Njurcellscancer (RCC)

WELIREG är indicerat som monoterapi vid behandling av vuxna patienter med avancerad klarcellig njurcellscancer som progredierat efter minst två behandlingslinjer, inkluderande en PD-(L)1-hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar.

Tumörer associerade med von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL)

WELIREG är indicerat som monoterapi vid behandling av vuxna patienter med von Hippel-Lindaus sjukdom som behöver behandling för VHL-associerad lokaliserad njurcellscancer (RCC), hemangioblastom i centrala nervsystemet (CNS) eller neuroendokrina pankreastumörer (pNET) och för vilka lokala ingrepp inte är lämpliga.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Graviditet hos patienter med VHL-associerade tumörer (se avsnitt Graviditet).

Behandlingen måste sättas in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos av WELIREG är 120 mg belzutifan (tre 40 mg‑tabletter) en gång dagligen, vid samma tidpunkt varje dag.

Behandlingen ges fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Missad dos

Om en dos WELIREG missas kan den tas så snart som möjligt samma dag. Den vanliga dagliga dosen ska återupptas nästa dag. Extra tabletter ska inte tas för att kompensera för den missade dosen.

Vid kräkning någon gång efter intag av WELIREG ska ingen ytterligare dos tas. Nästa dos ska tas nästa dag.

Dosjusteringar

Dosjusteringar för WELIREG vid biverkningar sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderade dosjusteringar

Biverkningar	Allvarlighetsgrad*	Dosjustering
Anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Grad 3 (hemoglobin < 8 g/dl, < 4,9 mmol/l, < 80 g/l, transfusion indicerad)	Gör uppehåll tills anemin återgått till ≤ grad 2. Återuppta behandlingen med samma eller minskad dos (minska med 40 mg); överväg att sätta ut behandlingen beroende på anemins svårighetsgrad och varaktighet.
	Grad 4 (livshotande konsekvenser eller akutbehandling indicerad)	Gör uppehåll tills anemin återgått till ≤ grad 2. Återuppta behandlingen med reducerad dos (minska med 40 mg) eller sätt ut behandlingen permanent vid återfall av grad 4.
Hypoxi (se avsnitt Varningar och försiktighet)	Asymtomatisk grad 3 (minskad syremättnad i vila [t ex pulsoximeter < 88 % eller PaO2 ≤ 55 mm Hg])	Valfritt att fortsätta eller göra uppehåll tills hypoxin återgått till ≤ grad 2. Återuppta behandlingen med reducerad dos (minska med 40 mg) eller sätt behandlingen ut beroende på hypoxins svårighetsgrad och varaktighet.
	Symtomatisk grad 3 (minskad syremättnad i vila [t.ex. pulsoximeter < 88 % eller PaO2 ≤ 55 mm Hg])	Gör uppehåll tills hypoxin återgått till ≤ grad 2. Återuppta behandlingen med reducerad dos (minska med 40 mg) eller sätt ut behandlingen beroende på hypoxins svårighetsgrad och varaktighet.
	Grad 4 (livshotande luftvägsförsämring, akut intervention krävs [t.ex. trakeotomi eller intubering])	Sätt ut behandlingen permanent.
Övriga biverkningar (se avsnitt Biverkningar)	Grad 3	Gör uppehåll tills biverkningen återgått till ≤ grad 2 Överväg att återuppta behandlingen med reducerad dos (minska med 40 mg) beroende på svårighetsgrad och varaktighet Sätt ut behandlingen permanent vid återfall av grad 3
	Grad 4	Sätt ut behandlingen permanent

* Baserat på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion inklusive terminal njursjukdom (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin ≤ övre referensvärdet (upper limit of normal, ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN eller totalbilirubin > 1 till 1,5 x ULN oavsett ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin inom intervallet >1,5 till ≤ 3 x ULN oavsett ASAT eller Child-Pugh B). Belzutifan har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

WELIREG är avsett för oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela och kan tas med eller utan mat. Tabletterna ska inte delas, krossas eller tuggas eftersom det inte är känt om detta påverkar absorptionen av belzutifan.

Anemi

Anemi har rapporterats hos patienter som fått belzutifan i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på anemi innan behandling med belzutifan sätts in och regelbundet under behandlingen. För patienter som utvecklar anemi av grad 3 ska uppehåll i behandlingen med belzutifan göras och patienterna ska behandlas i enlighet med medicinsk praxis, inklusive användning av erytropoesstimulerande medel (ESA) tills anemin har återgått till ≤ grad 2 (se förskrivarinformation för ESA för mer information). Vid återkommande anemi av grad 3 ska belzutifan sättas ut. För patienter som utvecklar anemi av grad 4 ska uppehåll göras i behandlingen med belzutifan och behandlingen ska sättas ut permanent vid recidiverande anemi av grad 4 (se avsnitt Dosering).

Hypoxi

Hypoxi har rapporterats hos patienter som fått belzutifan i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska övervakas med avseende på syremättnad med pulsoximetri innan behandling med belzutifan inleds och regelbundet under behandlingen. Vid asymtomatisk hypoxi av grad 3 ska administrering av kompletterande syrgas och eventuellt uppehåll i behandlingen övervägas. Vid avbrott i behandlingen ska belzutifan återupptas med reducerad dos. Hos patienter med symtomatisk hypoxi av grad 3 ska uppehåll göras i behandlingen med belzutifan, hypoxin ska behandlas och belzutifan ska återupptas med reducerad dos. Om symtomatisk hypoxi fortsätter att återkomma ska behandlingen sättas ut. Vid hypoxi av grad 4 ska behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Embryofetal toxicitet: fertila kvinnor

Belzutifan kan orsaka embryofetal skada, inklusive fosterförlust, hos människa (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Hos fertila kvinnor ska graviditetsstatus kontrolleras innan behandling med belzutifan inleds.

Fertila kvinnor ska använda högeffektiva preventivmetoder under behandling med belzutifan och i minst 1 vecka efter den sista dosen på grund av den potentiella risken för fostret (se avsnitt Interaktioner och Graviditet).

CNS-blödningar hos patienter med VHL-associerade hemangioblastom i CNS (CNS‑HB)

CNS-blödningar, inklusive med dödligt utfall, har observerats hos patienter med VHL‑associerade CNS‑HB. Läkare ska ha uppsikt över symptom eller tecken på CNS-blödningar hos patienter med VHL‑associerade CNS‑HB som behandlas med belzutifan.

Information om hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

In vitro-studier och farmakogenomiska studier tyder på att belzutifan metaboliseras via UGT2B17 och CYP2C19, och att belzutifan inducerar CYP3A4 på ett koncentrationsberoende sätt.

Belzutifans effekter på andra läkemedel

Samtidig administrering av belzutifan och CYP3A4-substrat, inklusive hormonella preventivmedel, minskar koncentrationen av CYP3A4-substraten, vilket kan minska effekten av dessa substrat. Magnituden av denna minskning kan vara mer uttalad hos patienter som är långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig administrering av belzutifan och känsliga CYP3A4-substrat, för vilka minimal minskning av koncentrationen kan leda till terapisvikt för substratet, ska undvikas. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska dosen av känsliga CYP3A4-substrat ökas i enlighet med substratets produktresumé.

Samtidig administrering av belzutifan och hormonella preventivmedel kan leda till otillräcklig preventiv effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet) och ökning av genombrottsblödningar. Patienter som använder hormonella preventivmedel ska rekommenderas att använda en alternativ, icke-hormonell preventivmetod eller se till att deras manliga partner använder kondom under behandlingen med belzutifan.

I en klinisk studie resulterade upprepad administrering av belzutifan 120 mg en gång om dagen i att arean under kurvan (AUC) för midazolam minskade med 40 %, vilket överensstämmer med effekterna av en svag CYP3A4-inducerare. Belzutifan kan uppvisa måttlig CYP3A4-induktion hos patienter med högre exponering av belzutifan i plasma (se avsnitt Farmakokinetik).

Baserat på in vitro-data förväntas belzutifan hämma MATE-2K vid kliniskt relevanta exponeringar, och hämning av MATE1 kan inte uteslutas.

Belzutifan är en inducerare av CYP2B6 och CYP2C8 in vitro. Undersökningar in vivo har inte utförts. Samtidig administrering med belzutifan kan leda till kliniskt relevant minskning av plasmakoncentrationen hos känsliga CYP2B6- och/eller CYP2C8‑substrat.

Andra läkemedels effekter på belzutifan

Samtidig administrering av belzutifan och hämmare av UGT2B17 eller CYP2C19 ökar exponeringen av belzutifan i plasma, vilket kan öka incidensen och svårighetsgraden av biverkningar av belzutifan. Patienter ska övervakas med avseende på anemi och hypoxi och belzutifandosen ska minskas enligt rekommendationerna.

Effekterna av starka CYP2C19-inducerare på exponeringen av belzutifan har ännu inte studerats.

Fertila kvinnor / preventivmedel hos män och kvinnor

Hos fertila kvinnor ska graviditetsstatus kontrolleras innan behandling med belzutifan inleds.

Belzutifan kan orsaka embryofetal skada, inklusive fosterförlust, om det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter). Fertila kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret.

Fertila kvinnor ska använda ett högeffektivt preventivmedel under behandlingen med belzutifan och i minst 1 vecka efter den sista dosen. Användning av belzutifan kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Patienter som använder hormonella preventivmedel ska rekommenderas att använda en alternativ, icke-hormonell preventivmetod eller se till att deras manliga partner använder kondom under behandling med belzutifan (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av belzutifan hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Njurcellscancer

Belzutifan ska inte användas under graviditet om inte det kliniska tillståndet hos kvinnan kräver behandling med belzutifan.

von Hippel-Lindau (VHL)-associerade tumörer

Belzutifan är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Om graviditet inträffar under behandling med belzutifan ska behandlingen sättas ut.

Det finns inga data avseende förekomsten av belzutifan eller dess metaboliter i bröstmjölk, dess effekter på det ammade barnet eller på mjölkproduktionen. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn, ska kvinnor rekommenderas att inte amma under behandling med belzutifan och under 1 vecka efter den sista dosen.

Baserat på fynd hos djur kan belzutifan försämra fertiliteten hos fertila män och kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Patienter ska informeras om denna potentiella risk. Det är inte känt om effekten på fertiliteten är reversibel.

Belzutifan har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter användning av belzutifan (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska rådas att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän de är rimligen säkra på att behandlingen med belzutifan inte påverkar dem negativt.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för belzutifan har utvärderats hos 576 patienter med avancerade solida tumörer och VHL-associerade lokaliserade tumörer som i kliniska studier behandlades med 120 mg belzutifan en gång dagligen. Mediantiden för exponering för belzutifan var 9,2 månader (intervall: 0,1 till 55,4 månader).

De vanligaste biverkningarna under behandling med belzutifan var anemi (84,2 %), trötthet (42,7 %), illamående (24,1 %), dyspné (21,4 %), yrsel (17,9 %) och hypoxi (16,3 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var anemi (28,8 %) och hypoxi (12,2 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna var hypoxi (7,1 %), anemi (4,7 %) och dyspné (1,2 %).

De vanligaste biverkningar som resulterade i dosavbrott av belzutifan var anemi (7,1 %), hypoxi (5,4 %), trötthet (2,6 %), illamående (2,4 %), dyspné (1,7 %) och yrsel (1,6 %). De vanligaste biverkningar som resulterade i dosreduktion av belzutifan var hypoxi (6,3 %), anemi (3,8 %) och trötthet (1,7 %). Den vanligaste biverkning som ledde till utsättning av belzutifan var hypoxi (1,4 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats i sammanslagna data för patienter som behandlats med belzutifan (n=576) eller som rapporterats efter marknadsintroduktion anges i tabell 2. Biverkningarna listas efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 2: Biverkningar hos patienter behandlade med belzutifan*

Biverkning		Alla grader	Grad 3‑4
Blodet och lymfsystemet
	Anemi†	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
	Yrsel	Mycket vanliga	-
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Dyspné	Mycket vanliga	Vanliga
	Hypoxi	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Blodkärl
	Blödning‡#	Mycket vanliga	Vanliga
Magtarmkanalen
	Illamående	Mycket vanliga	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Trötthet	Mycket vanliga	Vanliga
Undersökningar och provtagningar
	Viktökning	Vanliga	Vanliga

* Biverkningsfrekvenserna i tabell 2 kan innehålla bidrag från den underliggande sjukdomen.

† Anemi inkluderar anemi och minskat hemoglobin.

‡ Inkluderar olika blödningshändelser från olika ställen som inte listas separat.

Blödningstermer som förekom hos 5 eller fler patienter som behandlades med belzutifan var: hematuri, blodupphostning, kontusioner och epistaxis (alla grader), och hematuri (grad 3-4).

^# Inkluderar CNS-blödningar (ett fall med dödlig utgång observerades) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Anemi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Anemi förekom hos 83 % av patienterna med avancerad RCC som fick belzutifan. Trettiotvå procent hade anemi av grad 3 och 0,5 % hade anemi av grad 4. Mediantiden till debut för anemi var 29 dagar (intervall: 1 dag till 27 månader). Av patienterna med anemi fick 22 % enbart transfusioner, 20 % av patienterna fick enbart ESA och 14 % fick både transfusion och ESA. Medianantalet ESA-doser som administrerades till patienter var 6,5 (intervall: 1‑87). Patienterna fick ESA baserat på hemoglobinnivåer och läkarens bedömning (se avsnitt Farmakodynamik).

Anemi förekom hos 90,2 % av patienterna med VHL-associerade tumörer som fick belzutifan, och 11,5 % av patienterna hade anemi av grad 3. Mediantiden till debut för anemihändelser av alla grader var 30 dagar (intervall: 1 dag till 8 månader). Av patienterna med anemi fick 1,8 % enbart transfusioner, 16,4 % fick enbart ESA och 9,1 % av patienterna fick både transfusion och ESA. Medianantalet ESA-doser som administrerades till patienterna var 5 (intervall: 1‑35). Patienterna fick ESA baserat på hemoglobinnivåer och läkarens bedömning (se avsnitt Farmakodynamik).

Incidensen av anemi av grad 3 ökade med högre belzutifanexponering hos patienter med hemoglobinnivåer < 12 g/dl vid baslinjen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hypoxi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Hypoxi förekom hos 15 % av patienterna med avancerad RCC som fick belzutifan. Tio procent av patienterna hade hypoxi av grad 3 och 0,3 % av patienterna hade hypoxi av grad 4. Av patienterna med hypoxi behandlades 70 % med syrgasbehandling. Mediantiden till debut av hypoxi var 31 dagar (intervall: 1 dag till 21 månader).

Hypoxi (grad 3) rapporterades hos 1,6 % av patienterna med VHL-associerade tumörer som fick belzutifan. Tiden till debut av hypoxi var 56 dagar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av belzutifan. Vid misstänkt överdosering ska behandlingen med belzutifan vid behov avbrytas och stödjande vård sättas in. Den högsta dos av belzutifan som studerades kliniskt var 240 mg totalt dagligen (120 mg två gånger dagligen eller 240 mg en gång dagligen). Hypoxi av grad 3 förekom vid 120 mg två gånger dagligen och trombocytopeni av grad 4 förekom vid 240 mg en gång dagligen.

Verkningsmekanism

Belzutifan är en hämmare av transkriptionsfaktorn hypoxi-inducerbar faktor 2 alfa (HIF-2α). Vid normala syrenivåer är HIF-2α måltavla för nedbrytning av VHL-protein. Försämring av VHL-proteinets funktion leder till ackumulering av HIF-2α. Som ett resultat av detta translokeras HIF-2α till cellkärnan och reglerar uttrycket av gener som är associerade med cellproliferation, angiogenes och tumörtillväxt. Belzutifan binder till HIF-2α, och vid hypoxi eller nedsatt VHL-proteinfunktion blockerar belzutifan interaktionen mellan HIF-2α och HIF-1β, vilket leder till minskad transkription och uttryck av målgener för HIF-2α.

Farmakodynamisk effekt

Cirkulerande nivåer av erytropoietin (EPO) i plasma övervakades hos patienter som en farmakodynamisk markör för HIF-2α-hämning. Minskningar av EPO observerades vara dos‑/exponeringsberoende och en platåeffekt på minskningen visades vid exponeringar som uppnåddes med doser över 120 mg en gång dagligen. Den maximala EPO-hämningen inträffade efter dosering av belzutifan 2 veckor i följd (genomsnittlig procentuell minskning från baslinjen på cirka 60 %). Genomsnittliga EPO-nivåer återgick gradvis till utgångsvärden efter 12 veckors behandling.

Vid rekommenderad dos (120 mg en gång dagligen) av belzutifan sågs inga kliniskt relevanta effekter på QTc-intervallet.

Klinisk effekt

Klinisk studie på vuxna patienter med avancerad njurcellscancer (RCC)

Effekten av belzutifan utvärderades i LITESPARK-005, en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk studie i fas 3, där belzutifan jämfördes med everolimus hos 746 patienter med icke-resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad klarcellig RCC som hade progredierat efter behandling med PD‑1/L1-checkpointhämmare och VEGF-receptorriktade behandlingar, antingen i sekvens eller i kombination. Patienterna kunde ha fått upp till 3 tidigare behandlingsregimer och måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1. Studien exkluderade patienter med hypoxi, aktiva CNS-metastaser och kliniskt signifikant hjärtsjukdom. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få 120 mg belzutifan eller 10 mg everolimus peroralt en gång dagligen. Randomiseringen stratifierades efter riskkategori enligt International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (låg risk jämfört med intermediär risk jämfört med hög risk) och antal tidigare VEGF-receptorriktade behandlingar (1 jämfört med 2‑3).

Patienterna utvärderades radiologiskt vecka 9 från randomiseringsdatum, därefter var 8:e vecka till och med vecka 49 och därefter var 12:e vecka.

Av de 746 patienterna i LITESPARK-005 hade 369 patienter fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD-(L)1-hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar. Karakteristika vid studiestart för dessa patienter var: medianålder 63 år (intervall: 33 till 82 år), 40 % 65 år eller äldre, 11 % 75 år eller äldre, 79 % män, 78 % vita, 12 % asiater, 1 % svarta eller afroamerikaner, 42% ECOG-funktionsstatus 0 och 56 % ECOG-funktionsstatus 1. Tidigare behandlingslinjer: 17 % av patienterna hade fått 2, 81 % hade fått 3 och 2 % hade fått 4 tidigare behandlingslinjer. Fördelningen av patienterna i riskkategorier enligt IMDC var 22 % låg risk, 66 % intermediär risk och 12 % hög risk.

De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR baserad på RECIST v1.1 och total överlevnad (OS). Sekundära effektmått inkluderade objektiv svarsfrekvens (ORR) och svarsduration (DOR) enligt BICR baserad på RECIST v1.1.

I den totala populationen visade studien statistiskt signifikanta förbättringar av PFS (HR: 0,75 [95 % KI 0,63; 0,90], p-värde 0,00077) och ORR (21,9 % jämfört med 3,5 %, p-värde < 0,00001) för patienter randomiserade till belzutifan jämfört med everolimus vid en förspecificerad interimsanalys (median uppföljningstid på 13,5 månader [intervall: 0,2 till 31,8 månader]).

Tabell 3 sammanfattar viktiga effektmått i gruppen patienter som hade fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD(L)1-hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar i LITESPARK-005. KM-kurvorna för PFS och OS visas i bild 1 och 2.

Tabell 3: Effektresultat (BICR-bedömning) i LITESPARK-005 för patienter som hade fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD‑(L)1‑hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar

Effektmått	Belzutifan n=187	Everolimus n=182
PFS*
Antal händelser, n (%)	127 (67,9 %)	130 (71,4 %)
Median† PFS i månader (95 % KI)	4,6 (3,5; 7,3)	5,4 (3,8; 6,5)
Hazard ratio‡ (95 % KI)	0,73 (0,57; 0,94)
OS¶
Antal händelser, n (%)	128 (68,1 %)	125 (68,7 %)
Median† OS i månader (95 % KI)	21,8 (17,4; 25,8)	18,1 (14,2; 23,9)
Hazard ratio‡ (95 % KI)	0,94 (0,74; 1,21)
ORR* % (95 % KI)	24,1 % (18,1; 30,8)	3,3 % (1,2; 7,0)
Komplett respons, n (%)	5 (2,7 %)	0 (0 %)
Partiell respons, n (%)	40 (21,4 %)	6 (3,3 %)
Svarsduration*
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (1,9+; 23,1+)	17,2 (3,8; 17,2)
* Baserat på första förspecificerade interimsanalys (medianuppföljningstid 13,5 månader). † Från product-limit (Kaplan-Meier)-metoden för censurerade data. ‡ Baserat på Cox-regressionsmodell. ¶ Baserat på slutlig analys (medianuppföljningstid på 19,6 månader) + Anger pågående svar

Mediantiden till respons (TTR) var 3,7 månader (intervall: 1,7‑16,6) i belzutifangruppen och 3,0 månader (intervall: 1,8‑5,4) i everolimusgruppen (median uppföljningstid på 13,5 månader) i gruppen med patienter som hade fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD‑(L)1-hämmare och minst två VEGF‑riktade behandlingar i LITESPARK-005.

Bild 1: Kaplan-Meier-kurva över progressionsfri överlevnad per behandlingsgrupp i LITESPARK‑005 för patienter som hade fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD-(L)1-hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar*

Bild 2: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad per behandlingsgrupp i LITESPARK-005 för patienter som hade fått två eller fler tidigare behandlingslinjer som inkluderade en PD-(L)1-hämmare och minst två VEGF-riktade behandlingar*

Klinisk studie på vuxna patienter med tumörer associerade med von Hippel-Lindaus sjukdom (VHL)

Effekten av belzutifan undersöktes i LITESPARK-004, en öppen klinisk fas 2-studie på 61 patienter med VHL-sjukdom som hade minst en mätbar solid tumör (enligt definitionen i RECIST v1.1) lokaliserad till njuren och som inte krävde omedelbar kirurgi. Patienterna kunde också ha andra VHL-associerade tumörer, såsom CNS-hemangioblastom och pNET. Patienterna fick belzutifan i dosen 120 mg en gång dagligen. Patienterna utvärderades radiologiskt cirka 12 veckor efter behandlingsstart och var 12:e vecka därefter. Behandlingen fortsatte fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienterna behövde ha en ECOG PS på 0 eller 1. Studien exkluderade patienter som hade tecken på metastaserad sjukdom, antingen RCC eller andra tumörer associerade med VHL, omedelbart behov av kirurgi för tumörbehandling, något större kirurgiskt ingrepp genomfört inom 4 veckor före rekrytering till studien, någon större kardiovaskulär händelse inom 6 månader före administrering av studieläkemedlet eller tidigare systemiska behandlingar för VHL-associerad RCC.

Karakteristika för de 61 patienter som rekryterades till LITESPARK-004 var: medianålder 41 år, 3,3 % var 65 år eller äldre, 52,5 % män, 90,2 % vita, 82,0 % hade en ECOG PS på 0 och 16,4 % hade en ECOG PS på 1. Sjuttiosju procent av patienterna hade tidigare genomgått kirurgiska ingrepp för RCC. Andra tumörer associerade med VHL hos patienterna inkluderade pankreaslesioner (100,0 %) varav 36,1 % var neuroendokrina pankreastumörer, CNS-hemangioblastom (82,0 %) och retinala angiom (19,7 %).

Det primära effektmåttet för behandling av VHL-associerad RCC var ORR mätt genom radiologisk bedömning baserad på RECIST v1.1, genomförd av en central oberoende granskningskommitté (IRC). Ytterligare effektmått inkluderade DOR och TTR. ORR och DOR vid andra VHL-associerade tumörer bedömdes som sekundära effektmått.

Tabell 4 sammanfattar effektresultaten för VHL-associerade RCC-tumörer i LITESPARK-004, baserat på en interimsanalys med en medianuppföljningstid på 49,7 månader.

Tabell 4: Effektresultat vid VHL-associerade RCC-tumörer i LITESPARK-004

Effektmått	Belzutifan n=61
ORR* % (95 % KI)	67,2 % (54,0; 78,7)
Komplett respons	11,5 %
Partiell respons	55,7 %
Responsduration†
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (8,6+; 44,4+)
% med duration ≥ 12 månader	100,0 %
Tid till respons
Median i månader (intervall)	11,1 (2,7; 41,2)

Effektdata med en medianuppföljning på 49,7 månader (brytpunkt 3 april 2023)

^* Respons: Bästa objektiva svar som komplett respons eller partiell respons

^† Baserat på Kaplan-Meier-skattningar

+ Indikerar pågående respons

Effektmått för behandling av andra VHL-associerade tumörer inkluderade ORR och DOR, enligt bedömning av IRC baserat på RECIST v1.1. Dessa resultat visas i tabell 5.

Tabell 5: Effektresultat för belzutifan för andra VHL-associerade tumörer

	Belzutifan n=61
Effektmått	Patienter med utvärderbara CNS-hemangioblastom n=50	Patienter med utvärderbara neuroendokrina pankreastumörer n=22
ORR* % (95 % KI)	48 % (33,7; 62,6)	90,9 % (70,8; 98,9)
Komplett respons	8,0 %	50,0 %
Partiell respons	40,0 %	40,9 %
Responsduration†
Median i månader (intervall)	Ej uppnådd (0,0+; 47,5+)	Ej uppnådd (11,0+; 48,3+)
% med duration ≥ 12 månader	95,5 %	100,0 %

Effektdata med en medianuppföljning på 49,7 månader (brytpunkt 3 april 2023)

^* Respons: Bästa objektiva svar som komplett respons eller partiell respons

^† Baserat på Kaplan-Meier-skattningar

+ Indikerar pågående respons

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för belzutifan för alla grupper av den pediatriska populationen med renala neoplasier och VHL (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken för belzutifan är likartad hos friska individer och patienter med solida tumörer, inklusive avancerad RCC. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är det simulerade geometriska medelvärdet vid steady state (CV%) C_max 1,5 mikrogram/ml (46 %) och AUC_0-24h är 20,8 mikrogram•tim/ml (64 %) hos patienter som behandlas med 120 mg belzutifan. Steady state uppnås efter cirka 3 dagar.

Absorption

Efter en oralt administrerad engångsdos på 120 mg belzutifan sågs maximala plasmakoncentrationer (median T_max) av belzutifan 1 till 2 timmar efter dosering.

Inverkan av föda

En fett- och kaloririk måltid fördröjde maximal koncentration av belzutifan med cirka 2 timmar men hade ingen effekt på exponeringen (AUC). C_max minskade måttligt (med 24 %) efter intag av en fett- och kaloririk måltid, men detta var inte kliniskt betydelsefullt. Belzutifan kan därför tas utan hänsyn till föda.

Distribution

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen är genomsnittlig (CV%) distributionsvolym 120 l (28,5 %). Belzutifans plasmaproteinbindning är 45 %. Kvoten mellan belzutifankoncentrationen i blod och plasma är 0,88.

Metabolism

Belzutifan metaboliseras främst via UGT2B17 och CYP2C19 och i mindre utsträckning via CYP3A4. Både UGT2B17 och CYP2C19 uppvisar genetisk polymorfism (se ”Särskilda populationer – Långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19”).

In vitro-bedömning av läkemedelsinteraktioner

Belzutifan är ett substrat för UGT2B17, CYP2C19 och CYP3A4. Aktiv transport är inte en viktig faktor för dispositionen av belzutifan. Belzutifan är inte en hämmare av CYP-enzymer, UGT-enzymer eller transportörer med undantag av MATE-2K och potentiellt MATE1. Belzutifan inducerar inte CYP1A2, men inducerar CYP2B6, CYP2C8 och CYP3A4 på ett koncentrationsberoende sätt (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen är genomsnittlig (CV%) clearance 5,89 l/timme (60,6 %) och genomsnittlig halveringstid i elimineringsfasen är cirka 14 timmar.

Efter oral administrering av radiomärkt belzutifan till friska individer utsöndrades cirka 49,6 % av dosen i urin och 51,7 % i feces (främst som inaktiva metaboliter). Cirka 6 % av dosen återfanns som modersubstans i urinen.

Linjäritet

C_max och AUC i plasma ökade proportionellt över ett dosintervall på 40 mg till 120 mg.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser av belzutifan hos friska personer och patienter med cancer observerades inga kliniskt signifikanta skillnader på genomsnittlig exponering av belzutifan mellan personer med normal njurfunktion och de med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion (bedömt baserat på uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)). I en dedikerad farmakokinetisk studie minskade exponeringen av belzutifan (AUC_0-INF) med 6 % och ökade med 14 % hos patienter med terminal njursjukdom före respektive efter hemodialys (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser av belzutifan hos friska personer och patienter med cancer observerades inga kliniskt signifikanta skillnader på genomsnittlig exponering av belzutifan mellan personer med normal leverfunktion (totalbilirubin och ASAT ≤ ULN) och de med lätt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN eller totalbilirubin > 1 till 1,5 x ULN oavsett ASAT). I en dedikerad farmakokinetisk studie ökade exponeringen av belzutifan (AUC_0-INF) med 52 % hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B). Patienter med svårt nedsatt leverfunktion har inte studerats (se avsnitt Dosering).

Långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19

Exponeringen av belzutifan är högre hos patienter som är långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19, vilket kan öka incidensen och svårighetsgraden av biverkningar av belzutifan. Dessa patienter ska därför övervakas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Belzutifan metaboliseras främst via UGT2B17 och CYP2C19. Aktiviteten hos dessa enzymer varierar mellan individer som bär på olika genetiska varianter, vilket kan påverka belzutifankoncentrationerna. Långsamma metaboliserare är individer som anses sakna enzymaktivitet. Hos patienter som är långsamma metaboliserare för både UGT2B17 och CYP2C19 kan CYP3A4 vara en huvudsaklig elimineringsväg. Cirka 15 % av kaukasier, 11 % av latinamerikaner, 6 % av afroamerikaner, 38 % av sydasiater och 70 % av östasiater är långsamma metaboliserare via UGT2B17. Cirka 2 % av kaukasier, 1 % av latinamerikaner, 5 % av afroamerikaner, 8 % av sydasiater och 13 % av östasiater är långsamma metaboliserare via CYP2C19. Cirka 0,3 % av kaukasier, 0,1 % av latinamerikaner, 0,3 % av afroamerikaner, 3 % av sydasiater och 9 % av östasiater är långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19. I den japanska populationen är den förväntade frekvensen av långsamma metaboliserare via UGT2B17, via CYP2C19 och via både UGT2B17 och CYP2C19 cirka 77 %, 19 % respektive 15 %. I den amerikanska populationen är förväntade frekvenser av långsamma metaboliserare via UGT2B17, via CYP2C19 och via både UGT2B17 och CYP2C19 cirka 16 %, 3 % respektive 0,5 %, baserat på den rapporterade andel av den amerikanska populationen som utgörs av större etniska grupper.

Påverkan av långsam metabolisering via CYP2C19 och UGT2B17 på belzutifanexponeringen bedömdes i en populationsfarmakokinetisk analys. Baserat på den populationsfarmakokinetiska modellen beräknas patienter som är långsamma metaboliserare via CYP2C19, via UGT2B17 eller via både UGT2B17 och CYP2C19 ha 1,3, 2,7 respektive 3,3 gånger högre exponering (AUC _0-24h vid steady‑state) jämfört med en typisk referenspatient (snabb metaboliserare via UGT2B17, snabb/intermediär metaboliserare via CYP2C19) vid den rekommenderade dosen. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på exponering-responsanalyser för effekt och säkerhet samt risk-nyttaprofilen.

Effekter av ålder, kön, etnicitet och kroppsvikt

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har ålder (intervall: 19 till 90 år), kön, etnicitet och kroppsvikt (intervall: 42,1 till 166 kg) ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för belzutifan. Potentiella skillnader i exponering mellan etniska grupper är möjliga på grund av olika frekvenser av metaboliserande enzymer (se ”Särskilda populationer – Långsamma metaboliserare via både UGT2B17 och CYP2C19”).

Allmäntoxicitet

Orala toxicitetsstudier med upprepade doser på råtta och hund i upp till 3 månader visade anemi vid alla doser, även vid exponeringsnivåer som var lägre än exponeringsnivåerna hos människa. Även om anemin var reversibel är detta relevant för människor.

Karcinogenes

En 26-veckors karcinogenicitetsstudie på transgena rasH2-möss har genomförts med belzutifan vid doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket motsvarar upp till 28 gånger högre exponeringar än vid den godkända doseringen hos människa. Inga neoplastiska fynd relaterat till belzutifan observerades vid någon dosnivå och ingen karcinogen risk identifierades i studien.

Mutagenes

Belzutifan var inte gentoxiskt i in vitro-analyser av bakteriell mutagenes och mikrokärnor, och en in vivo-analys av mikrokärnor på råtta vid 1,7 gånger exponeringen hos människa.

Reproduktionstoxicitet

Inga fertilitetsstudier med belzutifan har utförts. I den 3 månader långa toxicitetsstudien med upprepad dosering på råtta observerades irreversibel testikelatrofi/-degenerering och oligospermi vid exponeringar som var lägre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 120 mg dagligen. Ingen testikeltoxicitet observerades hos hund upp till en exponering som liknade exponeringen hos människa. I 3‑månaders toxicitetsstudier sågs inga fynd i kvinnliga reproduktionsorgan hos varken råtta eller hund, men HIF-2α har en funktionell roll i livmodern under embryoimplantation och etablering av dräktighet hos möss. Hämning av HIF-2α genom exponering för belzutifan har potential att störa embryoimplantationen vilket leder till nedsatt fertilitet hos honor.

I en embryofetal utvecklingsstudie på råtta orsakade administrering av belzutifan under organogenesen embryofetal dödlighet på upp till 100 %, minskad kroppsvikt hos fostren och skelettavvikelser hos fostren vid exponeringar som liknade eller var lägre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade dosen 120 mg dagligen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg belzutifan.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Hypromellosacetatsuccinat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Mannitol (E421)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553B)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Blå, oval tablett, cirka 13 x 8 mm, präglad med ”177” på ena sidan.