Hympavzi är avsett för rutinmässig profylaktisk behandling hos patienter från 12 års ålder som väger minst 35 kg med:

• svår hemofili A (medfödd faktor VIII-brist, FVIII < 1 %) utan inhibitorer mot faktor VIII eller

• svår hemofili B (medfödd faktor IX-brist, FIX < 1 %) utan inhibitorer mot faktor IX.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska sättas in under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili. Behandling ska sättas in vid ett blödningsfritt tillstånd.

Dosering

Rekommenderad startdos för patienter från 12 års ålder som väger minst 35 kg är en inledande laddningsdos på 300 mg genom subkutan injektion. Efterföljande underhållsdosering är en subkutan injektion med 150 mg en gång i veckan, vid valfri tid på dagen.

Behandlingens varaktighet

Hympavzi är avsett för profylaktisk långtidsbehandling.

Dosjustering under behandling

En dosjustering till 300 mg subkutan injektion varje vecka kan övervägas hos patienter som väger ≥ 50 kg om läkaren bedömer att blödningskontrollen är otillräcklig. Den maximala veckodosen på 300 mg får inte överskridas.

Vägledning vid behandling av genombrottsblödningar

Ytterligare doser av Hympavzi ska inte användas för behandling av genombrottsblödningar. För vägledning vid behandling av genombrottsblödningar, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Hantering av patienter med akut svår sjukdom

Vid akuta svåra tillstånd med ökat uttryck av vävnadsfaktor, såsom infektion, sepsis och klämskador, kan potentiering av det inflammatoriska svaret via samtidig hämning av TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) utgöra en risk för biverkningar, särskilt trombos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling av akuta svåra tillstånd ska hanteras enligt lokala behandlingsrekommendationer. Fortsatt behandling med Hympavzi ska i en sådan situation vägas mot de potentiella riskerna. Ytterligare övervakning för biverkningar och utveckling av tromboembolism kan vara motiverad hos dessa patienter vid administrering av marstacimab. Behandlingen med Hympavzi ska avbrytas tillfälligt vid kliniska symtom, röntgenologiska- och/eller laboratorieresultat som överensstämmer med trombotiska händelser och ska hanteras efter vad som är kliniskt indicerat. Behandling med Hympavzi kan återupptas när patienten är kliniskt återställd enligt läkarens bedömning (se avsnittet Missad dos nedan).

Missad dos

Om man glömmer en dos ska den missade dosen ges så snart som möjligt, fram till en dag före nästa schemalagda dos. Därefter återupptas det vanliga veckoschemat för dosering.

Om det gått mer än 13 dagar sedan den senaste dosen, ska en laddningsdos på 300 mg ges med subkutan injektion. Därefter återupptas underhållsdosen på 150 mg en gång per vecka genom subkutan injektion.

Byte till Hympavzi

Byte från profylaktisk behandling med faktorkoncentrat till Hympavzi: Innan behandling med Hympavzi inleds ska patienterna avbryta behandling med faktorkoncentrat (faktor VIII- eller faktor IX-koncentrat). Patienterna kan inleda behandling med Hympavzi när som helst efter att de har avbrutit behandlingen med faktorkoncentrat.

Byte från icke‑faktorbaserade hemofililäkemedel till Hympavzi: Det finns inga data från kliniska studier som kan ge vägledning för överföring av patienter från icke‑faktorbaserade läkemedel till marstacimab. Washout-perioder har inte studerats, men ett tillvägagångssätt är att tillämpa en tillräckligt lång washout-period (minst 5 halveringstider) för det föregående läkemedlet baserat på dess halveringstid enligt märkningen, före behandling med Hympavzi sätts in. Stödbehandling med faktorkoncentrat kan behövas under bytet från andra icke‑faktorbaserade hemofililäkemedel till Hympavzi.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Marstacimab har inte studerats hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Marstacimab har inte studerats hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion.

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Hympavzi ska inte användas på barn under 1 års ålder. Säkerhet och effekt av marstacimab hos pediatriska patienter < 12 år har ännu inte fastställts. Säkerhet och effekt av marstacimab hos ungdomar som väger < 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Perioperativ behandling

Säkerhet och effekt av marstacimab har inte utvärderats formellt i samband med kirurgi. I kliniska studier har patienter genomgått mindre ingrepp utan att Hympavzi har satts ut.

För större kirurgiska ingrepp rekommenderas att Hympavzi sätts ut 6 till 12 dagar i förväg och att behandling enligt lokala behandlingsrekommendationer med faktorkoncentrat sätts in, liksom åtgärder för hantering av risken för ventrombos, som kan vara förhöjd under den perioperativa perioden. Läs riktlinjerna i produktinformationen för faktorkoncentratet om dosering till patienter med hemofili som genomgår större kirurgiska ingrepp. Vid återupptagande av behandlingen med Hympavzi ska hänsyn tas till patientens allmänna kliniska status, inklusive riskfaktorer för tromboemboliska händelser som föreligger efter den kirurgiska åtgärden, användning av andra hemostatiska läkemedel och andra läkemedel som ges samtidigt (se avsnittet Missad dos ovan).

Administreringssätt

Hympavziär endast avsett för subkutan injektion.

Hympavzi är avsett att användas under vägledning av sjukvårdspersonal. Efter lämplig träning på subkutan injektionsteknik kan en patient eller vårdare injicera läkemedlet, om läkare bedömer att det är lämpligt.

Före subkutan administrering kan Hympavzi tas ut ur kylskåpet och stå i rumstemperatur i kartongen i cirka 15 till 30 minuter, ej i direkt solljus (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och Hållbarhet, förvaring och hantering). Läkemedlet får inte värmas med en värmekälla som hett vatten eller i mikrovågsugn.

De rekommenderade injektionsställena är buk och lår. Andra ställen är godtagbara vid behov. Administrering av Hympavzi i överarmen (endast förfylld spruta) och skinkan (endast förfylld penna) får endast utföras av vårdare eller sjukvårdspersonal. Läkemedlet ska inte administreras i beniga områden eller i områden där huden har blåmärken, är röd, öm eller hård, eller i områden med ärr eller bristningar.

För laddningsdosen på 300 mg ska de två injektionerna med 150 mg Hympavzi ges på olika injektionsställen.

Det är rekommenderat att byta injektionsställe för varje injektion.

Injicera inte Hympavzi i ett blodkärl eller en muskel.

Under behandling med Hympavzi ska andra läkemedel för subkutan administrering helst injiceras på andra ställen på kroppen.

För utförliga anvisningar om administrering av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och ”Bruksanvisning” i slutet av bipacksedeln.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Tromboemboliska händelser

När TFPI‑hämning försvinner kan patientens koagulationspotential öka och bidra till patientens individuella och multifaktoriella risk för tromboemboliska händelser. Följande patienter kan löpa ökad risk för tromboemboliska händelser vid användning av detta läkemedel:

• patienter med anamnes på kranskärlssjukdom, ventrombos eller arteriell trombos, eller ischemisk sjukdom,

• patienter som har en akut svår sjukdom med ökat uttryck av vävnadsfaktor (såsom svår infektion, sepsis, trauma, klämskador eller cancer).

Marstacimab har inte studerats hos patienter med anamnes på tidigare tromboemboliska händelser (se avsnitt Farmakodynamik) och det finns begränsad erfarenhet av patienter med akut svår sjukdom.

Användning av andra anti-TFPI‑hämmare har förknippats med utveckling av tromboemboliska komplikationer hos patienter som exponeras för ytterligare hemostatiska läkemedel (dvs.bypassing agents) nära i tiden. Inga fall av tromboemboliska händelser har observerats hos hemofilipatienter som har fått marstacimab i de kliniska studierna. Faktor VIII- och faktor IX-koncentrat har administrerats säkert för behandling av genombrottsblödningar hos patienter som fått marstacimab. Om faktor VIII- eller faktor IX-koncentrat är indicerade för en patient som får profylax med Hympavzi rekommenderas den minsta effektiva dosen av faktor VIII- eller faktor IX-koncentrat enligt produktinformationen.

Hänsyn ska tas till nyttan och risken med att använda Hympavzi hos patienter med anamnes på tromboemboliska händelser eller som har en svår akut sjukdom. Patienter som löper risk ska övervakas för tidiga tecken på trombos, och förebyggande åtgärder mot tromboembolism ska sättas in enligt aktuella behandlingsrekommendationer och standardvård. Profylax med Hympavzi ska avbrytas vid diagnostiska resultat som överensstämmer med tromboembolism och kliniskt indicerad behandling ska sättas in.

Vägledning om behandling av genombrottsblödningar

Faktor VIII- och faktor IX-koncentrat kan administreras för behandling av genombrottsblödningar hos patienter som får Hympavzi. Ytterligare doser av Hympavzi ska inte användas för behandling av genombrottsblödningar. Sjukvårdspersonal ska diskutera med alla patienter och/eller vårdare om vilken dos och schema för faktorkoncentrat som ska ges om det krävs, vid samtidig användning av profylax med Hympavzi, inklusive att lägsta möjliga effektiva dos av faktorkoncentratet ska användas. Se produktinformationen för det faktorkoncentrat som används.

Överkänslighetsreaktioner

Hudreaktioner med utslag och klåda som kan bero på läkemedelsöverkänslighet har förekommit hos patienter som behandlats med marstacimab (se avsnitt Biverkningar). Om patienter som behandlas med Hympavzi utvecklar en svår överkänslighetsreaktion ska de ges rådet att avbryta behandlingen med Hympavzioch genast söka akutvård.

Patient med inhibitorer

I en pågående klinisk studie utanför den godkända indikationen, hos hemofilipatienter med inhibitorer som behandlades med marstacimab, upplevde en patient (2,9 %) med svår hemofili B och anamnes på allergisk reaktion på exogen faktor-IX svåra hudutslag med debut efter ungefär 9 månader. För att reaktionen skulle gå tillbaka behövde patienten en långvarig behandling med orala kortikosteroider, och behandlingen med marstacimab sattes ut.

Effekter av marstacimab på koagulationstester

Marstacimab-behandling ger inga kliniskt relevanta förändringar av standardmåtten på koagulation, inklusive aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och protrombintid (PT).

Hjälpämnen

Polysorbatinnehåll

Detta läkemedel innehåller polysorbat 80. Polysorbat 80 kan orsaka överkänslighetsreaktioner.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 1 ml, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts med marstacimab.

Eftersom marstacimab är en monoklonal antikropp (mAb) förväntas det metaboliseras genom katabolism. Därför är det osannolikt att dess clearance påverkas av en interaktion med ett läkemedel som ges samtidigt som inte metaboliseras genom katabolism. Ingen indirekt effekt förväntas av ett biologiskt läkemedel, såsom marstacimab, på uttrycket av cytokrom P450‑enzymer.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor som får Hympavzi måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst 1 månad efter avslutad behandling med Hympavzi.

Graviditet

Det finns inga kliniska studier vid användning av marstacimab hos gravida kvinnor. Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med marstacimab. Det är inte känt om Hympavzi kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Hympavzi ska användas under graviditet endast om den potentiella nyttan för kvinnan överväger risken för fostret, med hänsyn till att risken för trombos är förhöjd under graviditet och efter förlossning och att flera graviditetskomplikationer är förknippade med ökad risk för disseminerad intravasal koagulation (DIC).

Det är okänt om marstacimab utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts för att bedöma inverkan av marstacimab på mjölkproduktionen eller av dess närvaro i bröstmjölk. Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket inom kort minskar till låga koncentrationer. Det innebär att en risk för det ammade spädbarnet inte kan uteslutas under denna korta period. Därefter kan marstacimab användas vid amning om det är kliniskt nödvändigt.

Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Inga fertilitetsdata finns tillgängliga för människor. Det betyder att effekten av marstacimab på manlig och kvinnlig fertilitet är okänd.

Hympavzi har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna efter behandling med marstacimab var reaktioner på injektionsstället (11,2 %).

Tabell över biverkningar

Säkerhetsdata i tabell 1 bygger på poolade data från fas 3-studien av säkerhet och effekt (BASIS) och dess öppna förlängningsstudie (se avsnitt Farmakodynamik). Data från 12‑månadersperioden med aktiv behandling i den pivotala fas 3-studien återspeglar exponering för marstacimab hos 116 manliga patienter med hemofili A eller B utan inhibitorer för administrering en gång per vecka. 97 (83,6 %) patienter var vuxna (18 år eller äldre) och 19 (16,4 %) var ungdomar (från 12 år upp till < 18 år). Vid tidpunkten för cut‑off hade sammanlagt 87 av de 116 patienterna som slutfört 12‑månadersperioden med behandling påbörjat den öppna förlängningsstudien. Mediandurationen för exponering var 518,5 dagar (intervall 28–847 dagar).

I tabell 1 sammanfattas biverkningar som rapporterats hos patienter som fått marstacimab som profylax. Biverkningarna som anges i tabellen nedan redovisas per organsystem och frekvenskategori, vilket definieras enligt följande kriterier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1.        Biverkningar

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga
Blodkärl	Hypertension	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Utslag Pruritus	Mindre vanliga Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid injektionsställeta	Mycket vanliga

^a se Beskrivning av utvalda biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid injektionsstället

Sammanlagt 11,2 % av patienterna som behandlades med marstacimab rapporterade reaktioner vid injektionsstället. De flesta reaktioner vid injektionsstället som observerades i kliniska studier med marstacimab var övergående och rapporterades som lindriga till måttliga. Inga förekomster av reaktioner vid injektionsstället ledde till dosjustering eller till utsättning av läkemedlet. Reaktioner vid injektionsstället omfattar blåmärken, erytem på injektionsstället, hematom på injektionsstället, induration på injektionsstället, ödem på injektionsstället, smärta på injektionsstället, klåda på injektionsstället och svullnad på injektionsstället.

Utslag

I populationen utan inhibitorer rapporterade 0,9 % av patienterna lindrig klåda (grad 1).

Pediatrisk population

Den pediatrisk population som studerades omfattar sammanlagt 19 ungdomar (från 12 till < 18 års ålder). Säkerhetsprofilen för marstacimab överensstämde generellt mellan ungdomar och vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsat med erfarenhet av överdosering med marstacimab.

Inga allvarliga biverkningar inträffade hos ett litet antal vuxna patienter som vägde ≥ 50 kg och exponerades i upp till 3 månader för 450 mg marstacimab som administrerades subkutant varje vecka under studier i tidig fas. Denna grupp var dock liten, och den långsiktiga effekten av höga exponeringar är inte känd. Högre doser än rekommenderat kan leda till hyperkoagulationstillstånd.

Patienter som oavsiktligt får en överdos ska omedelbart kontakta vårdgivaren och övervakas noga. I händelse av överdosering rekommenderas det att patienten övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar eller hyperkoagulationstillstånd och att lämplig understödjande behandling sätts in omedelbart.

Pediatrisk population

Doser över 150 mg per vecka för ungdomar från 12 till 17 års ålder som väger < 50 kg har inte studerats. Inga fall av överdosering har rapporterats i den pediatriska populationen. De principer som beskrivs ovan gäller för hantering av överdosering i den pediatriska populationen.

Verkningsmekanism

Marstacimab är en human monoklonal IgG1‑antikropp riktad mot Kunitz domän 2 (K2) av TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), den primära hämmaren av den yttre koagulationskaskaden. TFPI binder initialt till och hämmar det aktiva centrumet hos faktor Xa via dess andra Kunitz‑hämmardomän (K2). Marstacimabs verkan att neutralisera den hämmande aktiviteten hos TFPI kan förstärka den yttre koagulationsreaktionen och kringgå brister i den inre koagulationsreaktionen genom att öka tillgänglig fri faktor Xa så att trombinbildningen ökar och hemostasen främjas.

Farmakodynamisk effekt

I överensstämmelse med marstacimabs anti‑TFPI-mekanism orsakar administrering av marstacimab till hemofilipatienter en ökning av totalt TFPI och nedströmsbiomarkörer för trombinbildning som protrombinfragment 1+2, topptrombin och D‑Dimer. Dessa förändringar var reversibla efter att behandlingen satts ut. Sporadiska eller övergående ökningar av D-dimer och protrombinfragment 1+2 över fysiologiska värden rapporterades i fas 3-studien utan att det kunde kopplas till några säkerhetsrisker.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier på vuxna och ungdomar med hemofili A utan FVIII-inhibitorer eller hemofili B utan FIX-inhibitorer

Patienter (≥ 12 års ålder och ≥ 35 kg vikt) med hemofili A utan inhibitorer och hemofili B utan inhibitorer (studie B7841005)

Den pivotala fas 3-studien var en enarmad, öppen multicenterstudie med överkorsning (”cross-over”) med 116 män, både vuxna och ungdomar (från 12 år och uppåt, med vikt ≥ 35 kg), med svår hemofili A utan FVIII-inhibitorer eller svår hemofili B utan FIX-inhibitorer, som tidigare hade fått behandling vid behov (”on-demand”) (N = 33) eller profylax (N = 83) med FVIII eller FIX. Patienter med tidigare eller pågående behandling av eller anamnes på kranskärlssjukdom, ventrombos, arteriell trombos eller ischemisk sjukdom uteslöts från studien.

Studiepopulationen kännetecknades av en fenotyp med svår blödning. Medelvärdet för annualiserad blödningsfrekvens (ABR) var 38,00 respektive 7,85 i en 6‑månaders observationsfas för vid behov-kohorten respektive profylaxkohorten, före överkorsning till profylax med marstacimab en gång per vecka. Alla (100 %) av patienterna i vid behov-kohorten hade en eller flera target joints (”målleder”)vid rekrytering till studien och 36 % hade 3 eller fler target joints vid rekryteringen. I kohorten som fick rutinmässig profylax hade 56,6 % av patienterna en eller flera target joints vid rekrytering till studien och 15,7 % hade 3 eller fler target joints vid rekryteringen.

Efter observationsfasen på 6 månader, där patienterna fick antingen behandling vid behov eller rutinmässig profylax med faktorkoncentrat, fick patienterna en inledande laddningsdos på 300 mg marstacimab, som följdes av underhållsdoser på 150 mg marstacimab en gång i veckan i 12 månader. Doshöjning till 300 mg marstacimab en gång i veckan var tillåten efter 6 månader för patienter som vägde ≥ 50 kg och som upplevde 2 eller fler genombrottsblödningar. 14 (12,1 %) av 116 patienter som fick marstacimab i minst 6 månader fick en doshöjning av sin underhållsdos.

Genomsnittsåldern för båda behandlingsgrupperna var 32,4 år (som lägst 13, som högst 66), 16,4 % av patienterna var 12 till < 18 år och 83,6 % var ≥ 18 år, 100 % utgördes av män. I denna studie var 48,3 % av patienterna vita, 50,0 % var asiater, 0,9 % var svarta eller afroamerikaner och för 0,9 % saknades uppgift om ursprung. 10,3 % av patienterna identifierade sig som av latinamerikanskt ursprung. Alla patienter saknade inhibitorer (78,4 % hemofili A, 21,6 % hemofili B).

Det primära effektmålet för studien var att jämföra profylax med marstacimab under aktiv behandlingsfas med rutinmässig faktorkoncentrat under observationsfasen, mätt som ABR för behandlade blödningar. Andra viktiga effektmål för studien var bland annat utvärdering av profylax med marstacimab jämfört med rutinmässig profylax med faktorkoncentrat, mätt som incidenserna av spontanblödningar, ledblödningar, blödningar i target joints och totalt antal blödningar, liksom bedömning av patienternas hälsorelaterade livskvalitet (HRQoL).

Tabell 2 visar effektresultaten för profylax med marstacimab jämfört med rutinmässig profylax med faktorkoncentrat. Marstacimab visade non‑inferiority och statistisk överlägsenhet jämfört med rutinmässig profylax med faktorkoncentrat, mätt som ABR för behandlade blödningar.

Tabell 2.   Jämförelse av ABR vid profylax med Hympavzi och tidigare rutinmässig profylax med faktorkoncentrat hos patienter ≥ 12 års ålder utan faktor VIII- eller faktor IX-inhibitorer

Effektmått efter testningshierarki	Rutinmässig profylax med faktorkoncentrat under en 6‑månaders observationsfas (N = 83)	Profylax med Hympavzi under en 12‑månaders aktiv behandlingsfas (N = 83)
Behandlade blödningar (primärt)
ABR, modellbaserad (95 % KI)	7,85 (5,09; 10,61)	5,08 (3,40; 6,77)
Skillnad jämfört med RP (95 % KI)	−2,77 (−5,37; −0,16) p‑värde = 0,0376*
Deltagare med 0 blödningar, n (%)	33 (39,8)	29 (34,9)
Spontanblödningar, behandlade
ABR, modellbaserad (95 % KI)	5,86 (3,54; 8,19)	3,78 (2,25; 5,31)
Skillnad jämfört med RP (95 % KI)	−2,09 (−4,23; 0,06) Non‑inferiority*
Ledblödningar, behandlade
ABR, modellbaserad (95 % KI)	5,66 (3,33; 7,98)	4,13 (2,59; 5,67)
Skillnad jämfört med RP (95 % KI)	−1,53 (−3,70; 0,64) Non‑inferiority*
Totalt antal blödningar, behandlade och obehandlade
ABR, modellbaserad (95 % KI)	8,84 (5,97; 11,72)	5,97 (4,13; 7,81)
Skillnad jämfört med RP (95 % KI)	−2,87 (−5,61; −0,12) Non‑inferiority*
”Target joints-blödningar”, behandlade
ABR, modellbaserad (95 % KI)	3,36 (1,59; 5,14)	2,51 (1,25; 3,76)
Skillnad jämfört med RP (95 % KI)	−0,86 (−2,41; 0,70) Non‑inferiority*
*Kriterium uppfyllt (non‑inferiority/p‑värde om överlägsenhet uppfylldes) Det non‑inferiority-kriterium som specificerades i protokollet (övre gräns för 95 % KI för skillnaden) var 2,5 för behandlade blödningar, spontanblödningar och ledblödningar; 1,2 för target joints-blödningar; 2,9 för totalblödningar. Om non‑inferiority-kriteriet uppfylldes testades därefter överlägsenhet och fastställdes om konfidensintervallet uteslöt noll. p‑värdet är för överlägsenhetstestning. Uppskattningar av medelvärde, skillnad och konfidensintervall (KI) för ABR kommer från en negativ binomial regressionsmodell. Blödningsdefinitionerna är anpassade baserat på kriterier från ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Behandlade blödningar = blödningar behandlade med FVIII eller FIX Totalt antal blödningar = blödningar behandlade och inte behandlade med FVIII eller FIX ABR = annualiserad blödningsfrekvens, KI = konfidensintervall, OP = observationsfas, ATP = aktiv behandlingsfas, RP = rutinprofylax

Interimsanalys av studie B7841007

I den öppna förlängningsstudien av den pivotala fas 3-studien fick 87 patienter marstacimab i de doser som fastställts under deras deltagande i B7841005-studien (dvs. 150 mg eller 300 mg subkutant en gång per vecka) i upp till ytterligare 16 månader (medelvärde 7 månader), där marstacimab visades upprätthålla långtidseffekt (> 12 månader) utan nya identifierade säkerhetssignaler.

Beskrivande analyser genomfördes för att bedöma profylax med marstacimab över tid. Modellbaserat medelvärde och andra beskrivande sammanfattningar för ABR för behandlade blödningar visas i tabell 3.

Tabell 3.   ABR vid profylax med Hympavzi över tid hos patienter ≥ 12 års ålder utan faktor VIII- eller faktor IX-inhibitorer

Effektmått	Tidsintervall
	Första 6 månaderna av ATP (N = 116)	Andra 6 månaderna av ATP (N = 112)	B7841007* (N = 87)
Behandlade blödningar
Medelvärde för ABR (95 % KI)	4,95 (3,67; 6,68)	3,25 (2,38; 4,42)	2,79 (1,90; 4,09)
Median för ABR (IQR)	2,00 (0,00; 5,99)	1,91 (0,00; 4,09)	0,00 (0,00; 4,10)
*Patienterna fick marstacimab i upp till ytterligare 16 månader (medelvärde 7 månader) i studien B7841007. Uppskattningar av medelvärde och konfidensintervall (KI) för ABR kommer från en negativ binomial regressionsmodell. Median och interkvartilt intervall (IQR), 25:e till 75:e percentilen för ABR kommer från den beskrivande sammanfattningen. ABR = annualiserad blödningsfrekvens, KI = konfidensintervall, IQR = interkvartilt intervall, ATP = aktiv behandlingsfas (B7841005), N = antal patienter som bidrog med data för analyserna vid varje tidsintervall.

Immunogenitet

Under behandlingsperioden på 12 månader i den pivotala fas 3-studien B7841005 utvecklades ADA hos 23 av de 116 (19,8 %) marstacimabbehandlade patienter som kunde utvärderas för ADA. ADA var övergående hos 61 % (14/23) och kvarstående hos 39 % (9/23) av de ADA‑positiva patienterna, vilket visade på övergående ADA‑profil hos en majoritet av patienterna. ADA‑titrarna hade gått tillbaka hos 22/23 (95,7 %) av patienterna vid studiens slut. Neutraliserande antikroppar utvecklades under studien hos 6/116 (5,2 %) av de marstacimabbehandlade patienter som kunde utvärderas för ADA. De neutraliserande antikropparna (NAbs) var övergående hos alla patienter och inga patienter var positiva för neutraliserande antikroppar vid studiens slut. Även om medelvärdet för marstacimab-koncentrationen var något lägre (cirka 24 %–32 % lägre) hos de ADA-positiva patienterna jämfört med de ADA-negativa patienterna, så överlappade koncentrationerna mestadels mellan de två grupperna och det fanns ingen identifierbar kliniskt signifikant effekt av ADA, inklusive neutraliserande antikroppar, på säkerhet eller effekt av marstacimab under behandlingsdurationen på 12 månader. Allmänt var säkerhetsprofilen för marstacimab likartad mellan patienter med ADA (inklusive neutraliserande antikroppar) och patienter utan ADA.

I den öppna fas 3-förlängningsstudien var det endast en av de 44 ADA‑utvärderingsbara patienterna som fortsatte få marstacimab i minst 6 månader som fortsatt var positiv för ADA.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Hympavzi för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av medfödd hemofili A och medfödd hemofili B.

Farmakokinetiken hos marstacimab fastställdes med hjälp av icke‑kompartmentell analys hos friska deltagare och hemofili A- och B-patienter samt med användning av en populationsfarmakokinetisk analys på en databas med 213 deltagare (150 hemofilipatienter och 63 friska deltagare) som en gång i veckan fick doser med marstacimab subkutant (30 mg till 450 mg) eller intravenöst (150 mg och 440 mg).

Marstacimab visade icke‑linjär farmakokinetik med systemisk exponering för marstacimab, mätt som AUC och C_max, som ökade på ett icke‑dosproportionellt sätt. Denna icke‑linjära farmakokinetik orsakas av målmedierad läkemedelsdisposition (TMDD) och koncentrationsberoende icke‑linjär eliminering av marstacimab som inträffar när marstacimab binder till TFPI i endotelet.

Medelvärdet för ackumuleringskvoten i steady‑state för marstacimab var ungefär 3 till 4, i förhållande till den första dosexponeringen efter subkutan dosering med 150 mg och 300 mg. Steady‑state-koncentrationerna av marstacimab förväntas uppnås på ungefär 60 dagar, dvs. vid den åttonde eller nionde subkutana dosen vid administrering en gång per vecka. För marstacimab 150 mg subkutant en gång per vecka visas populationsestimat för medelvärden av C_max,ss, C_min,ss och C_avg,ss för vuxna och ungdomar i tabell 4.

Tabell 4.   Steady‑state-koncentrationer av marstacimab i plasma efter subkutan administrering av 150 mg en gång per vecka (med en laddningsdos på 300 mg subkutant)

Parameter	Vuxna	Ungdomar
Cmin,ss (ng/ml)	13 700 (90,4 %)	27 300 (53,2 %)
Cmax,ss (ng/ml)	17 900 (77,5 %)	34 700 (48,5 %)
Cavg,ss (ng/ml)	16 500 (81,2 %)	32 100 (49,5 %)
Data presenteras som aritmetiskt medelvärde (% CV). Cmin,ss = minsta koncentration i plasma vid steady-state, Cmax,ss = högsta koncentration i plasma vid steady-state, Cavg,ss = genomsnittskoncentration i plasma vid steady-state

Absorption

Efter flera subkutana administreringar av marstacimab till hemofilipatienter varierade medianen för T_max mellan 23 och 59 timmar. Biotillgängligheten av marstacimab efter subkutan administrering uppskattades vara ungefär 71 % med en populationsmodellering av farmakokinetik. Inga relevanta skillnader sågs mellan biotillgängligheten för marstacimab mellan arm, lår och buk.

Distribution

Distributionsvolymen av marstacimab vid steady‑state hos hemofilipatienter var 8,6 liter baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Denna begränsade extravasala distribution tyder på att marstacimab är begränsat till det intravasala rummet.

Metabolism

Inga metabolismstudier har utförts med marstacimab. Liksom andra terapeutiska proteiner med molekylvikter över gränsen för glomerulär filtrering förväntas marstacimab genomgå proteolytisk katabolism och receptormedierad clearance. Baserat på TMDD förväntas marstacimab dessutom även genomgå målmedierad clearance genom bildning av ett komplex med TFPI.

Eliminering

Inga utsöndringsstudier har gjorts av marstacimab. Baserat på molekylvikten förväntas marstacimab genomgå katabol nedbrytning och förväntas inte elimineras via njurarna. Marstacimab elimineras via linjära och icke‑linjära mekanismer. Efter flera subkutana doser och baserat på en populationsfarmakokinetisk analys var den linjära elimineringen av marstacimab ungefär 0,019 l/timme. Medelvärdet vid steady‑state för den effektiva halveringstiden för marstacimab uppskattades till ungefär 16 till 18 dagar både för vuxna och ungdomar och för båda dosgrupperna.

Särskilda populationer

Kroppsvikt, åldersgrupp, ursprung och typ av hemofili

Vikt var ett viktigt kovariat för beskrivning av marstacimabs farmakokinetik, men ingen ändring av doseringen krävs baserat på vikt hos patienter som väger ≥ 35 kg. Clearance för marstacimab (CL) var 29 % lägre hos ungdomar (12 till < 18 års ålder) jämfört med hos vuxna (18 år och äldre). Efter justering för vikt uppskattades CL (l/timme/kg) hos ungdomar vara ungefär 3 % lägre jämfört med hos vuxna, vilket tyder på att vikt står för det mesta av skillnaderna i CL. Denna farmakokinetiska skillnad överfördes inte till någon kliniskt relevant skillnad i nivåer av den farmakokinetiska nedströmsmarkören topptrombin mellan de båda grupperna.

Injektionsställets påverkan på marstacimabs farmakokinetik konstaterades inte vara kliniskt relevant i patientpopulationen.

Ursprung (asiatiskt jämfört med icke‑asiatiskt) identifierades inte som ett kovariat som påverkar marstacimabs farmakokinetik. Viktjusterad clearance av marstacimab var 32 % högre hos patienter med asiatiskt ursprung jämfört med patienter med icke-asiatiskt ursprung. Skillnaden anses inte vara kliniskt relevant. Det finns otillräckligt med data för att utvärdera potentiella skillnader i exponering för marstacimab mellan andra ursprung och etniciteter.

Kliniska studier av marstacimab omfattade inte tillräckligt många patienter från 65 års ålder och äldre för att avgöra om det finns skillnader i exponering jämfört med yngre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Renal clearance anses inte viktig för elimineringen av monoklonala antikroppar på grund av deras stora storlek och ineffektiva glomerulära filtrering. Kliniska studier har inte utförts för att utvärdera effekten av nedsatt njurfunktion på marstacimabs farmakokinetik.

Alla patienter med hemofili A och B i den farmakokinetiska populationsanalysen hade normal njurfunktion (N = 129, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) eller lätt nedsatt njurfunktion (N = 21, eGFR på 60 till 89 ml/min/1,73 m²). Lätt nedsatt njurfunktion påverkade inte marstacimabs farmakokinetik. Det finns inga tillgängliga data om användning av marstacimab hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion.

Marstacimab är en monoklonal antikropp och elimineras via katabolism snarare än utsöndring via njurarna, och ingen dosförändring förväntas behövas för patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Kliniska studier har inte utförts för att utvärdera effekten av nedsatt leverfunktion på marstacimabs farmakokinetik, eftersom detta generellt inte anses kliniskt relevant för monoklonala antikroppar.

Alla patienter med hemofili A och B i de kliniska studierna hade normal leverfunktion (N = 135, totalt bilirubin och ASAT ≤ ULN) eller lätt nedsatt leverfunktion (N = 15, totalt bilirubin > 1× till ≤ 1,5× ULN). Lätt nedsatt leverfunktion påverkade inte marstacimabs farmakokinetik. Det finns inga tillgängliga data om användning av marstacimab hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion.

Marstacimab är en monoklonal antikropp och elimineras via katabolism snarare än utsöndring via levern, och ingen dosförändring förväntas behövas för patienter med nedsatt leverfunktion.

Icke‑kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på upprepad dostoxicitet, inklusive effektmått för farmakologisk säkerhet, och lokal tolerans. Reversibel infiltration av blandade celltyper, blödning och nekros observerades vid injektionsställena hos råtta efter subkutan injektion. Inga studier har genomförts för att bedöma potentiell karcinogenicitet, mutagenicitet eller effekter på embryo‑fetal utveckling.

Nedsatt fertilitet

Marstacimab påverkade inte fertilitet eller tidig fosterutveckling vid upprepad dosering till hanråttor av doser på upp till 1 000 mg/kg/dos och en exponeringsmarginal på 212 × AUC‑exponering vid en klinisk dos på 300 mg subkutant en gång per vecka.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Hympavzi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 150 mg marstacimab i 1 ml lösning.

Hympavzi 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld penna

Varje förfylld penna innehåller 150 mg marstacimab i 1 ml lösning.

Marstacimab är en human monoklonal immunglobulin G-antikropp av typ 1 (IgG1) som produceras i CHO‑celler (äggstocksceller från kinesisk hamster) med hjälp av rekombinant DNA‑teknik.

Hjälpämnen med känd effekt

Hympavzi innehåller 0,2 mg polysorbat 80 per ml lösning.

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetat

L‑histidin

L‑histidinmonohydroklorid

Polysorbat 80 (E 433)

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C –8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda sprutan eller den förfyllda pennan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Läkemedlet kan tas ut ur kylskåpet och förvaras i originalförpackningen under en sammanhängande period på högst 7 dagar vid rumstemperatur (upp till 30 °C). Läkemedlet får inte återföras till kylförvaring. Läkemedlet måste användas eller kasseras före slutet av perioden med förvaring i rumstemperatur.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk.

Får inte skakas.

För en mer skonsam injektion, låt läkemedlet anta rumstemperatur i kartongen i skydd från direkt solljus i ca 15 till 30 minuter.

Inspektera lösningen visuellt före användning. Hympavzi är en klar och färglös till svagt gul lösning. Använd inte läkemedlet om det är grumligt, mörkgult eller innehåller flagor eller partiklar.

Detaljerade anvisningar om beredning och administrering av läkemedlet finns i bipacksedeln och bruksanvisningen.

Hympavzi innehåller inga konserveringsmedel. Därför ska allt oanvänt läkemedel kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion).

Klar, färglös till svagt gul lösning med pH 5,8.