Vuxna

Cerdelga är avsett för långtidsbehandling av vuxna patienter med Gauchers sjukdom typ 1 (GD1) som är långsamma (poor metabolisers, PM), intermediära (intermediate metabolisers, IM) eller snabba (extensive metabolisers, EM) CYP2D6-metaboliserare.

Pediatrisk population (från 6 års ålder till < 18 år) som väger ≥ 15 kg

Cerdelga är avsett för pediatriska patienter med Gauchers sjukdom typ 1 (GD1) som är 6 år och äldre och som väger minst 15 kg, som är stabila med enzymersättningsbehandling (ERT) och som är långsamma (poor metabolisers, PM), intermediära (intermediate metabolisers, IM) eller snabba (extensive metabolisers, EM) CYP2D6-metaboliserare.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Cerdelga är kontraindicerat för patienter som är intermediära eller snabba CYP2D6- metaboliserare och behandlas med en stark eller måttlig CYP2D6-hämmare samtidigt med en stark eller måttlig CYP3A-hämmare, samt för patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare och behandlas med en stark CYP3A-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Cerdelga är kontraindicerat för snabba CYP2D6-metaboliserare med allvarligt nedsatt leverfunktion samt för snabba CYP2D6-metaboliserare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion, och som tar en stark eller måttlig CYP2D6-hämmare (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Behandling med Cerdelga ska inledas och övervakas av en läkare med kunskap om behandling av Gauchers sjukdom.

Val av patienter

Innan behandling med Cerdelga påbörjas måste patienternas CYP2D6-genotyp utredas för att fastställa vilken typ av CYP2D6-metaboliserare de är.

Eliglustat ska inte användas hos patienter som är ultrasnabba (ultra-rapid metabolisers, URM) eller obestämbara CYP2D6-metaboliserare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 84 mg eliglustat två gånger dagligen hos intermediära och snabba metaboliserare.

Den rekommenderade dosen är 84 mg eliglustat en gång dagligen hos långsamma CYP2D6 metaboliserare.

Pediatrisk population (från 6 års ålder till < 18 år) som väger ≥ 15 kg

Tabell 1: Pediatrisk population (från 6 till < 18 år) som väger ≥ 15 kg

Cerdelga ska tas peroralt av barn som kan svälja kapseln hel.

Missad dos

Vid missad dos ska den förskrivna dosen tas vid nästa ordinarie tillfälle. Påföljande dos ska inte dubbleras.

Äldre

Erfarenhet av behandling av äldre med eliglustat är begränsad. Data indikerar att ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Tabell 2: Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion

Tabell 3: Patienter med nedsatt njurfunktion

Pediatrisk population (< 6 år) som väger < 15 kg

Data om säkerhet och effekt för eliglustat för pediatriska patienter under 6 år är begränsade. Det finns inga data som stödjer användningen av eliglustat hos barn som väger under 15 kg. Nuvarande tillgänglig information finns beskriven i avsnitt Farmakodynamik.

Administreringssätt

Cerdelga ska tas peroralt. Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten, och får inte krossas eller lösas upp.

Kapslarna kan tas med eller utan föda. Intag av grapefrukt eller grapefruktjuice ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Utblandning av kapselns innehåll (eliglustatpulver) i mat eller dryck har inte studerats.

Patienter med tidigare hjärtproblem

Behandling med eliglustat hos patienter med tidigare hjärtproblem har inte studerats i kliniska prövningar. Eftersom eliglustat förväntas leda till mindre förlängningar av EKG-intervall vid väsentligt förhöjda plasmakoncentrationer, bör användning av eliglustat hos patienter med hjärtsjukdom undvikas (hjärtsvikt, nyligen inträffad akut hjärtinfarkt, bradykardi, hjärtblock och ventrikulär arytmi), långt QT-syndrom och i kombination med klass IA (t.ex. kinidin) och klass III (t.ex. amiodaron, sotalol) antiarytmika.

Patienter med nedsatt leverfunktion och samtidig användning av andra läkemedel

Samtidig användning av eliglustat med CYP2D6- eller CYP3A4-hämmare hos snabba CYP2D6-metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion kan leda till ytterligare ökad plasmakoncentration av eliglustat, där effektens storlek beror på det hämmande enzymet och hämmarens styrka. Hos snabba CYP2D6-metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion och som tar en svag CYP2D6-hämmare eller en stark, måttlig eller svag CYP3A-hämmare, rekommenderas en dos en gång dagligen (t.ex. ska dosen justeras till 84 mg eliglustat en gång dagligen om patienten tar en dos på 84 mg eliglustat två gånger dagligen) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Begränsad eller ingen data finns tillgänglig för snabba CYP2D6-metaboliserare, intermediära metaboliserare eller långsamma metaboliserare med ESRD och för intermediära CYP2D6-metaboliserare eller långsamma metaboliserare med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion; användning av eliglustat hos dessa patienter rekommenderas inte (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Monitorering av klinisk respons

Vissa behandlingsnaiva patienter visade mindre än 20 % minskning av mjältvolymen (suboptimala resultat) efter 9 månaders behandling (se avsnitt Farmakodynamik). För dessa patienter bör ytterligare monitorering av förbättringar eller en alternativ behandlingsform övervägas.

Patienter med stabil sjukdom som byter från enzymersättningsterapi till eliglustat bör övervakas för sjukdomsprogression (t.ex. efter 6 månader med regelbunden övervakning därefter) för alla aspekter av sjukdomen, för att utvärdera dess stabilitet. Återinsättning av enzymersättningsbehandling eller en alternativ behandlingsform bör övervägas för enskilda patienter med suboptimalt svar.

Laktos

Patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Eliglustat metaboliseras främst av CYP2D6 och till en mindre grad av CYP3A4. Samtidig administrering av substanser som påverkar aktiviteten av CYP2D6 eller CYP3A4 kan påverka plasmakoncentrationen av eliglustat. Eliglustat är en hämmare av P-gp och CYP2D6 in vitro. Samtidig administrering av eliglustat med substanser som innehåller P-gp- eller CYP2D6-substrat kan öka plasmakoncentrationen av dessa substanser.

Listan över substanser är inte en allomfattande lista och förskrivaren bör läsa produktresumén noga för alla andra föreskrivna läkemedel för potentiella läkemedelsinteraktioner med eliglustat.

Ämnen som kan öka exponeringen av eliglustat

Cerdelga är kontraindicerat hos patienter som är intermediära eller snabba CYP2D6-metaboliserare som tar starka eller måttliga CYP2D6-hämmare samtidigt med starka eller måttliga CYP3A-hämmare, och hos patienter som är långsamma CYP2D6-metaboliserare som tar starka CYP3A-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). Användning av eliglustat under dessa förhållanden leder till väsentligt förhöjda plasmakoncentrationer av eliglustat.

CYP2D6-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare

Upprepade doser med 84 mg eliglustat, två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare, med samtidig administrering av upprepade doser av 30 mg paroxetin, en stark CYP2D6-hämmare, en gång dagligen, ledde till en 7,3-faldig respektive 8,9-faldig ökning av eliglustat C_max respektive AUC_0-12. En dosering av eliglustat en gång dagligen rekommenderas vid samtidig användning av starka CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, kinidin, bupropion) hos intermediära och snabba metaboliserare.

Vid en dos på 84 mg eliglustat, två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare,förväntas samtidig användning av måttliga CYP2D6-hämmare (t.ex. duloxetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinacalcet, dronedaron) öka eliglustat exponeringen med ungefär upp till 4 gånger. Försiktighet bör iakttas med måttliga CYP2D6-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare.

CYP2D6-hämmare hos snabba metaboliserare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion

Se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

CYP2D6-hämmare hos snabba metaboliserare med allvarligt nedsatt leverfunktion

Se avsnitt Dosering och Kontraindikationer

CYP3A-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare

Upprepade doser med 84 mg eliglustat, två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare, med samtidig administrering av upprepade doser med 400 mg ketokonazol, en stark CYP3A-hämmare, en gång dagligen, ledde till en 3,8-faldig respektive 4,3-faldig ökning av eliglustat C_max respektive AUC_0-12. Liknande effekter kan förväntas med andra starka CYP3A-hämmare (t.ex. klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, kobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir posakonazol, vorikonazol, telitromycin, konivaptan, boceprevir). Försiktighet bör iakttas med starka CYP3A-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare.

Vid en dos på 84 mg eliglustat, två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare, förväntas samtidig användning av måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) leda till en cirka 3-faldig ökning av exponeringen av eliglustat. Försiktighet bör iakttas med måttliga CYP3A-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare.

CYP3A-hämmare hos snabba metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion

Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

CYP3A-hämmare hos snabba metaboliserare med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion

Se avsnitt Dosering och Kontraindikationer

CYP3A-hämmare hos långsamma metaboliserare

Vid en dos på 84 mg eliglustat en gång dagligen hos långsamma metaboliserare förutspås att samtidig användning av starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, klaritromycin, itrakonazol, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posakonazol, vorikonazol, telitromycin, conivaptan, boceprevir) kan öka C_max och AUC _0-24 av eliglustat 4,3- och 6,2-faldigt. Användningen av starka CYP3A-hämmare är kontraindicerat hos långsamma metaboliserare.

Vid en dos på 84 mg eliglustat en gång dagligen med hos långsamma metaboliserare förutspås att samtidig användning av måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidin) ökar C_max och AUC _0-24 av eliglustat 2,4- och 3,0-faldigt. Användning av en måttlig CYP3A-hämmare med eliglustat rekommenderas inte hos långsamma metaboliserare.

Försiktighet bör iakttas med svaga CYP3A-hämmare (t ex amlodipin, cilostazol, fluvoxamin, goldenseal, isoniazid, ranitidin, ranolazin) hos långsamma metaboliserare.

CYP2D6-hämmare som används samtidigt med CYP3A-hämmare hos intermediära och snabba metaboliserare

Vid en dos på 84 mg eliglustat två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare förutspås att samtidig användning av kraftiga eller måttliga CYP2D6-hämmare och starka eller måttliga CYP3A-hämmare ökar C_max och AUC _0-12 upp till 17- och 25-faldigt. Användningen av en stark eller måttlig CYP2D6-hämmare samtidigt med en stark eller måttlig CYP3A-hämmare är kontraindicerat hos intermediära och snabba metaboliserare.

Grapefrukt innehåller en eller flera komponenter som har en hämmande effekt på CYP3A och kan öka plasmakoncentrationen av eliglustat. Intag av grapefrukt eller grapefruktjuice ska undvikas.

Substanser som kan minska exponering av eliglustat

Starka CYP3A-inducerare

Upprepade doser med 127 mg eliglustat, två gånger dagligen hos icke-långsamma metaboliserare, med samtidig administrering av upprepade doser med 600 mg rifampicin (en stark CYP3A-inducerare liksom transportproteinet P-gp), en gång dagligen, ledde till en minskad exponering av eliglustat med cirka 85 %. Vid upprepade doser på 84 mg två gånger dagligen med eliglustat i långsamma metaboliserare vid samtidig administrering av upprepade doser på 600 mg rifampicin en gång dagligen sågs en ca 95% minskning av eliglustat-exponeringen. Användning av starka CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin och johannesört) med eliglustat rekommenderas inte hos intermediära, snabba och långsamma metaboliserare.

Substanser vars exponering kan öka av eliglustat

P-gp-substrat

Efter en enda dos med 0,25 mg digoxin, ett P-gp-substrat, ledde samtidig administrering av doser med 127 mg eliglustat, två gånger dagligen, till en 1,7- respektive 1,5-faldig ökning av digoxin C_max respektive AUC_last. Lägre doser av ämnen som är substrat för P-gp (t.ex. digoxin, kolchicin, dabigatran, fenytoin, pravastatin) kan behövas.

CYP2D6-substrat

En dos med 50 mg metoprolol, ett CYP2D6-substrat, och samtidig administrering av upprepade doser med 127 mg eliglustat, två gånger dagligen, ledde till en 1,5- respektive 2,1-faldig ökning av metoprolol C_max och AUC. Lägre doser av läkemedel som är substrat för CYP2D6 kan behövas. Dessa inkluderar vissa antidepressiva medel (tricykliska antidepressiva läkemedel, som t.ex. nortriptylin, amitriptylin, imipramin och desipramin), fenotiaziner, dextrometorfan och atomoxetin.p

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av eliglustat hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inte några, direkta eller indirekta, reproduktionstoxikologiskt skadliga effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av Cerdelga under graviditet undvikas.

Det är okänt om eliglustat/metaboliter från eliglustat utsöndras i bröstmjölk hos människor. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att eliglustat utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Fördelen med amning för barnet måste ställas mot fördelen med behandling för kvinnan och ett beslut om man skall avbryta/avstå behandling med Cerdelga måste fattas.

Effekter på testiklar och reversibel hämning av spermatogenesen observerades i råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är inte känt hur relevanta dessa rön är för människor.

Cerdelga kan ha en effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner hos patienter som får yrsel efter administreringen.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste rapporterade biverkningen av eliglustat är dyspepsi som rapporterades hos cirka 6 % av de poolade vuxna patienterna som deltog i klinisk prövning, och hos 10,5 % (för båda kohorterna) av de pediatriska patienterna som deltog i studien ELIKIDS. Totalt sett överensstämde säkerhetsprofilen för eliglustat hos pediatriska patienter, vilken observerades under den kliniska utvecklingen, med den fastställda säkerhetsprofilen hos vuxna.

Lista i tabellform över biverkningar

Biverkningar rangordnas enligt organsystem och frekvens ([mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000)]). Biverkningar från långtidsstudiedata rapporterad hos åtminstone 4 patienter presenteras i tabell 4. Inom respektive frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Lista i tabellform över biverkningar

* Förekomsten av biverkningar var samma eller högre för placebo än för eliglustat i den placebokontrollerade pivotala studien.

Pediatrisk population

I kohort 1 (eliglustat som monoterapi) i den pediatriska studien ELIKIDS var de vanligaste biverkningarna dyspepsi (9,8 %) och torr hud (3,6 %). I kohort 2 (eliglustat/imiglukeras som kombinationsbehandling) var de vanligaste biverkningarna huvudvärk, dyspepsi, gastrit och trötthet (varje biverkning förekom hos 16,7 % [1/6] av patienterna). Av 57 inkluderade patienter fick 53 (93 %, 48/51 i kohort 1) minst en behandlingsrelaterad biverkning utan någon betydelsefull skillnad enligt åldersgrupp, kön eller GD-typ. Inga patienter avbröt behandlingen permanent på grund av behandlingsrelaterade biverkningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta plasmakoncentrationen av eliglustat som hittills har observerats uppmättes i en doseskalerande, engångsdos, fas 1-studie med friska försökspersoner, hos en försöksdeltagare som fick en dos motsvarande cirka 21 gånger den rekommenderade dosen för GD1-patienter. Vid tiden för den högsta plasmakoncentrationen (59 gånger högre än vid normala behandlingsförhållanden) upplevde försöksdeltagaren yrsel som utmärktes av balansrubbningar, hypotoni, bradykardi, illamående och kräkningar.

I fall av akut överdosering ska patienten hållas under noggrann övervakning och ges symtomatisk behandling samt stödjande vård.

Verkningsmekanism

Eliglustat är en potent och specifik hämmare av glukosylceramidsyntas och fungerar som en substratreducerande behandling (substrate reduction therapy, SRT) för GD1. SRT syftar till att reducera hastigheten av syntesen av det huvudsakliga glukosylceramidsubstratet (GL-1) för att balansera den nedsatta katabolismen hos patienter med GD1 och därmed förebygga ackumulering av glukosylceramid och lindra kliniska manifestationer.

Farmakodynamisk effekt

I kliniska prövningar av behandlingsnaiva GD1-patienter var plasmanivåerna av GL-1 förhöjda hos en majoritet av patienterna och minskade vid behandling med eliglustat. I en klinisk prövning av GD1-patienter som hade stabiliserats med enzymersättningsterapi (enzyme replacement therapy, ERT) (d.v.s. som redan hade uppnått terapeutiska mål med ERT innan de påbörjade behandling med eliglustat) var plasmanivåerna av GL-1 normala hos de flesta patienterna och minskade vid behandling med eliglustat.

Klinisk effekt och säkerhet

De rekommenderade dosregimerna, (se avsnitt Dosering) baseras på modellering antingen av PK/PD data från titrerade dosregimer som tillämpats i de kliniska studierna för intermediära och snabba metaboliserare, eller fysiologiskt baserad PK data för långsamma metaboliserare.

Pivotalstudie av eliglustat hos behandlingsnaiva GD1-patienter – studie 02507(ENGAGE)

Studie 02507 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie av 40 patienter med GD1. I gruppen med eliglustat fick 3 (15 %) patienter 42 mg två gånger dagligen som inledande dos under den 9 månader långa primära analysperioden och 17 (85 %) patienter fick en doseskalering till 84 mg två gånger dagligen baserat på dalkoncentrationen i plasma.

Tabell 5: Förändringar från baslinjen till månad 9 (den primära analysperioden) hos behandlingsnaiva patienter med GD1 som fick behandling med eliglustat i studie 02507

MN = multipler av normal, KI = konfidensintervall

^a Vid baslinjen var medelvärdet för mjältvolym 12,5 respektive 13,9 MN i placebo- respektive eliglustatgruppen och medelvärdet för levervolym var 1,4 MN för båda grupperna. Medelvärdet för hemoglobinnivåer var 12,8 g/dl (7,954 mmol/l) respektive 12,1 g/dl (7,51 mmol/l), trombocytantal var 78,5 respektive 75,1 x 10⁹/l.

^b Uppskattningar och p-värden är baserade på en ANCOVA-modell.

* Samtliga patienter har övergått till behandling med eliglustat efter månad 9.

Under den öppna långsiktiga behandlingsperioden med eliglustat (förlängningsfas) uppvisade alla patienter med fullständig data som fortsatte att få eliglustat ytterligare förbättringar genom hela förlängningsfasen. Resultat (förändring från baslinjen) efter 18 månader, 30 månader och 4,5 års exponering för eliglustat på följande effektmått var: absolut förändring i hemoglobinnivå 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n=39], 1,4 g/dl (0,93) [0,87 mmol/l (0,58); n=35], och 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n=12]; genomsnittlig ökning i trombocytantal (mm³) 58,5 %(40,57 %) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35], och 86,8% (54,20%) [n=12]; genomsnittlig minsking av mjältvolym (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32], och 65,6% (7,43%) [n=13]; och genomsnittlig minsking av levervolym (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32], och 23,4% (10,59%).

Långsiktiga kliniska utfall hos behandlingsnaiva GD1-patienter – studie 304

Studie 304 var en öppen multicenterstudie med en behandlingsarm där 26 patienter behandlades med eliglustat. 19 av dessa patienter slutförde 4 års behandling. Av dessa patienter fick 15 (79 %) en doseskalering till 84 mg eliglustat två gånger dagligen, 4 (21 %) patienter fortsatte att få 42 mg två gånger dagligen.

18 patienter i studien slutförde 8 års behandling. Av dessa patienter fick en patient (6 %) en ytterligare doseskalering till 127 mg två gånger dagligen; 14 (78 %) fortsatte på 84 mg eliglustat två gånger dagligen. 3 (17 %) patienter fortsatte att få 42 mg två gånger dagligen. Vid år 8 hade 16 patienter en effektmåttsbedömning.

Eliglustat visade på varaktiga förbättringar av organvolym och hematologiska parametrar under den 8-åriga behandlingsperioden (se tabell 6).

Tabell 6: Förändring från baslinjen till år 8 i studie 304

MN = multipler av normal

Pivotalstudie av eliglustat hos GD1-patienter som bytte från ERT – studie 02607 (ENCORE)

Studie 02607 var en randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad, non-inferiority klinisk multicenterstudie med 159 patienter som sedan tidigare var stabila med ERT. I gruppen med eliglustat fick 34 (32 %) patienter en doseskalering till 84 mg eliglustat, två gånger dagligen, och 51 (48 %) patienter fick en doseskalering till 127 mg två gånger dagligen under den 12 månader långa primära analysperioden och 21 (20 %) patienter fortsatte att få 42 mg, två gånger dagligen.

Eliglustat var non-inferior jämfört med imiglukeras enligt de i studien uppsatta kriterierna när det gäller att bibehålla patienterna på en stabil sjukdomsnivå, vilket baseras på en sammanställning av data från alla doser som testades i studien. Efter 12 månaders behandling var andelen patienter som uppfyllde det primära sammansatta effektmåttet (som bestod av alla fyra komponenter som angavs i tabell 7) 84,8 % [95 % konfidensintervall 76,2 % - 91,3 %] för gruppen med eliglustat jämfört med 93,6 % [95 % konfidensintervall 82,5 % - 98,7 %] för gruppen med imiglukeras. Av de patienter som inte uppfyllde stabilitetsvillkoren för de enskilda komponenterna förblev 12 av 15 patienter som fick eliglustat och 3 av 3 patienter som fick imiglukeras inom de terapeutiska målen för GD1.

Det fanns inga kliniskt betydelsefulla skillnader mellan grupperna för någon av de fyra enskilda sjukdomsparametrarna (se tabell 7).

Tabell 7: Förändringar från baslinjen till månad 12 (den primära analysperioden) hos patienter med GD1 som bytte till eliglustat i studie 02607

MN = multipler av normal, KI = konfidensintervall

* Undantaget patienter som har genomgått en fullständig splenektomi.

** Alla patienter gick över till behandling med eliglustat efter 52 veckor

^a Stabiliseringsvillkor baserade på förändringar mellan baslinjen och 12 månader: hemoglobinnivå ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l) minskning, trombocytantal ≤ 25 % minskning, levervolym ≤ 20 % ökning och mjältvolym ≤ 25 % ökning.

Alla patientnummer (N) = Per protokollpopulation

Under den öppna långtidsbehandlingsperioden med eliglustat (förlängningsfas) bibehölls andelen patienter med fullständiga data som uppfyllde det sammansatta effektmåttet för sjukdomsstabilitet vid 84,6 % (n=136) efter 2 år, 84,4% (n=109) efter 3 år och 91,1% (n=45) efter 4 år. Majoriteten av avbrotten som skedde under förlängningsfasen berodde på övergången till kommersiell produkt från år 3 och framåt. Enskilda sjukdomsparametrar som mjältvolym, levervolym, hemoglobinhalt och trombocytantal förblev stabila under 4 år (se tabell 8).

Tabell 8: Förändringar från månad 12 (den primära analysperioden) till månad 48 hos patienter med GD1 i långtidsbehandlingsperioden med eliglustat i studie 02607

MN = multipler av normal, KI = konfidensintervall

* Undantaget patienter som har genomgått en fullständig splenektomi.

a Imiglukeras/eliglustat – Randomiserades ursprungligen till imiglukeras

b Eliglustat - Randomiserades ursprungligen till eliglustat

Klinisk erfarenhet av långsamma och ultrasnabba CYP2D6 metaboliserare

Det finns begränsad erfarenhet av eliglustat behandling hos patienter som är långsamma och ultrasnabba CYP2D6 metaboliserare. I de primära analysperioderna för de tre kliniska studierna har totalt 5 långsamma metaboliserare och 5 ultrasnabba metaboliserare behandlats med eliglustat. Alla långsamma metaboliserare erhöll 42 mg eliglustat två gånger dagligen, och fyra av dessa (80 %) hade ett adekvat kliniskt svar. Majoriteten av de ultrasnabba metaboliserarna (80 %) fick en doshöjning till 127 mg eliglustat två gånger dagligen, alla hade tillräcklig kliniskt svar. Den enda ultrasnabba metaboliseraren som fick 84 mg två gånger dagligen hade inte ett tillräckligt kliniskt svar.

De förutsagda exponeringar med 84 mg eliglustat en gång dagligen hos patienter som är långsamma metaboliserare förväntas vara liknande exponering som observerats med 84 mg eliglustat två gånger dagligen hos CYP2D6 intermediära metaboliserare. Patienter som är ultrasnabba metaboliserare kanske inte uppnår tillräckliga koncentrationer för att uppnå en terapeutisk effekt. Ingen doseringsrekommendation för ultrasnabba metaboliserare kan ges.

Effekter på skelettpatologi

Efter 9 månaders behandling, i studie 02507, minskade benmärgsinfiltrationen av Gaucher-celler, som bestäms av den sammanlagda poängen för benmärgspåverkan (bone marrow burden, BMB-score), (bedömdes genom MRI av ländrygg och lårben), hos patienter som behandlats med eliglustat (n=19) jämfört med ingen förändring hos patienter som fått placebo (n=20). Fem patienter som behandlats med eliglustat hade en minskning av minst 2 poäng av BMB-score.

Efter 18 och 30 månaders behandling minskade BMB-score med ett genomsnitt av 2,2 (n=18) respektive 2,7 poäng (n=15) för patienter som ursprungligen randomiserats till behandling med eliglustat, jämfört med en genomsnittlig minskning av 1 poäng (n=20) och 0,8 (n=16) hos de som från början randomiserats till placebo.

Efter 18 månaders behandling med eliglustat i den öppna förlängningssfasen av studien, ökade medelvärdet (SD) på benmineraltätheten i ländryggen BMD T-score från -1,14 (1,0118) vid baslinjen (n=34) till -0,918 (1,1601)-(n=33) i normalvärdet. Efter 30 månaders och 4,5 års behandling, ökade T- score ytterligare till -0,722 (1,1250) (n=27) respektive -0,533 (0,8031) (n=9).

Resultat från studie 304 visar att skelett förbättringar bibehålls eller fortsätter att förbättras under minst 8 års behandling med eliglustat.

I studien 02607 bibehölls poängen för ländrygg och lårben BMD T- och Z inom det normala intervallet hos patienter som behandlats med eliglustat i upp till 4 år.

EKG-utvärdering

Inga kliniskt signifikanta förlängningseffekter av eliglustat på QTc-intervallet observerades för enstaka doser på upp till 675 mg.

Hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall, med hjälp av Fridericias korrigering (QTcF), utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) cross-over-studie i en dos hos 47 friska försökspersoner. I denna studie, med demonstrerad förmåga att detektera små effekter, var den övre gränsen för det ensidiga 95 % konfidensintervallet för största placebojusterade baslinjekorrigerade QTcF under 10 msek, det regulatoriska tröskelvärdet. Medan det inte förekom någon uppenbar effekt på hjärtfrekvensen, observerades koncentrationsrelaterade ökningar för den placebokorrigerade förändringen från baslinjen i PR-, QRS- och QTc-intervall. Baserat på PK/PD-modellering förväntas plasmakoncentrationer av eliglustat som är 11 gånger förväntat humant C_max leda till genomsnittliga ökningar (övre gränsen av det 95 % konfidensintervallet) i PR-, QRS- respektive QTcF-intervall på 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) respektive 12,3 (14,2) msek.

Äldre

Ett begränsat antal patienter i åldern 65 år (n = 10) och äldre deltog i kliniska studier. Inga signifikanta skillnader hittades i effekt- och säkerhetsprofilerna mellan äldre patienter och yngre patienter.

Pediatrisk population

Pediatriska patienter (2 till < 18 år)

Studie EFC13738 (ELIKIDS) är en pågående, öppen multicenterstudie i fas 3 med två kohorter för att utvärdera säkerhet och farmakokinetik (PK) för eliglustat ensamt (kohort 1) eller i kombination med imiglukeras (kohort 2) hos pediatriska patienter i åldern 2 till yngre än 18 år med GD1 och GD3. Kohort 1 inkluderade patienter med GD1 och GD3 som fick ERT i minst 24 månader och nådde förspecificerade terapeutiska mål med avseende på deras hemoglobinnivå (ålder 2 till < 12 år: ≥ 11,0 g/dl [6,827 mmol/l]; för åldern 12 till < 18 år: ≥ 11,0 g/dl [6,827 mmol/l] för kvinnliga patienter och ≥ 12,0 g/dl [7,452 mmol/l] för manliga patienter), trombocytantal (≥ 100 000/mm³), och mjältvolym (< 10,0 MN) och levervolym (< 1,5 MN), och saknade Gaucherrelaterad lungsjukdom, svår bensjukdom eller ihållande trombocytopeni. Kohort 2 inkluderade patienter med GD1 och GD3 som, trots pågående behandling med ERT i ≥ 36 månader, hade minst en svår klinisk manifestation av GD (t.ex. lungsjukdom, symtomgivande bensjukdom eller ihållande trombocytopeni).

Det fanns 51 patienter i kohort 1 (n = 46 GD1 och n = 5 GD3) och 6 i kohort 2 (n = 3 GD1 och n = 3 GD3). Patienterna fick doser enligt deras förväntade CYP2D6-fenotyp (EM, IM, PM) samt viktkategori med potentiell dosökning på grund av ökad kroppsvikt och lägre PK-exponering (baserat på resultat från PK-analyser avseende individ och subgrupp). Ingen patient under 15 kg vid baslinjen inkluderades i studien. Under perioden på 52 veckor hade 28 patienter (49,2 %) minst en dosökning.

Den säkerhetsprofil för eliglustat som sågs i denna studie överensstämmer med säkerhetsprofilen för eliglustat hos vuxna och inga nya biverkningar identifierades (se avsnitt Biverkningar).

De primära effektmåtten för kohort 1 inkluderade förändring från baslinjen fram till 52 veckor (primär analysperiod) för hemoglobin (g/dl), trombocyter (%), mjältvolym (%) och levervolym (%). Majoriteten av studiepatienterna (96 %) som fick eliglustat som monoterapi bibehöll sina Gaucherrelaterade kliniska parametrar (tabell 9) inom de förspecificerade terapeutiska målen för studiestart. Av de tre patienter under 6 års ålder som fick eliglustat som monoterapi bytte två till imiglukeras. Av 51 patienter fortsatte 47 i kohort 1 med eliglustat som monoterapi i 52 veckor.

Fyra patienter (n = 2 GD1, n = 2 GD3) behövde byta till imiglukeras på grund av en minskning av Gaucherrelaterade kliniska parametrar. Av de 4 patienterna avbröt en (GD3) studien och 3 påbörjade rescue-behandling. En (GD1) av de 3 patienter som påbörjade rescue-behandling avbröt dessutom sitt deltagande i studien under den primära analysperioden.

Av de fem patienter med GD3 som fick eliglustat som monoterapi avbröt en studien på grund av covid-19 och 2 patienter var lämpliga för rescue-behandling; av de två patienter som var lämpliga för rescue-behandling avbröt en patient studien och en fullföljde den primära analysperioden med rescue-behandling enligt ovanstående. Effektdata för eliglustat som monoterapi hos pediatriska patienter under 6 års ålder (n = 3) och med GD3 (n = 5) är begränsade; ingen kliniskt betydelsefull slutsats kan dras.

Det viktigaste effektmåttet för patienter i kohort 2 var andelen patienter med förbättring av den svåra manifestationen/de svåra manifestationerna som gjorde patienten lämplig för inkludering i kohort 2 efter 52 veckors behandling. Avseende effekt av kombinationsbehandling uppnådde 4 av 6 patienter inte det primära effektmåttet; ingen slutsats kan dras om användning av kombinationsbehandling i den pediatriska populationen. 

Tabell 9 Förändringar från baslinjen fram till 52 veckor (primär analysperiod) hos patienter med GD som fick eliglustat som monoterapi (kohort 1) i studie EFC13738

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för eliglustat för alla grupper av den pediatriska populationen för Gauchers sjukdom typ 2 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Mediantid för att uppnå maximala plasmakoncentrationer inträffar mellan 1,5 till 6 timmar efter dosering, med låg biotillgänglighet (< 5 %) på grund av omfattande förstapassagemetabolism. Eliglustat är ett substrat av transportproteinet P-gp. Föda har inte någon kliniskt relevant effekt på eliglustats farmakokinetik. Vid upprepad dosering med 84 mg eliglustat, två gånger dagligen, hos icke-långsamma metaboliserare och en gång dagligen hos långsamma metaboliserare uppnåddes jämviktskoncentration efter 4 dagar med en 3-faldig ackumulationskvot eller lägre.

Distribution

Eliglustat är måttligt bundet till humana plasmaproteiner (76 till 83 %) och är huvudsakligen distribuerat i plasma. Efter intravenös administrering var distributionsvolymen 816 l, vilket tyder på utbredd distribution till vävnaderna hos människor. Prekliniska studier har visat på en utbredd distribution av eliglustat till vävnader, inklusive benmärg.

Metabolism

Eliglustat metaboliseras i hög grad med hög clearance, huvudsakligen av CYP2D6 och i mindre omfattning av CYP3A4. De huvudsakliga metabolismvägarna för eliglustat innefattar sekventiell oxidering av oktanoyldelen följt av oxidering av 2,3-dihydro-1,4-bensodioxandelen, eller en kombination av de två metabolismvägarna, med flera oxidativa metaboliter till följd.

Eliminering

Efter oral administrering utsöndras den största delen av den administrerade dosen i urin (41,8 %) och avföring (51,4 %), huvudsakligen som metaboliter. Efter intravenös administrering var total kroppsclearance av eliglustat 86 L/tim. Efter upprepad oral dosering på 84 mg eliglustat två gånger dagligen, är halveringstiden för eliminering av eliglustat är cirka 4-7 timmar hos icke-långsamma metaboliserare och 9 timmar hos långsamma metaboliserare.

Egenskaper för särskilda grupper

CYP2D6-fenotyp

Farmakokinetisk populationsanalys visar att den CYP2D6-förväntade fenotypen baserat på genotyp är den viktigaste faktorn som påverkar farmakokinetisk variation. Individer med en förväntad långsam CYP2D6-metaboliserande fenotyp (cirka 5 till 10 % av populationen) uppvisar högre eliglustatkoncentrationer än intermediära eller snabba CYP2D6-metaboliserare.

Kön, kroppsvikt, ålder och etnicitet

Kön, kroppsvikt, ålder och etnicitet hade ingen eller begränsad inverkan på farmakokinetiken för eliglustat baserat på farmakokinetisk populationsanalys.

Pediatrisk population

Hos pediatriska patienter som behandlades med stegvisa doseringsregimer baserat på kroppsvikt (se avsnitt Dosering) var steady state-exponeringarna (C_max och AUC) jämförbara och inom det observerade intervallet hos vuxna patienter.

Nedsatt leverfunktion

Effekterna av lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion utvärderades i en singeldos fas 1-studie. Efter en singeldos på 84 mg var eliglustat C_max och AUC 1,2 och 1,2 gånger högre hos snabba CYP2D6- metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion och 2,8- och 5,2 gånger högre hos snabba CYP2D6- metaboliserare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska, snabba CYP2D6- metaboliserare.

Vid upprepad dosering med 84 mg två gånger dagligen av eliglustat, beräknas C_max och AUC_0-12 vara 2,4 och 2,9 gånger högre hos snabba CYP2D6-metaboliserare med lätt nedsatt leverfunktion och 6,4- och 8,9 gånger högre hos snabba CYP2D6-metaboliserare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska, snabba CYP2D6-metaboliserare.

Vid upprepad dosering med 84 mg en gång dagligen av eliglustat, beräknas C_max och AUC_0-24 vara 3,1 och 3,2 gånger högre hos snabba CYP2D6-metaboliserare med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska, snabba CYP2D6-metaboliserare, som får eliglustat 84 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

PK-exponering vid steady state kunde inte förutsägas hos intermediära CYP2D6-metaboliserare och långsamma metaboliserare med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion på grund av begränsad eller avsaknad av data för singeldoser. Effekten av allvarligt nedsatt leverfunktion studerades inte hos patienter med någon CYP2D6-fenotyp (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Effekten av allvarligt nedsatt njurfunktion utvärderades i en singeldos fas 1-studie. Efter en singeldos på 84 mg var eliglustat C_max och AUC liknande den hos snabba CYP2D6-metaboliserare med allvarligt nedsatt njurfunktion och hos friska, snabba CYP2D6-metaboliserare.

Begränsad eller ingen data var tillgängliga för patienter med ESRD och hos intermediära CYP2D6-metaboliserare eller långsamma metaboliserare med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt  4.2).

De primära målorganen för eliglustat i toxikologiska studier är magtarmkanalen, organen i lymfsystemet, endast i råttor; levern och endast i hanråttor; fortplantningssystemet. Effekter av eliglustat i toxikologiska studier var reversibla och visade inga tecken på fördröjd eller återkommande toxicitet. Säkerhetsmarginaler för kroniska rått- och hundstudier varierade mellan 8-faldig och 15-faldig med total plasmaexponering och 1- till 2-faldig med obunden (fri fraktion) plasmaexponering.

Eliglustat hade ingen effekt på centrala nervsystemet (CNS) eller luftvägsfunktioner. Koncentrationsberoende kardiologiska effekter observerades i icke-kliniska studier: hämning av humana jonkanaler från hjärtat, inklusive kalium, natrium och kalcium vid koncentrationer ≥ 7 gånger förväntat humant C_max, natriumjonkanal-medierade effekter i en ex-vivo elektrofysiologisk studie av purkinjefibrer hos hundar (2 gånger förväntat humant obundet plasma-C_max) och ökningar av QRS- och PR-intervall i hundtelemetri och studier av hjärtats retledningssystem i nedsövda hundar, med effekter iakttagna vid koncentrationer som var 14 gånger förväntat humant totalt plasma-C_max eller 2 gånger förväntat humant obundet plasma-C_max.

Eliglustat var inte mutagent i en standarduppsättning av gentoxicitettester och visade inte någon karcinogen potential i standardiserade livstidsbioanalyser av möss och råttor. Exponeringar i karcinogenicitetsstudier var cirka 4 gånger respektive 3 gånger större för möss respektive råttor än den genomsnittliga förväntade humana totala plasmaexponeringen av eliglustat eller mindre än 1-faldig vid obunden plasmaexponering.

I könsmogna hanråttor observerades ingen effekt på spermaparametrar vid doser som inte var systemiskt toxiska. Reversibel hämning av spermatogenes observerades i råttor vid en dos på 10 gånger förväntad human exponering baserat på AUC, en systemiskt toxisk dos. I upprepade toxikologiska studier på råttor iakttogs degenerering av sädesledarens epitel och segmenterad hypoplasi av testiklarna vid 10 gånger förväntad human exponering baserat på AUC.

Överföring av eliglustat och dess metaboliter via placenta iakttogs i råttor. Vid 2 respektive 24 timmar efter dosen detekterades 0,034 % respektive 0,013 % av den märkta dosen i fostervävnad.

Vid maternella toxiska doser i råttor uppvisade foster en högre förekomst av vidgade ventriklar i hjärnan, onormalt antal revben eller kotor i ländryggen och många skelettdelar uppvisade dålig benbildning. Utveckling av embryon och foster i råttor och kaniner påverkades inte upp till kliniskt relevant exponering (baserat på AUC).

En digivningsstudie av råttor visade att 0,23 % av märkt dos överfördes till råttungarna under 24 timmar efter dosen, vilket tyder på utsöndring av eliglustat och/eller dess metaboliter i mjölk.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Cerdelga 21 mg hård kapsel

Varje kapsel innehåller 21 mg eliglustat (som tartrat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 27 mg laktos (som monohydrat).

Cerdelga 84 mg hård kapsel

Varje kapsel innehåller 84,4 mg eliglustat (som tartrat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 106 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Laktosmonohydrat

Hypromellos15 mPa.S, 2910

Glyceroldibehenat

Kapselns hölje

21 mg hård kapsel

Gelatin (E441)

Kaliumaluminiumsilikat (E555)

Titandioxid (E171)

84 mg hård kapsel

Gelatin

Kaliumaluminiumsilikat (E555)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Indigotin (E132)

Tryckfärg

Schellack

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniak, koncentrerad (E527)

Ej relevant.

Eliglustat

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av eliglustat kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att eliglustat är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Eliglustat har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

Cerdelga 21 mg hård kapsel

2 år

Cerdelga 84 mg hård kapsel

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Cerdelga 21 mg hård kapsel

Kapsel med en pärlemorsvit, ogenomskinlig överdel och pärlemorsvit, ogenomskinlig underdel med "GZ04" tryckt i svart på kapseln. Kapselns storlek är "storlek 4" (14 x 5 mm).

Cerdelga 84 mg hård kapsel

Kapsel med blågrön pärlemorskimrande, ogenomskinlig överdel och pärlemorsvit, ogenomskinlig underdel med “GZ02” tryckt i svart på kapseln. Kapselns storlek är “storlek 2” (18 x 6,4 mm).