Vyloy, i kombination med fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi, är indicerat som första linjens behandling av vuxna patienter med lokalt avancerat inoperabelt eller metastaserat HER2‑negativt adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången (GEJ) vars tumörer är Claudin (CLDN) 18.2-positiva (se avsnitt Dosering).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska förskrivas, sättas in och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandlingar mot cancer. Hjälpmedel och utrustning för hantering av överkänslighetsreaktioner och/eller anafylaktiska reaktioner ska finnas tillgängliga.

Val av patienter

Lämpliga patienter ska ha CLDN18.2-positiv tumörstatus definierat som att ≥ 75 % av tumörcellerna uppvisar måttlig till stark immunhistokemisk färgning av membranös CLDN18, enligt bedömning med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik med motsvarande avsett syfte. Om den CE-märkta medicintekniska produkten för in vitro-diagnostik inte är tillgänglig, kan ett alternativt validerat test användas.

Dosering

Före administrering

Om en patient upplever illamående och/eller kräkningar före administrering av zolbetuximab ska symtomen gå tillbaka till grad ≤ 1 innan den första infusionen administreras.

Före varje infusion av zolbetuximab ska patienter få premedicinering med en kombination av antiemetika (t.ex. NK-1-receptorblockerare och 5-HT3-receptorblockerare samt andra indicerade läkemedel).

Det är viktigt att premedicinera med en kombination av antiemetika för att behandla illamående och kräkningar så att man kan undvika tidig utsättning av behandlingen med zolbetuximab (se avsnitt Varningar och försiktighet). Premedicinering med systemiska kortikosteroider enligt lokala behandlingsriktlinjer kan också övervägas, i synnerhet innan den första infusionen av zolbetuximab.

Rekommenderad dos

För zolbetuximab-laddningsdosen och underhållsdoser ska den rekommenderade dosen beräknas utifrån kroppsytan (BSA) enligt tabell 1.

Tabell 1. Rekommenderad zolbetuximab-dos baserat på BSA

Enkel laddningsdos	Underhållsdoser	Behandlingens längd
Cykel 1, dag 1a, 800 mg/m2 intravenöst Administrera zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).b	Börjar 3 veckor efter den enkla laddningsdosen, 600 mg/m2 intravenöst var 3:e vecka eller Börjar 2 veckor efter den enkla laddningsdosen, 400 mg/m2 intravenöst varannan vecka Administrera zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi (se avsnitt Farmakodynamik).b	Fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Cykellängden för zolbetuximab fastställs utifrån respektive kemoterapibas (se avsnitt Farmakodynamik). Se förskrivningsinformationen för den fluoropyrimidin- eller platinainnehållande kemoterapin för information om dosering av kemoterapin.

Dosjusteringar

Ingen dosminskning av zolbetuximab rekommenderas. Biverkningar av zolbetuximab hanteras genom minskad infusionshastighet, avbruten infusion och/eller utsättning enligt tabell 2.

Tabell 2. Dosjusteringar för zolbetuximab

Biverkning	Svårighetsgrada	Dosjustering
Överkänslighetsreaktioner	Anafylaktisk reaktion, misstänkt anafylaxi, grad 3 eller 4	Stoppa omedelbart infusionen och sätt ut permanent.
	Grad 2	Avbryt infusionen tills grad ≤ 1 uppnås, återuppta den sedan med en minskad infusionshastighetb under den återstående infusionen. Premedicinera med antihistaminer inför nästa infusion och administrera enligt infusionshastigheterna i tabell 3.
Infusionsrelaterad reaktion	Grad 3 eller 4	Stoppa omedelbart infusionen och sätt ut permanent.
	Grad 2	Avbryt infusionen tills grad ≤ 1 uppnås, återuppta den sedan med en minskad infusionshastighetb under den återstående infusionen. Premedicinera med antihistaminer inför nästa infusion och administrera enligt infusionshastigheterna i tabell 3.
Illamående	Grad 2 eller 3	Avbryt infusionen tills grad ≤ 1 uppnås, återuppta den sedan med en minskad infusionshastighetb under den återstående infusionen. Administrera nästa infusion enligt infusionshastigheterna i tabell 3.
Kräkningar	Grad 4	Sätt ut permanent.
	Grad 2 eller 3	Avbryt infusionen tills grad ≤ 1 uppnås, återuppta den sedan med en minskad infusionshastighetb under den återstående infusionen. Administrera nästa infusion enligt infusionshastigheterna i tabell 3.
Toxiciteten graderades enligt NCI-CTCAE v.4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03) där grad 1 är lindrig, grad 2 måttlig, grad 3 svår och grad 4 livshotande. Minskad infusionshastighet ska fastställas enligt läkarens kliniska bedömning baserat på patientens tolerabilitet, toxicitetens allvarlighetsgrad och tidigare tolererad infusionshastighet (se avsnitt Varningar och försiktighet för rekommendationer om patientövervakning).

Särskilda populationer

Äldre

Det krävs ingen dosjustering för patienter som är ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik). Data för patienter i åldern 75 år och äldre som fått zolbetuximab är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt (kreatininclearance [CrCL] ≥ 60 till < 90 ml/min) eller måttligt (CrCL ≥ 30 till < 60 ml/min) nedsatt njurfunktion. Ingen dosrekommendation har fastställts för patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 15 till < 30 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin [TB] ≤ övre normalgränsen [ULN] och aspartataminotransferas [ASAT] > ULN, eller TB  > 1 till 1,5 × ULN oavsett ASAT). Ingen dosrekommendation har fastställts för patienter med måttligt (TB > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT) eller svårt (TB > 3 till 10 × ULN oavsett ASAT) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av zolbetuximab hos den pediatriska populationen för behandling av adenokarcinom i magsäcken eller gastroesofageala övergången.

Administreringssätt

Zolbetuximab är avsett för intravenös användning. Den rekommenderade dosen administreras som intravenös infusion under minst 2 timmar. Läkemedlet får inte administreras som intravenös push- eller bolusinjektion.

Om zolbetuximab och fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi administreras under samma dag måste zolbetuximab administreras först.

För att minimera risken för potentiella biverkningar är det rekommenderat att varje infusion startas med en långsammare hastighet i 30–60 minuter och gradvis ökas i den mån det tolereras under infusionen (se tabell 3).

Om infusionstiden överskrider den rekommenderade förvaringstiden vid rumstemperatur (≤ 25 °C i 8 timmar från den tidpunkt då beredningen av infusionslösningen är färdig) måste infusionspåsen kasseras och en ny infusionspåse beredas för att fortsätta infusionen (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering för rekommenderade förvaringstider).

Tabell 3. Rekommenderade infusionshastigheter för varje zolbetuximab-infusion

Zolbetuximab-dos		Infusionshastighet
		Första 30–60 minuterna	Återstående infusionstidb
Enkel laddningsdos (cykel 1, dag 1)a	800 mg/m2	75 mg/m2/timme	150-300 mg/m2/timme
Underhållsdoser	600 mg/m2 var 3:e vecka	75 mg/m2/timme	150-300 mg/m2/timme
	eller	eller	eller
	400 mg/m2 varannan vecka	50 mg/m2/timme	100-200 mg/m2/timme
Cykellängden för zolbetuximab fastställs utifrån respektive kemoterapibas (se avsnitt Farmakodynamik). Om inga biverkningar uppstått efter 30–60 minuter kan infusionshastigheten ökas i den mån det tolereras.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaktisk reaktion och läkemedelsöverkänslighet, förekom hos patienter som behandlades med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska övervakas under och efter infusionen med zolbetuximab (minst 2 timmar eller längre om det är kliniskt indicerat) beträffande överkänslighetsreaktioner med symtom och tecken som i hög grad tyder på anafylaxi (urtikaria, upprepad hosta, väsande andning och trånghet i halsen/förändrad röst).

Överkänslighetsreaktioner ska hanteras enligt dosjusteringarna som rekommenderas i tabell 2.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner (IRR) har inträffat under kliniska studier med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska övervakas avseende tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner inklusive illamående, kräkningar, buksmärta, hypersekretion av saliv, pyrexi, obehag i bröstet, frossa, ryggsmärta, hosta och hypertension. Dessa tecken och symtom är vanligtvis reversibla om infusionen avbryts.

Infusionsrelaterade reaktioner ska hanteras enligt dosjusteringarna som rekommenderas i tabell 2.

Illamående och kräkningar

Under kliniska studier var illamående och kräkningar de vanligaste gastrointestinala biverkningarna av zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi (se avsnitt Biverkningar).

För att förhindra illamående och kräkningar rekommenderas förbehandling med en kombination av antiemetika före varje infusion av zolbetuximab (se avsnitt Dosering).

Under och efter infusionen ska patienterna övervakas och få standardbehandling, inklusive antiemetika eller vätskeersättning, enligt klinisk indikation.

Illamående och kräkningar ska hanteras enligt dosjusteringarna som rekommenderas i tabell 2.

Mildrande åtgärder före insättning av behandling med zolbetuximab

Före behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi ska förskrivaren utvärdera den enskilda patientens risk för gastrointestinal toxicitet. Det är viktigt att behandla illamående och kräkningar proaktivt för att minska den eventuella risken för minskad exponering av zolbetuximab och/eller kemoterapi.

För att förhindra illamående och kräkningar rekommenderas förbehandling med en kombination av antiemetika före varje infusion av zolbetuximab. Under infusionen är det viktigt att noggrant övervaka patienten och behandla gastrointestinal toxicitet genom att avbryta infusionen och/eller minska infusionshastigheten för att minimera risken för allvarliga biverkningar eller tidig utsättning av behandlingen. Under och efter infusionen ska patienterna övervakas och få standardbehandling, inklusive antiemetika eller vätskeersättning, enligt klinisk indikation.

Patienter som uteslöts från kliniska studier

Patienter uteslöts från kliniska studier om de hade komplett eller partiell ventrikeltömningsobstruktion, positivt test för hiv-infektion (humant immunbristvirus) eller känd aktiv hepatit B- eller C-infektion, signifikant hjärtkärlsjukdom (t.ex. kronisk hjärtsvikt enligt New York Heart Associations klass III eller IV, signifikanta ventrikulära arytmier i anamnesen, QTc-intervall > 450 ms för män, > 470 ms för kvinnor) eller metastaser i centrala nervsystemet i anamnesen.

Information om hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 1,05 mg respektive 3,15 mg polysorbat 80 i varje 100 mg respektive 300 mg injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller inte natrium, men infusionslösning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) används till spädning av zolbetuximab före administrering och detta ska tas i beaktande för patientens dagliga natriumintag.

Inga formella farmakokinetiska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med zolbetuximab. Eftersom zolbetuximab avlägsnas från cirkulationen genom katabolism förväntas inga metaboliska läkemedelsinteraktioner.

Det finns inga data om användningen av zolbetuximab hos gravida kvinnor. Inga biverkningar observerades vid intravenös administrering av zolbetuximab till dräktiga möss under organogenes i en reproduktions- och utvecklingsstudie på djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Zolbetuximab ska endast ges till en gravid kvinna om fördelarna överväger de potentiella riskerna.

Det finns inga data om förekomst av zolbetuximab i bröstmjölk, effekter på barnet som ammas eller effekter på mjölkproduktion. Eftersom det är känt att antikroppar kan utsöndras i bröstmjölk, och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ett barn som ammas, rekommenderas inte amning under behandling med zolbetuximab.

Som en försiktighetsåtgärd ska fertila kvinnor uppmanas att använda effektivt preventivmedel för att förhindra graviditet under behandling.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekten av zolbetuximab på fertilitet. Effekten av zolbetuximab på fertiliteten hos män och kvinnor är därför inte känd.

Zolbetuximab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med zolbetuximab var illamående (77,2 %), kräkningar (66,9 %), minskad aptit (42 %), neutropeni (30,7 %), minskat antal neutrofila granulocyter (28,4 %), viktminskning (21,9 %), pyrexi (17,4 %), hypoalbuminemi (17,1 %), perifert ödem (13,9 %), hypertoni (9 %), dyspepsi (7,8 %), frossa (5,2 %), hypersekretion av saliv (3,8 %), infusionsrelaterad reaktion (3,2 %) och läkemedelsöverkänslighet (1,6 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 45 % av patienterna som behandlades med zolbetuximab. De vanligaste allvarliga biverkningarna var kräkningar (6,8 %), illamående (4,9 %), och minskad aptit (1,9 %).

Tjugo procent av patienterna avbröt behandlingen med zolbetuximab permanent på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen avbröts var kräkningar (3,8 %) och illamående (3,3 %).

Biverkningar som ledde till att doseringen av zolbetuximab avbröts förekom hos 60,9 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosavbrott var kräkningar (26,6 %), illamående (25,5 %), neutropeni (9,8 %), minskat antal neutrofila granulocyter (5,9 %), hypertoni (3,2 %), frossa (2,2 %), infusionsrelaterad reaktion (1,6 %), minskad aptit (1,6 %) och dyspepsi (1,1 %).

Tabell över biverkningar

Frekvensen av biverkningar baseras på två fas 2-studier och två fas 3-studier med 631 patienter som fick minst en dos zolbetuximab 800 mg/m² som en laddningsdos följt av underhållsdoser på 600 mg/m² var 3:e vecka i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi. Patienter exponerades för zolbetuximab under en medianduration på 174 dagar (intervall: 1 till 1 791 dagar).

Biverkningar som observerades under kliniska studier anges i detta avsnitt efter frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom respektive frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4. Biverkningar

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni	Mycket vanliga
	Minskat antal neutrofila granulocyter
Immunsystemet	Läkemedelsöverkänslighet	Vanliga
	Anafylaktisk reaktion	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition	Hypoalbuminemi	Mycket vanliga
	Minskad aptit
Blodkärl	Hypertoni	Vanliga
Magtarmkanalen	Kräkningar	Mycket vanliga
	Illamående
	Dyspepsi	Vanliga
	Hypersekretion av saliv
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi	Mycket vanliga
	Perifert ödem
	Frossa	Vanliga
Undersökningar och provtagningar	Viktminskning	Mycket vanliga
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer	Infusionsrelaterad reaktion	Vanliga

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighetsreaktioner

I den sammanslagna säkerhetsanalysen förekom alla grader av anafylaktisk reaktion och läkemedelsöverkänslighet, vid behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi med frekvensen 0,5 % respektive 1,6 %.

Svår (grad 3) anafylaktisk reaktion och läkemedelsöverkänslighet förekom vid behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi med frekvensen 0,5 % respektive 0,2 %.

Anafylaktisk reaktion ledde till permanent utsättande av zolbetuximab hos 0,3 % av patienterna. Dosavbrott med zolbetuximab förekom på grund av läkemedelsöverkänslighet hos 0,3 % av patienterna. Infusionshastigheten för zolbetuximab eller fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi sänktes hos 0,2 % av patienterna på grund av läkemedelsöverkänslighet.

Infusionsrelaterad reaktion

I den sammanslagna säkerhetsanalysen förekom IRR av alla grader vid behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi med frekvensen 3,2 %.

Svår (grad 3) IRR förekom hos 0,5 % av patienter som behandlades med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi.

En IRR ledde till permanent utsättande av zolbetuximab hos 0,5 % av patienterna och dosavbrott hos 1,6 % av patienterna. Infusionshastigheten minskades för zolbetuximab eller fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi hos 0,3 % av patienterna på grund av en IRR.

Illamående och kräkningar

I den sammanslagna säkerhetsanalysen förekom illamående och kräkningar av alla grader vid behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi med frekvensen 77,2 % respektive 66,9 %. Illamående och kräkningar förekom oftare under den första behandlingscykeln och med minskad incidens i efterföljande behandlingscykler. Mediantiden till debuten av illamående och kräkningar var 1 dag med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi. Mediandurationen för illamående och kräkningar var 3 dagar respektive 1 dag med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi.

Svåra (grad 3) fall av illamående och kräkningar förekom vid behandling med zolbetuximab i kombination med fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi med frekvensen 11,6 % respektive 13,6 %.

Illamående ledde till permanent utsättande av zolbetuximab hos 3,3 % av patienterna och dosavbrott hos 25,5 % av patienterna. Kräkningar ledde till permanent utsättande av zolbetuximab hos 3,8 % av patienterna och dosavbrott hos 26,6 % av patienterna. Infusionshastigheten för zolbetuximab eller fluoropyrimidin- och platinainnehållande kemoterapi sänktes hos 9,7 % av patienterna på grund av illamående och hos 7,8 % av patienterna på grund av kräkningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid en överdos ska patienten övervakas noggrant med avseende på biverkningar och stödjande behandling ska administreras vid behov.

Verkningsmekanism

Zolbetuximab är en chimär (IgG1 från mus/människa) monoklonal antikropp riktad mot ”tight junction”-molekylen CLDN18.2. Icke-kliniska data tyder på att zolbetuximab binder selektivt till cellinjer transfekterade med CLDN18.2 eller som endogent uttrycker CLDN18.2. Zolbetuximab utarmar CLDN18.2-positiva celler via antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC). Cytotoxiska läkemedel har visat sig öka CLDN18.2-uttryck på humana cancerceller och förbättra zolbetuximab-inducerade ADCC- och CDC-aktiviteter.

Farmakodynamisk effekt

Baserat på exponering/respons-analyser av effekt och säkerhet hos patienter med lokalt avancerat icke-resektabelt eller metastaserande HER2‑negativt adenokarcinom i magsäcken eller GEJ vars tumörer är CLDN18.2-positiva finns det inga förväntade kliniskt signifikanta skillnader i effekt eller säkerhet mellan zolbetuximabdoser på 800/400 mg/m² varannan vecka och 800/600 mg/m² var tredje vecka.

Immunogenicitet

Baserat på en poolad analys av data från två fas 3-studier var den totala immunogenicitetsincidensen 4,4 % (21 av totalt 479 patienter som behandlades med zolbetuximab 800/600 mg/m² var tredje vecka i kombination med mFOLFOX6/CAPOX testade positivt för antiläkemedelsantikroppar [ADA]). På grund av den låga förekomsten av ADA är effekten av dessa antikroppar på farmakokinetiken, säkerheten och/eller effekten av zolbetuximab okänd.

Klinisk effekt och säkerhet

Adenokarcinom i magsäcken eller GEJ

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) och GLOW (8951-CL-0302)

Säkerheten och effekten för zolbetuximab i kombination med kemoterapi utvärderades i två dubbelblinda, randomiserade multicenterstudier i fas 3 som inkluderade 1 072 patienter vars tumörer var CLDN18.2-positiva, HER2-negativa, med lokalt avancerat icke-resektabelt eller metastaserande adenokarcinom i magsäcken eller GEJ. CLDN18.2-positivitet (definierat som att ≥ 75 % av tumörcellerna uppvisar måttlig till stark membranös CLDN18-färgning) fastställdes genom immunhistokemi på prover av tumörvävnad från magsäcken eller GEJ från alla patienter som fått VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx-analysen utförd på ett centralt laboratorium.

Patienter randomiserades 1:1 till att få antingen zolbetuximab i kombination med kemoterapi (n = 283 i SPOTLIGHT, n = 254 i GLOW) eller placebo i kombination med kemoterapi (n = 282 i SPOTLIGHT, n = 253 i GLOW). Zolbetuximab administrerades intravenöst med en laddningsdos på 800 mg/m² (dag 1 av cykel 1) följt av underhållsdoser på 600 mg/m² var tredje vecka i kombination med antingen mFOLFOX6 (oxaliplatin, folinsyra och fluorouracil) eller CAPOX (oxaliplatin och kapecitabin).

Patienter i SPOTLIGHT-studien fick 1–12 behandlingar med mFOLFOX6 (oxaliplatin 85 mg/m², folinsyra [leukovorin eller lokal motsvarighet] 400 mg/m², fluorouracil 400 mg/m² som en bolusdos och fluorouracil 2 400 mg/m² som en kontinuerlig infusion) som administrerades på dag 1, 15 och 29 i en 42-dagarscykel. Efter 12 behandlingar kunde patienterna fortsätta med behandling med zolbetuximab, 5-fluorouracil och folinsyra (leukovorin eller lokal motsvarighet) enligt prövarens bedömning, fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Patienter i GLOW-studien fick 1–8 behandlingar med CAPOX administrerat på dag 1 (oxaliplatin 130 mg/m²) och på dag 1 till 14 (kapecitabin 1 000 mg/m²) i en 21‑dagarscykel. Efter 8 behandlingar med oxaliplatin kunde patienterna fortsätta med behandling med zolbetuximab och kapecitabin enligt prövarens bedömning, fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Baslinjevärdena var generellt liknande för studierna, förutom andelen asiatiska jämfört med icke-asiatiska patienter i respektive studie.

I SPOTLIGHT-studien var medianåldern 61 år (intervall: 20 till 86), 62 % var män, 53 % var kaukasier, 38 % var asiater, 31 % var från Asien och 69 % var inte från Asien. Patienterna hade ett baslinjevärde för prestationsstatus enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 (43 %) eller 1 (57 %). Patienterna hade en genomsnittlig kroppsyta på 1,7 m² (intervall: 1,1 till 2,5). Mediantiden från diagnos var 56 dagar (intervall: 2 till 5 366), 36 % av tumörtyperna var diffusa, 24 % var intestinala, 76 % hade adenokarcinom i magsäcken, 24 % hade adenokarcinom i GEJ, 16 % hade lokalt avancerad sjukdom och 84 % hade metastaserande sjukdom.

I GLOW-studien var medianåldern 60 år (intervall: 21 till 83), 62 % var män, 37 % var kaukasier, 63 % var asiater, 62 % var från Asien och 38 % var inte från Asien. Patienterna hade ett baslinjevärde för prestationsstatus enligt ECOG på 0 (43 %) eller 1 (57 %). Patienterna hade en genomsnittlig kroppsyta på 1,7 m² (intervall: 1,1 till 2,3). Mediantiden från diagnos var 44 dagar (intervall: 2 till 6 010), 37 % av tumörtyperna var diffusa, 15 % var intestinala, 84 % hade adenokarcinom i magsäcken, 16 % hade adenokarcinom i GEJ, 12 % hade lokalt avancerad sjukdom och 88 % hade metastaserande sjukdom.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) bedömt enligt RECIST v1.1 av en oberoende granskningskommitté (IRC). Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var total överlevnad (OS). Andra sekundära effektmått var objektiv responsfrekvens (ORR) och responsduration (DOR) bedömt enligt RECIST v1.1 av IRC.

I primära analysen (final PFS och interim OS), uppvisade SPOTLIGHT-studien en statistiskt signifikant fördel avseende PFS (enligt bedömning av IRC) och OS hos patienter som fick zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6 jämfört med patienter som fick placebo i kombination med mFOLFOX6-behandling. HR för PFS var 0,751 (95 % KI: 0,598; 0,942; 1-sidigt P = 0,0066) och HR för OS var 0,750 (95 % KI: 0,601; 0,936; 1-sidigt P = 0,0053).

Updaterad PFS och slutgiltiga analysen för OS för SPOTLIGHT visas i tabell 5 och figur 1-2 visar Kaplan-Meier kurvorna.

I primära analysen (final PFS och interim OS), uppvisade GLOW-studien en statistiskt signifikant fördel avseende PFS (enligt bedömning av IRC) och OS hos patienter som fick zolbetuximab i kombination med CAPOX jämfört med patienter som fick placebo i kombination med CAPOX-behandling. HR för PFS var 0,687 (95 % KI: 0,544; 0,866; 1-sidigt P = 0,0007) och HR för OS var 0,771 (95 % KI: 0,615; 0,965; 1-sidigt P = 0,0118).

Updaterad PFS och slutgiltiga analysen för OS för GLOW visas i tabell 5 och figur 3‑4 visar Kaplan-Meier-kurvorna.

Tabell 5. Effektresultat i SPOTLIGHT och GLOW

Effektmått	SPOTLIGHTa		GLOWb
	Zolbetuximab med mFOLFOX6 n = 283	Placebo med mFOLFOX6 n = 282	Zolbetuximab med CAPOX n = 254	Placebo med CAPOX n = 253
Progressionsfri överlevnad
Antal (%) patienter med händelser	159 (56,2)	187 (66.3)	153 (60,2)	182 (71,9)
Medianvärde i månader (95 % KI)c	11,0 (9,7; 12,5)	8,9 (8,2; 10,4)	8,2 (7,3; 8,8)	6,8 (6,1; 8,1)
Hazardkvot (95 % KI)d,e	0,734 (0,591; 0,910)		0,689 (0,552; 0,860)
Total överlevnad
Antal (%) patienter med händelser	197 (69,6)	217 (77,0)	180 (70,9)	207 (81,8)
Medianvärde i månader (95 % KI)c	18,2 (16,1; 20,6)	15,6 (13,7; 16,9)	14,3 (12,1; 16,4)	12,2 (10,3; 13,7)
Hazardkvot (95 % KI)d,e	0,784 (0,644; 0,954)		0,763 (0,622; 0,936)
Objektiv responsfrekvens (ORR), responsduration (DOR)
ORR (%) (95 % KI)	48,1 (42,1; 54,1)	47,5 (41,6; 53,5)	42,5 (36,4; 48,9)	39,1 (33,1; 45,4)
DOR medianvärde i månader (95 % KI)	9.0 (7,5; 10,4)	8,1 (6,5; 11,4)	6,3 (5,4; 8,3)	6,1 (4,4; 6,3)
Data-cutoff för SPOTLIGHT: 8 september 2023, medianuppföljningstid på zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6 var 18 månader. Data-cutoff för GLOW: 12 januari 2024, medianuppföljningstid på zolbetuximab i kombination med CAPOX var 20,6 månader. Baserat på Kaplan-Meier-skattning. Stratifieringsfaktorer var region, antal metastaserade områden, tidigare gastrektomi från interaktiv responsteknik och studie-ID (SPOTLIGHT/GLOW). Baserat på Cox proportional hazards model med behandling, region, antal organ med metastaserade områden, tidigare gastrektomi som förklarande variabler och studie-ID (SPOTLIGHT/GLOW). Baserat på IRC bedömning och obekräftade svar.

En kombinerad effektanalys för SPOTLIGHT och GLOW för slutgiltig OS och uppdaterad PFS resulterade i en median-PFS (enligt bedömning av IRC) på 9,2 månader (95 % KI: 8,4; 10,4) för zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6/CAPOX jämfört med 8,2 månader (95 % KI: 7,6; 8,4) för placebo med mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, 95 % KI: 0,610; 0,831] och en median-OS för zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6/CAPOX på 16,4 månader (95 % KI: 15,0; 17,9) jämfört med 13,7 månader (95 % KI: 12,3; 15,3) för placebo med mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, 95 % KI: 0,672; 0,892].

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram över progressionsfri överlevnad, SPOTLIGHT

Figur 2. Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad, SPOTLIGHT

Figur 3. Kaplan-Meier-diagram över progressionsfri överlevnad, GLOW

Figur 4. Kaplan-Meier-diagram över total överlevnad, GLOW

Explorativa undergruppsanalyser av effekt för SPOTLIGHT och GLOW visade en skillnad i PFS och OS för kaukasier jämfört med asiatiska patienter.

För SPOTLIGHT resulterade detta, hos kaukasiska patienter, i en PFS (enligt bedömning av IRC) med en HR på 0,872 [95 % KI: 0,653, 1,164] och en OS HR på 0,940 [95 % KI: 0,718, 1,231] för zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6 jämfört med placebo i kombination med mFOLFOX6. Hos asiatiska patienter resulterade detta i en PFS (enligt bedömning av IRC) med en HR på 0,526 [95 % KI: 0,354, 0,781] och en OS HR på 0,636 [95 % KI: 0,450, 0,899] för zolbetuximab i kombination med mFOLFOX6 jämfört med placebo i kombination med mFOLFOX6. För GLOW resulterade detta, hos kaukasiska patienter, i en PFS (enligt bedömning av IRC) med en HR på 0,891 [95 % KI: 0,622, 1,276] och en OS HR på 0,805 [95 % KI: 0,579, 1,120] för zolbetuximab med CAPOX jämfört med placebo i kombination med CAPOX. Hos asiatiska patienter resulterade detta i en PFS (enligt bedömning av IRC) med en HR på 0,616 [95 % KI: 0,467, 0,813] och en OS HR på 0,710 [95 % KI: 0,549, 0,917] för zolbetuximab i kombination med CAPOX jämfört med placebo i kombination med CAPOX.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för zolbetuximab för alla grupper av den pediatriska populationen för adenokarcinom i magsäcken eller GEJ (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Efter intravenös administrering uppvisade zolbetuximab dosproportionell farmakokinetik vid doser från 33 mg/m² till 1 000 mg/m². Vid administrering av 800/600 mg/m² var tredje vecka uppnåddes steady-state vid 24 veckor med ett medelvärde (SD) för C_max och AUC_tau på 453 (82) µg/ml respektive 4 125 (1 169) dag•µg/ml, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys. Vid administrering av 800/400 mg/m² varannan vecka uppnåddes steady state vid 22 veckor med ett medelvärde (SD) för C_max och AUC_tau på 359 (68) µg/ml respektive 2 758 (779) dag•µg/ml, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Distribution

Det beräknade medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state för zolbetuximab var 5,5 l.

Metabolism

Zolbetuximab förväntas kataboliseras till små peptider och aminosyror.

Eliminering

Zolbetuximab-clearance (CL) minskade med tiden, med maximal minskning från baslinjevärden på 57,6 % vilket resulterade i en genomsnittlig clearance vid steady-state (CL_ss) för populationen på 0,0117 l/h. Halveringstiden för zolbetuximab varierade från 7,6 till 15,2 dagar under behandling.

Särskilda populationer

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys indikerar att ålder [intervall: 22 till 83 år; 32,2 % (230/714) var > 65 år, 5,0 % (36/714) var > 75 år] inte hade en kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för zolbetuximab.

Etnicitet och kön

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen identifierades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för zolbetuximab baserat på kön [62,3 % män, 37,7 % kvinnor] eller etnicitet [50,1 % kaukasier, 42,2 % asiater, 4,2 % saknas, 2,7 % övriga och 0,8 % svarta].

Nedsatt njurfunktion

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen med data från kliniska studier med patienter med adenokarcinom i magsäcken eller GEJ identifierades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för zolbetuximab hos patienter med lindrigt (CrCL ≥ 60 till < 90 ml/min; n = 298) till måttligt (CrCL ≥ 30 till < 60 ml/min; n = 109) nedsatt njurfunktion baserat på CrCL beräknat med Cockcroft-Gault-formeln. Zolbetuximab har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCL ≥ 15 till < 30 ml/min; n = 1). Effekten av svårt nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för zolbetuximab är inte känd.

Nedsatt leverfunktion

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen med data från kliniska studier med patienter med adenokarcinom i magsäcken eller GEJ identifierades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för zolbetuximab hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion, mätt med TB och ASAT (TB ≤ ULN och ASAT > ULN, eller TB > 1 till 1,5 × ULN oavsett ASAT; n = 108). Zolbetuximab har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (TB > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT; n = 4) och har inte utvärderats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (TB > 3 till 10 × ULN oavsett ASAT). Effekten av måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för zolbetuximab är inte känd.

Inga studier på djur har utförts för att utvärdera karcinogenicitet eller mutagenicitet.

Ingen toxicitet eller andra zolbetuximab-relaterade biverkningar på hjärt-kärlsystemet, respirationssystemet eller centrala nervsystemet observerades hos möss som fick zolbetuximab i 13 veckor vid systemiska exponeringar upp till 7,0 gånger den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen på 600 mg/m² (baserat på AUC) eller hos krabbmakaker som fick zolbetuximab i 4 veckor vid systemiska exponeringar upp till 6,1 gånger den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen på 600 mg/m² (baserat på AUC).

I en studie av embryo- och fosterutvecklingstoxicitet, där zolbetuximab administrerades till dräktiga möss under organogenes vid systemiska exponeringar upp till cirka 6,2 gånger den humana exponeringen vid den rekommenderade dosen på 600 mg/m² (baserat på AUC), passerade zolbetuximab placentabarriären. Den resulterande koncentrationen av zolbetuximab i fostrets serum på gestationsdag 18 var högre än koncentrationen i maternellt serum på gestationsdag 16. Zolbetuximab resulterade inte i några externa eller viscerala avvikelser hos fostret (deformiteter eller variationer).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Vyloy 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg zolbetuximab.

Vyloy 300 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 300 mg zolbetuximab.

Efter beredning innehåller varje ml lösning 20 mg zolbetuximab.

Zolbetuximab framställs i ovarialceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Varje ml koncentrat innehåller 0,21 mg polysorbat 80.

Förteckning över hjälpämnen

Arginin

Fosforsyra (E 338)

Sackaros

Polysorbat 80 (E 433)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år.

Beredd lösning i injektionsflaskan

Beredda injektionsflaskor kan förvaras vid rumstemperatur (≤ 25 °C) i upp till 6 timmar. De får inte frysas eller exponeras för direkt solljus. Kassera oanvända injektionsflaskor med beredd lösning efter att den rekommenderade förvaringstiden har passerat.

Utspädd lösning i infusionspåsen

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den utspädda lösningen i påsen administreras omedelbart. Om den inte administreras omedelbart ska den beredda infusionspåsen förvaras:

• i kylskåp (2 °C till 8 °C) i högst 24 timmar, inklusive infusionstiden, från den tidpunkt då beredningen av infusionspåsen är färdig. Får ej frysas.

• vid rumstemperatur (≤ 25 °C) i högst 8 timmar, inklusive infusionstiden, från den tidpunkt då den beredda infusionspåsen tas ut ur kylskåp.

Får ej exponeras för direkt solljus. Kassera oanvända beredda infusionspåsar efter att den rekommenderade förvaringstiden har passerat.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar för beredning och administrering

Beredning i injektionsflaska med singeldos

• Följ rutiner för korrekt hantering och kassering av cancerläkemedel.

• Använd korrekt aseptisk teknik för beredning och förberedelser av lösningar.

• Beräkna den rekommenderade dosen utifrån patientens kroppsyta för att fastställa hur många injektionsflaskor som behövs.

• Bered varje injektionsflaska enligt följande. Rikta, om det är möjligt, flödet av sterilt vatten för injektionsvätskor längs injektionsflaskans insida och inte direkt mot det frystorkade pulvret:

  1. 100 mg injektionsflaska: tillsätt långsamt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, vilket resulterar i 20 mg/ml zolbetuximab.

  2. 300 mg injektionsflaska: tillsätt långsamt 15 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, vilket resulterar i 20 mg/ml zolbetuximab.

• Snurra injektionsflaskan långsamt tills innehållet har lösts upp helt. Låt innehållet i den/de beredda injektionsflaskan/-flaskorna stabilisera sig. Inspektera lösningen visuellt tills bubblorna har försvunnit. Skaka inte injektionsflaskan.

• Inspektera lösningen visuellt med avseende på partiklar eller missfärgning. Den beredda lösningen ska vara klar till svagt opalskimrande, färglös till svagt gul och fri från synliga partiklar. Injektionsflaskor med synliga partiklar eller missfärgning ska kasseras.

• Baserat på den beräknade dosmängden ska den beredda lösningen från injektionsflaskan/-flaskorna omedelbart tillsättas i infusionspåsen. Denna produkt innehåller inget konserveringsmedel. Information om förvaring av beredda injektionsflaskor som inte används omedelbart finns i avsnitt Beredd lösning i injektionsflaskan.

Spädning i infusionspåse

• Dra upp den beräknade dosmängden av den beredda lösningen från injektionsflaskan/-flaskorna och överför den till en infusionspåse.

• Späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Infusionspåsen ska rymma tillräckligt med spädningsvätska för att uppnå en slutlig koncentration på 2 mg/ml zolbetuximab.

Den utspädda läkemedelsvätskan med zolbetuximab är kompatibel med infusionspåsar för intravenöst bruk som består av polyeten (PE), polypropen (PP), polyvinylklorid (PVC) med antingen mjukgörare [di(2‑etylhexyl)ftalat (DEHP) eller trioktyl-trimellitat (TOTM)], etenpropensampolymer, etenvinylacetatsampolymer (EVA), PP och styrenetenbutylenstyren-sampolymer, eller glas (flaska för administrering), och infusionsslangar som består av PE, polyuretan (PUR), PVC med antingen mjukgörare [DEHP, TOTM eller di(2-etylhexyl)tereftalat], polybutadien (PB) eller elastomermodifierad PP med in-line-filtermembran (porstorlek 0,2 μm) som består av polyetersulfon (PES) eller polysulfon.

• Blanda den utspädda lösningen genom att vända försiktigt. Skaka inte påsen.

• Kontrollera visuellt att det inte finns partiklar i infusionspåsen innan den används. Den utspädda lösningen ska vara fri från synliga partiklar. Använd inte infusionspåsen om det förekommer partiklar.

• Kassera eventuellt oanvänt läkemedel som är kvar i injektionsflaskorna med singeldoser.

Administrering

• Får inte administreras samtidigt med andra läkemedel genom samma infusionsaggregat.

• Administrera infusionen omedelbart under minst 2 timmar genom ett intravenöst aggregat. Administrera inte som en intravenös push- eller bolusdos.

Inga inkompatibiliteter har observerats med slutna överföringssystem som består av PP, PE, rostfritt stål, silikon (gummi/olja/harts), polyisopren, PVC eller med mjukgörare [TOTM], akrylnitrilbutadienstyrensampolymer (ABS), metylmetakrylat-ABS-sampolymer, termoplastisk elastomer, polytetrafluoreten, polykarbonat, PES, akrylsampolymer, polybutylentereftalat, PB eller EVA-sampolymer.

Inga inkompatibiliteter har observerats med centrala portar som består av silikongummi, titanlegering eller PVC med mjukgörare [TOTM].

• In-line-filter (porstorlek 0,2 μm med material som anges ovan) rekommenderas att användas under administrering.

• Om läkemedlet inte administreras omedelbart, se information om förvaring av den beredda infusionspåsen i avsnitt Utspädd lösning i infusionspåsen.

Kassering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till benvitt frystorkat pulver.