande dos av sarilumab ska bibehållas.
ANC ≥ 0,5 - <1 med eller utan infektion ANC < 0,5 utan infektion	Uppehåll ska göras i behandlingen med sarilumab tills det kliniska tillståndet har bedömts.
ANC < 0,5 i samband med infektion	Behandling med sarilumab ska sättas ut.
Lågt antal trombocyter
Lab-värde (celler x 103/µl)	Rekommendation
50 till 100	Uppehåll ska göras i behandlingen med sarilumab tills antal trombocyter >100 x 103/µl och det kliniska tillståndet har bedömts.
Mindre än 50	Behandling med sarilumab ska sättas ut.
Onormala leverenzymvärden
Lab-värde	Rekommendation
ALAT > 1 till 3 x övre gräns för normalvärde (ULN)	Kliniskt lämplig dosjustering av MTX och/eller andra läkemedel, som administreras samtidigt med sarilumab, ska övervägas.
ALAT > 3 till 5 x ULN	Uppehåll ska göras i behandlingen med sarilumab tills leverenzymvärdet är < 3 x ULN och det kliniska tillståndet har bedömts.
ALAT > 5 x ULN	Behandling med sarilumab ska sättas ut.

Dosminskningar av sarilumab har inte studerats hos pJIA-populationen. Ett beslut om att återinsätta eller sätta ut sarilumab ska baseras på medicinsk bedömning av den enskilda patienten. Om lämpligt ska dosen av samtidig MTX och/eller annan behandling justeras eller avbrytas.

Missad dos

Om en sarilumab-dos har missats och det har gått tre dagar eller mindre sedan den missade dosen skulle ha getts, ska nästa dos administreras så snart som möjligt. Därefter ska följande dos administreras vid nästa regelbundna schemalagda tidpunkt. Om det har gått fyra dagar eller mer sedan den missade dosen skulle ha getts ska följande dos administreras vid nästa regelbundna schemalagda tidpunkt. Dosen ska inte dubbleras.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Sarilumab har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion:

Säkerhet och effekt för sarilumab har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter med positiv serologi för hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre:

Ingen dosjustering krävs hos patienter över 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för sarilumab för barn under 2 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Subkutan användning.

Injektionsställena (buk, lår och överarm) ska alterneras för varje injektion. Sarilumab ska inte injiceras där huden är öm, skadad, har blåmärken eller ärr.

Injektionsflaska

Injektionsflaskan är endast avsedd för administrering av vårdpersonal. Injektionsflaskan 175 mg/ml är en bruksfärdig lösning för injektion som inte behöver spädas. Dosen dras upp från injektionsflaskan med hjälp av en steril nål och spruta. Nålen och sprutan ska inte återanvändas.

Innehållet i sarilumab-injektionsflaskan får inte blandas med eller föras över till innehållet i en annan injektionsflaska med sarilumab. Injektionsflaskan är endast avsedd för engångsbruk. Oanvänt innehåll måste kasseras (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allvarliga infektioner

Patienter måste följas noga avseende utveckling av tecken och symtom på infektion under behandling med sarilumab (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Eftersom det generellt finns en större risk för infektioner hos den äldre befolkningen, bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre.

Sarilumab får inte ges till patienter med en aktiv infektion, inberäknat lokala infektioner. Risker och nytta med behandlingen ska övervägas innan behandling inleds hos patienter som har:

• kroniska eller återkommande infektioner

• tidigare genomgångna allvarliga eller opportunistiska infektioner

• HIV-infektion

• underliggande tillstånd som gör patienten mer mottaglig för infektioner

• blivit exponerade för tuberkulos

• bott eller rest i områden med endemisk tuberkulos eller endemiska mykoser.

Behandlingsuppehåll med sarilumab måste göras om patienten utvecklar en allvarlig infektion eller en opportunistisk infektion. När infektionen är under kontroll kan behandlingen med sarilumab återinsättas enligt läkarens bedömning.

En patient som utvecklar en infektion under behandling ska också genomgå omedelbar och komplett diagnostisk undersökning lämplig för en patient med nedsatt immunförsvar. Lämplig antimikrobiell behandling ska påbörjas och patienten ska följas noga.

Allvarliga och ibland livshotande infektioner på grund av bakteriell, mykobakteriell, invasiv svamp-, virus- eller annan opportunistisk patogen har rapporterats hos patienter som får immunosuppressiv behandling, inklusive sarilumab för RA. De vanligaste allvarliga infektionerna med sarilumab hos RA-patienter innefattar pneumoni och cellulit (se avsnitt Biverkningar). Bland opportunistiska infektioner har tuberkulos, candida och pneumocystis rapporterats med sarilumab. I enstaka fall observerades spridda infektioner snarare än lokala infektioner hos patienter som ofta behandlades samtidigt med immunosuppressiva läkemedel som MTX eller kortikosteroider, vilka liksom RA kan predisponera dem för infektioner.

Tuberkulos

Patienter måste utvärderas med avseende på riskfaktorer för tuberkulos och testas för latent infektion innan behandling med sarilumab påbörjas. Patienter med latent eller aktiv tuberkulos måste behandlas med antimykobakteriell standardbehandling innan behandling inleds. Behandling mot tuberkulos måste övervägas innan behandling inleds hos patienter med en tidigare sjukdomshistorik med latent eller aktiv tuberkulos hos vilka adekvat behandlingsstrategi inte kan fastställas, och hos patienter med negativt test för latent tuberkulos men som har riskfaktorer för tuberkulosinfektion. Vårdpersonal påminns om risken för falskt negativa resultat av intrakutana tuberkulinprov och gammainterferonblodprov för tuberkulos, särskilt hos patienter som är svårt sjuka eller har nedsatt immunförsvar. När behandling mot tuberkulos övervägs kan det vara lämpligt att konsultera en specialistläkare inom tuberkulos.

Patienter ska följas noga med avseende på utveckling av tecken och symtom på tuberkulos, även innefattande patienter som testats negativt för latent tuberkulosinfektion innan behandlingsstart.

Viral reaktivering

Viral reaktivering har rapporterats i samband med immunosuppressiva biologiska behandlingar. Fall av herpes zoster har observerats i kliniska studier med sarilumab (se avsnitt Biverkningar). Inga fall av hepatit B-reaktivering har rapporterats i de kliniska studierna, men patienter som var i riskzonen för reaktivering var uteslutna ur studierna.

Laboratorievärden

Antal neutrofiler

Behandling med sarilumab har förknippats med större risk för minskning i absolut antal neutrofiler (ANC) (se avsnitt Biverkningar). Minskning i ANC har inte förknippats med större risk för infektioner, inklusive allvarliga infektioner.

• Det rekommenderas att inte påbörja behandling med sarilumab hos patienter med lågt antal neutrofiler, dvs. ANC lägre än 2 x 10⁹/l. Hos patienter som utvecklar ANC lägre än 0,5 x 10⁹/l rekommenderas att behandlingen med sarilumab sätts ut (se avsnitt Dosering).

• Antalet neutrofiler måste följas 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt klinisk bedömning. För rekommendationer kring dosjustering baserat på ANC-värden, se avsnitt Dosering.

• Baserat på farmakodynamiken hos förändringarna i ANC, ska de resultat som fås i slutet av doseringsintervallet användas när dosjustering övervägs (se avsnitt Farmakodynamik).

Antal trombocyter

Behandling med sarilumab har i kliniska studier förknippats med minskat antal trombocyter. Minskat antal trombocyter var dock inte förknippat med blödningar (se avsnitt Biverkningar).

• Behandling med sarilumab rekommenderas inte till patienter med trombocytvärden lägre än 150 x 10³/µl. Hos patienter som utvecklar trombocytvärden lägre än 50 x 10³/µl måste behandling med sarilumab sättas ut.

• Trombocytvärden måste följas 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och därefter enligt klinisk bedömning. För rekommenderad dosjustering baserat på trombocytvärden, se avsnitt Dosering och administreringssätt.

Leverenzym

Behandling med sarilumab har förknippats med en ökad incidens av transaminasstegringar. Dessa stegringar var övergående och resulterade inte i någon kliniskt påvisbar leverskada i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Ökad frekvens och magnitud av dessa stegringar kunde ses när potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t.ex. MTX) användes i kombination med sarilumab.

Påbörjande av behandling med sarilumab rekommenderas inte hos patienter med förhöjda transaminasnivåer, ALAT eller ASAT över 1,5 x ULN. Hos patienter som får förhöjd ALAT över 5 x ULN måste sarilumab-behandlingen sättas ut (se avsnitt Dosering).

ALAT- och ASAT-värden måste följas i 4 till 8 veckor efter behandlingsstart och därefter var tredje månad. När det är kliniskt befogat, överväg andra leverfunktionstester såsom bilirubin. För rekommenderad dosjustering baserat på transaminasnivåer, se avsnitt Dosering.

Lipidrubbning

Lipidnivåerna kan avta hos patienter med kronisk inflammation. Behandling med sarilumab har förknippats med förhöjda lipidvärden såsom LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och/eller triglycerider (se avsnitt Biverkningar). Lipidvärden ska utvärderas ungefär 4 till 8 veckor efter påbörjad sarilumab-behandling och därefter ungefär med sexmånadersintervaller. Patienter ska hanteras enligt kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.

Gasrointestinal perforation och divertikulit

Fall av gastrointestinal perforation och divertikulit har rapporterats i samband med sarilumab. Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter med eller utan divertikulit. Patienter som uppvisar symtom som kan vara tecken på divertikulit, t.ex. buksmärta, gastrointestinal blödning och/eller oförklarlig förändring av tarmvanor med feber, ska bedömas omedelbart för tidig identifiering av divertikulit som kan vara förenad med gastrointestinal perforation. Sarilumab ska användas med försiktighet hos patienter som tidigare har haft sår i magtarmkanalen eller divertikulit.  (se avsnitt Biverkningar).

Maligniteter

Behandling med immunosuppressiva läkemedel kan resultera i ökad risk för maligniteter. Om sarilumab påverkar utveckling av maligniteter är inte känt, men maligniteter har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats i samband med sarilumab (se avsnitt Biverkningar). Utslag vid injektionsstället, utslag och nässelutslag var de vanligaste överkänslighetsreaktionerna. Patienter måste uppmanas att omedelbart uppsöka akutsjukvård om de upplever några symtom på en överkänslighetsreaktion. Vid anafylaxi eller annan överkänslighetsreaktion, måste behandling med sarilumab omedelbart avbrytas (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Behandling med sarilumab rekommenderas inte till patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Vaccinationer

Samtidig användning av levande vacciner såväl som levande försvagade vacciner ska undvikas under behandling med sarilumab, eftersom klinisk säkerhet inte har fastställts. Inga data finns tillgängliga vad gäller sekundär infektionsöverföring från personer som får levande vacciner till patienter som får sarilumab. Det rekommenderas att alla patienter immuniseras enligt gällande vaccinationsriktlinjer innan behandling initieras. Tidsintervallet från vaccination med levande vaccin till inledning av behandling ska vara i enlighet med rådande vaccinationsriktlinjer avseende immunosuppresiva läkemedel.

Kardiovaskulär risk

RA-patienter har en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och riskfaktorerna (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi) bör hanteras som en del av den vanliga standardbehandlingen.

Polysorbat 20 (E432)

Detta läkemedel innehåller 2,28 mg polysorbat 20 per 1,14 ml injektionsvätska, lösning, motsvarande 2 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Sarilumab-exponeringen påverkades inte vid samtidig administrering med MXT baserat på populationsfarmakokinetiska analyser samt jämförelser mellan studier. MTX-exponeringen förväntas inte förändras av samtidig administrering med sarilumab. Inga kliniska data har dock samlats in angående detta. Sarilumab har inte studerats i kombination med Januskinas (JAK)-hämmare eller biologiska DMARD såsom Tumour necrosis factor (TNF)-antagonister.

Ett flertal in vitro- och ett begränsat antal in vivo-studier i människa har visat att cytokiner och cytokinmodulerare kan påverka uttryck och aktivitet av specifika cytokrom P450 (CYP)-enzym (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4) och har därmed potential att ändra farmakokinetiken hos samtidigt administrerade läkemedel som är substrat till dessa enzym. Förhöjda nivåer av interleukin-6 (IL-6) kan nedreglera CYP-aktiviteten såsom hos patienter med RA och därmed öka läkemedelsnivåerna jämfört med individer som inte har RA. Blockering av IL-6-signalering med IL-6Rα-antagonister såsom sarilumab kan reversera den hämmande effekten av IL-6 och återställa CYP-aktiviteten, vilket kan leda till förändrade läkemedelskoncentrationer.

Sarilumabs förändring av IL-6-effekten på CYP-enzymerna kan vara kliniskt relevant för CYP-substrat med smalt terapeutiskt index där dosen ställs in individuellt. Vid in- eller utsättning av sarilumab hos patienter som behandlas med läkemedel som är CYP-substrat bör terapeutisk monitorering av effekten (t.ex. warfarin) eller koncentrationen av läkemedlet (t.ex. teofyllin) genomföras och utifrån det justeras läkemedelsdosen individuellt vid behov.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som påbörjar sarilumab-behandling när de står på behandling med CYP3A4-substrat (t.ex. orala p-piller eller statiner), eftersom sarilumab kan reversera den hämmande effekten av IL-6 och återställa CYP3A4-aktiviteten med minskad exponering och aktivitet av CYP3A4-substrat som följd (se avsnitt Farmakokinetik). Interaktion mellan sarilumab och substrat för andra CYPar (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) har inte studerats.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under och upp till 3 månader efter avslutad behandling (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av sarilumab hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Sarilumab ska endast användas under graviditet då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med sarilumab.

Det är okänt om sarilumab utsöndras i human bröstmjölk eller absorberas systemiskt efter administration. Utsöndring av sarilumab i mjölk har inte studerats hos djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Eftersom IgG1 utsöndras i human bröstmjölk, måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med sarilumab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga data avseende sarilumabs påverkan på human fertilitet. Djurstudier visade ingen försämring av manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Kevzara har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var nasofaryngit (36,6 %), neutropeni (31,2 %), övre luftvägsinfektion (14,0 %), erytem vid injektionsstället (9,7 %), faryngit (9,7 %) och förhöjt alaninaminotransferas (9,7 %).

Den vanligaste biverkningen som ledde till permanent avbrytande av behandlingen med sarilumab var neutropeni (5,4 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna som anges tabellen har rapporterats i kontrollerade kliniska studier. Biverkningsfrekvensen delas in enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till 1/100). sällsynta (≥ 1/10 000 till 1/1 000). mycket sällsynta ( 1/10 000). Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar hos pJIA-patienter som administrerats minst en rekommenderad dos av sarilumab

MedDRA organsystemklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Övre luftvägsinfektion*
		Nasofaryngit ‡
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Neutropeni †
Lever och gallvägar	Vanliga	Förhöjt alaninaminotransferas
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Reaktion vid injektionsstället ††

^* Inkluderar övre luftvägsinfektion och viral övre luftvägsinfektion

^‡ Inkluderar faryngit och nasofaryngit

^† Inkluderar neutropeni och minskat antal neutrofiler

^†† Inkluderar erytem vid injektionsstället, klåda vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, blåmärken vid injektionsstället, inflammation vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, urtikaria vid injektionsstället, värme vid injektionsstället

Infektioner

I pJIA-studien var förekomsten av infektioner 146,6 händelser per 100 patientår. De vanligaste infektionerna var nasofaryngit (36,6%) och övre luftvägsinfektioner (14,0%). Majoriteten av nasofaryngit-händelserna och de övre luftvägsinfektionerna var lindriga.

Reaktioner vid injektionsstället

I pJIA-studien inträffade reaktioner vid injektionsstället hos 13 (14,0%) patienter och den vanligast rapporterade reaktionen vid injektionsstället var erytem (9,7%). Majoriteten av dessa händelser var lindriga och ingen reaktion vid injektionsstället krävde utsättning av patientens behandling eller dosavbrott.

Onormala laboratorievärden

Antal neutrofiler

Minskningar av antal neutrofiler till under 1 x 10⁹/l förekom hos 10/52 (19,2%) av patienterna som vägde ≥30 kg och hos 20/41 (48,8%) av patienterna som vägde 10 till <30 kg i pJIA-studien. Frekvensen av minskat neutrofilantal var högre fram till vecka 12. Minskning i ANC var inte förknippat med förekomst av infektioner, inklusive allvarliga infektioner.

Antal monocyter

Minskningar av antal monocyter förekom hos 4 (4,3 %) av patienter i pJIA-studien och svårighetsgraden var mild eller icke allvarlig.

Leverenzymer

I pJIA-studien förekom ALAT som var högre än 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) hos en patient (1,1 %). Sammantaget förekom ökningar av ALAT hos nio patienter (9,7 %), varav majoriteten var lindriga i svårighetsgrad och samtliga var icke allvarliga.

Lipider

I pJIA-studien observerades triglyceridnivåer på ≥ 150 mg/dl (1 x ULN) hos en patient (1,1 %). Sammantaget förekom ökningar av triglycerider hos tre patienter (3,2 %), varav alla var lindriga i svårighetsgrad och samtliga var icke allvarliga. Inga signifikanta förändringar i medelvärde för LDL, HDL eller totalkolesterol observerades under den 156 veckor långa behandlingsperioden.

Immunogenicitet

I pJIA-populationen bildade 3 patienter (4,3 %) som behandlades med den rekommenderade dosen anti-läkemedelsantikroppar (ADA). Neutraliserande antikroppar detekterades hos en pJIA-patient med ADA-svar. På grund av den låga förekomsten av anti-läkemedelsantikroppar är inverkan av antikroppar på säkerheten och/eller effekten av sarilumab okänd.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen särskild behandling vid överdosering av Kevzara. I fall av överdos ska patienten följas noga, behandlas symtomatiskt och de stödåtgärder som krävs ska vidtas.

Verkningsmekanism

Sarilumab är en human monoklonal antikropp (subtyp IgG1) som binder specifikt till både lösliga och membranbundna IL-6-receptorer (IL-6Rα) och hämmar IL-6-medierad signalering som involverar allmänt förekommande signalomvandlande glykoprotein 130 (gp130) och signalomvandlare och ‑transkriptionsaktiverare 3 (STAT-3).

I funktionella humana cellbaserade analyser kunde sarilumab blockera IL-6-signalering, mätt som STAT-3-hämning, endast i närvaro av IL-6.

IL-6 är en pleiotrop cytokin som stimulerar diverse cellulära svar såsom celldelning, differentiering, överlevnad och apoptos och kan aktivera hepatocyter till att frisätta akutfasproteiner såsom C-reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A. Stegrade nivåer av IL-6 ses i synovialvätskan hos patienter med reumatoid artrit (RA) och polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA) och spelar en viktig roll för både den patologiska inflammationen och lednedbrytningen, vilka är kännetecken för RA och pJIA . IL-6 är involverat i diverse fysiologiska processer såsom migration och aktivering av T-celler, B-celler, monocyter och osteoklaster som leder till systemisk inflammation, synovial-inflammation och benerosion hos patienter med RA och pJIA.

Sarilumabs inflammationshämmande effekt hänger ihop med förändringar i laboratorievärden, såsom minskning av ANC och ökning av lipidvärden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakodynamisk effekt

Efter subkutan administrering av en enkeldos med sarilumab 200 mg och 150 mg till patienter med RA observerades en snabb minskning av CRP-nivåer. Nivåerna sjönk till normala så tidigt som 4 dagar efter att behandlingen påbörjats. Efter administrering av en enkeldos med sarilumab till patienter med RA minskade ANC till en lägstanivå efter 3 till 4 dagar och gick därefter tillbaka till baslinjen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med sarilumab resulterade i minskning av fibrinogen och serumamyloid A och ökning av hemoglobin och serumalbumin. Hos patienter med pJIA observerades minskningar av CRP, erytrocytsedimentationshastighet (ESR) och antal neutrofiler efter administrering av sarilumab.

Klinisk effekt

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)

Stödjande effekt- och säkerhetsdata utvärderades i en öppen fas 2-multicenterstudie hos patienter i åldern 2 till 17 år med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA) diagnostiserad enligt American College Rheumatology (ACR)-klassificeringskriterier, som inte svarat tillräckligt på befintlig behandling. Denna studie delades in i en dosbestämmande del och en bekräftande del. Tre doser undersöktes i den 12 veckor långa huvudbehandlingsfasen i den dosbestämmande delen. Efter dosbestämning inkluderades patienter för att få den rekommenderade dosen [3 mg/kg varannan vecka (vv) hos 42 patienter som vägde ≥30 kg (grupp A) och 4 mg/kg vv hos 31 patienter som vägde ≥10 kg och <30 kg (grupp B)]. Totalt 101 patienter behandlades, inklusive 73 patienter som fick den rekommenderade dosregimen från baslinjen och 20 patienter som fick sin dos ändrad till den rekommenderade dosen under studien.

Effekten av sarilumab hos pediatriska patienter med pJIA baseras på farmakokinetisk extrapolering och den etablerade effekten av sarilumab hos RA-patienter. Extrapoleringen stöds ytterligare av den effektutvärdering som genomfördes baserat på JIA ACR 70- och 90-svarsfrekvens, av förändring från baslinjen i Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS) och av andelen patienter med klinisk remission. Effekten bedömdes i upp till 48 veckor hos de 73 patienter som fick den rekommenderade dosen från baslinjen.

Hos dessa 73 patienter var den genomsnittliga sjukdomsdurationen vid baslinjen och JADAS-27 2,48 år respektive 22,73. Vid baslinjen hade 84,9 % av patienterna fått minst en csDMARD (huvudsakligen MTX), 13,7 % fick systemiska glukokortikoider och 19,2 % hade tidigare behandlats med biologiska DMARDs (huvudsakligen TNFi). De behandlade patienterna hade subtyper av JIA som vid sjukdomsdebuten inkluderade reumatoidfaktorpositiv (17,8 %), negativ polyartikulär JIA (65,8 %) eller utvidgad oligoartikulär JIA (16,4 %).

Kliniskt svar

JIA ACR-svar sågs så tidigt som vecka 2. Andelen patienter med JIA ACR 70-svar var 76,7 % och 87,7 % vid vecka 12 respektive vecka 48 och andelen JIA ACR 90-svar var 42,5 % och 69,9 % vid vecka 12 respektive vecka 48.

Förändringen från baslinjen i JADAS-27 CRP var -17,46 vid vecka 12 och -20,75 vid vecka 48 för patienterna som fick den rekommenderade dosen. Vid vecka 48 var 51,6 % av patienterna som fick den rekommenderade dosen i remission (inaktiv sjukdom enligt Wallace-kriterierna under 6 månader i följd).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kevzara (sarilumab) för en eller fler grupper av den pediatriska populationen för kronisk idiopatisk artrit (inklusive reumatoid artrit, spondylartit, psoriasisartrit och juvenil idiopatisk artrit) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA)

Farmakokinetiken för sarilumab hos pJIA-patienter karakteriserades genom observerad och populationsfarmakokinetisk analys som omfattade 101 pediatriska patienter i åldern 2 till 17 år behandlade med upprepade subkutana doser av sarilumab.

För 3 mg/kg sarilumab (patienter med en kroppsvikt ≥30 kg) givet varannan vecka var uppskattat medelvärde vid steady-state (± standardavvikelse) för AUC, C_min och C_max för sarilumab 294 ± 148 mg.dag/l, 9,84 ± 6,35 mg/l respektive 29,2 ± 15,0 mg/l enligt populationsfarmakokinetisk analys.

För 4 mg/kg sarilumab (patienter med en kroppsvikt på 10 till <30 kg) givet varannan vecka var uppskattat medelvärde vid steady-state (± standardavvikelse) för AUC, C_min och C_max för sarilumab 375 ± 102 mg.dag/l, 14,5 ± 8,56 mg/l respektive 37,3 ± 8,10 mg/l enligt populationsfarmakokinetisk analys.

I överrensstämmelse med vuxna RA-patienter, elimineras sarilumab via parallella linjära och icke-linjära vägar hos pJIA-patienter. Dessa parallella elimineringsvägar resulterar i en initial halveringstid på 5 till 7 dagar. Tiden till steady-state var cirka 10 veckor längre jämfört med hos vuxna RA-patienter. Efter subkutan administrering vid vecka 48 var ackumuleringsgraden ungefär 5-faldig baserat på de observerade genomsnittliga dalkoncentrationerna (11,6 mg/l och 14,2 mg/l) jämfört med exponering av en singeldos (2,24 mg/l och 3,10 mg/l) för 3 respektive 4 mg/kg varannan vecka. Koncentrationerna vid steady-state låg inom exponeringsintervallet för vuxna RA-patienter vid 200 mg varannan vecka.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Det har inte genomförts några långtidsstudier hos djur för att fastställa sarilumabs karcinogenicitetspotential. Mycket talar för att IL-6Rα-hämning huvudsakligen har anti-tumör-effekter medierade av ett flertal mekanismer som huvudsakligen involverar STAT-3-hämning. In vitro- och in vivo-studier med sarilumab där humana tumörcellinjer använts visade hämning av STAT-3-aktivering och hämning av tumörtillväxt i humana tumör-xenograft-djurmodeller.

Fertilitetsstudier utförda på han- och honmöss, där murin surrogat-antikropp mot mus-IL-6Rα använts, visade inte på någon försämrad fertilitet.

I en stödjande pre-/postnatal utvecklingstoxicitetsstudie fick dräktiga cynomolgus-apor sarilumab intravenöst en gång per vecka från tidig dräktighet till naturlig födsel (ungefär 21 veckor). Moderns exponering var upp till cirka 83 gånger human exponering, baserat på AUC efter subkutana doser på 200 mg varannan vecka och orsakade inte några effekter på moder eller embryo/foster. Sarilumab hade ingen effekt på dräktigheten eller på de nyfödda ungarna, vilket utvärderades upp till 1 månad efter födseln mätt i kroppsvikt, funktionell eller morfologisk utveckling såsom skelettutveckling, immun-fenotyp av perifera blodlymfocyter och via mikroskopiska undersökningar. Sarilumab var mätbart i serum i upp till 1 månad hos ungarna. Utsöndring av sarilumab i mjölk hos cynomolgus-apor har inte studerats.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Kevzara 175 mg/ml injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 270 mg sarilumab i 1,54 ml lösning (175 mg/ml).

Sarilumab är en human monoklonal antikropp och produceras med rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Arginin

Polysorbat 20 (E 432)

Sukros

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

sarilumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Kevzara 175 mg/ml injektionsvätska, lösning

2 år

När Kevzara tagits ut ur kylskåpet ska det administreras inom 14 dagar och förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2–8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Lösningen ska inspekteras före användning. Lösningen ska inte användas om den är grumlig, missfärgad, innehåller partiklar eller om någon del tycks vara skadad.

Varje injektionsflaska innehåller en överfyllning för att säkerställa tillräcklig extraherbar volym.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Efter användning ska sprutan till injektionsflaskan placeras i en sticksäker behållare och slängas enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Klar, färglös till blekgul steril lösning med ett pH på cirka 6,0.

Kevzara 175 mg/ml injektionsvätska, lösning

306–371 mmol/kg