Maapliv är avsett för behandling av akuta dekompensationsepisoder hos patienter från födseln med Maple Syrup Urine Disease (MSUD) där oral och enteral BCAA-fri (grenade aminosyror) beredning är olämplig.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något av de hjälpämnen som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Maapliv ska inledas under övervakning av en läkare som har erfarenhet av hantering av MSUD-sjukdom.

Erfarenheten med patienter som har en allvarlig eller kritisk höjning av leucinnivåer är begränsad, och därför ska försiktighet iakttas för sådana patienter. För dessa patienter kan den intravenösa BCAA-fria beredningen vara otillräcklig för en adekvat sänkning av leucinnivåerna. De behöver eventuellt andra behandlingar såsom hemodialys eller hemofiltration.

Dosering

Dosen av Maapliv ska individanpassas efter patientens förmåga att adekvat metabolisera aminosyror samt efter patientens ålder, kroppsvikt, krav på näring/vätskeintag samt ytterligare energi som ges till patienten oralt/enteralt.

Tillräckligt kaloriintag måste ges tillsammans med administreringen av aminosyror. Sådan kan bestå av samtidiga infusioner av glukos- och lipidlösning och måste vara minst likvärdig med kaloriintaget justerat efter patientens ålder.

Noggrant kontrollerad tillförsel av isoleucin och valin ska också ske. Om ingen lösning för infusion finns tillgänglig med dessa två aminosyror kan de administreras oralt eller enteralt.

I samtliga fall ska infusionen avgöras av läkare med erfarenhet av MSUD och intravenös behandling.

Kontinuerlig infusion rekommenderas.

Behandlingen med Maapliv kan upprätthållas fram till upphörandet av dekompensationsepisoden (leucinplasmanivå under 381 µmol/l).

Vuxen population

Rekommenderad daglig dos hos vuxna anges i tabell 1.

Tabell 1: vägledning om dos för administrering hos vuxna

Pediatrisk population

Rekommenderad daglig dos i den pediatriska populationen beskrivs i tabell 2.

Tabell 2: vägledning om doser för administrering hos pediatriska patienter

Dosjustering av Maapliv beror av patientens ålder och kroppsvikt. Leucinnivåer avgör det övergripande tillvägagångssättet för behandlingen och den totala näringsregimen, exempelvis om patienten behöver genomgå hemodialys/hemofiltration för allvarliga eller ihållande förhöjda leucinnivåer.

Under akut dekompensation bör man överväga att justera dosen dagligen efter behov, baserat på leucinnivåer. När tillståndet har stabiliserats kan man justera varannan eller var tredje dag efter behov.

Administreringssätt

Kontinuerlig central eller perifer intravenös infusion.

Vad gäller osmolaritet är en perifer administrering möjlig men måste begränsas till ett fåtal dagar i syfte att begränsa risken för tromboflebit vid infusionsstället.

Maapliv är en hyperton lösning som ska administreras med låg infusionshastighet (se tabell 1 och 2).

Skydda flaskan från ljus under administreringen.

Anvisningar om hantering av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Vid allvarliga/kritiska akuta dekompensationsepisoder kan behandling med intravenös BCAA-fri aminosyraberedning vara otillräcklig. Andra behandlingar, exempelvis hemodialys eller hemofiltration, kan behöva övervägas/implementeras.

Utfallsmått utöver leucinnivåer rapporterades inte systemiskt i det kliniska studieprogrammet för Maapliv. Därmed är inverkan av behandling med intravenös BCCA-fri beredningl på symtomförbättring eller andra aspekter av det kliniska tillståndet för närvarande okänd.

Det finns begränsad information om upprepad administrering av intravenös BCAA-fri beredning.

Det är mycket viktigt att ge tillräckligt med kalorier samtidigt för att parenteralt administrerade aminosyror ska behållas av kroppen och utnyttjas för proteinsyntes.

Allvarliga vatten- och elektrolytsjukdomar, allvarliga vätskeöverskottstillstånd och allvarliga metaboliska rubbningar ska åtgärdas innan infusion påbörjas.

Klinisk och laboratoriemässig övervakning krävs, särskilt i början av den intravenösa infusionen. Övervakning ska omfatta bedömning av vätske- och elektrolytbalans, serumosmolalitet, syra-bas-balans, blodglukos, blodammoniak, serumproteiner samt lever- och njurfunktioner.

Maapliv är en hyperton lösning som ska administreras med låg infusionshastighet (se avsnitt Dosering).

Försiktighetsåtgärder för infusionsbehandling eller parenteral näring

Allmänna försiktighetsåtgärder för infusionsbehandling eller parenteral näring gäller för detta läkemedel (exempelvis akut lungödem, hyperhydration eller akut fas av cirkulationssvikt).

Administrering av intravenösa lösningar kan orsaka överbelastning av vätska och lösta ämnen, vilket leder till utspädning av serumelektrolytkoncentrationer, övervätskning, överbelastning av cirkulationen eller lungödem. Risken för kliniskt betydelsefull utspädning är omvänt proportionell mot lösningarnas elektrolytkoncentrationer.

Hjärt- och kärlnedsättning

Försiktighet ska iakttas med patienter som har allvarlig hjärtsvikt genom att upprätthålla lämplig balans mellan de volymer av vätskor som utsöndras samt introduceras.

Renal nedsättning

Administrering av aminosyror vid förekomst av nedsatt njurfunktion kan öka redan förhöjt blodureakväve. Patienter med azotemi oavsett orsak ska inte infunderas med aminosyror utan beaktande av det totala kväveintaget. Vätske- och elektrolytstatus ska övervakas noggrant med avseende på vatten- eller elektrolytretention och hanteras på lämpligt sätt. Försiktighet ska iakttas i syfte att balansera de totala volymer som introduceras samt utsöndras.

Nedsatt leverfunktion

Administrering av aminosyralösningar till en patient med allvarlig leverinsufficiens kan resultera i plasmaaminosyraobalans, hyperammonemi, stupor och koma. Aminosyralösningar ska användas med försiktighet hos patienter med befintlig leversjukdom eller leverinsufficiens. Leverfunktionsparametrar ska övervakas noggrant hos dessa patienter, och patienterna ska övervakas med avseende på möjliga symtom på hyperammonemi. Om symtom på hyperammonemi utvecklas ska administreringen av aminosyror sättas ut, och patientens kliniska tillstånd ska utvärderas på nytt.

Anafylaktiska reaktioner

Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner har rapporterats för aminosyralösningar administrerade som en komponent av parenteral näring (se avsnitt Biverkningar). Infusionen måste stoppas omedelbart om tecken eller symtom på överkänslighetsreaktion utvecklas.

Tromboembolism

Pulmonella kärlutfällningar som orsakar pulmonell kärlemboli och pulmonell distress har rapporterats hos patienter som får parenteral näring. Om tecken på pulmonell distress uppstår ska infusionen stoppas och medicinsk utvärdering påbörjas.

Hittills har inga interaktionsstudier utförts. Aminosyralösningar kan orsaka akut folatbrist. Folsyra bör ges dagligen.

Det finns inga kliniska data gällande användning av Maapliv hos gravida kvinnor. Inga djurstudier av fortplantning har genomförts med Maapliv (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Maapliv rekommenderas inte vid graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver sådan behandling, och då endast efter en noggrann utvärdering av risk och nytta.

Aminosyror/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av Maapliv förväntas inga effekter på ammande neonatal/spädbarn. Dock ska Maapliv endast användas vid amning om en noggrann utvärdering av risk och nytta har genomförts.

Informationen om utsöndring av komponenter/metaboliter av Maapliv i bröstmjölk är inte tillräcklig.

Det kan inte uteslutas att risk för nyfödda/spädbarn föreligger.

Inga tillräckliga data finns tillgängliga. Vid terapeutiska doser förväntas inga effekter.

Maapliv har ingen eller försumbar inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De klassliknande biverkningar som anges nedan har identifierats utifrån tillgänglig medicinsk litteratur med parenteral administrering av BCAA-fria (grenade aminosyror) lösningar och parenteral näring.

Tabulerad lista över biverkningar

Biverkningar sammanfattas i tabellen nedan. Dessa biverkningar presenteras efter systemorganklass och frekvens från MedDRA. Frekvenskategorier definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10) ovanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningar i ordning efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Sammanfattning av biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Liksom med andra aminosyralösningar kan överdos leda till följande biverkningar:

• Symtom på vätskeretention: Överdos eller hög infusionshastighet kan leda till vätskeöverskott/-retention, elekrolytrubbningar och akut lungödem.

• Symtom på aminosyraöverdos: Överdos eller hög infusionshastighet kan leda till biverkningar som frossa, kräkningar, huvudvärk, illamående, hyperammonemi och ökad aminosyraförlust.

Om det uppstår tecken på överdos ska infusionen stoppas omedelbart. Den kan återupptas med minskad dos eller lägre infusionshastighet.

Det finns inget specifikt motgift vid överdos. Nödsituationsprocedurer ska omfatta lämpliga korrigerande åtgärder.

Maapliv är en BCAA-fri (grenade aminosyror) lösning som är avsedd att ge sju essentiella och nio icke-essentiella aminosyror som fysiologiska substrat för proteinsyntes.

Hos patienter med MSUD-dekompensation förhindrar eller reverserar BCAA-fri lösning i kombinationen med kolhydrat- och lipidtillskott proteinkatabolism och främjar anabolism, vilket minskar motsvarande alfaketosyranivåer.

Det kliniska studieprogrammet för Maapliv bygger på fyra retrospektiva studier med patienter som har  Maple Syrup Urine Disease (MSUD) och som fick intravenös BCAA-fri (grenade aminosyror) lösning för akuta dekompensationsepisoder.

Studie 1. Servais et al. 2013

Studiens utformning: retrospektiv jämförelsestudie. Population: Fyra vuxna MSUD-patienter (17 dekompensationsepisoder som behandlades med parenteral aminosyrablandning kontra 18 tidigare episoder som behandlades med enteral matning). Behandling: parenteral aminosyrablandning (grupp P) kontra enteral matning (grupp E). Primärt mål: att utvärdera effektiviteten för parenteral aminosyrablandning vad gäller att minska leucinkoncentrationen. Resultat: medelvärde för leucinkoncentration vid presentation: 1 196,9 μmol/l (grupp P) kontra 1 212,2 μmol/l (grupp E). Medelvärdesminskning av leucin under de första tre dagarna var betydligt högre i grupp P (p = 0,0026). Medelvärdesvaraktighet för sjukhusinläggning: 4 dagar (grupp P) kontra 4,5 dagar (grupp E) (p = NS). Inga biverkningar rapporterades i grupp P. En patient i grupp E behövde dialys, medan inga patienter i grupp P blev sämre.

Studie 2. de Lonlay et al. 2021

Studiens utformning: retrospektiv observationsstudie. Population: 54 MSUD-patienter (126 dekompensationsepisoder) från 5 kliniker i Frankrike och Tyskland (2010–2016). Behandling: enteral/oral kontra intravenös BCAA-fri beredning. Primärt mål: att beskriva episoder och utfall för patienter som fick enteral/oral eller intravenös BCAA-fri beredning. Resultat: Medelvärdesvaraktighet för sjukhusinläggning: 6,6 dagar (oral/enteral) kontra 5,4 dagar (IV). Medelvärdesminskning av leucinnivå: 548,5 μmol/l (69,3 %) i den orala/enterala gruppen kontra 657,2 μmol/l (71,3 %) i den intravenösa gruppen. I undergruppen med vuxna var medelvärdestiden till episodens upphörande 15,8 dagar (oral/enteral) kontra 7,7 dagar (intravenös) (p = 0,008), och medelvärdesvaraktigheten för sjukhusinläggning var 6 dagar (oral/enteral) kontra 4,6 dagar (intravenös) (p = NS). Sju allvarliga biverkningar rapporterades hos två patienter. Endast illamående och kräkning var behandlingsrelaterade.

Studie 3: Sánchez-Pintos et al. 2022

Studieutformning: pediatrisk fallserie. Population: 5 pediatriska MSUD-patienter (5 dekompensationsepisoder + 1 profylaktisk användning för kirurgi). Behandling: intravenös BCAA-fri lösning. Primärt mål: att utvärdera hanteringen av dekompensationsepisoder med den intravenösa BCAA-fria lösningen. Resultat: leucinnivåer vid inskrivning: 699–3 296 μmol/l. Leucinnormalisering uppnåddes i alla fall. Varaktighet för administrering: 3–20 dagar. Inga biverkningar observerades.

Studie 4: Alili et al. 2022

Studiens utformning: prospektiv observationsstudie. Population: 24 MSUD-patienter (16 män, 8 kvinnor, 126 dekompensationsepisoder: 39 hos barn, 87 hos vuxna). Behandling: intravenös BCAA-fri lösning. Primärt mål: att utvärdera effektiviteten och säkerheten för intravenös BCAA-fri lösning vid hantering av metabola dekompensationer. Resultat: Vid presentation var medelvärdeskoncentrationen av leucin i plasma ≥ 381 µmol/l i 113/126 (89,7 %) episoder. Leucinnormalisering (till under 381 µmol/l): 82 % (18/22) av episoder hos barn, 84 % (67/80) av episoder hos vuxna. Medelvärdestid till leucinnormalisering: 3,0 dagar (betydligt mindre än den förväntade tiden med traditionella metoder, p < 0,001). Medelvärdesvaraktighet för sjukhusinläggning: 7,1 dagar (barn) kontra 5,2 dagar (vuxna) (p = 0,012). Inga behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades. Dos: Barn behandlades med 0,8 till 2,0 g/kg/dag i 4,8 dagar. Vuxna behandlades med 0,5 till 2,6 g/kg/dag i 3,8 dagar.

Utfallsmått utöver leucinnivåer rapporterades inte systemiskt i de kliniska studierna ovan. Därmed är inverkan av behandling med Maapliv på symtomförbättring eller andra aspekter av det kliniska tillståndet okänd. Den överväldigande majoriteten av patienter som behandlats i det kliniska utvecklingsprogrammet för Maapliv hade en klassisk form av MSUD. Det finns ingen erfarenhet av andra undertyper av MSUD.

Tillgängliga data är inte tillräckliga för att hävda bättre effektivitet jämfört med orala och enterala BCAA-fria formler. Jämförelsestudierna mellan intravenösa och orala/enterala BCAA-fria formler har inte uppvisat statistiskt signifikanta skillnader gällande effektivitet.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”.

Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Maapliv administreras intravenöst. Den systemiska biotillgängligheten för de fria aminosyrorna i lösningen är därför 100 %.

Distribution

Inledande distribution av de flesta aminosyror sker via det centrala kärlutrymmet och extravaskulärt vatten. Aminosyror transporteras till celler där de ingår i proteiner, konverteras till andra aminosyror, degraderas till bränsle eller deamineras.

Biotransformation

Aminosyralösningen tillhandahåller en källa till sju essentiella och nio icke-essentiella aminosyror för metabola processer som ingår i proteinsyntes. Aminosyror i mängder som överstiger omedelbara behov metaboliseras antingen i alternativa vägar eller kataboliseras och/eller utsöndras i svett och urin.

Eliminering

Aminosyror utsöndras i njurtubuli. En aktiv transportmekanism ser till att resorbera aminosyror från den glomerulära filtrationen (primärt i proximala tubuli) och returnera dem till cirkulationen. Det finns en övre gräns för kapaciteten i detta aktiva transportsystem. Över denna gräns utsöndras överflödiga aminosyror i urinen.

Inga prekliniska säkerhetsdata finns tillgängliga för Maapliv.

Aminosyror och elektrolyter är fundamentala och vanligt förekommande element i däggdjurs ämnesomsättning. Därför har konventionella studier med Maapliv inte utförts i syfte att utvärdera karcinogen potential, mutagen potential eller effekter på fertiliteten.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje 500 ml lösning innehåller 26,375 g aminosyror.

Kalorivärde: 206 Kcal/l

Osmolalitet: 475 mOsmol/Kg

pH: 5,2

Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra eller natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Eftersom blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Får inte kylas eller frysas.

Särskilda försiktighetsåtgärder för kassering och övrig hantering

Den flaska som innehåller lösningen för infusion ska inspekteras visuellt med avseende på klarhet och integritet (inga läckor) före användning.

Får endast användas om lösningen är klar och inte har synliga partiklar samt om behållaren inte är skadad.

Administrera omedelbart efter införing av infusionssats med ledningsfilter på 0,2 mikrometer.

Upprätthåll strikt aseptiska förhållanden. Lösningen ska administreras med steril utrustning med hjälp av aseptisk teknik. Utrustningen ska fyllas med lösningen i syfte att förhindra luftintrång i systemet.

Endast för engångsbruk. Återanvänd inte innehåll i en flaska som öppnats tidigare.

Skydda flaskan från ljus under administreringen.

Information om administreringssätt och försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet finns i avsnitt Dosering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 

Infusionsvätska, lösning.

Klar lösning som är fri från partiklar.