Wainzua är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (ATTRv-amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller 2.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen ska ordineras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med ärftlig transtyretinamyloidos.

Dosering

Rekommenderad dos av eplontersen är 45 mg en gång i månaden.

Patienter som behandlas med Wainzua rekommenderas dagligt tillskott av Vitamin A ungefär, men inte mer än 2 500–3 000 IE per dag (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen ska påbörjas så tidigt som möjligt efter symtomdebut (se avsnitt Farmakodynamik).

Beslutet om att fortsätta behandlingen hos patienter vars sjukdom progredierar till polyneuropati i stadium 3 ska tas av läkaren baserat på den totala nytta‑riskbedömningen.

Glömd dos

Om en dos av Wainzua missas, ska den följande dosen administreras så snart som möjligt. Doseringen ska återupptas med en månads mellanrum från det datum då den senaste dosen administrerades. En dubbel dos ska inte ges.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 45 till < 90 ml/min/1,73 m²). Eplontersen har inte studerats hos patienter med eGFR < 45 ml/min/1,73 m² eller njursvikt i slutstadium (se avsnitt Farmakokinetik) och ska endast användas till dessa patienter om den förväntade kliniska nyttan överväger den eventuella risken.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Eplontersen har inte studerats hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion och ska endast användas till dessa patienter om den förväntade kliniska nyttan överväger den eventuella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter som genomgår levertransplantation

Säkerhet och effekt för Wainzua har inte utvärderats hos patienter som genomgår levertransplantation. Inga data finns tillgängliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Wainzua för barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Wainzua är avsett för subkutan användning. Wainzua är en förfylld injektionspenna som endast är för engångsbruk.

Den första injektionen som administreras av patienten eller vårdaren ska utföras under vägledning av hälso- och sjukvårdspersonal med lämplig behörighet. Patienter och/eller vårdare ska utbildas i subkutan administrering av Wainzua.

Den förfyllda injektionspennan ska tas ur kylskåpet minst 30 minuter före användning och få anta rumstemperatur före injektion. Andra uppvärmningsmetoder ska inte användas.

Kontrollera lösningen visuellt före användning. Lösningen ska vara färglös till gul. Använd inte lösningen om grumlighet, partiklar eller missfärgning observeras före administrering.

Vid självadministrering ska Wainzua injiceras i buken eller övre låret. Om en vårdare ger injektionen kan även bakre delen av överarmen användas.

Wainzua ska inte injiceras i hud som är öm, röd, hård, skadad eller har blåmärken eller ärr. Området runt naveln ska undvikas.

Bruksanvisningen innehåller detaljerade anvisningar för administrering med den förfyllda injektionspennan.

Vitamin A-brist

Baserat på verkningsmekanismen förväntas Wainzua minska serumnivåer av vitamin A (retinol) till nivåer under de normala (se avsnitt Farmakodynamik). Serumnivåer av vitamin A som ligger under den nedre normalgränsen ska korrigeras och eventuella ögonsymtom eller -tecken relaterade till vitamin A-brist ska utvärderas innan behandling med Wainzua påbörjas.

Patienter som får Wainzua ska ta oralt tillskott på ungefär, men inte mer än 2 500 IE (kvinnliga patienter) till 3 000 IE (manliga patienter) vitamin A per dag för att minska den eventuella risken för ögonsymtom på grund av vitamin A-brist. Remittering till oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som tyder på vitamin A-brist, inklusive nedsatt mörkerseende eller nattblindhet, ihållande torra ögon, ögoninflammation, inflammation eller sårbildning på hornhinnan, hornhinneförtjockning eller hornhinneperforation.

Under de första 60 dagarna av graviditet kan både för höga och för låga vitamin A‑nivåer vara förknippade med en ökad risk för missbildningar hos fostret. Därför ska graviditet uteslutas innan behandlingen påbörjas och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod (se avsnitt Graviditet). Om en kvinna planerar en graviditet ska användning av Wainzua och vitamin A-tillskott avbrytas, och serumnivåerna av vitamin A ska övervakas. Vitamin A-nivåerna ska ha återgått till det normala innan kvinnan försöker bli gravid.

Vid en oplanerad graviditet ska behandlingen med Wainzua avbrytas. På grund av den långa halveringstiden hos eplontersen (se avsnitt Farmakokinetik) kan vitamin A‑brist även utvecklas efter avslutad behandling. Ingen rekommendation kan ges om huruvida användning av vitamin A-tillskott ska fortsättas eller avbrytas under den första trimestern av en oplanerad graviditet. Om användning av vitamin A-tillskott fortsätts ska den dagliga dosen inte överstiga 3 000 IE per dag, på grund av brist på data som stödjer högre doser. Om serumnivåerna av vitamin A ännu inte har normaliserats, ska användning av vitamin A-tillskott på 2 500–3 000 IE per dag återupptas under den andra och tredje trimestern på grund av den ökade risken för vitamin A-brist under den tredje trimestern.

Det är inte känt om tillskott av vitamin A under graviditet är tillräckligt för att förhindra vitamin A-brist om den gravida kvinnan fortsätter att få Wainzua. På grund av verkningsmekanismen hos eplontersen är det dock osannolikt att en ökning av vitamin A-tillskott till över 3 000 IE per dag under graviditet skulle korrigera serumretinolnivåer. Ett ökat tillskott kan dessutom vara skadligt för modern och fostret.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos om 0,8 ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

In vitro-studier tyder på att eplontersen inte är ett substrat eller en hämmare av transportörer, inte har interaktioner med läkemedel med hög plasmaproteinbindning samt inte är en hämmare eller inducerare av CYP-enzymer.

Det finns inga data från användningen av eplontersen hos gravida kvinnor. Data från djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av den eventuella teratogena risken orsakad av obalanserade vitamin A-nivåer ska Wainzua inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Vid graviditet krävs noggrann övervakning av fostret och vitamin A-status, särskilt under den första trimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om eplontersen eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Wainzua efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga data om effekterna av eplontersen på fertiliteten hos människa. Ingen inverkan på fertilitet hos han- eller hondjur har påvisats i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnor

Wainzua minskar plasmanivåerna av vitamin A, som är avgörande för normal fosterutveckling. Det är inte känt om vitamin A-tillskott är tillräckligt för att minska risken för fostret (se avsnitt Varningar och försiktighet). Därför ska graviditet uteslutas innan behandling med Wainzua påbörjas och fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod.

Om en kvinna planerar en graviditet ska användning av Wainzua och vitamin A‑tillskott avbrytas, och serumnivåerna av vitamin A ska övervakas. Vitamin A‑nivåerna ska ha återgått till det normala innan kvinnan försöker bli gravid (se avsnitt Varningar och försiktighet). Serumnivåerna av vitamin A kan vara minskade i mer än 15 veckor efter den sista dosen av behandlingen.

Eplontersen har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna under behandling med eplontersen var minskat vitamin A (97 % av patienterna) samt kräkningar (9 % av patienterna).

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerhetsdata återspeglar exponeringen för Wainzua hos 144 patienter med polyneuropati orsakad av ATTRv‑amyloidos (ATTRv-PN) som randomiserades till eplontersen och fick minst en dos av eplontersen. 130 patienter fullföljde behandlingen med eplontersen fram till och med vecka 85. Den genomsnittliga behandlingstiden var 541 dagar (intervall: 57 till 582 dagar).

Biverkningarna är ordnade enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem. Inom varje organsystemklass ordnas föredragna termer enligt minskande frekvens och sedan enligt minskande allvarlighetsgrad. Biverkningsfrekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar rapporterade för Wainzua

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Magtarmkanalen	Kräkningar	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Erytem vid injektionsstället	Vanliga
	Smärta vid injektionsstället	Vanliga
	Klåda vid injektionsstället	Vanliga
Undersökningar och provtagningar	Minskat vitamin A	Mycket vanliga*

* Baserat på laboratorieresultat som visar att vitamin A-nivån var under den nedre normalgränsen under studien.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling för en överdos med eplontersen. Vid överdosering ska understödjande medicinsk vård ges.

Verkningsmekanism

Eplontersen är en N‑acetylgalaktosamin (GalNAc)‑konjugerad 2′‑O‑2‑metoxietylmodifierad chimär gapmer antisense-oligonukleotid (ASO) med en blandad stomme av fosforotioat- och fosfodiesterinternukleotidbindningar. GalNAc‑konjugatet möjliggör riktad leverans av ASO till hepatocyter. Den selektiva bindningen av eplontersen till transtyretin- (TTR) budbärar-RNA (mRNA) i hepatocyterna orsakar nedbrytning av mRNA:t för både mutant- och vildtyps‑ (normalt) TTR. Detta förhindrar syntesen av TTR-protein i levern, vilket resulterar i en signifikant minskning av nivåerna av muterat TTR-protein och vildtyps‑TTR‑protein som utsöndras av levern i cirkulationen.

Farmakodynamisk effekt

I den kliniska studien på patienter med ATTRv-PN som fick eplontersen observerades en minskning av TTR-koncentrationerna i serum vid den första bedömningen (vecka 5) och TTR-koncentrationerna fortsatte att minska fram till vecka 35. En ihållande minskning av TTR-koncentrationen observerades under hela behandlingstiden (85 veckor). Genomsnittet (SD, standardavvikelse) i procentuell minskning av TTR i serum från baslinjen var 82,1 % (11,7) vid vecka 35, 83,0 % (10,4) vid vecka 65 och 81,8 % (13,4) vid vecka 85 vid behandling med eplontersen. Liknande minskning från baslinjen av TTR-koncentrationer i serum observerades oavsett kön, etnicitet, ålder, region, kroppsvikt, kardiomyopatistatus, tidigare behandling, Val30Met-mutationsstatus, sjukdomsstadium och klinisk diagnos på familjär amyloid kardiomyopati vid baslinjen.

TTR är ett bärarprotein för retinolbindande protein 4, som är den huvudsakliga bäraren av vitamin A (retinol). En minskning av TTR i plasma förväntas därför resultera i en minskning av retinolnivåerna i plasma till under den nedre normalgränsen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för eplontersen utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie (NEURO-TTRansform) som inkluderade totalt 168 vuxna patienter med ATTRv‑PN. Patienterna randomiserades i förhållandet 6:1 till att få subkutan injektion med eplontersen 45 mg var fjärde vecka (N = 144) eller inotersen 284 mg varje vecka (N = 24) som referensgrupp. Av de 144 patienter som randomiserades till eplontersen fullföljde 140 patienter (97,2 %) behandlingen fram till vecka 35 och 135 (93,8 %) patienter fullföljde behandlingen fram till vecka 65.

En extern placebokontroll bestod av en placebokohort med patienter från den pivotala studien med inotersen (NEURO-TTR): randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie på vuxna patienter med ATTRv‑PN. Denna kohort fick subkutana injektioner av placebo en gång i veckan. Båda studierna tillämpade samma lämplighetskriterier.

Karakteristika för gruppen med eplontersen och den externa placebogruppen var i allmänhet likartade, och eventuella obalanser i viktiga baslinjekarakteristika (Val30Met-mutationsstatus, sjukdomsstadium och tidigare behandling) redovisades i den förspecificerade statistiska analysen.

Av de 144 patienter som randomiserades till eplontersen var medianåldern för patienterna vid baslinjen 51,5 år (intervall 24 till 82), 30,6 % var ≥ 65 år och 69,4 % av patienterna var män. Tjugo (20) olika TTR‑varianter var representerade: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) och Övriga (24,3 %, inkluderar Ala97Ser [15 %]). Vid baslinjen hade 79,9 % av patienterna sjukdomsstadium 1 (icke-nedsatt rörelseförmåga; mild sensorisk, motorisk och autonom neuropati i de nedre extremiteterna), 20,1 % hade sjukdomsstadium 2 (behöver hjälp med att röra sig; måttligt nedsatt funktion i de nedre extremiteterna, övre extremiteterna och bålen), och det fanns inga patienter med sjukdomsstadium 3. 69,4 % av patienterna hade tidigare behandlats med antingen tafamidis eller diflunisal.

Vid analys vecka 66 inkluderade de co-primära effektmåtten procentuell förändring från baslinjen i TTR-serumkoncentration vid vecka 65, förändring från baslinjen i mNIS+7 poäng och förändring från baslinjen i Norfolk QoL‑DN‑totalpoäng vid vecka 66. För alla dessa jämfördes eplontersen med placebo.

Poängskalan mNIS+7 ger en objektiv bedömning av neuropati och består av sammansatta NIS-poäng och Modified +7-poäng. I den version av mNIS+7 som användes i studien mäter NIS objektivt brister i hjärnnervfunktion, muskelstyrka, reflexer och förnimmelser, och poängskalan Modified +7 bedömer hjärtfrekvensens respons på djup andning, kvantitativa sensoriska tester (beröring‑tryck och värme‑smärta), och perifer nervelektrofysiologi. Den validerade versionen av mNIS+7‑poängen som användes i studien hade ett intervall på ‑22,3 till 346,3 poäng, där högre poäng motsvarar en högre svårighetsgrad av sjukdomen.

Norfolk QoL-DN-skalan är en patientrapporterad bedömning som utvärderar den subjektiva upplevelsen av neuropati inom följande områden: fysisk funktionsförmåga/grovtrådsneuropati, dagliga aktiviteter, symtom, fintrådsneuropati och autonom neuropati. Den version av Norfolk QoL-DN som användes i studien hade ett intervall från -4 till 136 poäng, där högre poäng motsvarar större försämring.

Andra sekundära effektmått testades formellt och hierarkiskt i en analys vid vecka 66 och inkluderade förändring från baslinjen i neuropatisymtom och förändringspoäng (Neuropathy Symtom and Change), i de sammansatta fysiska poängen i en kort hälsoenkät med 36 punkter (36-Item Short Form Health Survey, version 2), i funktionsnedsättningspoäng för polyneuropati (Polyneuropathy Disability score, PND) och i näringsstatus (modifierat kroppsmasseindex).

Behandling med eplontersen i studien NEURO-TTRansform visade statistiskt signifikanta förbättringar av alla effektmått vid både vecka 35 och vecka 66 (se tabell 2) jämfört med den externa placebogruppen (alla p < 0,0001).

Tabell 2: Sammanfattning av kliniska effektresultat från studien NEURO-TTRansform

Analys/Effektmått	Genomsnittet (SD)		LSM-förändring/procentuell förändring från baslinjen, (estimat-SE) [95 % KI]		Eplontersen- Placebo* Skillnad i LSM [95 % KI]	p-värde
	Placebo*	Eplontersen	Placebo*	Eplontersen
Säkerhetsanalysset	N = 60	N = 144	N = 60	N = 144
Serum-TTR, g/l 1
Baslinje	0,15 (0,04)	0,23 (0,08)
Vecka 35			-14,7 % (2,2) [-18,96, -10,44]	-81,3 % (1,8) [-84,83, -77,71]	-66,6 % [-71,61, -61,53]	p < 0,0001
Vecka 65	0,14 (0,04)	0,04 (0,02)	-10,2 % (2,2) [-14,43, -5,87]	-80,2 % (1,8) [-83,75, -76,72]	-70,1 % [-75,02, -65,15]	p < 0,0001
Sammansatta mNIS+7-poäng 1
Baslinje	74,1 (39,0)	79,8 (42,3)
Vecka 35			9,9 (1,9) [6,29, 13,56]	1,1 (1,8) [-2,47, 4,77]	-8,8 [-13,21, -4,34]	p = 0,0001
Vecka 66	96,6 (50,2)	79,7 (44,9)	26,3 (2,6) [21,32, 31,38]	3,2 (2,5) [-1,75, 8,18]	-23,1 [-29,26, -17,01]	p < 0,0001
Norfolk QoL-DN-totalpoäng 1
Baslinje	48,6 (27,0)	43,3 (26,2)
Vecka 35			8,4 (2,1) [4,30, 12,58]	-2,8 (2,1) [-6,87, 1,19]	-11,3 [-16,26, -6,30]	p < 0,0001
Vecka 66	58,9 (32,0)	35,6 (26,3)	13,7 (2,4) [8,92, 18,50]	-5,5 (2,4)[-10,19, -0,91]	-19,3 [-24,99, -13,53]	p < 0,0001
Fullständigt analysset	N = 59	N = 141	N = 59	N = 141
Neuropathy symptom and change-poäng, vecka 66 2			8,2 [6,24, 10,12]	-0,0 [-1,92, 1,86]	-8,2 [-10,65, -5,76]	p < 0,0001
36-Item Short Form Health Survey, fysiskt poäng, vecka 65 2			-4,46 [-6,139, -2,770]	0,85 [-0,711, 2,412]	5,31 [3,195, 7,416]	p < 0,0001
Modifierat kroppsmasseindex, vecka 65 2			-90,8 [‑112,84, ‑68,69]	-8,1 [-28,55, 12,42]	82,7 [54,64, 110,76]	p < 0,0001

* Extern placebogrupp från en annan randomiserad kontrollerad studie (NEURO‑TTR).

¹ Baserat på en ANCOVA-analys med referensbaserad multipel imputeringsmetod för saknade data justerat enligt viktade benägenhetspoäng med fasta kategoriska effekter för behandling, tid, interaktion mellan behandling och tid, sjukdomsstadium, Val30M-mutation, tidigare behandling, fasta kovariater för baslinjevärdet och interaktion mellan baslinje och tid. Med den referensbaserade imputeringsmetoden imputeras saknade data i placebogruppen och saknade data i eplontersengruppen under behandlingen i en behandlingsarm under antagande att data saknas slumpmässigt. Om en patient i eplontersengruppen avslutade deltagandet, imputerades saknade data baserat på placebogruppen.

² Baserat på en MMRM justerad enligt viktade benägenhetspoäng med fasta kategoriska effekter för behandling, tid, interaktion mellan behandling och tid, sjukdomsstadium, Val30M‑mutation, tidigare behandling, fasta kovariater för baslinjevärdet och interaktion mellan baslinje och tid.

ANCOVA = kovariansanalys; KI = konfidensintervall; LSM = minsta kvadratmedelvärde; MMRM = blandad effektsmodell med upprepade mätningar; mNIS+7 = modifierad poängskala för neuropatinedsättning +7; N = antal deltagare i gruppen; Norfolk QoL-DN = Norfolks enkät om livskvalitet och diabetesneuropati; SD = standardavvikelse; SE = standardfel; TTR = transtyretin.

Det sekundära effektmåttet för förändring från baslinjen i PND-poäng vid vecka 65 var statistiskt signifikant till fördel för eplontersen (p = 0,02). Fler patienter upplevde förbättring från baslinjen av PND-poäng i eplontersengruppen än i den externa placebogruppen (5,7 % jämfört med 3,4 %) och färre patienter upplevde en försämring från baslinjen i eplontersengruppen än i den externa placebogruppen (12,8 % jämfört med 22,0 %).

Patienter som fick eplontersen upplevde liknande förbättringar jämfört med placebo i minskningen av TTR-koncentrationen i serum, sammansatta mNIS+7‑poäng och totala Norfolk QoL‑DN-poäng i alla subgrupper, inklusive ålder, kön, etnicitet, region, Val30Met-mutationsstatus, kardiomyopatistatus, klinisk diagnos på familjär amyloid kardiomyopati vid baslinjen och sjukdomsstadium.

Efter avslutad behandling med eplontersen vid vecka 85 bibehölls minskningen av TTR-koncentrationen samt den observerade effekten i sammansatta mNIS+7‑poäng, och den genomsnittliga totalpoängen för Norfolk QoL- DN förblev stabil.

Immunogenicitet

I den kliniska studien på patienter med ATTRv‑PN utvecklade 58 patienter (40,3 %) behandlingsutlösta antikroppar mot läkemedlet (ADA) efter en 84‑veckors behandlingsperiod (medianbehandlingstid på 561 dagar (80 veckor), intervall: 57 till 582 dagar). Antikropparna mot eplontersen tenderade att vara ihållande med en sen debut (mediandebut 223 dagar) och låg titer (mediantopptiter 200). Hos de patienter som testade positivt för antikroppar mot eplontersen, sågs ingen kliniskt betydelsefull inverkan på effekten, säkerheten, farmakokinetiken eller farmakodynamiken för eplontersen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för eplontersen för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av transtyretinamyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Wainzuas farmakokinetiska egenskaper utvärderades genom att mäta plasmakoncentrationer av eplontersen efter subkutan administrering av enstaka och flera doser (en gång var fjärde vecka) hos friska försökspersoner och flera doser (en gång var fjärde vecka) hos patienter med ATTRv‑PN.

Absorption

Efter subkutan administrering absorberas eplontersen snabbt i den systemiska cirkulationen, med en tid till maximal plasmakoncentration på cirka 2 timmar, baserat på populationsuppskattningar. Populationsuppskattningar av maximal koncentration (C_max) vid steady state, dalkoncentration (C_trough) och area under kurvan (AUC_τ) var 0,218 μg/ml, 0,0002 μg/ml respektive 1,95 μg h/ml, efter dosering av 45 mg en gång var fjärde vecka hos patienter med ATTRv‑PN. Ingen ackumulering av C_max eller AUC för eplontersen observerades i plasma efter upprepad dosering (en gång var fjärde vecka). Ackumulering observerades i C_trough, och steady state uppnåddes efter ungefär 17 veckor.

Distribution

Eplontersen är i hög grad bundet till plasmaproteiner hos människa (> 98 %). Populationsuppskattningarna för den skenbara centrala distributionsvolymen är 12,9 l och den skenbara perifera distributionsvolymen är 11 100 l. Eplontersen förväntas huvudsakligen distribueras till levern och njurbarken efter subkutan dosering.

Metabolism

Eplontersen metaboliseras av endo‑ och exonukleaser till korta oligonukleotidfragment av varierande storlek, främst i levern. Det fanns inga större cirkulerande metaboliter hos människa. Oligonukleotidläkemedel, inklusive eplontersen, metaboliseras inte av CYP‑enzymer.

Eliminering

Eplontersen elimineras huvudsakligen genom metabolism följt av renal utsöndring av de korta oligonukleotidmetaboliterna. Den genomsnittliga fraktionen av oförändrad ASO som eliminerades i urinen var mindre än 1 % av den administrerade dosen inom 24 timmar. Den terminala elimineringshalveringstiden är ungefär 3 veckor baserat på populationsuppskattningar.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max och AUC för eplontersen visade en något större dosproportionell ökning efter subkutana engångsdoser på 45 till 120 mg (dvs. 1 till 2,7 gånger den rekommenderade dosen) hos friska frivilliga.

Särskilda populationer

Baserat på populationsfarmakokinetiken är det osannolikt att kroppsvikt, kön, etnicitet eller Val30Met‑mutationsstatus har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponering för eplontersen. Slutgiltiga bedömningar var begränsade i vissa fall, eftersom kovariaterna begränsades av de generellt låga antalen.

Äldre

Inga generella skillnader i farmakokinetiken observerades mellan vuxna och äldre (≥ 65 år) patienter.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken hos eplontersen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för eplontersen baserat på lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 45 till < 90 ml/min). Eplontersen har inte studerats hos patienter med eGFR < 45 ml/min eller hos patienter med njursvikt i slutstadium.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på eplontersen. En populationsfarmakokinetisk och -farmakodynamisk analys visade inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetiken eller farmakodynamiken för eplontersen baserat på lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 1 × ULN och ASAT > 1 × ULN, eller totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 × ULN och vilket som helst ASAT‑värde). Eplontersen har inte studerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN och vilket som helst ASAT‑värde) eller gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 3 till 10 × ULN och vilket som helst ASAT‑värde) eller hos patienter som tidigare genomgått levertransplantation.

Allmäntoxicitet

Upprepad administrering av eplontersen vid en dos på 24 mg/kg/vecka i 13 veckor eller 25 mg/kg/månad i 9 månader till apor minskade TTR‑proteinet i plasma med 69 % respektive 52 %. Det fanns inga toxikologiskt relevanta fynd relaterade till denna farmakologiska hämning av TTR‑uttryck.

De flesta fynd som observerades efter upprepad subkutan dosering i upp till 6 månader hos möss och 9 månader hos apor var inte skadliga och var relaterade till upptag och ackumulering av eplontersen i olika celltyper i flera organ hos alla testade djurarter. Celltyperna inkluderade monocyter/makrofager, epitel i proximala njurkanaler, Kupfferceller i levern samt histiocytiska cellinfiltrat i lymfkörtlar och injektionsställen.

Hos en enstaka apa i den 13 veckor långa toxicitetsstudien observerades kraftigt minskat trombocytantal i samband med spontan blödning, i form av hematom och petekier, vid den högsta testade dosen (24 mg/kg/vecka). Liknande fynd observerades inte vid NOAEL på 6 mg/kg/vecka hos apa, vilket motsvarar mer än 70 gånger AUC‑värdet hos människa vid den rekommenderade terapeutiska dosen av eplontersen.

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Eplontersen visade ingen genotoxisk potential in vitro eller in vivo och var inte karcinogen hos rasH2‑transgena möss.

Reproduktionstoxicitet

Eplontersen hade inga effekter på fertilitet eller embryo‑/fosterutveckling hos möss vid en dos på upp till 38 gånger (baserat på motsvarande dos hos människa) den rekommenderade månatliga dosen 45 mg hos människa. Eplontersen är inte farmakologiskt aktiv i möss. Därför kunde endast effekter relaterade till eplontersens kemi registreras i denna studie. Ingen effekt på fertilitet eller embryo‑/fosterutveckling noterades dock med en musspecifik analog av eplontersen hos möss, vilken associerades med > 90 % hämning av TTR‑mRNA‑uttryck.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld injektionspenna innehåller 45 mg eplontersen (som eplontersennatrium) i 0,8 ml lösning.

Varje ml innehåller 56 mg eplontersen (som eplontersennatrium).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatdihydrat

Dinatriumfosfat, vattenfritt

Natriumklorid

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Wainzua kan förvaras i originalförpackning utanför kylskåp i upp till 6 veckor vid högst 30 °C. Om läkemedlet inte används inom 6 veckor ska läkemedlet kasseras.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös till gul lösning (pH cirka 7,4 och osmolalitet 250–330 mOsm/kg).