EDURANT är i kombination med andra antiretrovirala läkemedel indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (HIV‑1) hos pediatriska patienter 2 till under 18 år som väger minst 14 kg till under 25 kg utan kända mutationer som är förknippade med resistens mot någon icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) och med en virusnivå på ≤ 100 000 HIV‑1 RNA-kopior/ml (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Genotypisk resistensbestämning bör vägleda användningen av EDURANT (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

EDURANT ska inte administreras samtidigt med följande läkemedel eftersom betydligt minskade rilpivirinkoncentrationer i plasma kan förekomma (till följd av induktion av CYP3A-enzym eller ökat gastriskt pH), vilket kan resultera i förlorad terapeutisk effekt av EDURANT (se avsnitt Interaktioner):

• de antikonvulsiva medlen karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin

• de antimykobakteriella medlen rifampicin, rifapentin

• protonpumpshämmare, t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

• den systemiska glukokortikoiden dexametason, med undantag för enkeldosbehandling

• johannesört (Hypericum perforatum).

Behandlingen ska påbörjas av en läkare med erfarenhet av behandling av HIV‑infektion.

Dosering

Den rekommenderade dosen av EDURANT för pediatriska patienter från 2 år till under 18 år baseras på kroppsvikt (se tabell 1). EDURANT 2,5 mg dispergerbar tablett ska endast ges till pediatriska patienter som väger minst 14 kg och under 25 kg. EDURANT måste lösas upp i vatten och måste tas tillsammans med en måltid (se avsnitt Farmakokinetik).

Filmdragerade tabletter

EDURANT finns även tillgängligt som EDURANT 25 mg-tabletter. EDURANT 25 mg filmdragerade tabletter ska ges till pediatriska och vuxna patienter som väger minst 25 kg. En skillnad i biotillgänglighet mellan 1 x 25 mg filmdragerad tablett och 10 x 2,5 mg dispergerbar tablett har observerats och därför är de inte utbytbara med varandra.

Missad dos

Om patienten glömmer att ta en dos EDURANT och upptäcker det inom 12 timmar från den tidpunkt då den skulle tagits, måste patienten ta läkemedlet tillsammans med en måltid så snart som möjligt och återuppta det vanliga doseringsschemat. Om en patient glömmer att ta en dos EDURANT och upptäcker det när det har gått mer än 12 timmar ska patienten inte ta den glömda dosen utan ta nästa dos enligt det vanliga doseringsschemat.

Om en patient kräks inom 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet ska en ny EDURANT-dos tas tillsammans med måltid. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit läkemedlet, behöver patienten inte ta någon ytterligare dos av EDURANT förrän nästa dos enligt standardschemat.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

EDURANT har huvudsakligen studerats på patienter med normal njurfunktion. Ingen dosjustering av rilpivirin behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium ska rilpivirin användas med försiktighet. Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium ska kombinationen av rilpivirin med en kraftig CYP3A-hämmare (t.ex. ritonavir-förstärkt HIV-proteashämmare) endast användas om nyttan uppväger riskerna (se avsnitt Farmakokinetik).

Behandling med rilpivirin resulterade i en tidig mindre ökning av medelvärdet för serumkreatinin som förblev stabil över tid. Ökningen anses inte vara kliniskt relevant (se avsnitt Biverkningar).

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsade uppgifter om användningen av EDURANT till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass A eller B). Ingen dosjustering av EDURANT behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. EDURANT bör användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. EDURANT har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh-klass C). EDURANT rekommenderas därför inte till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för EDURANT för barn under 2 år eller som väger mindre än 14 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Graviditet

Lägre exponeringar för rilpivirin har observerats under graviditet och därför bör virusnivån övervakas noggrant. Alternativt kan byte till en annan ART-regim övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet, Graviditet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Administreringssätt

EDURANT dispergerbar tablett måste lösas upp i vatten och måste tas tillsammans med måltid (se avsnitt Farmakokinetik). Patienten ska inte tugga eller svälja EDURANT dispergerbar tablett hel. För att underlätta administreringen kan den dispergerade lösningen spädas ytterligare med följande drycker eller mjuk mat: vatten, mjölk, apelsinjuice eller äppelmos. Följande anvisningar bör följas:

• Placera tabletterna i ett glas eller en kopp. Tillsätt 5 ml (en tesked) rumstempererat vatten. Krossa inte tabletterna.

• Snurra glaset eller koppen försiktigt för att lösa upp tabletterna. Blandningen kommer att börja se grumlig ut.

• Ta allt berett läkemedel omedelbart eller tillsätt ytterligare 5 ml (en tesked) vatten eller något av följande för att underlätta administreringen: rumstempererad mjölk, apelsinjuice eller äppelmos. Snurra glaset eller koppen och ta allt läkemedel omedelbart. Vid behov kan en sked användas.

• Se till att hela dosen tas och att inget läkemedel är kvar i glaset eller koppen. Om det behövs kan ytterligare 5 ml (en tesked) vatten eller samma dryck (mjölk eller apelsinjuice) eller äppelmos tillsättas. Snurra koppen eller glaset försiktigt och drick omedelbart.

Patienten måste ta läkemedelsdosen omedelbart. Om blandningen inte tas omedelbart bör den kasseras och en ny läkemedelsdos beredas.

Virologisk svikt och utveckling av resistens

EDURANT har inte utvärderats hos patienter med tidigare virologisk svikt med någon annan antiretroviral terapi. Listan över mutationer som associeras med rilpivirinresistens som presenteras i avsnitt Farmakodynamik är endast avsedd som en vägledning för användning av EDURANT till den behandlingsnaiva populationen.

I den sammanslagna effektanalysen från fas 3-prövningarna TMC278-C209 (ECHO) och TMC278-C215 (THRIVE) på vuxna efter 96 veckor hade patienter som behandlats med rilpivirin med en virusnivå på > 100 000 HIV‑1 RNA-kopior/ml vid baseline en större risk för virologisk svikt (18,2 % för rilpivirin jämfört med 7,9 % för efavirenz) jämfört med patienter med en virusnivå på ≤ 100 000 HIV‑1 RNA-kopior/ml vid baseline (5,7 % för rilpivirin jämfört med 3,6 % för efavirenz). En större risk för virologisk svikt observerades hos patienterna i rilpivirin-armen under de första 48 veckorna av studierna (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med en virusnivå på > 100 000 HIV‑1 RNA-kopior/ml vid baseline, som utvecklade virologisk svikt uppvisade en högre frekvens behandlingsrelaterad resistens för klassen icke‑nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI). Fler patienter som sviktade virologiskt på rilpivirin än som sviktade virologiskt på efavirenz utvecklade lamivudin-/emtricitabinassocierad resistens (se avsnitt Farmakodynamik).

Fynd hos ungdomar och pediatriska patienter i studie TMC278‑C213 låg i allmänhet i linje med dessa data. Ingen virologisk svikt observerades i studie TMC278HTX2002 (mer information finns i avsnitt Farmakodynamik).

Endast patienter som bedöms visa god följsamhet vid antiretroviral behandling ska behandlas med rilpivirin eftersom suboptimal följsamhet kan leda till resistensutveckling och till att framtida behandlingsalternativ går förlorade.

Liksom med andra antiretrovirala läkemedel ska resistenstester vägleda användningen av rilpivirin (se avsnitt Farmakodynamik).

Hjärta-kärl

Vid supraterapeutiska doser (75 och 300 mg en gång dagligen) har rilpivirin associerats med förlängning av QTc-intervallet i elektrokardiogram (EKG) (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Farmakokinetik). EDURANT i den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen associeras inte med någon kliniskt relevant effekt på QTc. EDURANT ska användas med försiktighet vid administrering samtidigt med läkemedel med en känd risk för Torsade de Pointes.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Biverkningar).

Graviditet

Under graviditet bör EDURANT endast användas om den potentiella nyttan uppväger potentiell risk. Lägre exponeringar för rilpivirin observerades när 25 mg rilpivirin togs en gång dagligen under graviditet. I fas 3-studierna har lägre exponeringar för rilpivirin, liknande de som observerats under graviditet, associerats med ökad risk för virologisk svikt och därför bör virusnivån övervakas noggrant (se avsnitt Graviditet, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Alternativt kan byte till en annan ART-regim övervägas.

Viktig information om något av hjälpämnena i EDURANT

EDURANT innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Läkemedel som påverkar exponeringen för rilpivirin

Rilpivirin metaboliseras främst av cytokrom P450 (CYP)3A. Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan sålunda påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig administrering av rilpivirin och läkemedel som inducerar CYP3A har observerats minska rilpivirinkoncentrationer i plasma, vilket skulle kunna minska den terapeutiska effekten av rilpivirin.

Samtidig administrering av rilpivirin och läkemedel som hämmar CYP3A har observerats öka rilpivirinkoncentrationer i plasma.

Samtidig administrering av rilpivirin och läkemedel som ökar gastriskt pH kan resultera i minskade rilpivirinkoncentrationer i plasma, vilket potentiellt skulle kunna minska den terapeutiska effekten av EDURANT.

Läkemedel som påverkas av användning av rilpivirin

Det är inte sannolikt att rilpivirin i den rekommenderade dosen har någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av läkemedel som metaboliseras av CYP‑enzymer.

Rilpivirin hämmar P‑glykoprotein in vitro (IC₅₀ är 9,2 μM). I en klinisk studie påverkade rilpivirin inte signifikant farmakokinetiken för digoxin. Det kan dock inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P-glykoprotein vilka är mer känsliga för hämning av P‑gp i tarmen, t.ex. dabigatranetexilat.

Rilpivirin är en in vitro-hämmare av transportören MATE-2K med IC₅₀ < 2,7 nM. Den kliniska betydelsen av detta fynd är för närvarande okänd.

Fastställda och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 2.

Interaktionstabell

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner mellan rilpivirin och samtidigt administrerade läkemedel redovisas i tabell 2 (ökning anges med "↑", minskning med "↓", ingen förändring med "↔", ej relevant med "NA", konfidensintervall med "CI").

*    Interaktionen mellan rilpivirin och läkemedlet utvärderades i en klinisk studie. Alla andra interaktioner mellan läkemedel som visas är predikterade.

^#     Denna interaktionsstudie har utförts med en dos som är högre än den rekommenderade dosen för rilpivirin för bedömning av den maximala effekten på det samadministrerade läkemedlet. Doseringsrekommendationen är tillämplig på den rekommenderade dosen rilpivirin en gång dagligen.

^†     Denna interaktionsstudie har utförts med en dos som är högre än den rekommenderade dosen för rilpivirin.

QT-förlängande läkemedel

Det finns begränsad information tillgänglig om potentialen för farmakodynamisk interaktion mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc-intervallet i EKG. I en studie med friska försökspersoner har supraterapeutiska doser rilpivirin (75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen) visat sig förlänga QTc-intervallet i EKG (se avsnitt Farmakodynamik). EDURANT bör användas med försiktighet vid administrering tillsammans med ett läkemedel med en känd risk för Torsade de Pointes.

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300–1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonatal toxicitet av rilpivirin (se avsnitt Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Lägre exponeringar för rilpivirin har observerats under graviditet och därför bör virusnivån övervakas noggrant.

Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Om nödvändigt kan användning av rilpivirin övervägas under graviditet.

Det är inte känt om rilpivirin utsöndras i bröstmjölk. Rilpivirin utsöndras i mjölken hos råttor. Med hänsyn till potentialen för biverkningar hos ammade spädbarn ska mödrar instrueras att inte amma om de får rilpivirin.

För att undvika överföring av HIV till spädbarnet rekommenderas att kvinnor som lever med HIV inte ammar.

Det finns inga tillgängliga uppgifter om effekten av rilpivirin på fertilitet. Inga kliniskt relevanta effekter på fertiliteten sågs i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

EDURANT har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel och sömnighet har dock rapporterats hos vissa patienter som tagit EDURANT och bör övervägas vid bedömning av en patients förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (1 368 patienter i de kontrollerade fas 3-prövningarna TMC278‑C209 (ECHO) och TMC278‑C215 (THRIVE)) upplevde 55,7 % av försökspersonerna minst en biverkning av läkemedlet (se avsnitt Farmakodynamik). De oftast rapporterade biverkningarna (≥ 2 %) som hade måttlig intensitet eller mer var depression (4,1 %), huvudvärk (3,5 %), sömnlöshet (3,5 %), utslag (2,3 %) och buksmärta (2,0 %). De vanligaste allvarliga behandlingsrelaterade biverkningarna rapporterades hos 7 (1,0 %) patienter som fick rilpivirin. Median exponeringsduration för patienter i rilpivirin-armen och efavirenz-armen var 104,3 respektive 104,1 veckor. De flesta biverkningarna inträffade under de första 48 behandlingsveckorna.

Utvalda behandlingsrelaterade kliniska laboratorieavvikelser (grad 3 eller grad 4), bedömda som läkemedelsbiverkningar, som rapporterades hos EDURANT-behandlade patienter var förhöjt pankreasamylas (3,8 %), förhöjt ASAT (2,3 %), förhöjt ALAT (1,6 %), förhöjt LDL-kolesterol (fastande, 1,5 %), minskat antal vita blodkroppar (1,2 %), förhöjt lipas (0,9 %), förhöjt bilirubin (0,7 %), förhöjda triglycerider (fastande, 0,6 %), sänkt hemoglobin (0,1 %), minskat antal blodplättar (0,1 %) och förhöjt totalkolesterol (fastande, 0,1 %).

Tabell med summering av biverkningar

Läkemedelsbiverkningar som rapporterats hos vuxna patienter som behandlats med rilpivirin sammanfattas i tabell 3. Läkemedelsbiverkningarna anges per organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100). Inom varje frekvensgrupp presenteras läkemedelsbiverkningarna efter fallande frekvens.

Laboratorieavvikelser

I rilpivirin-armen vid 96-veckors analysen av fas 3-prövningarna ECHO och THRIVE var genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet av totalt kolesterol (fastande) 5 mg/dl, av HDL-kolesterol (fastande) 4 mg/dl, av LDL-kolesterol (fastande) 1 mg/dl och av triglycerider (fastande) -7 mg/dl.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART) kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population (12 till under 18 år)

TMC278-C213 kohort 1

Säkerhetsbedömningen är baserad på 48-veckors-analysen i den enarmade, öppna fas 2‑studien TMC278‑C213 kohort 1, i vilken 36 antiretroviralt behandlingsnaiva HIV‑1‑infekterade ungdomar som vägde minst 32 kg, fick rilpivirin (25 mg en gång dagligen) i kombination med andra antiretrovirala medel (se avsnitt Farmakodynamik). Median exponeringsduration för patienterna var 63,5 veckor. Inga patienter avbröt behandlingen till följd av biverkningar. Inga nya biverkningar identifierades jämfört med de som setts hos vuxna.

De flesta biverkningarna var av grad 1 eller 2. De vanligaste biverkningarna som rapporterades i studie TMC278-C213 kohort 1 (alla grader, större än eller lika med 10 %) var huvudvärk (19,4 %), depression (19,4 %), somnolens (13,9 %) och illamående (11,1 %). Inga laboratorieavvikelser av grad 3‑4 för ASAT/ALAT eller grad 3‑4-biverkningar för transaminasökning rapporterades.

Inga nya säkerhetsproblem identifierades hos ungdomar i analysen för vecka 240 i kohort 1 i TMC278‑C213-studien.

Pediatrisk population (2 till under 12 år)

TMC278-C213 kohort 2

Kohort 2 i den enarmade, öppna fas 2-studien TMC278-C213 utformades för att utvärdera säkerheten av rilpivirin i viktjusterade doser om 12,5, 15 och 25 mg en gång dagligen hos antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter (6 till under 12 år som väger minst 17 kg) (se avsnitt Farmakodynamik). Median exponeringsduration för patienterna i analysen för vecka 48 (inklusive förlängningsstudie efter vecka 48) var 69,5 (intervall 35 till 218) veckor.

Alla biverkningar var lindriga eller måttliga. Biverkningar som rapporterades hos minst 2 deltagare, oavsett allvarlighetsgrad, var: minskad aptit (3/18, 16,7 %), kräkningar (2/18, 11,1 %), förhöjt ALAT (2/18, 11,1 %), förhöjt ASAT (2/18, 11,1 %) och utslag (2/18, 11,1 %). Inga patienter avbröt behandlingen till följd av biverkningar. Inga nya biverkningar identifierades jämfört med de som setts hos vuxna.

TMC278HTX2002

Den enarmade, öppna fas 2-studien TMC278HTX2002 utformades för att utvärdera säkerheten av rilpivirin i viktjusterade doser 12,5, 15 och 25 mg en gång dagligen hos HIV-1-infekterade patienter med virologisk suppression (2 till under 12 år som väger minst 10 kg) (se avsnitt Farmakodynamik). Median exponeringsduration för patienterna i analysen för vecka 48 var 48,4 (intervall 47 till 52) veckor.

Alla biverkningar var lindriga eller måttliga. Biverkningar som rapporterades hos minst 2 deltagare, oavsett allvarlighetsgrad, var: kräkningar (4/26, 15,4 %), buksmärta (3/26, 11,5 %), illamående (2/26, 7,7 %), förhöjt ALAT (3/26, 11,5 %), förhöjt ASAT (2/26, 7,7 %) och minskad aptit (2/26, 7,7 %). Inga patienter avbröt behandlingen till följd av biverkningar. Inga nya biverkningar identifierades jämfört med de som setts hos vuxna.

Säkerhet och effekt för rilpivirin för barn under 2 år eller som väger mindre än 14 kg har inte fastställts.

Övriga särskilda populationer

Patienter med samtidig hepatit B- och/eller hepatit C‑virusinfektion

Hos patienter med samtidig hepatit B- eller C‑virusinfektion som fick rilpivirin var incidensen av förhöjt leverenzym högre än hos patienter som fick rilpivirin och som inte hade samtidig infektion. Denna observation sågs även i efavirenz-armen. Den farmakokinetiska exponeringen för rilpivirin hos patienter med samtidig infektion var jämförbar med exponeringen hos patienter utan samtidig infektion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik antidot för överdosering av EDURANT. Erfarenheten av överdos till människa med rilpivirin är begränsad. Symtom på överdos kan innefatta huvudvärk, illamående, yrsel och/eller onormala drömmar. Behandlingen vid överdosering av rilpivirin består av allmänna stödåtgärder, bland annat övervakning av vitala funktioner och EKG (QT-intervall) samt observation av patientens kliniska status. Ytterligare behandlingsåtgärder bör baseras på kliniska tecken eller följa rekommendationer från Giftinformationscentralen. Eftersom rilpivirin i hög grad är bundet till plasmaprotein, är det inte troligt att dialys avlägsnar den aktiva substansen i någon betydande omfattning.

Verkningsmekanism

Rilpivirin är en diarylpyrimidin NNRTI av HIV‑1. Rilpivirinaktiviteten medieras via icke-kompetitiv hämning av HIV‑1 omvänt transkriptas (RT). Rilpivirin hämmar inte de humana cellulära DNA‑polymeraserna α, β och γ.

Antiviral aktivitet in vitro

Rilpivirin visade aktivitet mot laboratoriestammar av vildtyps-HIV‑1 i en akut-infekterad T‑cellslinje med ett median EC₅₀-värde för HIV‑1/IIIB på 0,73 nM (0,27 ng/ml). Även om rilpivirin visat begränsad aktivitet in vitro mot HIV‑2 med EC₅₀-värden i intervallet från 2 510 till 10 830 nM (920 till 3 970 ng/ml), rekommenderas inte behandling av HIV‑2-infektion med rilpivirin i brist på kliniska data.

Rilpivirin visade även antiviral aktivitet mot en bred panel av primära HIV‑1-grupp M-isolat (subtyp A, B, C, D, F, G, H) med EC₅₀-värden i intervallet från 0,07 till 1,01 nM (0,03 till 0,37 ng/ml) och primära grupp O-isolat med EC₅₀-värden i intervallet från 2,88 till 8,45 nM (1,06 till 3,10 ng/ml).

Resistens

I cellodling

Rilpivirinresistenta stammar utvaldes i cellodling från vildtyps-HIV‑1 av olika ursprung och subtyper samt NNRTI-resistent HIV‑1. De oftast iakttagna resistensassocierade mutationer som uppkom var bland annat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I.

Resistens mot rilpivirin fastställdes som ”fold change” av EC₅₀-värdet (FC) över det biologiska cut-off -värdet (BCO) för haltbestämningen.

Hos behandlingsnaiva vuxna individer

I resistensanalysen användes en bredare definition av virologisk svikt än i den primära effektanalysen. I den sammanslagna resistensanalysen från fas 3-prövningarna i vecka 48 hade 62 (av totalt 72) fall med virologisk svikt i rilpivirin-armen resistensdata vid baseline och vid tiden för svikt. I denna analys var de resistensassocierade mutationerna (RAM) förknippade med NNRTI-resistens som utvecklades hos minst 2 fall av virologisk svikt med rilpivirin: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. I prövningarna påverkades inte svaret av närvaron av mutationerna V90I och V189I vid baseline. E138K substitutionen uppkom mest frekvent under rilpivirinbehandling, vanligen i kombination med M184I substitutionen. I 48-veckors analysen hade 31 av 62 fall av virologisk svikt med rilpivirin samtidigt förekommande NNRTI och NRTI RAMs; 17 av dessa 31 hade kombinationen E138K och M184I. De vanligast förekommande mutationerna var samma i analyserna vid vecka 48 och vecka 96.

I den sammanslagna resistensanalysen vid 96-veckor observerades lägre förekomst av virologisk svikt i de sista 48 veckorna jämfört med de första 48 veckorna av behandlingen. I analysen från vecka 48 till vecka 96 inträffade ytterligare 24 (3,5 %) och 14 (2,1 %) fall av virologisk svikt i rilpivirin- respektive efavirenz-armen. Av dessa fall av virologisk svikt var 9 av 24, respektive 4 av 14 hos patienter med viral baseline < 100 000 kopior/ml.

Hos behandlingsnaiva pediatriska patienter 12 till under 18 år

I resistensanalysen vid vecka 240 i TMC278‑C213kohort 1 observerades resistensassocierade mutationer (RAM) mot rilpivirin hos 46,7 % (7 av 15) av individerna med virologisk svikt och genotypiska data efter baseline. Alla individer med RAM mot rilpivirin hade även minst en behandlingsrelaterad NRTI RAM vid den sista tidpunkten med genotypiska data efter baseline.

Hos behandlingsnaiva pediatriska patienter 6 till under 12 år

I den slutliga resistensanalysen i TMC278-C213 kohort 2 observerades resistensassocierade mutationer (RAM) mot rilpivirin hos 83,3 % (5/6) av individerna med genotypiska data efter baseline. Av dessa inträffade 2/6 inom de första 48 veckorna och 4 individer med RAM mot rilpivirin hade även minst 1 behandlingsrelaterad NRTI RAM vid den sista tidpunkten med genotypiska data efter baseline.

Hos pediatriska patienter 2 till under 12 år med virologisk suppression

Ingen patient i TMC278HTX2002-studien utvecklade virologisk svikt och ingen behandlingsrelaterad resistens observerades.

Med hänsyn till samtliga tillgängliga in vitro- och in vivo-data hos behandlingsnaiva individer kan följande resistensassocierade mutationer, om de förekommer vid baseline, påverka aktiviteten för rilpivirin: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I och M230L. Dessa rilpivirinresistensassocierade mutationer ska endast vägleda användningen av EDURANT vid behandling av den behandlingsnaiva populationen. Dessa resistensassocierade mutationer har härletts från in vivo-data och gäller enbart behandlingsnaiva individer, varför de inte kan användas för att förutsäga aktiviteten för rilpivirin hos individer som virologiskt sviktat på en regim som innehållit antiretrovirala medel.

Liksom med andra antiretrovirala läkemedel bör resistenstester användas som vägledning vid användning av EDURANT.

Korsresistens

NNRTI-mutant virus riktat mot bindningsställe

I en grupp om 67 rekombinanta HIV‑1 laboratoriestammar med en resistensassocierad mutation i RT‑positioner som associeras med NNRTI-resistans, inkluderande de oftast påträffade K103N och Y181C, visade rilpivirin antiviral aktivitet mot 64 (96 %) av dessa stammar. De isolerade resistensassocierade mutationer som associerades med förlust av känslighet för rilpivirin var: K101P, Y181I och Y181V. K103N substitutionen resulterade inte i reducerad känslighet mot rilpivirin men kombinationen av K103N och L100I resulterade i en 7 gånger reducerad känslighet mot rilpivirin.

Rekombinanta kliniska isolat

Rilpivirin bibehöll känsligheten (FC ≤ BCO) mot 62 % av 4 786 kliniska rekombinanta HIV‑1 isolat som var resistenta mot efavirenz och/eller nevirapin.

Behandlingsnaiva HIV‑1-infekterade vuxna patienter

I den sammanslagna resistensanalysen vid 96-veckor av fas 3-prövningarna (ECHO och THRIVE) uppvisade 42 av de 86 patienterna med virologisk svikt med rilpivirin behandlingsrelaterad resistens mot rilpivirin (genotypisk analys). Hos dessa patienter noterades fenotypisk korsresistens mot andra NNRTIs enligt följande: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 och nevirapin 16/42. Hos patienter med viral baseline ≤ 100 000 kopior/ml uppvisade 9 av 27 patienter med virologisk svikt med rilpivirin behandlingsrelaterad resistens mot rilpivirin (genotypisk analys) med följande frekvens av fenotypisk korsresistens: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 och nevirapin 1/9.

Effekter på elektrokardiogram

Effekten av rilpivirin på QTcF-intervallet, vid den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen, utvärderades i en randomiserad, placebo- och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossoverstudie med 60 friska vuxna, varvid 13 mätningar utfördes under 24 timmar vid steady-state. EDURANT vid den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen associeras inte med någon kliniskt relevant effekt på QTc.

När supraterapeutiska doser på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen av rilpivirin studerades hos friska vuxna, var de maximala genomsnittliga tidsmatchade (95 % övre konfidensgräns) skillnaderna i QTcF-intervall jämfört med placebo efter baseline-korrigering 10,7 (15,3) respektive 23,3 (28,4) ms. Steady-state-administrering av rilpivirin 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i ett genomsnittligt C_max som var cirka 2,6 gånger respektive 6,7 gånger högre än det genomsnittliga steady-state C_max som iakttogs med den rekommenderade dosen på 25 mg en gång dagligen av rilpivirin.

Klinisk effekt och säkerhet

Vuxen population

Behandlingsnaiva HIV‑1-infekterade vuxna

Evidensen för effekt av rilpivirin baseras på analysen av 96-veckorsdata från 2 randomiserade, dubbelblinda, aktivkontrollerade fas 3-prövningar, TMC278‑C209 (ECHO) och TMC278‑C215 (THRIVE). Prövningarna hade identisk design med undantag för bakgrundsregimen (BR). Vid effektanalysen i vecka 96 utvärderades den virologiska svarsfrekvensen [bekräftad odetekterbar virusnivå (< 50 HIV‑1-RNA kopior/ml)] hos patienter som fick rilpivirin 25 mg en gång dagligen som tillägg till en BR i jämförelse med patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen som tillägg till en BR. Likartad effekt sågs i bägge prövningarna, vilket visade non-inferiority för rilpivirin mot efavirenz.

HIV‑1-infekterade antiretroviralt behandlingsnaiva patienter, som hade HIV‑1-RNA ≥ 5 000 kopior/ml i plasma, inkluderades och screenades för känslighet för N(t)RTI och för frånvaro av specifika NNRTI resistensassocierade mutationer. I ECHO var BR fixerad till N(t)RTI-preparaten tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin. I THRIVE bestod BR av 2 N(t)RTI som valts av prövaren: tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin eller zidovudin plus lamivudin eller abakavir plus lamivudin. I ECHO stratifierades randomiseringen efter virusnivån vid screening. I THRIVE stratifierades randomiseringen efter virusnivå och N(t)RTI i BR.

Denna analys inkluderade 690 patienter i ECHO och 678 patienter i THRIVE som hade fullföljt 96 veckors behandling eller avbrutit deltagandet tidigare.

I den sammanslagna analysen för ECHO och THRIVE var demografi och utgångsegenskaper mellan rilpivirin-armen och efavirenz-armen likartade. I tabell 4 redovisas selekterade data för sjukdomskaraktäristik hos patienterna i rilpivirin- och efavirenz-armarna.

I tabell 5 nedan redovisas resultaten från effektanalysen i vecka 48 och vecka 96 för patienter behandlade med rilpivirin och patienter behandlade med efavirenz från sammanslagna data från prövningarna ECHO och THRIVE. Svarsfrekvensen (konfirmerad odetekterbar virusnivå < 50 HIV‑1 RNA kopior/ml) i vecka 96 var jämförbar mellan rilpivirin-armen och efavirenz-armen. Incidensen av virologisk svikt var högre i rilpivirin-armen än i efavirenz-armen vid vecka 96; de flesta fallen av virologisk svikt inträffade dock inom de första 48 behandlingsveckorna.

Utsättande av behandling på grund av biverkningar vid vecka 96 var högre i efavirenz-armen än i rilpivirin-armen. De flesta av dessa avbrott inträffade under de första 48 veckorna av behandlingen.

I den sammanslagna analysen av ECHO och THRIVE prövningarna vid vecka 96, var den genomsnittliga förändringen från baseline av antal CD4⁺ celler +228 x 10⁶ celler/l i rilpivirin-armen och +219 x 10⁶ celler/l i efavirenz-armen [uppskattad skillnad mellan behandlingarna (95 % CI): 11,3 (‑6,8;29,4)].

Från den sammanslagna resistensanalysen vid vecka 96 visas resistensutfallet för patienter med protokolldefinierad virologisk svikt och parade genotyper (baseline och svikt) i tabell 6.

Hos de patienter som inte svarat på behandling med rilpivirin och som utvecklat resistens mot rilpivirin sågs vanligtvis korsresistens mot andra godkända NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Studien TMC278‑C204 var en randomiserad, aktivkontrollerad, fas 2b-prövning med vuxna HIV‑1-infekterade antiretroviralt behandlingsnaiva patienter, bestående av 2 delar: en inledande, delvis blindad, dosfinnande del [(rilpivirin-)doser blindade] upp till 96 veckor, följt av en långtids öppen del. I den öppna delen av prövningen behandlades alla patienter som ursprungligen randomiserats till en av de tre doserna rilpivirin med rilpivirin 25 mg en gång dagligen som tillägg till en BR, efter att dosen för fas 3-studierna valts. Patienterna i kontrollarmen fick efavirenz 600 mg en gång dagligen som tillägg till en BR i båda delarna av studien. BR bestod av 2 N(t)RTI som valts av prövaren: zidovudin plus lamivudin eller tenofovirdisoproxilfumarat plus emtricitabin.

I studien TMC278‑C204 inkluderades 368 HIV‑1 infekterade behandlingsnaiva vuxna patienter som hade HIV‑1-RNA ≥ 5 000 kopior/ml i plasma, som tidigare fått ≤ 2 veckors behandling med en N(t)RTI eller proteashämmare, som inte tidigare använt NNRTI och som screenades för känslighet för N(t)RTI och för frånvaro av specifika NNRTI resistensassocierade mutationer.

Vid 96 veckor var andelen patienter med < 50 HIV‑1-RNA kopior/ml som fick rilpivirin 25 mg (N = 93) jämfört med patienter som fick efavirenz (N = 89) 76 % respektive 71 %. Den genomsnittliga ökningen av CD4⁺ antal från baseline var 146 x 10⁶ celler/l hos patienter som fick rilpivirin 25 mg och 160 x 10⁶ celler/l hos patienter som fick efavirenz.

Av de patienter som visade behandlingssvar vid vecka 96 hade 74 % av patienterna som fick rilpivirin fortfarande en odetekterbar virusnivå (< 50 HIV‑1-RNA-kopior/ml) vid vecka 240 jämfört med 81 % av patienterna som fick efavirenz. Inga säkerhetsproblem identifierades i analyserna för vecka 240.

Pediatrisk population

Hos behandlingsnaiva pediatriska patienter 12 till under 18 år

Farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt för rilpivirin 25 mg en gång dagligen, i kombination med en BR som valts av prövaren och innehöll två NRTI‑preparat, utvärderades i studie TMC278‑C213 kohort 1, en enarmad, öppen fas 2‑studie med en grupp antiretroviralt behandlingsnaiva HIV‑1‑infekterade ungdomar som vägde minst 32 kg. Analysen omfattade 36 patienter som hade fullföljt minst 48 veckors behandling eller avbrutit deltagandet tidigare.

De 36 försökspersonerna hade en medianålder på 14,5 år (intervall: 12 till 17 år) och 55,6 % var flickor, 88,9 % svarta och 11,1 % asiater. Median HIV‑1 RNA var 4,8 log₁₀ kopior per ml i plasma vid baseline och median för CD4⁺ cellantal var 414 x 10⁶ celler/l (intervall: 25 till 983 x 10⁶ celler/l) vid baseline.

Tabell 7 sammanfattar de virologiska resultaten vid vecka 48 och vecka 240 för studien TMC278‑C213 kohort 1. Sex försökspersoner avbröt behandlingen på grund av virologisk svikt fram till vecka 48 och tre försökspersoner avbröt behandlingen efter vecka 48. En försöksperson avbröt behandlingen på grund av en biverkning vid vecka 48. Inga ytterligare försökspersoner avbröt behandlingen på grund av biverkningar i analysen vid vecka 240.

Behandlingsnaiva pediatriska patienter 6 till under 12 år

Farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt för rilpivirin i viktjusterade doser om 12,5, 15 och 25 mg en gång dagligen, i kombination med en BR som valts av prövaren och innehöll två NRTI-preparat, utvärderades i studie TMC278-C213 kohort 2, en enarmad, öppen fas 2-studie med en grupp antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade pediatriska patienter 6 till under 12 år som vägde minst 17 kg. Analysen för vecka 48 omfattade 18 patienter, varav 17 (94,4 %) hade fullföljt behandlingsperioden på 48 veckor och 1 (5,6 %) patient hade avbrutit studien i förtid på grund av att en virologisk endpoint uppnåddes. De 18 försökspersonerna hade en medianålder på 9,0 år (intervall: 6 till 11 år) och medianvikten vid baseline var 25 kg (intervall: 17 till 51 kg). 88,9 % var svarta och 38,9 % var flickor. Median virusnivå i plasma var 55 400 (intervall 567–149 000) kopior per ml vid baseline och median för CD4⁺-cellantal var 432,5 x 10⁶ celler/l vid absolut baseline (intervall: 12–2 068 x 10⁶ celler/l).

Antalet patienter med < 50 HIV-1-RNA-kopior/ml i vecka 48 var 13/18 (72,2 %), medan 3/18 (16,7 %) patienter hade ≥ 50 HIV 1-RNA-kopior/ml i vecka 48. För två försökspersoner saknades uppgifter om virusnivå vid vecka 48 men de fortsatte med studien. Virusnivån för dessa två deltagare var < 50 kopior/ml efter vecka 48. Median ökning av CD4⁺ från baseline var 220 × 10⁶ celler/l (intervall -520 till 635 × 10⁶ celler/l) i vecka 48.

Virologiskt supprimerade pediatriska patienter (2 till under 12 år)

Farmakokinetik, säkerhet, tolerans och effekt för rilpivirin i viktjusterade doser om 12,5, 15 och 25 mg en gång dagligen, i kombination med en BR som valts av prövaren, utvärderades i TMC278HTX2002, en enarmad, öppen fas 2-studie med virologiskt supprimerade HIV-1-infekterade pediatriska patienter (2 till under 12 år) som vägde minst 10 kg. Alla deltagare fullföljde behandlingsperioden på 48 veckor.

De 26 försökspersonerna hade en medianålder på 9,9 år, 61,5 % var pojkar, 50 % var svarta, 26,9 % var asiatiska och 23,1 % var vita. Medianvikten vid baseline var 28,1 kg (intervall: 16 till 60 kg). Median virusnivå av HIV-1 i plasma vid baseline var odetekterbar (< 50 kopior/ml) hos 25 (96,2 %) försökspersoner och 1 (3,8 %) försöksperson hade en virusnivå i plasma på ≥ 50 kopior/ml (125 kopior/ml) vid baseline. Median för CD4⁺-cellantal var 881,5 ×10⁶ celler/l vid total baseline (intervall: 458 till 1 327 × 10⁶ celler/l).

Samtliga 26 försökspersoner som behandlades med rilpivirin (i kombination med BR) var virologiskt supprimerade (virusnivå i plasma < 50 kopior/ml) i vecka 48. Medianförändringen av antalet CD4⁺-celler från baseline var ‑ 27,5 × 10⁶ celler/l (intervall: - 275 till 279 × 10⁶ celler/l) i vecka 48.

Graviditet

Rilpivirin i kombination med en bakgrundsregim utvärderades i en klinisk prövning med 19 gravida kvinnor under andra och tredje trimestern samt efter förlossningen. Farmakokinetiska data visade att den totala exponeringen (AUC) för rilpivirin, som en del av en antiretroviral regim, var ungefär 30 % lägre under graviditeten jämfört med efter förlossningen (6–12 veckor). Det virologiska svaret förblev i allmänhet detsamma under hela studien: av de 12 försökspersonerna som slutförde studien var 10 försökspersoner supprimerade i slutet av studien; hos de 2 andra försökspersonerna observerades en ökad virusnivå endast efter förlossningen och hos 1 försöksperson misstänktes det bero på suboptimal följsamhet. Ingen överföring från mor till barn förekom hos något av de 10 barn som föddes av mödrar som slutförde prövningen och vars HIV-status var tillgänglig. Rilpivirin tolererades väl under graviditeten och efter förlossningen. Det gjordes inga nya fynd vad gäller säkerhet jämfört med den kända säkerhetsprofilen för rilpivirin hos HIV 1-infekterade vuxna (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

De farmakokinetiska egenskaperna för rilpivirin har utvärderats hos vuxna friska försökspersoner och hos antiretroviralt behandlingsnaiva och virologiskt supprimerade HIV‑1-infekterade patienter ≥ 6 år och som väger ≥ 16 kg. Exponeringen för rilpivirin var i allmänhet lägre hos HIV‑1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner.

Absorption

Efter oral administrering uppnås maximal rilpivirinkoncentration i plasma vanligtvis inom 4‑5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för EDURANT är okänd.

Effekt av mat på absorptionen

Exponeringen för rilpivirin var cirka 40 % lägre när EDURANT togs fastande jämfört med tillsammans med en måltid med normalt kaloriinnehåll (533 kcal) eller en måltid med högt fett och högt kaloriinnehåll (928 kcal). När EDURANT endast togs tillsammans med en proteinrik näringsdryck var exponeringen 50 % lägre än när det togs tillsammans med en måltid. EDURANT måste tas tillsammans med en måltid för att uppnå optimal absorption.

Administrering av 2,5 mg-tabletter upplösta i vatten på fastande mage eller efter intag av yoghurt resulterade i 31 % respektive 28 % lägre exponering jämfört med administrering efter en måltid med normalt kaloriinnehåll (533 kcal). Om EDURANT tas fastande eller endast med en näringsdryck eller yoghurt kan det resultera i minskade plasmakoncentrationer av rilpivirin, vilket eventuellt kan minska den terapeutiska effekten av EDURANT (se avsnitt Dosering).

Distribution

Rilpivirin är till cirka 99,7 % bundet till plasmaproteiner in vitro, främst till albumin. Distributionen av rilpivirin till andra kompartment än plasma (t.ex. cerebrospinalvätska, genitalsekret) har inte utvärderats hos människor.

Metabolism

In vitro-experiment tyder på att rilpivirin främst genomgår oxidativ metabolism som medieras av cytokrom P450 (CYP) 3A-systemet.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för eliminering av rilpivirin är cirka 45 timmar. Efter oral administrering av en singeldos ¹⁴C-rilpivirin kunde i genomsnitt 85 % och 6,1 % av radioaktiviteten återfinnas i feces respektive urin. I feces svarade oförändrat rilpivirin för i genomsnitt 25 % av den administrerade dosen. Endast spår av oförändrat rilpivirin (< 1 % av dosen) kunde detekteras i urin.

Ytterligare information om särskilda populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för rilpivirin hos antiretroviralt behandlingsnaiva eller virologiskt supprimerade HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 6 år till under 18 år som vägde minst 16 kg och som fick den rekommenderade viktbaserade dosen av rilpivirin, var jämförbar med eller högre (dvs. AUC är 39 % högre, baserat på farmakokinetisk modellering) än den hos behandlingsnaiva HIV-1-infekterade vuxna patienter.

Farmakokinetiken för rilpivirin hos barn under 6 år eller som väger mindre än 16 kg har inte formellt utvärderats hos patienter.

Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för rilpivirin har iakttagits mellan män och kvinnor.

Etniskt ursprung

Populationsfarmakokinetisk analys av rilpivirin hos HIV‑infekterade patienter tyder på att etniskt ursprung inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för rilpivirin.

Nedsatt leverfunktion

Rilpivirin metaboliseras och elimineras främst av levern. I en studie som jämförde 8 patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A) med 8 matchade kontroller samt 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B) med 8 matchade kontroller var den multipla dosexponeringen för rilpivirin 47 % högre hos patienterna med lindrigt nedsatt leverfunktion och 5 % högre hos patienterna med måttligt nedsatt leverfunktion. Det kan dock inte uteslutas att exponeringen av den farmakologiskt aktiva, obundna, rilpivirin är väsentligt förhöjd vid måttligt nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering föreslås men försiktighet tillråds hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. EDURANT har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C). EDURANT rekommenderas därför inte till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Saminfektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Populationsfarmakokinetisk analys tydde på att saminfektion med hepatit B- och/eller C-virus inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för rilpivirin.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för rilpivirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eliminering av rilpivirin i njurarna är försumbar. Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium ska EDURANT användas med försiktighet, eftersom plasmakoncentrationer kan vara förhöjda till följd av förändrad absorption, distribution och/eller metabolism av läkemedlet sekundärt till njurdysfunktion. Till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadium ska kombinationen med EDURANT och en kraftig CYP3A-hämmare endast användas om fördelarna uppväger riskerna. Eftersom rilpivirin i hög grad är bundet till plasmaproteiner är det inte troligt att det i någon betydande grad avlägsnas genom hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt Dosering).

Graviditet och efter förlossningen

Exponeringen för totalt rilpivirin efter intag av 25 mg rilpivirin en gång dagligen, som en del av en antiretroviral regim, var lägre under graviditet (ungefär lika för 2:a och 3:e trimestern) jämfört med efter förlossningen (se tabell 8). Minskningen av de farmakokinetiska parametrarna för obundet (dvs. aktivt) rilpivirin under graviditeten jämfört med efter förlossningen var mindre uttalad än för totalt rilpivirin.

Hos kvinnor som fick 25 mg rilpivirin en gång dagligen under graviditetens 2:a trimester var de genomsnittliga intraindividuella värdena för C_max, AUC_24h och C_min för totalt rilpivirin 21 %, 29 % respektive 35 % lägre jämfört med efter förlossningen, och under graviditetens 3:e trimester var värdena för C_max, AUC_24h och C_min 20 %, 31 % respektive 42 % lägre jämfört med efter förlossningen.

Upprepad dostoxicitet

Levertoxicitet i samband med leverenzyminduktion iakttogs hos gnagare. Hos hundar noterades kolestasliknande effekter.

Reproduktionstoxikologiska studier

Djurstudier har inte visat något bevis för relevant embryo- eller fostertoxicitet eller någon effekt på reproduktionsfunktionen. Det förekom ingen teratogenicitet med rilpivirin hos råttor och kaniner. Exponeringarna (baserat på AUC) vid NOAEL (No Observed Adverse Effects Level) för embryo/foster hos råttor respektive kaniner var 15 och 70 gånger högre än exponeringen hos människa (äldre än 12 år) vid den rekommenderade dosen.

Karcinogenes och mutagenes

Rilpivirin utvärderades för karcinogen potential genom oral administrering via sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Vid de lägsta testade doserna i karcinogenicitetsstudierna var de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för rilpivirin mer än 12-faldiga (möss) och mer än 1,4-faldiga (råttor) i förhållande till den förväntade exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen. Hos råttor förekom inga läkemedelsrelaterade neoplasmer. Hos möss var rilpivirin positivt för hepatocellulära neoplasmer hos både hanar och honor. De iakttagna hepatocellulära fynden hos möss kan vara specifika för gnagare.

Rilpivirin har testat negativt i frånvaro och närvaro av ett metaboliskt aktiveringssystem i in vitro Ames omvända mutationstest och in vitro muslymfomtest för klastogenicitet. Rilpivirin inducerade inte kromosomskada i in vivo mikronukleustest på möss.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En dispergerbar tablett innehåller rilpivirinhydroklorid motsvarande 2,5 mg rilpivirin.

Hjälpämne med känd effekt

En dispergerbar tablett innehåller 5,51 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Kroskarmellosnatrium (E468)

Laktosmonohydrat

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Polysorbat 20

Povidon K30 (E1201)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Natriumstearylfumarat

Ej relevant.

Rilpivirin

Miljörisk: Användning av rilpivirin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Rilpivirin är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Rilpivirin har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A*(100-R)

PEC = 0.0009055837 µg/L

Where:

A = total actual API sales in Sweden for the most recent year 6.6101 kg (total sold amount API in the most recent sales data for Sweden (2022) was distributed by IQVIA in 2023)

R = 0

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference I)

D = factor for dilution of wastewater by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference I)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Algae (Scenedesmus subspicatus) (guideline e.g. OECD 201):

Algal growth inhibition test with the green algae [Reference II]:

EγC₅₀ 72 h (yield) =            > 0.022 mg/L

NOECγ (yield) =                 > 0.022 mg/L

E_rC₅₀ 72 h (growth) =         > 0.022 mg/L

NOEC_r (growth) =               > 0.022 mg/L

The 72-hour NOEC was determined to be > 22 μg/L, since up to and including this test concentration the growth rate and yield of the algae after 72 hours were not significantly lower than in the solvent control.

Crustacean (Daphnia magna) (water-flea) (guideline e.g. OECD 211):

Acute toxicity

No data available

Chronic toxicity

Reproduction test with water-flea (Daphnia Magna) [Reference III]:

NOEC 21 days =                > 0.032 mg/L

Rilpivirine had no toxic effects on survival and reproduction of Daphnia magna after the exposure period of 21 days up to the highest test concentration.

Fish:

Acute toxicity

No data available

Chronic toxicity

Fish early life stage test with Zebra fish (Brachydanio rerio) (guideline e.g. OECD 210) [Reference IV]:

NOEC 28 days =                > 0.020 mg/L

The NOEC was determined to be the test concentration of 20 μg/L, since up to and including this test concentration no toxic effect was observed on the eggs, larvae or fish. The overall LOEC was determined to be >20 μg/L. Thus Rilpivirine had no toxic effects on the early life stages of zebra fish up to its water solubility under the conditions of the test.

Other ecotoxicity data:

Activated sludge respiration inhibition test (guideline e.g. OECD 209) [Reference V]:

EC₅₀ 3h =      could not be calculated but were clearly higher than 1000 mg/L

NOEC 3h =   > 1000 mg/L

Rilpivirine had no significant inhibitory effect (≤15%) on the respiration rate of activated sludge after the incubation period of 3 hours at the limit test concentration of 1000 mg/L.

PNEC (µg/l) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor used. NOEC for the species Zebra fish (Brachydanio rerio) of > 20 µg/L has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.

PNEC = 20 µg/L / 10 = 2 µg/L

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.0009055837 / 2 = 0.00045279185 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1

Conclusion for environmental risk:

Use of Rilpivirine has been considered to result in insignificant environmental risk.

Degradation

Biotic degradation

Ready biodegradation

Rilpivirine Hydrochloride: The test item attained 5% biodegradation after 28 days and therefore cannot be considered to be readily biodegradable under the strict terms and conditions of OECD Guideline No. 301B (Reference IX).

Simulation studies: 

Aerobic degradation in aquatic sediment systems:

Rilpivirine was investigated for its aerobic degradation in a 100-day aquatic sediment test, according to OECD 308 [Reference VIII]:

The route and rate of degradation of Rilpivirine in two aquatic systems (river and pond) under aerobic conditions were investigated at 20 °C in the dark.

The rates of dissipation (DT50, DT90) of Rilpivirine from the water phase and the entire system were calculated using first order kinetics and the Origin calculation software. All calculated DT50 and DT90 values are summarized in the following table:

The majority of the radioactivity found in the sediments was extractable, with values up to 90.0% of applied radioactivity for the river and 89.7% for the pond system. Non-extractable residues accounted for up to 12.7% of applied radioactivity for the river and 14.4% for the pond system throughout the study. Organic matter fractionation of the bound residues showed that the majority of the radioactivity was associated with the insoluble fraction (humin).

Radioactive carbon dioxide increased slightly from day 28 onwards but not exceed a mean amount of 1.2% in both systems. No other organic volatile compounds were formed at any time point during the study (<0.1% of applied).

A few minor metabolites were formed in the sediments, but none individually exceeded 3% of the applied radioactivity in either aquatic system.

In aerobic aquatic systems, Rilpivirine rapidly dissipated from the water phase by adsorption to the sediment. Once in the sediment, Rilpivirine was only slowly degraded. Some 14CO2 production and the formation of bound residues were observed.

Conclusion for degradation:

Rilpivirine is potentially persistent.

Abiotic degradation

Hydrolysis: -

Photolysis: -

Bioaccumulation

Partition coefficient octanol/water:

The partition coefficient octanol/water was determined using guideline OECD 123. [Reference VI]

Log Pow= 4.66 at 25°C using the slow stirring method.

pH = min/6.98 – max 8.76

Bioconcentration factor (BCF):

The bioconcentration and depuration characteristics of Rilpivirine in the Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) in a flow through system were examined according to OECD 305 [Reference VII].

BCF_low dose = 137.2

BCF_high dose = 125.6

The BCF –values indicate that Rilpivirine did not bioaccumulate in the rainbow trout.

Conclusion for bioaccumulation: Rilpivirine has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

-

PBT/vPvB assessment

	PBT-criteria	Results for Rilpivirine
Persistence	Half-life in freshwater: DT50 > 40 days Half-life in sediment: DT50 > 120 days	DT50 total system - river 307 days - pond 321 days
Bioaccumulation	BCF > 2000	BCFlow dose = 137.2 BCFhigh dose = 125.6
Toxicity	Chronic NOEC < 10 µg/L	NOEC algae = > 0.022 mg/L NOEC daphnia = > 0.032 mg/L NOEC fish = > 0,020 mg/l

Conclusion for PBT-assessment: Rilpivirine should not be regarded as PBT/vPvB substance.

References

1. ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm

2. Höger S., TMC 278 (R278474): Toxicity to Scenedesmus subspicatus in a 72-Hour Algal Growth Inhibition Test (OECD 201); Harlan Laboratories Study B79356; JNJ Study RMD1020; December 10, 2008.

3. Höger S., TMC 278 (R278474): Effect on Survival and Reproduction of Daphnia magna in a Semi-Static Test iver Three Weeks (OECD 211); Harlan Laboratories Study B79378; JNJ Study RMD1021; December 10, 2008.

4. Peither A., TMC 278 (R278474): Toxic Effects to Zebra fish (Brachydanio rerio) in an Early Life Stage Toxicity Test (OECD 210); Harlan Laboratories Study B79391; JNJ Study RMD1022; January 9, 2009.

5. Seyfried B., TMC 278 (R278474): Toxicity to Activated Sludge in a Respiration Inhibition Test (OECD 209); RCC Study Number B79345; JNJ Study RMD1019; October 20, 2008.

6. Weissenfeld M., TMC278: Slow Stirring Method for the Determination of the Partition Coefficient (1-Octanol / Water) (OECD 123); Harlan Laboratories Study D29255; JNJ Study RMD1149; July 19, 2011.

7. Burri R., Bioconcentration: flow-through fish test in the Rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) (OECD 305); Harlan Laboratories Study B79413; JNJ Study RMD1023; February 20, 2009.

8. Fahrbach M., Route and Rate of Degradation in Aerobic Aquatic Sediment Systems (OECD 308); Harlan Laboratories Study B79323; JNJ Study RMD1017; September 30, 2009.

9. Best N. M., Rilpivirine Hydrochloride (TMC278): Assessment of Ready Biodegradability; CO2 Evolution Test (OECD 301B); Labcorp Early Development Laboratories Ltd Study number TD85VM; JNJ Study RMD1281; July 1, 2021.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Dispergerbar tablett

Vit till nästan vit, rund, 6,5 mm, märkt "TMC" på den ena sidan och "PED" på den andra sidan.