Behandling av vuxna patienter med klinisk diagnos på lindrig kognitiv störning och lindrig demens på grund av Alzheimers sjukdom (tidig symtomatisk Alzheimers sjukdom) som är icke-bärare eller heterozygota bärare av apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) med bekräftad amyloidpatologi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• MR-fynd innan påbörjad behandling som visar tidigare intracerebral blödning, fler än 4 mikroblödningar, kortikal superficiell sideros eller vasogent ödem (ARIA-E), eller andra fynd som tyder på cerebral amyloid angiopati (CAA)
  (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter med blödningsrubbningar som inte är under adekvat kontroll.

• Behandling ska inte inledas hos patienter som får pågående antikoagulantiabehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Svår vitsubstanssjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter med dåligt kontrollerad hypertoni.

• Tillstånd som gör att MR-bedömning inte är möjligt, inklusive klaustrofobi eller förekomst av metallimplantat (ferromagnetiska) implantat/pacemaker.

Behandling ska sättas in av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av Alzheimers sjukdom (AD) med snabb tillgång (schemalagda undersökningar och icke-planerade sådana) till magnetresonanstomografi (MR). Donanemab ska administreras under överinseende av ett multidisciplinärt team utbildade i detektion, övervakning och behandling av amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA) och med erfarenhet av att upptäcka och hantera infusionsrelaterade reaktioner (IRR).

Patienter som behandlas med donanemab måste få patientkortet och informeras om riskerna med donanemab (se även bipacksedeln).

ApoE ε4-test

ApoE ε4-genotyp ska bestämmas med ett CE-märkt test för in vitro-diagnostik (IVD) avsett för detta ändamål. Om sådant CE-märkt IVD inte är tillgängligt ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt5.1).

Testning för ApoE ε4-status ska utföras innan behandling med donanemab sätts in för att värdera risken för att utveckla ARIA (se avsnitt Indikationer och Varningar och försiktighet). Före testning ska patienten få rådgivning och lämna sitt samtycke enligt nationella eller lokala riktlinjer.

Dosering

Förekomst av beta-amyloidpatologi förenlig med AD ska bekräftas med ett validerat test (t.ex. positronemissionstomografi (PET-skanning), cerebrospinalvätska (CSV) eller annat lämpligt test).

Donanemab ska administreras var 4:e vecka. Den rekommenderade första dosen av donanemab är 350 mg, 700 mg för den andra dosen, 1050 mg för den tredje dosen, följt av 1400 mg var 4:e vecka.

Behandling ska pågå tills amyloida plack har eliminerats (t.ex. vid månad 6 eller 12, se avsnitt Farmakodynamik) och detta har bekräftats med en validerad metod. Den maximala behandlingslängden är 18 månader, vilket inte ska överskridas även om borttagning av amyloida plack inte bekräftas.

Nytta-riskförhållandet för behandlingen ska utvärderas med jämna mellanrum på individuell basis och ta hänsyn till sjukdomsprogressionens hastighet.

Om patienterna progredierar till måttlig AD, överväg att avbryta behandlingen innan den längsta behandlingstiden på 18 månaderna har löpt ut.

Missad dos

Om en infusion missas ska administreringen så snart som möjligt återupptas var 4:e vecka med samma dos.

Övervakning, behandlingsavbrott eller utsättning vid amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA)

Donanemab kan orsaka ARIA i form av ARIA med ödem (ARIA-E), vilket kan ses på MR som hjärnödem eller effusioner i sulci, samt ARIA med hemosiderinutfällning (ARIA-H), som inkluderar mikroblödning och kortikal superficiell sideros. Förutom ARIA har intracerebral blödning större än 1 cm i diameter iakttagits hos patienter som behandlats med donanemab.

En MR-undersökning av hjärnan ska nyligen ha utförts (inom 6 månader) innan behandling med donanemab sätts in för utvärdering av befintliga ARIA. MR ska utföras före den andra dosen (månad 1), före dos tredje dosen (månad 2), före fjärde dosen (månad 3), och före den sjunde dosen (månad 6). Ytterligare en MR-undersökning ska genomföras vid ett års behandling (före den tolfte dosen) hos patienter med ARIA-riskfaktorer såsom apolipoprotein E ε4 (APOE ε4) heterozygoter och/eller patienter med tidigare ARIA-händelser under behandlingen. Om en patient någon gång under behandlingen får symtom som tyder på ARIA ska en klinisk utvärdering utföras som innefattar MR-undersökning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommendationer för behandlingsavbrott och utsättning hos patienter med ARIA-E och ARIA-H finns i tabell 1.

Tabell 1: Dosrekommendationer för patienter med ARIA-E och ARIA-H

Kliniska symtom	Allvarlighetsgrada av ARIA-E och ARIA-H på MR
	Lindrig	Medelsvår	Svår
Asymtomatisk	Överväg uppehåll i behandlingen	Avbryt behandlingen	Sätt ut behandling permanent
Symtomatisk	Avbryt behandlingen	Avbryt behandlingen	Sätt ut behandling permanent

^aSe tabell 2 för klassificering av allvarlighetsgraden för ARIA vid MR-undersökning

Vid asymtomatisk lindrig ARIA ska uppehåll i behandlingen övervägas baserat på radiologiska egenskaper hos ARIA, antalet ARIA-episoder och patientens kliniska tillstånd. Vid asymtomatisk medelsvår ARIA och vid symtomatisk ARIA (lindrig/medelsvår), gör uppehåll i behandlingen tills MR-undersökning visar radiologisk läkning (ARIA-E) eller stabilisering (ARIA-H), och eventuella symtom har gått tillbaka. Uppföljande MR för att bedöma läkning (ARIA‑E) eller stabilisering (ARIA‑H) ska utföras 2‑4 månader efter det första konstaterandet. Beslut om huruvida behandlingen ska återupptas eller sättas ut permanent efter läkning av ARIA-E och stabilisering av ARIA-H ska fattas grundat på klinisk bedömning och omvärdering av riskfaktorer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Understödjande rutinbehandling, som innefattar kortikosteroider, kan övervägas vid ARIA-E (se avsnitt Biverkningar).

I händelse av radiologisk eller symtomatisk svår ARIA-E eller ARIA-H ska behandling med donanemab sättas ut permanent.

Donanemab ska också sättas ut permanent efter kliniskt svår ARIA-E, svår ARIA-H, eller intracerebral blödning större än 1 cm.

Kliniskt omdöme ska användas vid övervägandet att fortsätta dosering till patienter med återkommande ARIA. Behandling med donanemab ska avbrytas efter återkommande symptomatisk eller återkommande radiologiskt medelsvåra eller svåra ARIA-händelser.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Dosen behöver inte justeras för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av donanemab för barn för behandling av Alzheimers sjukdom.

Administreringssätt

Donanemab är endast avsett för intravenöst bruk. Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk. Utspädd lösning ska administreras under minst 30 minuter. Patienterna ska observeras i minst 30 minuter efter infusionen. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Program för kontrollerad tillgänglighet

För att en främja säker och effektiv användning av donanemab ska alla patienter inleda behandling via ett centralt registreringssystem som införs som en del av ett program för kontrollerad tillgänglighet.

Utbildningsmaterial

Förskrivare ska vara insatta i utbildningsmaterialet som har utarbetats för upptäckt och behandling av ARIA och diskutera nyttan och riskerna med donanemabbehandling med patienten/vårdaren. MR-undersökningar och tecken eller symtom på biverkningar samt när man behöver söka vård måste också diskuteras med patienten. Patienten får ett patientkort och uppmanas att alltid ha kortet med sig.

Amyloid-betapatologi

Amyloid-betapatologi måste bekräftas med lämpligt test innan behandling sätts in.

Amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA)

I allmänhet förekommer ARIA-H i samband med en förekomst av ARIA-E.

ARIA var en mycket vanlig observation i kliniska studier av donanemab. ARIA uppträder vanligen tidigt under behandlingen och är för det mesta asymtomatiska. Symtom som rapporterats i samband med ARIA kan inkludera huvudvärk, förvirring, illamående, kräkningar, ostadighet, yrsel, darrningar, synstörningar, talstörningar, försämrad kognitiv funktion, medvetandeförändring och krampanfall. Symtom förknippade med ARIA försvinner vanligtvis med tiden (se avsnitt Biverkningar). Efter en initial ARIA-händelse är det mycket vanligt med ARIA-återfall vid återupptagande av behandlingen med donanemab, 24,3% hos patienter med ARIA-E och 35,9 % för patienter med ARIA-H (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga fall av ARIA har observerats och vissa har haft dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). ARIA kan detekteras med MR. Vid MR kan ARIA-E vara övergående medan ARIA-H kan kvarstå och stabiliseras radiologiskt.

De flesta ARIA-händelserna observerades inom 24 veckor efter behandlingsstart. De flesta svåra ARIA-händelserna inträffade inom 12 veckor efter behandlingsstart. Möjlighet att undersöka med MR ska finnas tillgänglig under hela behandlingstiden med donanemab. Med tanke på de riskfaktorer som finns löper patienter som är lämpliga för anti-amyloidbehandling också risk för spontan ARIA. ARIA ska betraktas som möjlig orsak för neurologiska symtom.

Vid beslut att sätta in behandling med donanemab ska nyttan med donanemab för behandling av AD och den potentiella risken för allvarliga biverkningar associerade med ARIA övervägas (se avsnitt Biverkningar).

MR-övervakning av ARIA

MR-undersökning av hjärnan innan behandling sätts in och schemalagda MR-undersökningar rekommenderas (se avsnitt Dosering). Ökad klinisk vaksamhet avseende ARIA rekommenderas under de första 24-veckornas behandling med donanemab.

Om en patient upplever symtom som tyder på ARIA (se avsnitt Biverkningar) ska en klinisk bedömning utföras som innefattar ytterligare MR-undersökning (se avsnitten Dosering och stycket ”Amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA)”).

Rekommendationer för behandlingsavbrott och utsättning hos patienter med ARIA

Om symtom på ARIA-H uppträder föreligger de ofta samtidigt med ARIA-E och behandlas på samma sätt som ARIA-E.

Rekommendationer för behandlingsavbrott och utsättning hos patienter med ARIA-E och ARIA-H finns i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Donanemab ska sättas ut permanent vid svår ARIA-E, svår ARIA-H, intracerebral blödning större än 1 cm eller återkommande symptomatiska eller radiologiskt medelsvåra eller svåra ARIA-händelser.

Radiologisk svårighetsgrad

Den radiologiska svårighetsgraden vid ARIA associerad med donanemab har klassificerats enligt kriterierna i tabell 2.

Tabell 2: Klassificeringskriterier för ARIA enligt MR

ARIA-typ	Radiologisk svårighetsgrad
	Lindrig	Medelsvår	Svår
ARIA‑E	FLAIR-hyperintensitet begränsad till vit substans i sulcus och/eller cortex/subcortex på ett ställe <5 cm.	FLAIR-hyperintensitet 5 till 10 cm i den största enskilda dimensionen, eller på mer än 1 involverat ställe som vart och ett mäter <10 cm.	FLAIR-hyperintensitet >10 cm med associerad gyrussvullnad och utplåning av sulcus. En eller flera separata/oberoende engagerade ställen kan observeras.
ARIA-H mikroblödning	≤4 nya mikroblödningar	5–9 nya mikroblödningar	≥10 nya mikroblödningar
ARIA-H kortikal superficiell sideros	1 nytt eller ökning av fokalt område med kortikal superficiell sideros	2 nya eller ökade fokala områden med kortikal superficiell sideros	>2 nya eller ökade fokala områden med kortikal superficiell sideros

Förkortningar: FLAIR = Fluid-Attenuated Inversion Recovery;
ARIA-E = amyloidrelaterade avbildningsavvikelser -ödem/effusioner;
ARIA-H = amyloidrelaterade avbildningsavvikelser -blödning/hemosiderutfällning

ApoE ε4-bärarstatus och risk för ARIA

ApoE ε4-bärare har högre frekvens (homozygoter mer än heterozygoter) av ARIA-E och ARIA-H, inklusive allvarlig och symtomatisk ARIA, än icke-bärare. Donanemab är inte indicerat till patienter som är ApoE ε4- homozygoter (se avsnitt Indikationer). Testning för ApoE ε4-bärarstatus ska utföras innan behandling inleds för bedömning av risken att utveckla ARIA (se avsnitt Dosering). Före testning ska förskrivande läkare informera patienten om risken för ARIA vid olika genotyper.

Ökad intracerebral blödningsrisk

Försiktighet ska iakttas vid övervägandet av användning av donanemab till patienter med riskfaktorer för intracerebral blödning.

Intracerebrala blödningar som överstiger 1 cm i diameter, inklusive fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som behandlats med donanemab (se avsnitt Biverkningar).

Samtidig antitrombotisk behandling

Användning av antitrombotiska läkemedel (acetylsalicylsyra, andra trombocythämmande medel eller antikoagulantia) var tillåtet vid studiestart i kliniska prövningar med donanemab. Majoriteten av exponeringarna för antitrombotiska läkemedel var acetylsalicylsyra.

Patienter som fick donanemab och ett antitrombotiskt läkemedel (acetylsalicylsyra, andra trombocythämmande medel eller antikoagulantia) visade ingen ökad frekvens av ARIA. Antalet händelser och den begränsade exponeringen för andra antitrombotiska läkemedel än acetylsalicylsyra begränsar definitiva slutsatser om risken för ARIA eller intracerebral blödning hos patienter som tar antitrombotiska läkemedel.

Eftersom intracerebrala blödningar större än 1 cm i diameter har observerats hos patienter som tar donanemab och hos patienter som får antitrombotiska läkemedel under donanemabbehandlingen ska extra försiktighet iakttas om administrering av antitrombotika eller ett trombolytiskt medel (t.ex. vävnadsplasminogenaktivator) övervägs till en patient som redan behandlas med donanemab:

• Om antikoagulation måste påbörjas under behandling med donanemab (t.ex. i händelse av arteriell trombos, akut lungemboli eller andra livshotande indikationer) ska donanemab temporärt avbrytas. Donanemab kan återinsättas om antikoagulation inte längre är medicinskt indicerat. Samtidig användning av acetylsalicylsyra och annan trombocythämmande behandling är tillåten.

• Exponering för trombolytiska medel inom de kliniska studierna var begränsad, men rimligtvis finns det en möjlig risk för allvarlig intrakraniell blödning vid samtidig användning av trombolytika. Användning av trombolytiska medel ska undvikas utom vid omedelbart livshotande indikationer utan andra behandlingsalternativ (t.ex. lungemboli med hemodynamisk påverkan) när fördelarna kan överväga riskerna. Nyttan och riskerna med behandlingen ska övervägas individuellt av specialistläkaren och patienten.

ARIA kan orsaka fokala neurologiska bortfall som kan likna ischemisk stroke. Läkare som behandlar ischemisk stroke ska överväga om sådana symtom skulle kunna bero på ARIA innan trombolytisk behandling sätts in till en patient som behandlas med donanemab. MR eller identifiering av kärlocklusion kan göra det lättare att avgöra om ischemisk stroke snarare än ARIA är orsaken och ge vägledning om trombolys eller trombektomi är lämpligt.

Behandling med donanemab ska inte påbörjas hos patienter som får pågående antikoagulantiabehandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Andra riskfaktorer för ARIA och intracerebral blödning

I de kliniska prövningarna av donanemab har säkerheten för donanemab inte fastställts hos patienter där MR-undersökning före behandling visar på ARIA-E, fler än 4 mikroblödningar, mer än ett område med kortikal superficiell sideros, svår vitsubstanssjukdom eller intracerebral blödning större än 1 cm (se avsnitt Kontraindikationer).

En högre frekvens ARIA har också observerats hos patienter med cerebral mikroblödning och/eller kortikal superficiell sideros före behandlingen. Donanemab är kontraindicerat till patienter med kortikal superficiell sideros och till patienter med fler än 4 mikroblödningar innan påbörjad behandling (se avsnitt Kontraindikationer).

Förekomsten av en ApoE ε4-allel är förknippad med CAA, tillstånd med ökad risk för intracerebral blödning.

Individuell nytta-risk baserad på tau-patologi

Nytta-risk-förhållandet kan bero på nivån av tau vid baslinjen. Numeriskt högre effekt har observerats hos patienter med lågt–medelhögt tau jämfört med högt tau (se avsnitt Farmakodynamik). Den kliniska effekten hos patienter utan eller med mycket låga tau-nivåer har inte fastställts. Resultaten av tau-mätningar, om sådana utförts, ska beaktas i nytta/risk-diskussionerna för den enskilda patienten.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner är en vanlig biverkning vid administrering av donanemab (se avsnitt Biverkningar). Dessa reaktioner kan i mindre vanliga fall bli allvarliga eller livshotande och/eller leda till anafylaxi. De uppträder vanligtvis under infusionen eller inom 30 minuter efter infusionen. Tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner kan vara erytem, frossa, illamående, kräkningar, svettning, huvudvärk, tryck över bröstet, dyspné och förändrat blodtryck.

Administreringen av donanemab ska omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in vid allvarliga infusionsrelaterade reaktioner eller enligt klinisk rutin.

Immunogenicitet

I placebokontrollerade kliniska studier utvecklade 88,1 % av de patienter som behandlades med donanemab antikroppar mot läkemedlet (ADA) och samtliga patienter med ADA hade neutraliserande antikroppar. Alla patienter med infusionsrelaterade reaktioner hade antikroppar (ADA). Högre ADA-titer var förknippad med högre incidens av infusionsrelaterade reaktioner/omedelbara överkänslighetshändelser.

Patienter som uteslöts från kliniska prövningar (se även avsnitt Farmakodynamik)

Patienter med Downs syndrom kan ha en högre frekvens av CAA och ARIA. Patienter med Downs syndrom har inte studerats i kliniska prövningar med donanemab. Säkerheten och effekten av donanemab hos dessa patienter är inte känd.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 46 mg natrium per dos på 1400 mg, motsvarande 2 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Vid beredning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, varierar mängden natrium som spädningsvätskan innehållande natriumklorid bidrar med, från 53 mg (för en dos på 350 mg som späds till 10 mg/ml) till 956 mg (för en dos på 1400 mg som späds till 4 mg/ml), motsvarande 3‑48 % av WHO:s högsta rekommenderat dagliga intag. Detta tillkommer utöver den mängd som läkemedlet bidrar med.

Polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller 16 mg polysorbat 80 i varje dos på 1400 mg, vilket motsvarar cirka 0,23 mg/kg. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Inga interaktionsstudier har utförts. Inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner förväntas baserat på donanemabs egenskaper.

ARIA-H och intracerebrala blödningar större än 1 cm i diameter har observerats hos patienter som tar donanemab. Försiktighet bör därför iakttas när man överväger administrering av antitrombotiska läkemedel eftersom risken för intracerebrala blödningar med donanemab kan vara förhöjd (se avsnitt Kontraindikationer och avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av donanemab till gravida kvinnor. En sammanvägd bedömning tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av donanemab under graviditet.

Det är okänt om donanemab utsöndras i bröstmjölk. Man vet att humant immunglobulin G (IgG) utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter förlossningen och kort därefter sjunker till låga koncentrationer. En risk för spädbarn som ammas kan därför inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan användning av donanemab under amning övervägas, endast om det är kliniskt nödvändigt.

Det finns inga data om effekten av donanemab på människans fertilitet. Inga djurstudier har utförts för att testa donanemab avseende potentiell nedsatt fertilitet.

Donanemab har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner om neurologiska bortfall uppstår, t.ex. synstörningar, medvetandeförändringar och krampanfall (avsnitt Varningar och försiktighet).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en placebokontrollerad pivotal studie vilken inkluderade patienter med lindrig kognitiv störning på grund av Alzheimers sjukdom och lindrig Alzeheimers sjukdom (se avsnitt Farmakodynamik) fick totalt 853 vuxna deltagare minst en dos donanemab. Av dessa omfattades 710 deltagare av indikationen (heterozygoter och icke-bärare av ApoE ε4).

Baserat på ApoE ε4-bärarstatus var 29,9 % (255/853) av patienterna som behandlades med donanemab icke-bärare, 53,0 % (452/853) var heterozygota och 16,8 % (143/853) var homozygota. Förutom när det gällde ARIA-händelser var säkerhetsprofilen likartad för samtliga genotyper.

De oftast rapporterade biverkningarna var ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) och huvudvärk (14,6 %). De viktigaste allvarliga biverkningarna var: Allvarlig ARIA-E (1,3 %), allvarlig ARIA-H (0,3 %) och allvarlig överkänslighet, inklusive infusionsrelaterade reaktioner (0,4 %). Anafylaktisk reaktion var en mindre vanlig biverkning (0,4 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar i kliniska studier av donanemab (tabell 3) redovisas enligt MedDRA:s indelning av organsystem. För varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens, med de vanligaste reaktionerna först. Frekvenskategorin för respektive reaktion följer följande princip: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 3. Biverkningar

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	ARIA-Ea,b ARIA-Ha,b       Mikroblödning       Superficiell sideros Huvudvärk	Intrakraniell blödningc
Magtarmkanalen		Illamående kräkningar
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer		Infusionsrelaterad reaktiond Överkänslighet	Anafylaktisk reaktion

^a Enligt MR-undersökning.

^b Symtomen kan vara huvudvärk, förvirring, illamående, kräkningar, ostadighetskänsla, yrsel, tremor, synstörningar, talstörningar, försämrad kognitiv funktion, förändrat medvetande och krampanfall.

^c Inkluderar subduralt hematom, subarachnoidal blödning, cerebral blödning, hemorragisk stroke och cerebrovaskulär händelse.

^d Tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighet kan vara erytem, frossa, illamående, kräkningar, svettning, huvudvärk, trånghet i bröstet, dyspné och förändrat blodtryck.

Beskrivning av valda biverkningar

Amyloidrelaterade avbildningsavvikelser hos populationen som omfattas av indikationen

I den pivotala placebokontrollerade studien där donanemab administrerades med en doseringsregim på 700 mg var 4:e vecka under de första 3 doserna, och därefter 1400 mg var 4:e vecka, observerades ARIA (ARIA-E eller ARIA-H) hos 33 % (234/710) av patienterna som var heterozygoter och icke-bärare av ApoE ε4 och behandlades med donanemab, jämfört med hos 13,5 % (98/728) av patienterna som var heterozygoter och icke-bärare av ApoE ε4 vilka fick placebo. Allvarliga ARIA-händelser rapporterades hos 1,4 % (10/710) av patienterna som behandlades med donanemab. Fall av ARIA med dödlig utgång orsakad av donanemab var mindre vanliga i den pivotala studien (0,4 %, tre patienter). Kliniska symtom associerade med ARIA-E gick tillbaka hos cirka 80 % av patienterna. ARIA-E-symtom kan vara huvudvärk, förvirring, illamående, kräkningar, ostadighetskänsla, yrsel, tremor, synstörningar, talstörningar, försämrad kognitiv funktion, förändrat medvetande och krampanfall.

ARIA-E observerades hos 20,6 % (146/710) av patienterna som var heterozygoter och icke-bärare av ApoE ε4 och behandlades med donanemab jämfört med hos 1,8 % (13/728) av patienterna som fick placebo. Maximal radiologisk svårighetsgrad vid ARIA-E var lindrig hos 6,2 % (44/710) av patienterna, medelsvår hos 12,7 % (90/710) av patienterna och svår hos 1,4 % (10/710) av patienterna. Symtomatisk ARIA-E rapporterades hos 5,6 (40/710) % av patienterna som behandlades med donanemab i den pivotala studien. Mediantiden till läkning av ARIA-E var cirka 8,3 veckor. Av de donanemabbehandlade patienterna med ARIA-E fick cirka 24,3 % (35/144) flera episoder av ARIA-E.

ARIA-H observerades hos 27,6 % (196/710) av patienterna som var heterozygoter och icke-bärare av ApoE ε4 och behandlades med donanemab jämfört med hos 12,2 (89/728) % av patienterna som fick placebo. Maximal radiologisk svårighetsgrad vid ARIA-H var lindrig hos 14,4 (102/710) % av patienterna, medelsvår hos 5,5 % (39/710) av patienterna och svår hos 7,6 % (54/710) av patienterna. Symtomatisk ARIA-H rapporterades hos 1,1 % (8/710) av patienterna som behandlades med donanemab jämfört med hos 0,3 % (2/728) av patienterna som fick placebo. Isolerad ARIA-H (dvs. ARIA-H hos patienter som inte hade ARIA-E) observerades hos 12,4 % (88/710) av patienterna som behandlades med donanemab jämfört med hos 11,5 % (84/728) som fick placebo. Av de donanemab-behandlade patienterna med ARIA-H fick cirka 35,9 % (70/195) flera episoder av ARIA-H.

Majoriteten av de första radiologiska ARIA-händelserna i de placebokontrollerade studierna utvecklades tidigt under behandlingen (inom 24 veckor efter behandlingsstarten), dock kan ARIA förekomma när som helst och patienterna kan drabbas av flera än en episod.

Understödjande rutinbehandling, inklusive kortikosteroider, kan övervägas vid ARIA-E, men behandlingens effektivitet har inte fastställts.

Intrakraniell blödning hos populationen som omfattas av indikationen

Intrakraniell blödning rapporterades hos 1,4 % (10/710) av patienterna var ApoE ε4 hetereozygoter och icke-bärare av efter behandling med donanemab jämfört med hos 0,8 % (6/728) av patienterna som fick placebo. Hos dessa observerades intracerebral blödning större än 1 cm hos 0,4 % (3/710) efter behandling med donanemab och hos 0,3 % (2/728) efter placebo. En deltagare som hade kortikal superficiell sideros vid baslinjen och som behandlades med donanemab i den pivotala studien utvecklade dessutom dödlig ARIA-H med samtidig intracerebral blödning.

ApoE ε4-bärarstatus och risk för ARIA

I den pivotala studien var den totala incidensen av ARIA lägre hos icke-bärare av ApoE ε4 (24,7 % donanemab jämfört med 12,0 % placebo) och heterozygoter (37,6 % donanemab jämfört med 14,1 % placebo) än hos homozygoter (55,9 % donanemab jämfört med 21,9 % placebo). Bland patienter som behandlades med donanemab förekom ARIA-E hos 15,7 % av icke-bärare av ApoE ε4 och 23,2 % av heterozygoterna jämfört med 41,3 % av homozygoterna. Symtomatisk ARIA-E förekom hos 3,9 % av icke-bärare av ApoE ε4 och 6,6 % av heterozygoterna jämfört med 8,4 % av homozygoterna. ARIA-H förekom hos 18,8 % av icke-bärare av ApoE ε4 och 32,5 % av heterozygoterna jämfört med 50,3 % av homozygoterna. Symtomatisk ARIA-H förekom hos 0,4 % av icke-bärare och 1,5 % av heterozygoterna jämfört med 1,4 % av homozygoterna. Allvarlig ARIA förekom hos 0,8 % av icke-bärare och 1,8 % av heterozygoterna jämfört med 2,8 % av homozygoterna.

Infusionsrelaterade reaktioner hos populationen som omfattas av indikationen

I den pivotala placebo-kontrollerade studien observerades infusionsreaktioner hos 8,3 % av patienterna som behandlades med donanemab jämfört med hos 0,4 % av patienterna som fick placebo. Anafylaktisk reaktion rapporterades som mindre vanlig biverkan (0,4 %). Allvarliga infusionsreaktioner eller överkänslighet förekom hos 0,4 % av patienterna som behandlades med donanemab jämfört med hos 0,1 % av patienterna som fick placebo.

Alla patienter med infusionsrelaterade reaktioner hade antikroppar (ADA). Högre ADA-titer var förknippad med högre incidens av infusionsrelaterade reaktioner/omedelbara överkänslighetshändelser.

Majoriteten av infusionsreaktionerna och överkänslighetsreaktionerna har inträffat under de första 4 doserna av donanemab, även om de kan inträffa när som helst. Infusionsrelaterad reaktion, IRR (3,5 %), överkänslighet (0,6 %) och anafylaktisk reaktion (0,4 %) ledde till behandlingsavbrott hos patienter som behandlades med donanemab. Inga sådana händelser ledde till behandlingsavbrott i placebogruppen.

Återinsatt behandling ledde till efterföljande IRR/överkänslighetsreaktioner hos cirka 46,9 % av patienterna, oftast med samma svårighetsgrad och typ av symtom som vid de första tillfällena.

Profylaktiska läkemedel före infusionerna förhindrade inte att IRR återkom.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Engångsdoser på upp till 40 mg/kg (cirka 2 800 mg till en person som väger 70 kg) har administrerats.

ARIA-E utvecklades och gick tillbaka hos 2 av 4 patienter som fick denna dos. Vid överdosering kan MR-övervakning och stödjande behandling sättas in vid behov.

Verkningsmekanism

Donanemab är en monoklonal immunglobulin gamma 1-antikropp (IgG1-antikropp) med hög affinitet till en modifierad, N-terminal-trunkerad form av amyloid-beta (N3pE Aβ). N3pE Aβ finns i låga nivåer i hjärnans amyloidplack och detekteras inte i plasma och CSV. Donanemab binder till N3pE Aβ och underlättar avlägsnandet av placket via mikroglia-medierad fagocytos.

Farmakodynamisk effekt

Procentandelen donanemab-behandlade patienter som uppnådde borttagning av amyloid (dvs. mindre än 24,1 centiloider) i studien TRAILBLAZER-ALZ 2 var 32,5 % vid vecka 24, 69,5 % vid vecka 52 och 80,8 % vid vecka 76 i populationen som omfattas av indikationen.

I pivotala studien TRAILBLAZER-ALZ 2 var skillnaden i förändringen, mellan donanemab och placebo, från amyloidnivå vid studiestart och vid vecka 76 statistiskt signifikant i populationen som omfattas av indikationen (-89,25 centiloider).

I studien TRAILBLAZER-ALZ 6 observerades en liknande minskning av amyloida plack vid vecka 24 för doseringsregimen 350/700/1050 mg och därefter 1400 mg var 4:e vecka, jämfört med doseringsregimen på 700 mg för de tre första infusionerna, därefter 1400 mg var 4:e vecka, som studerades i den pivotala studien.

Donanemabexponeringen minskade med ökande ADA-titer. En minskning av amyloid-beta påvisades oberoende av ADA-titer. Inget samband observerades mellan förekomsten av ADA och resultaten på iADRS och CDR-SB (se även avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Klinisk effekt och säkerhet

Fas III-studien TRAILBLAZER-ALZ 2

Säkerheten och effekten av donanemab har utvärderats i en fas III-studie (TRAILBLAZER-ALZ2). Studien var dubbelblind, placebokontrollerad och bestod av parallella grupper av patienter i åldern 60 till 85 år med tidig symtomatisk AD (lindrig kognitiv störning (MCI) på grund av AD eller lindrig AD-demens, MMSE-poäng 20–28) och tecken på amyloid-betapatologi bekräftad med PET-skanning. Deltagarna hade även tecken på patologisk tau-inlagring på PET-skanning med flortaucipir.

I denna studie randomiserades 1 736 patienter i förhållandet 1:1 till att få 700 mg donanemab var 4:e vecka för de första 3 doserna och därefter 1400 mg var 4:e vecka via intravenös infusion (N = 860) eller placebo (N = 876) i som mest 72 veckor totalt. 1 447 (83,4 %) patienter som omfattas av indikationen randomiserades. Doseringen fortsatte tills patienten avslutade studien eller amyloidplacken försvunnit, vilket definierades som en plackmängd understigande 25 centiloider vid två på varandra följande PET-undersökningar av amyloid eller en enda PET-undersökning som visade en placknivå på mindre än 11 centiloider. Uppskjuten dosering var tillåten vid behandlingsrelaterad ARIA. Om patienterna redan stod på behandling med (acetylkolinesterashämmare (AChEI) och/eller N-metyl-D-aspartathämmare, memantin) vid studiestarten kunde dessa behandlingar fortsätta. Symtomatiska behandlingar kunde läggas till eller ändras under studien enligt prövarens bedömning. I studien exkluderades patienter med befintlig ARIA-E, fler än 4 mikroblödningar, mer än ett område med kortikal superficiell sideros, intracerebral blödning >1 cm eller svår vitsubstanssjukdom.

Vid baslinjen var medelåldern (SD) 73 (6,2) år, med ett intervall på 59 till 86 år, medelvikten (SD) vid baslinjen var 71,7 kg (15,7), med en gradvis och progressiv förändring av minnesfunktionen under minst 6 månader och ett medelvärde (SD) för Mini-Mental State Examination (MMSE) på 22,29 (3,88). Vid baslinjen hade 59,4 % en MMSE-poäng <24. 57,4 % var kvinnor, 91,5 % vita, 5,7 % latinamerikaner, 6,0 % asiater och 2,3 % var svarta. Av det totala antalet randomiserade patienter var 29 % icke-bärare av ApoE ε4, 54 % var heterozygoter och 17 % homozygoter. 55,6 % av patienterna stod på AChEI och 20,3 % på memantin. 61,0 % av patienterna använde antingen AChEI eller memantin. Medelvärdet (SD) för amyloider på centiloidskalan var vid baslinjen 102,5 (34,5). 68,2 % och 31,8 % låg i kategorin lågt–medelhögt respektive högt tau. Totalt avbröt 24,7 % av patienterna behandlingen i studien. Av dessa deltog 29,3 % patienter i donanemab-armen och 20,1 % patienter i placeboarmen.

Det fanns två olika populationer för primäranalys baserat på tau-PET vid screeningen med flortaucipir: 1) en population med lågt–medelhögt tau och 2) en totalpopulation (med lågt–medelhögt plus högt tau).

Primärt effektmått var förändring av kognition och funktion enligt iADRS (integrated Alzheimers Disease Rating Scale) från baslinjen till vecka 76. iADRS är en integrerad skattning av kognition och daglig funktionsförmåga och består av delar från Alzheimers Disease Assessment Scale–Cognitive subscale (ADAS-Cog₁₃: poäng 0-85) och Alzheimer's Disease Cooperative Study– instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL: poäng 0-59), som mäter de viktigaste områdena under den kliniska utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Totalpoängen varierar från 0 till 144, där lägre poäng betyder sämre kognitiv och funktionell förmåga. Andra effektmått som mättes i studien var Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog₁₃ och ADCS-iADL.

Viktiga resultat från studien för populationen som omfattas av indikationen, i en post hoc-analys med en konservativ metod för hantering av saknade data presenteras i tabell 4 nedan.

För den totala populationen, med samma konservativa metod, var skillnaderna mellan donanemab och placebo i iADRS förändringen från baslinjen 2,38 (95 % KI 0,985; 3,782) och i CDR-SB förändring från baslinjen -0.61 (95 % CI: -0,850; -0,366). Effekten var likartad i den totala och den begränsade populationen som omfattas av indikationen.

Tabell 4: Resultat av effektanalys i donanemabstudien TRAILBLAZER‑ALZ 2 vecka 76, hos populationen som omfattas av indikationen (ApoE ε4 heterozygoter och icke-bärare) med konservativ metod för hantering av saknade data^a

Kliniskt effektmått	ApoE ε4 heterozygoter och icke-bärare
	Donanemab N=717	Placebo N=730
iADRS (MMRM)
Medelvärde vid baslinjen (SD)	104,35 (14,23)	103,48 (14,23)
LS medelförändring från baslinjen	-10,82	-13,47
Skillnad från placebo (95 % KI)	2,65 (1,04; 4,26)
CDR-SB (MMRM)
Medelvärde vid baslinjen (SD)	3,97 (2,10)	3,98 (2,08)
LS medelförändring från baslinjen	1,73	2,42
Skillnad från placebo (95 % KI)	-0,69 (-0,95; -0,43)
ADAS-Cog13 (MMRM)
Medelvärde vid baslinjen (SD)	28,53 (8,88)	29,14 (8,98)
LS medelförändring från baslinjen	5,67	7,03
Skillnad från placebo (95 % KI)	-1,35 (-2,19; -0,51)
ADCS-iADL (MMRM)
Medelvärde vid baslinjen (SD)	47,84 (7,90)	47,65 (7,97)
LS medelförändring från baslinjen (SE)	-4,91	-6,37
Skillnad från placebo (95 % KI)	1,46 (0,50; 2,42)

Förkortningar: ApoE ε4 = allel undertyp 4 i genen som kodar för apolipoprotein klass E; CDR-SB = Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes; KI = konfidensintervall; iADRS = integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale; LS = Minsta kvadrat; MMRM = mixed model for repeated measures; N = antal deltagare; SD = standardavvikelse

^a Analyser utförda i ITT-population (intent-to-treat) som inkluderade alla randomiserade deltagare; Post hoc-känslighetsanalyser med hjälp av konservativa metoder för hantering av saknade data (multipel imputering med ”jump to reference” (J2R) och ”copy increments in reference” metoder).

Population med lågt till medelhögt tau

I populationen med lågt till medelhögt tau (588 patienter som fick donanemab och 594 patienter som fick placebo), med användning av en konservativ metod för hantering av saknade data var den medelskillnaden mellan donanemab och placebo 3,15 (32,2 %) (95 % KI, 1,738;4,557) på iADRS och -0,61 (32,0 %) (95 % KI, -0,891; -0,330) på CDR-SB vid vecka 76.

Population med högt tau

I en post-hoc analys i high-tau-populationen (271 patienter på donanemab jämfört med 281 patienter på placebo), med användning av en konservativ metod för hantering av saknade data, var den genomsnittliga skillnaden mellan donanemab och placebo 0,41 (2,1 %) (95 % KI, -2,518;3,338) på iADRS och -0,54 (16,0 %) (95 % KI, -1,014; -0,066) på CDR-SB vid vecka 76.

Fas III-studie TRAILBLAZER-ALZ 6

Doseringsregimen för donanemab på 350/700/1050 mg, följt av 1400 mg var 4:e vecka, utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, fas IIIb multicenterstudie (TRAILBLAZER-ALZ 6) på vuxna med tidig symtomatisk Alzheimers sjukdom (MCI på grund av Alzheimers sjukdom eller mild Alzheimers sjukdom, MMSE-poäng 20 till 28 inklusive) och tecken på amyloid-beta-patologi bekräftad genom amyloid PET-skanning.

843 patienter randomiserades i förhållandet 1:1:1:1 till fyra doseringsregimer för donanemab under totalt 72 veckor, 700 mg för de tre första infusionerna, därefter 1400 mg var 4:e vecka (n=207), eller en av de tre alternativa doseringsregimerna (inklusive doseringsregimen: 350/700/1050 mg, följt av 1400 mg var 4:e vecka; n=212), med samma totala läkemedel administrerat i alla regimer.

Det primära effektmåttet i studien var andelen deltagare med någon förekomst av ARIA-E vid vecka 24. Resultaten visade att 14 % av patienterna som fick 350/700/1050 mg, följt av 1400 mg var 4:e vecka, jämfört med 24 % som fick 700/700/700 mg, följt av 1400 mg var 4:e vecka, hade en 41 % lägre relativ risk för ARIA-E vid vecka 24. Liknande minskningar av amyloida plack sågs vid 24 veckor i alla doseringsregimer.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för donanemab för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Donanemab är endast avsett för intravenös administrering.

Distribution

Efter intravenös dosering sker en bifasisk eliminering av donanemab. Central distributionsvolym är 3,36 l med 18,7 % interindividuell variabilitet. Perifer distributionsvolym är 4,83 l med 93,9 % interindividuell variabilitet. I en klinisk farmakologistudie var kvoten mellan koncentration i cerebrospinalvätska och serum cirka 0,2 %.

Metabolism

Donanemab är en monoklonal antikropp och förväntas brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG, varför det inte föreligger någon metabol hämning eller induktion av enzymatiska vägar. Donanemab förväntas inte metaboliseras av cytokrom P450-familjen av läkemedelsmetaboliserande enzymer som svarar för nedbrytning och eliminering av små molekyler och bör därför inte producera några aktiva metaboliter.

Eliminering

Halveringstiden för donanemab är cirka 12,1 dagar. Clearance för donanemab var 0,0255 l/tim (24,9 % interindividuell variabilitet).

Linjäritet/icke-linjäritet

Donanemab uppvisade en dosproportionell ökning och tidslinjäritet för exponering i serum inom dosintervallet 350 mg till 1400 mg.

Andra inneboende faktorer

Farmakokinetiken för donanemab påverkades inte av ålder (54–88), kön (55,0 % kvinnor) eller etnicitet (89,9 % vita, 6,3 % asiatiska, 2,9 % svarta och 0,3 % amerikansk ursprungsbefolkning eller övriga), baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Kroppsvikten (från 39 till 157 kg, medelvärde 74 kg) visade sig påverka både clearance och distributionsvolym, men de resulterande förändringarna tyder inte på att dosen behöver justeras.

Immunogenicitet

Clearance av donanemab ökade linjärt med log (ADA-titer). Denna ökning av clearance med titer resulterade i 17 % lägre AUCτ,ss och 31 % lägre läkemedelskoncentrationen före nästa dos (C_dal,ss) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Även om exponeringen för donanemab minskade med stigande ADA-titer var utvecklingen av ADA inte förknippad med sämre klinisk effekt av donanemab.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys påverkade inte nedsatt njur- eller leverfunktion farmakokinetiken för donanemab. Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Modellbaserade analyser av exponering-respons visade att behandling med donanemab var förknippad med en minskning av den kliniska nedgången på iADRS och CDR-SB. Ett samband mellan minskad mängd amyloid-betaplack från baslinjen och kliniskt lägre poäng på iADRS och CDR-SB observerades också.

Dessutom visades ett modellbaserat samband mellan donanemab-behandling och ARIA-E och riskfaktorer som ApoE ε4-genotyp, antal mikroblödningar vid baslinjen och förekomst av kortikal superficiell sideros vid baslinjen identifierades.

Under en behandlingsfri period började amyloid-PET-värdena öka med en medianhastighet på 2,80 centiloider/år.

I engångsdoser från 350 mg till 2800 mg (ungefär två gånger dosen på 1400 mg vid 70 kg kroppsvikt som studerades i den pivotala studien) och multipla doser på 350 till 1400 mg ökade exponeringen (C_max och AUC) proportionellt. Liknande exponering observerades för doseringsregimen av donanemab på 350/700/1050 mg, följt av 1400 mg var 4:e vecka, jämfört med doseringsregimen på 700 mg vid de tre första infusionerna, följt av 1400 mg var 4:e vecka, som fastställde klinisk effekt i den pivotala studien.

Konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa. Inga djurstudier har utförts för att testa donanemab för potentiell karcinogenicitet, gentoxicitet, reproduktionstoxicitet eller nedsatt fertilitet.

En sammanvägd bedömning av alla data, inklusive utvärdering av målbiologin (återfinns endast i Aβ-plack), produktens art (hög specificitet hos den monoklonala antikroppsmolekylen för målet, samt sammansättningen av naturligt förekommande aminosyror och monosackarider), verkningsmekanismen (fagocytisk eliminering av amyloidplack i CNS) och avsaknaden av effekt i toxikologistudierna, tyder på låg risk för reproduktionstoxicitet eller karcinogenicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 350 mg donanemab i 20 ml (17,5 mg/ml).

Donanemab är en rekombinant, monoklonal humaniserad antikropp framställd i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska à 20 ml innehåller 11,5 mg natrium och 4 mg polysorbat 80.

Förteckning över hjälpämnen

Citronsyra (E 330)

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumcitrat (E 331)

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Kisunla innehåller polysorbat 80. Polysorbater är kända för att öka extraktionshastigheten av di-(2-etylhexyl) ftalat (DEHP) från polyvinylklorid (PVC). Material som används för beredning och administrering av lösning för administrering av donanemab ska vara DEHP-fria.

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C) fram till användning.

Kan förvaras utanför kylskåp i som längst 3 dagar vid rumstemperatur (högst 25º C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas eller skakas.

Utspädd infusionslösning

Använd den färdigberedda lösningen omedelbart.

Om den inte används omedelbart ska lösningen förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C) i högst 72 timmar eller i rumstemperatur (upp till 25 °C) i högst 12 timmar, förutsatt att spädning har utförts med aseptisk teknik.

Förvaringstiden inkluderar den tid som åtgår för infusion.

Utspädd lösning får inte frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Kisunla innehåller polysorbat 80, varför lämpliga material för beredning och administrering måste användas (se avsnitt Blandbarhet). Donanemab infusionsvätska, lösning, ska beredas och administreras av kvalificerad sjukvårdpersonal med aseptisk teknik:

Donanemab ska tillåtas anta rumstemperatur i cirka 30 minuter före beredning.

Parenterala läkemedel ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering, när lösningen och behållaren så tillåter. Använd inte donanemab om det är grumligt eller om det finns synliga partiklar.

Efter spädning och beredning i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (se tabell 5), ges donanemab som intravenös infusion.

Tabell 5: Beredning av donanemab

Kisunla-dos (mg)	Kisunla-volym (ml)	Volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion (ml)	Slutlig volym utspädd lösning som ska infunderas (ml)	Slutlig koncentration av utspädd lösning (mg/ml)a
350 mg	20 ml	15 ml till 67,5 ml	35 ml till 87,5 ml	87,5 ml = 350 mg (4 mg/ml) till 35 ml = 350 mg (10 mg/ml)
700 mg	40 mlb	30 ml till 135 ml	70 ml till 175 ml	175 ml = 700 mg (4 mg/ml) till 70 ml = 700 mg (10 mg/ml)
1050 mg	60 mlc	45 ml till 202,5 ml	105 ml till 262,5 ml	262,5 ml = 1050 mg (4 mg/ml) till 105 ml = 1050 mg (10 mg/ml)
1400 mg	80 mld	60 ml till 270 ml	140 ml till 350 ml	350 ml = 1400 mg (4 mg/ml) till 140 ml = 1400 mg (10 mg/ml)

^a     slutlig koncentration på 4 mg/ml till 10 mg/ml

^b     2 injektionsflaskor Kisunla

^c     3 injektionsflaskor Kisunla

^d     4 injektionsflaskor Kisunla

Vänd försiktigt infusionspåsen upp och ner för att blanda.

Administrera den utspädda lösningen under minst 30 minuter. Administrera hela volymen infusionslösning.

Spola slangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, i slutet av infusionen.

Patienten ska observeras i minst 30 minuter efter infusionen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Lösningen är klar till opaliserande, färglös till svagt gul eller svagt brun med ett pH-värde på 5,5–6,5 och en osmolaritet på cirka 300 mOsm/l.