Vuxna

Milrinon Stragen är indicerat vid korttidsbehandling (48 timmar) av allvarlig hjärtsvikt som inte svarar på konventionell underhållsbehandling (glykosider, diuretika, vasodilatorer och/eller ACE-hämmare (Angiotensin Converting Enzyme)).

Barn

Milrinon Stragen är indicerat för korttidsbehandling (upp till 35 timmar) vid:

• Allvarlig hjärtsvikt som inte svarar på konventionell underhållsbehandling (glykosider, diuretika, vasodilatorer och/eller ACE-hämmare (Angiotensin Converting Enzyme)).

• Akut hjärtsvikt, inklusive tillstånd med låg minutvolym efter hjärtkirurgi.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Svår hypovolemi.

• Svår obstruktiv aorta- eller pulmonalisklaffsjukdom.

Dosering

Vuxna

Milrinon Stragen ska ges som en laddningsdos på 50 μg/kg under en period av 10 minuter, vanligtvis följt av en kontinuerlig infusion med en dos som titreras mellan 0,375 µg/kg/min och 0,75 µg/kg/min (standard 0,5 µg/kg/min) enligt hemodynamiskt och kliniskt svar och eventuell uppkomst av oönskade biverkningar som hypotension och arytmier.

Total dos ska inte överstiga 1,13 mg/kg/dag, vilket motsvarar en infusionshastighet om 45,0 µg/kg/tim.

Tabellen nedan visar rekommenderade infusionshastigheter vid underhållsinfusion av en lösning med milrinon 200µg/ml som blandats genom att 40 ml spädningsvätska tillsatts till en 10 ml-ampull, eller genom att 80 ml spädningsvätska tillsatts en 20 ml-ampull.

Lösningar av olika koncentrationer kan användas, beroende på patientens behov av vätska. Behandlingstiden beror på patientens behandlingssvar.

Äldre

Erfarenheterna hittills tyder på att inga särskilda doseringsrekommendationer är nödvändiga för patienter med normal njurfunktion. Renal clearance kan vara nedsatt hos äldre patienter, och i sådana fall kan lägre doser krävas.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs. Dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion baseras på data från patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion men utan hjärtsvikt, som visar signifikant ökning av den terminala elimineringshalveringstiden för milrinon. Laddningsdosen påverkas inte, men infusionshastigheten för underhållsbehandlingen kan behöva sänkas beroende på hur svårt nedsatt njurfunktionen är (kreatininclearance) (se tabell nedan):

Pediatrisk population

I publicerade studier valdes följande doser för spädbarn och barn:

• Intravenös laddningsdos: 50 till 75 μg/kg administrerat över 30 till 60 minuter.

• Intravenös kontinuerlig infusion: Initieras på basis av det hemodynamiska svaret och eventuell uppkomst av biverkningar, mellan 0,25 och 0,75µg/kg/min under en tidsperiod på upp till 35 timmar.

I kliniska studier på låg hjärtminutvolym-syndrom hos spädbarn och barn under 6 års ålder efter korrigerande operation för kongenital hjärtsjukdom, innebar en laddningsdos på 75µg/kg under 60 minuter åtföljt av en 0,75µg/kg/min-infusion under 35 timmar en signifikant minskad risk för att utveckla låg hjärtminutvolym-syndrom.

Resultat av farmakokinetiska studier (se avsnitt Farmakokinetik) måste tas i beaktande.

Nedsatt njurfunktion

På grund av brist på data rekommenderas inte milrinon till pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (mer information finns i avsnitt Varningar och försiktighet).

Öppen ductus arteriosus

Om användning av milrinon är önskvärd hos för tidigt födda eller spädbarn som löper risk för eller har öppen ductus arteriosus, måste det terapeutiska behovet vägas mot potentiella risker (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakokinetik och Prekliniska uppgifter).

Administreringssätt

Endast för intravenös administrering.

Extravenös administrering måste undvikas. För att undvika lokal irritation ska en så stor ven som möjligt användas. Vid behandling med milrinon ska patienten övervakas noggrant avseende blodtryck, puls, klinisk status, EKG, vätske- och elektrolytbalans och njurfunktion (dvs. serumkreatinin). Utrustning för akut behandling av eventuella negativa effekter på hjärtat (t ex livshotande ventrikulära arytmier) ska finnas tillgänglig. Infusionshastigheten ska anpassas efter det hemodynamiska svaret.

Behandlingstiden beror på det kliniska svaret. Behandlingstiden får inte överstiga 48 timmar eftersom det saknas bevis för säkerhet och effekt vid långtidsbehandling av hjärtsvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infusionslösningar som späds enligt rekommendationen med 4,5 mg/ml (0,45 %) eller 9 mg/ml  (0,9 %) koksaltlösning eller 50 mg/ml (5 % glukos) ska beredas omedelbart före användning.

Endast för engångsbruk.

Den utspädda lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Milrinon rekommenderas inte omedelbart efter den akuta fasen av hjärtinfarkt förrän säkerhet och effekt har etablerats. Användning av positivt inotropa läkemedel som Milrinon Stragen under den akuta fasen av en hjärtinfarkt kan leda till oönskad ökning av syrekonsumtionen i hjärtmuskeln. Även om milrinon inte ökar syrekonsumtionen i hjärtmuskeln hos patienter med kronisk hjärtsvikt ska milrinon användas med försiktighet under den akuta fasen av hjärtinfarkt.

Vid behandling med Milrinon Stragen ska patienten övervakas noggrant avseende blodtryck, puls, klinisk status, kontinuerligt EKG, vätske- och elektrolytbalans och njurfunktion (dvs. serumkreatinin). Utrustning för akut behandling av eventuella negativa effekter på hjärtat (t ex livshotande ventrikulära arytmier) ska finnas tillgänglig.

Hos patienter med svår obstruktiv aorta- eller pulmonalisklaffsjukdom eller hypertrofisk subaortastenos bör milrinon inte användas i stället för kirurgisk behandling av obstruktionen.

I likhet med andra läkemedel med inotropa eller vasodilaterande effekter kan milrinon förvärra symtomen vid dessa tillstånd.

Supraventrikulära och ventrikulära arytmier har observerats i högriskpopulationer som behandlats med milrinon. Hos vissa patienter har en ökad ventrikulär ektopi inklusive icke-ihållande kammartakykardi observerats. Hjärtsvikt medför en risk för arytmier, och denna risk kan förvärras av många läkemedel eller kombinationer av läkemedel. Patienter som behandlas med milrinon ska därför övervakas noggrant under infusionen och infusionen ska avbrytas om arytmier uppstår.

Det finns en risk för ökad ventrikulär respons hos patienter med förmaksfladder eller flimmer. Hos dessa patienter ska fördigitalisering eller behandling med andra läkemedel som förlänger den atriventrikulära överledningstiden övervägas, eftersom Milrinon Stragen ger en liten förstärkning av överledningen i AV-knutan.

Milrinon Stragen kan framkalla hypotension som en följd av dess kärlvidgande aktivitet. Därför bör försiktighet iakttas då Milrinon Stragen ges till patienter som är hypotensiva före behandling. Hos patienter som uppvisar kraftig blodtryckssänkning efter administrering av Milrinon Stragen ska behandlingen avbrytas tills den blodtryckssänkande effekten har avtagit, och sedan återupptas (om det behövs) med en lägre infusionshastighet.

Om tidigare kraftfull behandling med diuretika misstänks ha orsakat en signifikant minskning av hjärtats fyllnadstryck, bör milrinon administreras med försiktighet samtidigt som blodtryck, hjärtfrekvens och andra kliniskt relevanta symtom övervakas.

Vätske- och elektrolytförändringar liksom serumkreatininnivåer bör övervakas noggrant under behandlingen. Förbättring av hjärtminutvolymen med åtföljande diures kan kräva en minskning av diuretikadosen.

Kaliumförlust på grund av kraftig diures kan predisponera digitaliserade patienter med arytmier. Därför bör hypokalemi korrigeras genom kaliumtillskott före eller under användningen av Milrinon Stragen.

Sänkta hemoglobinvärden, inklusive anemi, förekommer ofta vid hjärtsvikt. På grund av risken för trombocytopeni eller anemi krävs noggrann övervakning av motsvarande laboratorieparametrar hos patienter med minskat antal trombocyter eller minskat hemoglobin.

Det finns ingen erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar av infusion av milrinon under längre perioder än 48 timmar. Fall av reaktioner på infusionsstället har rapporterats vid intravenös behandling med milrinon (se avsnitt Biverkningar). Infusionsstället ska därför övervakas noggrant för att undvika eventuell extravasering.

Pediatrisk population

Följande ska tas i beaktande utöver det som nämns under Varningar och försiktighet för vuxna:

Nyfödda som genomgått öppen hjärtkirurgi under behandling med Milrinon Stragen ska övervakas med avseende på hjärtfrekvens och rytm, systemiskt arteriellt blodtryck via navelartärkateter eller perifer kateter, centralt ventryck, hjärtindex, hjärtminutvolym, systemiskt vaskulärt motstånd, pulmonellt artärtryck och förmakstryck. De laboratorievärden som ska följas upp är trombocytantal, serumkalium samt lever- och njurfunktionsvärden.

Hur ofta utvärderingen ska ske bestäms av baslinjevärdena, och det är nödvändigt att utvärdera spädbarnets svar på förändringar i terapin.

Litteratur har visat att hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion, förelåg avsevärd försämring av milrinon-clearance och kliniskt signifikanta biverkningar, men det är fortfarande inte klarlagt vid vilken nivå på kreatininclearance som milrinondosen måste justeras hos pediatriska patienter. Användning av milrinon kan därför inte rekommenderas till denna population (se avsnitt Dosering).

Hos pediatriska patienter ska milrinon sättas in endast om patienten är hemodynamiskt stabil.

Försiktighet ska iakttas hos nyfödda med riskfaktorer för intraventrikulär blödning (t ex prematurt födda barn, barn med låg födelsevikt) eftersom milrinon kan inducera trombocytopeni. I kliniska studier med pediatriska patienter ökade risken för trombocytopeni signifikant med infusionstiden. Kliniska data tyder på att milrinonrelaterad trombocytopeni är vanligare hos barn än hos vuxna (se avsnitt Biverkningar).

Kliniska studier tyder på att milrinon leder till långsammare slutning av ductus arteriosus hos den pediatriska populationen. Om användning av milrinon är önskvärd hos för tidigt födda eller spädbarn som löper risk för eller har öppen ductus arteriosus, måste det terapeutiska behovet därför vägas mot potentiella risker (se avsnitt Dosering, Biverkningar, Farmakokinetik och Prekliniska uppgifter).

Särskilda patientgrupper

Det finns inga särskilda rekommendationer för äldre patienter (se avsnitt Dosering). Ingen åldersrelaterad effekt på biverkningsfrekvensen har observerats. Kontrollerade farmakokinetiska studier har inte påvisat förändringar i farmakokinetiken för milrinon hos äldre.

Milrinon Stragen ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion krävs dosjustering (se avsnitt Dosering).

Det här läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos och är därmed näst intill ”natriumfritt”.

Inkompatibiliteter: Se avsnitt Blandbarhet.

Furosemid och bumetanid ska inte ges i samma infusionsledningar som milrinonlaktat, eftersom det kan medföra utfällning.

Infusionsvätska med natriumbikarbonat ska inte användas för spädning av milrinon.

Vätske- och elektrolytförändringar liksom serumkreatininnivåer bör övervakas noggrant under behandling med milrinon. Förbättring av hjärtminutvolymen med åtföljande diures kan kräva en minskning av diuretikadosen. Kaliumförlust på grund av kraftig diures kan predisponera digitaliserade patienter med arytmier. Därför bör hypokalemi korrigeras genom kaliumtillskott före eller under användningen av milrinon.

Samtidig administrering av inotropa läkemedel förstärker de positivt inotropa effekterna.

Graviditet

Även om djurstudier inte har gett bevis på läkemedelsinducerad fosterskada eller andra skadliga effekter på reproduktionsfunktionen, så har inte säkerheten hos milrinon vid graviditet fastställts. Milrinon bör användas under graviditet endast om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken för fostret.

Det finns inte tillräckligt med information om utsöndringen av milrinon i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om huruvida amningen ska avbrytas eller behandlingen med Milrinon Stragen ska avslutas, med beaktande av såväl de fördelar som amning innebär för barnet som de fördelar som behandlingen innebär för kvinnan.

Se avsnitt Prekliniska uppgifter.

Inga studier har utförts av läkemedlets effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningarna förtecknas här efter organsystem och frekvens, med användning av följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, <1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Hos spädbarn och barn ökade risken för trombocytopeni signifikant med infusionstiden. Kliniska data tyder på att milrinonrelaterad trombocytopeni är vanligare hos barn än hos vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inget samband har kunnat fastställas mellan incidensen av supraventrikulära eller ventrikulära arytmier och plasmanivån av milrinon. Livshotande arytmier är ofta associerade med vissa underliggande faktorer som befintliga arytmier, metaboliska störningar (t ex hypokalemi), digitalisöverdosering eller kateterisering. Kliniska data tyder på att milrinonrelaterade arytmier är mindre vanliga hos barn än hos vuxna.

Pediatrisk population

Centrala och perifera nervsystemet

Ingen känd frekvens: intraventrikulär blödning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Medfödda och/eller genetiska störningar

Ingen känd frekvens: öppen ductus arteriosus*** (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakokinetik och Prekliniska uppgifter).

***De kritiska konsekvenserna av öppen ductus arteriosus är relaterade till en kombination av pulmonell övercirkulation med åtföljande lungödem och blödning samt reducerad organperfusion med åtföljande intraventrikulär blödning och nekrotiserande enterokolit med möjlig fatal utgång, enligt litteraturen.

Långtidsdata avseende säkerhet i pediatrisk population är ännu inte tillgängliga.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdos av intravenöst Milrinon Stragen kan medföra hypotension (pga dess vasodilaterande effekt) och hjärtarytmier. Om detta inträffar ska administreringen av Milrinon Stragen minskas eller avbrytas tillfälligt till dess att patienten stabiliseras. Någon specifik antidot är inte känd, men blodcirkulationen bör understödjas på sedvanligt sätt.

Verkningsmekanism

Milrinon är en positivt inotrop och kärldilaterande substans med liten kronotrop effekt. Dessutom ger substansen förbättrad diastolisk vänsterkammarrelaxation.

Substansen skiljer sig från digitalisglykosider, katekolaminer och ACE-hämmare beträffande struktur och verkningsmekanism.

Farmakodynamisk effekt

Milrinon hämmar selektivt fosfodiesteras fraktion III i hjärt- och kärlmuskulatur. Substansen ger en liten förstärkning av överledningen i AV-knutan men har inga andra signifikanta elektrofysiologiska effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier har visat att milrinon kan ge snabba förbättringar av hemodynamiska parametrar vid hjärtsvikt, inklusive hjärtminutvolym, lungornas kapillära inkilningstryck och kärlmotstånd, utan kliniskt signifikanta effekter på hjärtfrekvensen eller syrekonsumtionen i hjärtmuskeln.

Hemodynamisk förbättring under intravenös behandling med milrinon åtföljs av förbättring av de kliniska symtomen på hjärtsvikt, mätt som förändring av NYHA-klassificering (New York Heart Association).

Pediatrisk population

Genomgång av litteraturen identifierade kliniska studier med patienter behandlade för låg hjärtminutvolym-syndrom efter hjärtkirurgi, septisk chock eller pulmonell hypertension. Vanliga doseringar var en laddningsdos om 50 till 75 µg/kg administrerat under 30-60 minuter följt av en intravenös kontinuerlig infusion om

0,25 till 0,75 µg/kg/min under en tidsperiod på upp till 35 timmar. I dessa studier visades milrinon kunna ge en ökning av hjärtminutvolymen, en minskning av hjärtfyllnadstrycket och minskning i systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, med minimala förändringar i hjärtfrekvens och i myokardiell syrekonsumtion.

Studier av längre tids användning av milrinon är inte tillräckliga för att rekommendera administrering av milrinon under en tidsperiod längre än 35 timmar.

Studier har även gjorts rörande användningen av milrinon till pediatriska patienter med icke hyperdynamisk septisk chock (Barton et al., 1996, Lindsay et al., 1998), effekten av milrinon på postbypass pulmonär hypertension efter återställande av Fallots tetrad (Chu et al., 2000), samt den kombinerade effekten av kväveoxid och milrinon på pulmonär cirkulation efter procedur av Fontan-typ (Cai et al., 2008).

Resultaten av dessa studier var inte entydiga. Därför kan användning av milrinon inte rekommenderas vid dessa indikationer.

In vitro-proteinbindningsanalyser visar att 70-91 % av milrinon är proteinbundet (beroende på vilken analysmetod som används) vid terapeutiskt relevanta plasmakoncentrationer. Sex till tolv timmar efter en kontinuerlig underhållsinfusion på 0,50 mikrogram/kilo kroppsvikt/minut, är steady-state plasmakoncentrationer av milrinon ca 200 ng/ml.

Efter att patienter med hjärtsvikt fått intravenösa injektioner på mellan 12,5 mikrogram/kilo kroppsvikt och 125 mikrogram/kilo kroppsvikt, hade milrinon en distributionsvolym på 0,38 l/kg kroppsvikt, en genomsnittlig terminal elimineringshalveringstid på 2,3 timmar och clearance på 0,13 l/kilo kroppsvikt/timme.

Efter att patienter med hjärtsvikt fått intravenösa injektioner på mellan 0,20 mikrogram/kilo kroppsvikt och 0,7 mikrogram/kilo kroppsvikt, hade substansen en distributionsvolym på cirka 0,45 l/kg kroppsvikt, en genomsnittlig terminal elimineringshalveringstid på 2,4 timmar och clearance på 0,14 l/kg/timme. Dessa farmakokinetiska parametrar var inte dosberoende. Omvänt var ytan under plasmakoncentration-tid-kurvan efter injektionerna signifikant dosberoende. Genom ultracentrifugering visades att milrinon var bundet upp till 70 % till humana plasmaproteiner vid plasmakoncentrationer mellan 70 och 400 nanogram/ml.

Hos patienter med hjärtsvikt var både clearance och halveringstid förlängd i enlighet med deras nedsatta njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Data från patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance = 0-30 ml/min) visade att den terminala elimineringshalveringstiden är förlängd vid njursvikt.

Metabolism och eliminering

Hos människa utsöndras milrinon huvudsakligen via urinen. De viktigaste exkretoriska produkterna hos människor är milrinon (83 %) och dess O-glukuronid metabolit (12 %). Hos friska försökspersoner är utsöndringen i urinen snabb: cirka 60 % av dosen återfinns i urinen inom de första två timmarna efter administrering, och cirka 90 % återfinns under de första åtta timmarna efter administrering. Genomsnittlig renal clearance av milrinon IV är cirka 0,3 l/min, vilket tyder på aktiv sekretion.

Pediatrisk population

Milrinon elimineras snabbare hos barn än hos vuxna, men nyfödda har signifikant lägre clearance än barn, och prematurt födda barn har ännu lägre clearance. Som en konsekvens av denna snabbare clearance jämfört med vuxna, var plasmakoncentrationerna av milrinon vid steady-state lägre hos barn än hos vuxna. I pediatrisk population med normal njurfunktion var plasmakoncentrationerna av milrinon vid steady-state, efter 6 till 12 timmars kontinuerlig infusion av 0,5 till 0,75 µg/kg/min, cirka 100 till 300 ng/ml.

Efter intravenös infusion av 0,5 till 0,75 µg/kg/min till nyfödda, spädbarn och barn efter öppen hjärtkirurgi har milrinon en distributionsvolym på mellan 0,35 och 0,9 liter/kg, utan någon signifikant skillnad mellan åldersgrupper. Efter intravenös infusion av

0,5 µg/kg/min till mycket prematura barn för att förebygga lågt systemiskt utflöde efter födelsen har milrinon en distributionsvolym på ungefär 0,5 liter/kg.

Flera farmakokinetiska studier har visat att clearance ökar med stigande ålder i pediatrisk population. Spädbarn har signifikant lägre clearance än barn

(3,4 till 3,8 ml/kg/min respektive 5,9 till 6,7 ml/kg/min). Hos nyfödda var milrinon-clearance ungefär 1,64 ml/kg/min, och prematura barn har ännu lägre clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon har en genomsnittlig terminal halveringstid på 2 till 4 timmar hos spädbarn och barn, och en genomsnittlig terminal halveringstid på 10 timmar hos prematura barn.

Slutsatsen drogs att den optimala dosen av milrinon hos pediatriska patienter för att uppnå plasmanivåer över tröskelvärdet för farmakodynamisk effekt visade sig vara högre än hos vuxna, men att den optimala dosen hos prematura barn för att uppnå plasmanivåer över tröskelvärdet för farmakodynamisk effekt visade sig vara lägre än hos barn.

Öppen ductus arteriosus

Milrinon elimineras genom renal utsöndring och har en distributionsvolym som är begränsad till extracellulärt utrymme, vilket indikerar att vätskeöverbelastningen och de hemodynamiska förändringar som är förenade med öppen ductus arteriosus kan påverka distributionen och utsöndringen av milrinon (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Prekliniska uppgifter).

Akut toxicitet

Efter oral administrering är LD₅₀ 137 mg/kg för hanmöss respektive 170 mg/kg för honmöss, medan LD₅₀ för råttor är 91 mg/kg för hanråttor respektive 153 mg/kg för honråttor.

Efter intravenös administrering av milrinon till kaniner förekommer fokala epikardiella och endokardiella blödningar och fokala myocardiella fibroser (särskilt i papillarmuskeln och i de endokardiella områdena).

Subakut toxicitet

Subakut toxicitet undersöktes hos råttor och hundar. Hos hundar inträffade endokardiella blödningar och myokardiell fibros i samtliga behandlingsgrupper efter ackumulerad och fraktionerad administrering av milrinon i mängder strax över den terapeutiska dosen.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Oral och intravenös applicering av milrinon till råttor, hundar och apor i terapeutiska doser, eller doser strax över den terapeutiska dosen, ledde till myokardiella degenereringar och fibroser, samt subendokardiella blödningar (speciellt i området kring vänsterkammarens papillärmuskler).

Lesioner i kranskärlen, som kännetecknas av periarteriallt ödem och inflammation, observerades enbart hos hundar.

Karcinogenicitet

I långtidsstudier påvisades ingen tumörproducerande potential hos råtta och mus. Endokardiella blödningar och myokardiell nekros och fibroser sågs hos råttor. Vid den högsta dosen påvisades myokardiella degenerationer och fibroser hos möss. I magen på möss påvisades nekroser och magsår.

Mutagenicitet

Ett utförligt in-vitro och in-vivo-test på mutagenicitet gav negativt resultat.

Fertilitet/reproduktionstoxikologi

Milrinon i orala doser upp till 40 gånger den vanliga humana terapeutiska dosen påverkade inte fertiliteten hos han- och honmöss.

Reproduktionstoxikologiska studier på råtta och kanin gav inte evidens för någon teratogen mekanism vid doser upp till 10 gånger (oralt) och 2,5 gånger (intravenöst) den vanliga humana terapeutiska dosen.

I en studie över 3 generationer (P, F1, F2 generation) av råttor som behandlades med milrinon oralt påvisades ingen påverkan på utvecklingen av djuren och deras reproduktionskapacitet hos vare sig mödrarna eller efterkommande, inte ens vid den högsta dosen (40 gånger normal human terapeutisk dos).

Embryonal/fetal dos i förhållande till moderns serumkoncentration:

Överföring av milrinon till fostret via placentan dokumenterades i en studie av gravida apor som fick humana terapeutiska doser intravenöst. Förhållandet mellan moderns serumnivåer och fostrets var 4:1.

Juvenila djur

En preklinisk studie utfördes för att klarlägga de ductus-dilaterande effekterna av PDE3-hämmare hos nästan fullgångna råttungar och deras olika effekter hos nästan fullgångna och prematura råttfoster. Postnatal ductus arteriosus-dilatation av milrinon studerades med 3 doser (10, 1 respektive 0,1 mg/kg). De dilaterande effekterna av milrinon i fetala ductus sammandragen av indometacin studerades genom samtidig administration av milrinon (10, 1 respektive 0,1 mg/kg) och indometacin (10 mg/kg) till moderråttan vid D21 (nära födsel) och D19 (prematur). Denna in vivo-studie visade att milrinon inducerar dosberoende dilatation av fetal och postnatal sammandragen ductus arteriosus. Den dilaterande effekten var mer potent vid injektion omedelbart efter födseln än vid 1 timme efter födseln. Dessutom visade studien att den prematura ductus arteriosus är känsligare för milrinon än en fullgången ductus arteriosus (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Milrinon Stragen är en steril lösning med milrinonlaktat motsvarande 1 mg milrinon per ml.

Förteckning över hjälpämnen

Mjölksyra, vattenfri glukos, vatten för injektionsvätskor, natriumhydroxid (för pH-justering).

Det här läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel förutom de som anges i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Följande aktiva substanser eller vätskor för rekonstituering/spädning ska inte administreras samtidigt:

Furosemid och bumetanid ska inte ges i samma infusionsledningar som milrinonlaktat eftersom det leder till utfällning.

Infusionsvätska med natriumbikarbonat får inte användas för spädning av milrinon.

Andra läkemedel ska inte blandas med Milrinon Stragen förrän ytterligare kompatibilitetsdata är tillgängliga.

Hållbarhet

3 år (oöppnad).

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för 72 timmar vid rumstemperatur (15-25 °C) eller i kylskåp (2-8 °C).

Av mikrobiologiska skäl bör spädningar användas omedelbart. Om användningen inte sker omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser efter öppnande. Normalt ska förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 °C, om inte spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Det här läkemedlet kräver inga särskilda förvaringsanvisningar (se avsnitt Hållbarhet).

Får inte frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Infusionslösningar som späds enligt rekommendationen med 4,5 mg/ml (0,45 %) eller 9 mg/ml  (0,9 %) koksaltlösning eller 50 mg/ml (5 % glukos) ska beredas omedelbart före användning.

Endast för engångsbruk.

Den utspädda lösningen ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning. Klar, färglös till svagt gul vätska.