Anzupgo är indicerat för behandling av måttligt till svårt kroniskt handeksem (chronic hand eczema CHE) hos vuxna för vilka topikala kortikosteroider är otillräckliga eller olämpliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Anzupgo ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av kroniskt handeksem.

Dosering

Ett tunt lager Anzupgo ska appliceras två gånger dagligen på den drabbade huden på händer och handleder tills eksemet är obefintligt eller nästan obefintligt (se avsnitt Farmakodynamik). Det rekommenderas att krämen appliceras med jämna mellanrum, med cirka 12 timmars mellanrum

Vid återkommande tecken och symtom på CHE (skov) ska behandling två gånger dagligen av de drabbade områdena återupptas efter behov.

Behandlingen ska avbrytas om ingen förbättring ses efter 12 veckors kontinuerlig behandling.

Missad dos

Om en applicering missas ska krämen appliceras så snart som möjligt. Därefter ska appliceringen återupptas vid den ordinarie schemalagda tiden.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering rekommenderas för äldre patienter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Inga studier med Anzupgo har utförts på patienter med svårt nedsatt lever- eller njurfunktion. Dosjustering rekommenderas dock inte med tanke på den minimala systemiska exponeringen av topikalt applicerad delgocitinib (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Anzupgo hos barn och ungdomar i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Ingen data finns tillgänglig.

Administreringssätt

Anzupgo är endast avsedd för kutan användning. Ett tunt lager av Anzupgo ska appliceras på ren och torr hud på de drabbade områdena på händer och handleder. Patienter ska undvika att applicera andra topikala produkter omedelbart före och efter applicering av Anzupgo (se avsnitt Interaktioner). Samtidig applicering av mjukgörande medel inom 2 timmar före och efter applicering av delgocitinib har inte studerats.

Om någon annan applicerar krämen på patienten ska denna instrueras att tvätta händerna efter appliceringen.

Kontakt med ögon, mun eller andra slemhinnor ska undvikas. Vid kontakt med slemhinnor, skölj noga med vatten.

Icke-melanom hudcancer

Icke-melanom hudcancer (NMSC), främst basalcellscancer, har rapporterats hos patienter som behandlats med topikala JAK-hämmare. Periodisk hudundersökning av applikationsstället rekommenderas för alla patienter, särskilt för dem med riskfaktorer för hudcancer.

Hjälpämne med känd effekt

Bensylalkohol

Detta läkemedel innehåller 10 mg bensylalkohol (E 1519) i ett gram kräm.

Bensylalkohol kan orsaka allergiska reaktioner eller mild lokal irritation.

Butylhydroxianisol

Butylhydroxianisol (E 320) kan ge lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit) eller vara irriterande för ögon och slemhinnor.

Cetostearylalkohol

Cetostearylalkohol kan ge lokala hudreaktioner (t.ex. kontaktdermatit).

Inga kliniska interaktionsstudier har utförts med topikalt eller systemiskt administrerad delgocitinib (se avsnitt Farmakokinetik för in vitro interaktionsstudier). Med tanke på den begränsade metabolismen av delgocitinib, applicering på en begränsad kroppsyta (händer och handleder) och minimal systemisk exponering av topikalt applicerad delgocitinib är potentialen för interaktion med systemiska behandlingar låg.

Delgocitinib har inte utvärderats i kombination med andra topikala läkemedel och samtidig applicering på samma hudområde rekommenderas inte.

Det finns ingen eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditetsutfall) från användning av delgocitinib hos gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Anzupgo under graviditet.

Inga effekter på det ammade nyfödda barnet/spädbarnet förväntas eftersom systemexponeringen av delgocitinib hos den ammande kvinnan är försumbar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Anzupgo kan användas under amning.

När Anzupgo används under amning ska direktkontakt med bröstvårtan eller omgivande område undvikas efter applicering av krämen på händerna och/eller handlederna.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika direkt hudkontakt när man tar hand om ett spädbarn omedelbart efter applicering av Anzupgo på händerna och/eller handlederna.

Det saknas data om delgocitinibs effekt på människans fertilitet.

Baserat på fynd hos honråttor ledde oral administrering av delgocitinib till minskad fertilitet vid exponeringar som bedömdes ligga tillräckligt högt över exponeringen hos människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Djurstudier indikerade inga effekter avseende fertilitet hos hanar.

Anzupgo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var reaktioner på applikationsstället (1,0 %).

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 listas de biverkningar som observerades i kliniska studier. Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-systemets organklass och frekvens, med användning av följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 1      Biverkningar

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Reaktioner vid applikationsstället*

*Se Beskrivning av valda biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid applikationsstället

Under 16 veckor i de tre vehikelkontrollerade kliniska studierna rapporterades 9 reaktioner vid applikationsstället (inklusive smärta på applikationsstället, parestesi vid applikationsstället, pruritus vid applikationsstället och erytem vid applikationsstället) hos 1,0 % av patienterna som behandlades med delgocitinib kräm. 8 reaktioner vid applikationsstället var av lindrig svårighetsgrad och 1 var måttlig. 7 av 9 uppstod under den första behandlingsveckan. Inga reaktioner vid applikationsstället resulterade i behandlingsavbrott och mediantiden till utläkt reaktion var 3 dagar.

Händelsefrekvensen för reaktioner vid applikationsstället i den långvariga förlängningsstudien (0,56 händelser per 100 patientårs observation) var lägre än i de 16 veckor långa vehikelkontrollerade kliniska studierna (4,11 händelser per 100 patientårs observation).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga systemiska tecken på överdosering förväntas efter topikal applicering av Anzupgo med tanke på den minimala systemiska absorptionen av delgocitinib. Om för mycket kräm har applicerats kan överskottet torkas bort.

Verkningsmekanism

Delgocitinib är en pan-januskinas (JAK)-hämmare som är riktad mot aktiviteten hos alla fyra medlemmar i JAK-familjen av enzymer, bestående av JAK1, JAK2, JAK3 och tyrosinkinas 2 (TYK2) på ett koncentrationsberoende sätt.

Den hämning av JAK-STAT-vägen som delgocitinib orsakar i humana celler dämpar flera proinflammatoriska cytokiners signalering (däribland interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL‑23, granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF) och interferon (IFN)-α) som nedreglerar immun- och inflammationssvaren i celler med betydelse för patologin vid CHE.

Farmakodynamisk effekt

I en grundlig QT-studie på friska försökspersoner fanns det inga tecken på en QTc-förlängande effekt av oralt administrerat delgocitinib vid enstaka doser upp till 12 mg (cirka 200 gånger den humana exponeringen efter topikal applicering, baserat på C_max). Därför förväntas Anzupgo inte påverka hjärtats repolarisering under kliniska användningsförhållanden.

Dermala säkerhetsstudier

Kliniska studier på friska försökspersoner visade att delgocitinib kräm inte orsakade fototoxiska hudreaktioner eller fotoallergiska hudreaktioner.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten och effekten för delgocitinib kräm utvärderades i två pivotala randomiserade, dubbelblinda, vehikelkontrollerade studier med liknande design (DELTA 1 och DELTA 2). CHE definierades som handeksem som kvarstått i mer än 3 månader eller återkommit två gånger eller mer under de senaste 12 månaderna. Studierna omfattade 960 patienter som var 18 år eller äldre med måttligt till svårt CHE definierat som en poäng på 3 eller 4 i Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA‑CHE) (måttligt eller svårt) (se tabell 2) och en poäng för klåda på ≥ 4 enligt dagboken för handeksem (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) vid baslinjen. Lämpliga patienter hade tidigare svarat otillräckligt på topikala kortikosteroider eller var inte kandidater för topikala kortikosteroider (t.ex. på grund av betydande biverkningar eller säkerhetsrisker).

Tabell 2      Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

Svårighetsgrad enligt IGA-CHE	IGA-CHE-poäng	Tecken och intensitet
Obefintligt	0	Inga tecken på erytem, fjällning, hyperkeratos/lichenifiering, vesikelbildning, ödem eller fissurer
Nästan obefintligt	1	Knappt skönjbart erytem Inga tecken på fjällning, hyperkeratos/lichenifiering, vesikelbildning, ödem eller fissurer
Lindrigt	2	Minst en av följande: lätt men bekräftat erytem (rosa) lätt men bekräftad fjällning (mestadels små flagor) lätt men bekräftad hyperkeratos/lichenifiering och minst en av följande: spridda vesiklar, utan erosion knappt palpabelt ödem ytliga fissurer
Måttligt	3	Minst en av följande: tydligt skönjbart erytem (dov röd färg) tydligt skönjbar fjällning (grova flagor) tydligt skönjbar hyperkeratos/lichenifiering och minst en av följande: vesiklar i kluster, utan synlig erosion bekräftat ödem bekräftade fissurer
Svårt	4	Minst en av följande: markerat erytem (djup- eller klarrött) markerad och tjock fjällning markerad hyperkeratos/lichenifiering och minst en av följande: hög densitet av vesiklar med erosioner markerat ödem en eller flera djupa fissurer

I DELTA 1 och DELTA 2 applicerade patienterna antingen delgocitinib 20 mg/g kräm eller vehikelkräm två gånger dagligen på de drabbade områdena på händer och handleder under 16 veckor. Alla patienter som slutförde de två pivotala studierna var lämpliga som deltagare i långtids- och förlängningsstudien DELTA 3.

Effektmått

I DELTA 1 och DELTA 2 var det primära effektmåttet andelen patienter som uppnådde behandlingsframgång enligt IGA-CHE (IGA-CHE TS), definierat som en IGA-CHE-poäng på 0 (obefintligt) eller 1 (nästan obefintligt: knappt skönjbart erytem) med minst en 2‑stegsförbättring från baslinjen till vecka 16. IGA-CHE-instrumentet bedömer svårighetsgraden av försökspersonens sjukdom totalt sett och är baserat på en 5‑gradig skala från 0 (obefintligt) till 4 (svårt).

Ytterligare effektmått inkluderade HECSI (Hand Eczema Severity Index) och HESD vid olika tidpunkter. HECSI mäter svårighetsgraden av sex kliniska tecken (erytem, infiltration/papelbildning, vesikler, fissurer, fjällning och ödem) och lesionernas omfattning på vart och ett av de fem områden av handen (fingertoppar, fingrar, handflata, handrygg och handleder). HESD är ett dagligt PRO‑instrument (patientrapporterade resultat) med 6 frågor som är utformat för att bedöma den värsta svårighetsgraden av tecken och symtom på CHE (klåda, smärta, sprickbildning, rodnad, torrhet och fjällning) med hjälp av en 11‑gradig numerisk skattningsskala.

Karakteristika vid baslinjen

I alla behandlingsgrupper i DELTA 1 och DELTA 2 var den genomsnittliga åldern 44,1 år, 7,6 % av patienterna var 65 år eller äldre, 64,4 % var kvinnor, 90,4 % var vita, 3,5 % var asiater och 0,7 % var svarta. Frekvensen av CHE per huvudsaklig subtyp var 35,9 % atopiskt handeksem, 21,5 % hyperkeratotiskt eksem, 19,6 % irritativt kontakteksem, 13,9 % allergiskt kontakteksem, 9,1 % vesikulärt handeksem (pomfolyx) och 0,1 % kontakturtikaria/proteinkontaktdermatit. I DELTA 1 och DELTA 2 hade 71,6 % av patienterna en IGA-CHE-baslinjepoäng på 3 (måttligt CHE) och 28,4 % av patienterna hade en IGA-CHE-baslinjepoäng på 4 (svårt CHE). Den genomsnittliga poängen på dermatologiskt livskvalitetsindex (Dermatology Life Quality Index, DLQI) vid baslinjen var 12,5, HECSI-poängen var 71,6 och HESD-poängen var 7,1. Medelvärdena för klåda och smärta enligt HESD var 7,1 respektive 6,7.

Kliniskt svar

DELTA 1 och DELTA 2

I DELTA 1 och DELTA 2 uppnådde en statistiskt signifikant större andel av patienterna som randomiserats till delgocitinib kräm det primära effektmåttet IGA-CHE TS jämfört med vehikel vid vecka 16. Resultaten för de primära och mest relevanta multiplicitetskontrollerade sekundära effektmåtten presenteras i tabell 3. Figur 1 visar andelen patienter som uppnådde en ≥ 4 poängs förbättring av klåda enligt HESD och en ≥ 4 poängs förbättring av smärta enligt HESD över tid i DELTA 1 och DELTA 2.

Tabell 3      Effektresultat för delgocitinib vid vecka 16 i DELTA 1 och DELTA 2

	DELTA 1		DELTA 2
	Delgocitinib (N = 325)	Vehikel (N = 162)	Delgocitinib (N = 313)	Vehikel (N = 159)
IGA-CHE TS, % svararea	19,7#	9,9	29,1§	6,9
HECSI-90, % svararea, b	29,5§	12,3	31,0§	8,8
HECSI-75, % svararea, c	49,2§	23,5	49,5§	18,2
HECSI, LS medelvärde % förändring från baslinjen (± SE)d	-56,5§ (± 3,4)	-21,2 (± 4,8)	-58,9§ (± 3,2)	-13,4 (± 4,5)
≥ 4 poängs förbättring av klåda enligt HESD, % svararea, e	47,1§ (152/323)	23,0 (37/161)	47,2§ (146/309)	19,9 (31/156)
≥ 4 poängs förbättring av smärta enligt HESD, % svararea, e	49,1§ (143/291)	27,5 (41/149)	48,6§ (143/294)	22,7 (32/141)
≥ 4 poängs förbättring enligt HESD, % svararea, e	47,2§ (146/309)	24,4 (38/156)	44,5§ (137/308)	20,9 (32/153)

#p < 0,01, §p < 0,001

Alla p-värden var statistiskt signifikanta jämfört med vehikel med justering för multiplicitet.

Förkortningar: LS (least square) = minsta kvadrat; N (number) = antalet patienter i den fullständiga analysuppsättningen (alla randomiserade och doserade patienter); SE (standard error) = standardfel

a.   Data efter initiering av akut medicinering, permanent utsättande av behandlingen eller där data saknades betraktades som icke-svar.

b.   HECSI-90-svarande var patienter med ≥ 90 % förbättring av HECSI från baslinjen.

c.   HECSI-75-svarande var patienter med ≥ 75 % förbättring av HECSI från baslinjen.

d.   Data efter insättande av akut medicinering, permanent utsättande av behandlingen eller där data saknades betraktades som uteblivet svar med användning metoden ”Worst Observation Carried Forward”.

e.   Baserat på antalet patienter vars baslinjevärde var ≥ 4 (skala 0-10).

I både DELTA 1 och DELTA 2 uppnådde en statistiskt signifikant större andel av patienterna som behandlades med delgocitinib kräm IGA‑CHE TS och en ≥ 4 poängs förbättring av HESD så tidigt som vecka 4 jämfört med vehikel. En statistiskt signifikant större andel av patienterna som behandlades med delgocitinib kräm uppnådde HECSI-75 vecka 8 jämfört med vehikel.

Figur 1       Andelen patienter som uppnådde ≥ 4 poängs förbättring av klåda
enligt HESD och ≥ 4 poängs förbättring av smärta enligt HESD över tid i DELTA 1 och DELTA 2

CI = Konfidensintervall

a.   Baserat på antalet patienter vars baslinjevärde var ≥ 4 (skala 0-10).

Ytterligare livskvalitet/patientrapporterade resultat

I både DELTA 1 och DELTA 2 uppvisade patienter som behandlades med delgocitinib kräm en statistiskt signifikant större förbättring från baslinjen till vecka 16 jämfört med vehikeln på Hand Eczema Impact Scale, HEIS (se tabell 4). HEIS är ett instrument som används för att bedöma patientens upplevda påverkan på sina dagliga aktiviteter (användning av tvål/rengöringsprodukter, hushållsarbete där händerna blir våta, tvätta sig, förlägenhet, frustration, sömn, arbete och förmågan att hålla eller greppa föremål). 9 frågor poängsätts på en 5-gradig skala där 0=”inte alls” och 4=”väldigt mycket”, och HEIS-poängen beräknas sedan som genomsnittet av de 9 frågorna.

I DELTA 1 och DELTA 2 observerades statistiskt signifikant större förbättringar av hälsorelaterad livskvalitet, mätt med DLQI, hos delgocitinib-patienter jämfört med vehikel vid vecka 16 (se tabell 4).

Tabell 4      Livskvalitet/patientrapporterade resultat för delgocitinib vid vecka 16 i DELTA 1 och DELTA 2

	DELTA 1		DELTA 2
	Delgocitinib (N = 325)	Vehikel (N = 162)	Delgocitinib (N = 313)	Vehikel (N = 159)
HEIS, LS genomsnittlig förändring från baslinjen (± SE)a	-1,46§ (± 0,05)	-0,82 (± 0,08)	-1,45§ (± 0,06)	-0,64 (± 0,08)
HEIS PDAL, LS genomsnittlig förändring från baslinjen (± SE)a, b	-1,46§ (± 0,06)	-0,86 (± 0,08)	-1,48§ (± 0,06)	-0,66 (± 0,08)
DLQI ≥ 4-poängs förbättring, % svararec, d	74,4§ (227/305)	50,0 (74/148)	72,2§ (216/299)	45,8 (70/153)

^§p < 0,001

Alla p-värden var statistiskt signifikanta jämfört med vehikel med justering för multiplicitet.

Förkortningar: LS (least squares) = minsta kvadrat; N (number) = antalet patienter i den fullständiga analysuppsättningen (alla randomiserade och doserade patienter); PDAL (proximal daily activity limitations) = proximala dagliga aktivitetsbegränsningar; SE (standard error) = standardfel

a.   Data efter insättande av akut medicinering, permanent utsättande av behandlingen eller för vilka data saknades betraktades som uteblivet svar med användning av metoden ”Worst Observation Carried Forward”.

b.   HEIS PDAL bedömer patientens förmåga att använda tvål/rengöringsprodukter, att utföra hushållsarbete och att tvätta sig själv. HEIS PDAL-poängen beräknas som genomsnittet av de 3 frågorna.

c.   Data efter initiering av akut medicinering, permanent utsättande av behandlingen eller där data saknades betraktades som icke-svar.

d.   Baserat på antalet patienter vars baslinjevärde var ≥ 4.

Förlängningsstudie (DELTA 3)

Patienter som fullföljde antingen DELTA 1 eller DELTA 2 var berättigade att delta i en 36‑veckors öppen förlängningsstudie (DELTA 3). I DELTA 3 utvärderades den långsiktiga säkerheten och effekten av vid-behovsbehandling med delgocitinib hos 801 patienter. Patienterna började applicera delgocitinib kräm två gånger dagligen på de drabbade områdena när IGA-CHE-poängen var ≥ 2 (lindrigt eller värre) och avbröt behandlingen när en IGA-CHE-poäng på 0 eller 1 (obefintligt eller nästan obefintligt) uppnåddes. Patienter som rekryterades till i DELTA 3 med en IGA-CHE-poäng på 0 eller 1 förblev utan behandling tills responsen upphörde (IGA-CHE-poäng ≥ 2).

Andelen patienter som uppnådde IGA-CHE 0 eller 1, HECSI-75, HECSI-90, ≥ 4 poängs förbättring av klåda enligt HESD och ≥ 4 poängs förbättring av smärta enligt HESD efter den inledande 16‑veckors behandlingsperioden med delgocitinib kräm bibehölls till vecka 52 med vid-behovsbehandling. Bland de 560 patienter som randomiserades till behandling med delgocitinib kräm i de pivotala studierna (DELTA 1 och DELTA 2) och som enrollerades i DELTA 3 var det genomsnittliga antalet behandlingsperioder 1,5 (intervall 0 till 6), den genomsnittliga behandlingsperioden var 123 dagar och det genomsnittliga kumulativa antalet dagar med svar på behandlingen (dagar med IGA-CHE-poäng på 0 eller 1 inom den 36 veckor långa behandlingsperioden) var 46. Det genomsnittliga kumulativa antalet dagar med svar på behandlingen var 111 bland de patienter som uppnådde IGA‑CHE TS vid vecka 16 i de pivotala studierna.

Av de patienter som randomiserades till delgocitinib kräm i de pivotala studierna och som uppnådde IGA‑CHE TS vid vecka 16 var mediantiden för behandlingssvaret 4 veckor och 28,3 % bibehöll svaret i minst 8 veckor. Mediantiden för att återfå IGA-CHE-poäng på 0 eller 1 efter återinsatt behandling var 8 veckor. Bland patienter som inte uppnådde en IGA-CHE TS vid vecka 16 av delgocitinibbehandling i de pivotala studierna uppnådde 48,1 % IGA-CHE 0 eller 1 med fortsatt delgocitinibbehandling i DELTA 3.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in resultaten av studier med delgocitinib i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av kroniskt handeksem (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Farmakokinetiken för delgocitinib kräm utvärderades i en studie med 15 vuxna patienter i åldern 22 till 69 år med måttligt till svårt CHE. Patienterna applicerade i genomsnitt 0,87 g delgocitinib 20 mg/g kräm på de drabbade områdena på händer och handleder två gånger per dag i 8 dagar.

Det geometriska medelvärdet (GSD) för maximal plasmakoncentration (C_max) och ytan under koncentrationskurvan från tid 0 till 12 timmar (AUC_0-12) på dag 8 var 0,46 ng/ml (1,74) respektive 3,7 ng*h/ml (1,74). Steady state uppnåddes dag 8. Den systemiska exponeringen (AUC och C_max) mellan dag 1 och dag 8 var likartad.

Efter applicering två gånger dagligen av delgocitinib 20 mg/g kräm i DELTA 2 var den geometriska genomsnittliga plasmakoncentrationen som observerades 2‑6 timmar efter applicering på dag 113 48 % lägre än den på dag 8 (0,11 ng/ml respektive 0,21 ng/ml).

Den relativa biotillgängligheten för delgocitinib efter topikal applicering är cirka 0,6 % jämfört med administrering via orala tabletter.

Distribution

Baserat på en in vitro-studie är plasmaproteinbindningen av delgocitinib 22 till 29 %.

Metabolism

Eftersom delgocitinib inte genomgår någon omfattande metabolism, är den huvudsakliga plasmakomponenten oförändrat delgocitinib. Efter oral administrering detekterades fyra metaboliter (bildade via oxidation och glukuronidkonjugering) vid < 2 % av de genomsnittliga plasmakoncentrationerna av oförändrat delgocitinib. Den begränsade metabolismen av delgocitinib sker främst via CYP3A4/5 och i mindre utsträckning via CYP1A1, CYP2C19 och CYP2D6.

In vitro-interaktionsstudier

Baserat på in vitro-data hämmar eller inducerar delgocitinib inte cytokrom P450-enzymer eller hämmar transportsystem såsom organiska anjontransportörer (OAT), organiska anjontransporterande polypeptider (OATP), organiska katjonstransportörer (OCT), P‑glykoprotein (P‑gp), bröstcancerresistensprotein (BCRP) eller transportproteiner (MATE, multidrug and toxin extrusion proteins) i kliniskt relevanta koncentrationer.

Delgocitinib är ett substrat för P‑glykoprotein (P-gp) och ett svagt substrat för human organisk katjontransportör 2 (OTC2) och human organisk anjontransportör 3 (OAT3).

Eliminering

Delgocitinib elimineras främst genom renal utsöndring eftersom cirka 70-80 % av den totala dosen efter oral administrering återfanns oförändrad i urinen.

Efter upprepad topikal applicering av delgocitinib kräm uppskattades den genomsnittliga halveringstiden för delgocitinib till 20,3 timmar.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier med delgocitinib kräm hos patienter med nedsatt leverfunktion har utförts.

På grund av den minimala systemiska exponeringen av topikalt applicerad delgocitinib och den begränsade metabolismen av delgocitinib, är det osannolikt att förändringar i leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av delgocitinib (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska parametrar för delgocitinib analyserades hos 96 patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till 89 ml/min/1,73 m²) i DELTA 2. Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken som observerades hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med den totala studiepopulationen. Nedsatt njurfunktion kommer sannolikt inte att leda till kliniskt viktiga förändringar i exponeringen för delgocitinib på grund av den minimala systemiska exponeringen efter topikal administrering (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, fototoxicitet, lokal tolerabilitet, hudsensibilisering och juvenil toxicitet. Effekter i toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades endast vid exponeringar som bedömdes ligga tillräckligt högt över den maximala exponeringen hos människa efter topikal applicering.

Karcinogenicitet

I en 2-årig dermal karcinogenicitetsstudie på möss observerades inga lokala eller systemiska läkemedelsrelaterade neoplastiska fynd (vid exponeringar upp till cirka 600 gånger exponeringen hos människa baserat på AUC).

Fertilitet och tidig embryonal utveckling

Oralt administrerad delgocitinib resulterade inte i effekter på fertiliteten vid någon utvärderad dosnivå hos hanråttor (exponeringar cirka 1 700 gånger exponeringen hos människa). Hos honråttor resulterade oralt administrerad delgocitinib i effekter på honans fertilitet (lägre fertilitetsindex, färre gulkroppar och färre implantationer) vid exponeringar som var cirka 5 800 gånger högre än exponeringen hos människa. Postimplantationsförluster och en minskning av antalet levande embryon observerades vid exponeringar som var cirka 432 respektive 1 000 gånger högre än exponeringen hos människa.

Embryofetal utveckling

Oralt administrerad delgocitinib gav inga skadliga effekter på foster hos råttor eller kaniner vid exponeringar som var cirka 120 respektive 194 gånger högre än exponeringen hos människa. Teratogena effekter observerades inte vid någon studerad dos hos råttor eller kaniner (exponeringar cirka 1 400 respektive 992 gånger exponeringen hos människa).

Hos råttor observerades minskning i fostervikt och skelettvariationer vid exponeringar 512 gånger exponeringen hos människa och en tendens till en ökning av post-implantationsförlust observerades vid exponeringar cirka 1 400 gånger exponeringen hos människa. Hos kaniner observerades en ökning av post-implantationsförlust, minskat antal levande foster och en tendens till minskning av fostervikten vid exponeringar som var cirka 992 gånger högre än exponeringen hos människa.

Inga effekter under graviditet förväntas, eftersom den systemiska exponeringen av delgocitinib är försumbar. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av delgocitinib under graviditet (se avsnitt Graviditet).

Pre- och postnatal utveckling

Oralt administrerad delgocitinib till råttor resulterade i minskad viabilitet hos fostren och minskade vikten hos ungarna under den tidiga postnatala perioden vid exponeringar > 2 000 gånger exponeringen hos människa. Det fanns ingen påverkan på beteende och inlärning, könsmognad eller reproduktionsförmåga hos avkomman vid någon studerad dos.

Efter oral administrering till lakterande råttor utsöndrades delgocitinib i mjölk i koncentrationer som var ungefär 3 gånger högre än i plasma.

Inga effekter på det ammade nyfödda barnet/spädbarnet förväntas eftersom systemexponeringen hos den ammande kvinnan av delgocitinib är försumbar. Delgocitinib kan därför användas under amning (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 gram kräm innehåller 20 mg delgocitinib.

Hjälpämne med känd effekt

1 gram kräm innehåller 10 mg bensylalkohol (E 1519), 0,2 mg butylhydroxianisol (E 320) och 72 mg cetostearylalkohol.

Förteckning över hjälpämnen

Bensylalkohol (E 1519)

Butylhydroxianisol (E 320)

Cetostearylalkohol

Citronsyramonohydrat (E 330)

Dinatriumedetat

Saltsyra (E 507) (för pH-justering)

Flytande paraffin

Makrogolcetostearyleter

Renat vatten

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Efter första öppnandet: 1 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Kräm

Vit till svagt brun kräm