Voydeya är indicerat som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab för behandling av vuxna patienter med paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) som har kvarstående hemolytisk anemi (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Patienter med ej utläkt Neisseria meningitidis-infektion vid behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter som för närvarande inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis, såvida de inte får profylaktisk behandling med lämpligt antibiotikum fram till 2 veckor efter vaccination (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen ska sättas in av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska sjukdomar.

Dosering

Den rekommenderade startdosen är 150 mg tre gånger dagligen administrerat oralt med cirka 8 timmars mellanrum (± 2 timmar). Dosen kan ökas till 200 mg tre gånger dagligen efter minst 4 veckors behandling beroende på klinisk respons.

Missade doser

Om en dos glöms bort ska patienterna uppmanas att ta den så snart de kommer ihåg det, såvida det inte nästan är dags för nästa dos. Om så är fallet ska patienterna hoppa över den missade dosen och ta läkemedlet vid nästa ordinarie tidpunkt. Patienterna ska uppmanas att inte ta 2 doser eller mer samtidigt.

Utsättning

På grund av möjliga förhöjningar av alaninaminotransferas (ALAT) efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska, om behandlingen avbryts, dosen trappas ned enligt följande under en 6-dagarsperiod tills patienten har slutat helt med läkemedlet:

• Regim med 100 mg: 100 mg två gånger dagligen i 3 dagar, därefter 100 mg en gång dagligen i 3 dagar.

• Regim med 150 mg: 100 mg tre gånger dagligen i 3 dagar, därefter 50 mg tre gånger dagligen i 3 dagar.

• Regim med 200 mg: 100 mg tre gånger dagligen i 3 dagar, därefter 100 mg två gånger dagligen i 3 dagar.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Inga dosjusteringar krävs för äldre patienter. Erfarenheten av danikopan hos patienter ≥ 65 år är dock begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lindrigt (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ≥ 60 till < 90 ml/min/1,73 m²) eller måttligt (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) är den rekommenderade startdosen 100 mg tre gånger dagligen, administrerat oralt med cirka 8 timmars mellanrum (± 2 timmar). Dosen kan ökas till 150 mg tre gånger dagligen efter minst 4 veckors behandling beroende på klinisk respons (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) till måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Studier har inte genomförts hos patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Därför rekommenderas inte danikopan till denna patientgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Voydeya för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna ska tas med mat (måltid eller mellanmål) (se avsnitt Farmakokinetik).

Allmänt

Danikopan får inte administreras som monoterapi eftersom effekten inte har fastställts. Danikopan ska endast förskrivas som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab.

Allvarliga infektioner

Meningokockinfektioner

Patienter som får behandling med komplementhämmare kan ha ökad risk för meningokockinfektioner (Neisseria meningitidis). Patienter måste ha tagit alla sina meningokockvacciner enligt aktuella nationella riktlinjer för vaccinering innan de får sin första dos av danikopan.

Patienter som påbörjar behandling mindre än 2 veckor efter att de fått ett meningokockvaccin måste behandlas med lämpligt profylaktiskt antibiotikum fram till 2 veckor efter vaccinationen. Patienter måste vaccineras mot serogrupperna A, C, Y och W135 för att förhindra de vanliga patogena meningokockserogrupperna. Dessutom rekommenderas vaccination mot serogrupp B, där detta är tillgängligt. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Alla patienter som behandlas med danikopan ska övervakas avseende tidiga tecken på meningokockinfektion och sepsis, utvärderas omedelbart om infektion misstänks och behandlas med lämpligt antibiotikum. Patienter ska informeras om dessa tecken och symtom och om att de omedelbart måste söka läkarvård om de upplever sådana symtom

Andra allvarliga infektioner

Danikopan ska administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Danikopan blockerar selektivt komplementsystemets alternativa aktiveringsväg. Patienter kan därför ha ökad risk för allvarliga infektioner (andra än Neisseria meningitidis). Innan danikopan sätts in som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab rekommenderas det att patienterna börjar immuniseras i enlighet med gällande riktlinjer för vaccinering.

Gravt nedsatt njurfunktion

Patienter med gravt nedsatt njurfunktion vars dos höjs till 150 mg tre gånger dagligen ska övervakas avseende biverkningar under behandling med danikopan på grund av den högre exponering som förväntas hos dessa patienter.

Låg kroppsvikt

Patienter som väger < 60 kg ska övervakas avseende biverkningar under behandling med danikopan på grund av den högre exponering som förväntas hos dessa patienter.

Förhöjda leverenzymer

Förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) har observerats i kliniska prövningar (se avsnitt Biverkningar). Det rekommenderas att leverenzymtester utförs innan behandlingen påbörjas. Efter påbörjad behandling rekommenderas rutinmässig övervakning av kemiska laboratorievärden i enlighet med PNH-behandling. Vid kliniskt signifikanta förhöjningar eller om patienterna blir symtomatiska ska behandlingsuppehåll eller behandlingsavbrott övervägas. Danikopan rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Utsättning

Vid doser högre än 200 mg tre gånger dagligen förekom ALAT-förhöjningar efter avslutad behandling utan dosnedtrappning hos friska försökspersoner (se avsnitt Överdosering). Om behandlingen avbryts ska dosen trappas ned under 6 dagar (se avsnitt Dosering).

Hjälpämnen med känd effekt

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med de sällsynta ärftliga tillstånden galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekter av danikopan på andra läkemedel

P-gp-substrat

Samtidig administrering av en engångsdos av 180 mg fexofenadin, ett P-gp-substrat, och 150 mg danikopan tre gånger dagligen ökade C_max och AUC_0-inf för fexofenadin 1,42-faldigt respektive 1,62-faldigt. Resultaten tyder på att danikopan är en mild hämmare av P-gp. Försiktighet kan krävas vid samtidig administrering av läkemedel som är kända för att vara substrat för P-gp (t.ex. dabigatran, digoxin, edoxaban, fexofenadin, takrolimus).

BCRP-substrat

Samtidig administrering av en engångsdos av 20 mg rosuvastatin, ett BCRP-substrat, och 200 mg danikopan tre gånger dagligen ökade C_max och AUC_0-inf för rosuvastatin 3,29-faldigt respektive 2,25-faldigt. Dessa resultat tyder på att danikopan är hämmare av BCRP. Försiktighet kan krävas vid samtidig administrering av läkemedel som är kända för att vara substrat för BCRP (t.ex. rosuvastatin och sulfasalazin).

Det finns inga data från användningen av danikopan hos gravida kvinnor. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter vid terapeutiskt relevanta doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Voydeya under graviditet.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att danikopan/metaboliter från danikopan utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter) En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Voydeya ska inte användas under amningoch amning ska inte påbörjas förrän 3 dagar efter att behandlingen avslutats.

Det finns inga data om danikopans effekt på fertiliteten hos människa. Djurstudier har visat potentiella effekter på reproduktionsförmåga och fertilitet hos hanar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Voydeya har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är feber (28,1 %), huvudvärk (25,0 %) och förhöjt leverenzym (11,5 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 1 visar biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar med danikopan. Biverkningar listas per organsystem och föredragen term enligt MedDRA:s frekvenskonvention mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Lista över biverkningar i tabellform

^a Förhöjt leverenzym inkluderar föredragna termer för förhöjt alaninaminotransferas, onormal leverfunktion, förhöjt leverenzym och förhöjda transaminaser.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjt leverenzym

Under den 12 veckor långa randomiserade, kontrollerade perioden av Studie ALXN2040-PNH-301 observerades onormala laboratorieresultat relaterade till förhöjt ALAT hos 14,0 % av patienterna som fick danikopan. Hos patienter som behandlades med danikopan förekom ALAT-förhöjningar > 3 × den övre normalgränsen (ULN) och ≤ 5 × ULN hos 8,8 % av patienterna, och > 5 × ULN och ≤ 10 × ULN hos 5,3 % av patienterna. Alla patienter var asymtomatiska och alla förhöjningar var övergående. Vissa förhöjningar förekom i samband med hemolys.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Engångsdoser upp till 1 200 mg och flera doser upp till 800 mg två gånger dagligen har tagits av friska frivilliga. ALAT-förhöjningar inträffade efter att behandlingen hade avslutats utan nedtrappning hos 2 försökspersoner som fick 500 mg och 800 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Alla ALAT-avvikelser var övergående, det fanns inga tecken på avvikande leverfunktion och de upphörde spontant.

Vid överdos kan förhöjningar av aminotransferas och andra leverparametrar förekomma. Generell understödjande behandling rekommenderas. Det är inte känt huruvida danikopan kan avlägsnas genom dialys.

Verkningsmekanism

Danikopan binder reversibelt till komplementfaktor D (FD) och fungerar som en selektiv hämmare av FD-funktion. Genom att hämma FD blockerar danikopan selektivt den alternativa komplementaktiveringen (AP), vilket förhindrar produktion av multipla effektorer som inkluderar C3-fragment, efter AP‑aktivering. De andra två komplementvägarna (klassisk och lektin) förblir aktiva. Danikopans hämmande effekt på AP-aktiveringen hämmar depositionen av C3‑fragment på röda PNH-blodkroppar. En sådan deposition är en viktig orsak till EVH, som kan bli kliniskt signifikant hos en liten undergrupp PNH-patienter som står på en C5-hämmare. Upprätthållande av C5‑hämningen kontrollerar de livshotande patofysiologiska följderna av terminal komplementaktivering som är bakomliggande till PNH.

Farmakodynamisk effekt

I en klinisk prövning på PNH-patienter med kliniskt signifikant EVH som behandlades med ravulizumab eller ekulizumab visade danikopan förväntad hämning av AP‑aktivitet, minskning av plasmanivån av Bb (en klyvd produkt av komplementfaktor B genom FD), samt minskaddeposition av C3-fragment på cirkulerande röda PNH‑blodkroppar.

Kardiell elektrofysiologi

Orala engångsdoser av danikopan som administrerades vid 400 mg, 800 mg eller 1 200 mg förlängde inte QTc-intervallet. Ingen kategori av parametrar uppvisade något oroväckande avseende elektrokardiogramintervall eller vågformsavvikelser.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten för danikopan hos vuxna PNH-patienter med kliniskt signifikant EVH utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie i flera regioner (ALXN2040-PNH-301). Studien inkluderade 86 PNH‑patienter som hade behandlats med en stabil dos av ravulizumab eller ekulizumab under minst de 6 föregående månaderna och som hade anemi (hemoglobin [Hb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) med ett absolut retikulocytantal ≥ 120 × 10⁹/l, med eller utan transfusionsstöd.

Danikopan administrerades i enlighet med den rekommenderade doseringen som beskrivs i avsnitt Dosering (150 mg tre gånger dagligen och upp till maximalt 200 mg tre gånger dagligen beroende på klinisk respons).

Patienterna utvärderades avseende vaccinationshistorik och måste vara vaccinerade mot meningokockinfektion före eller vid tidpunkten för behandlingsstart med danikopan om vaccinationsstatus inom 3 år inte kunde verifieras.

Patienterna randomiserades till danikopan eller placebo tre gånger dagligen i förhållandet 2:1 i 12 veckor, utöver bakgrundsbehandling med ravulizumab eller ekulizumab i båda grupperna. Efter vecka 12 fick alla patienter danikopan som tillägg till sin bakgrundsbehandling med ravulizumab eller ekulizumab fram till vecka 24. I slutet av behandlingsperioderna (vecka 24) erbjöds patienterna att gå med i en förlängningsstudie för långtidsuppföljning och fortsatte att få danikopan tillsammans med bakgrundsbehandling med ravulizumab eller ekulizumab.

Demografiska karakteristiska eller baslinjekarakteristika var i allmänhet balanserade mellan behandlingsgrupperna. PNH-anamnesen var likartad mellan behandlingsgruppen och placebogruppen. Genomsnittsåldern vid baslinjen var 52,8 år och majoriteten av patienterna var kvinnor (62,8 %). De genomsnittliga hemoglobinnivåerna vid baslinjen var 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] och genomsnittligt retikulocytantal var 239,40 × 10⁹/l. Inom 24 veckor före den första dosen fick 76 patienter (88,4 %) pRBC/helblodstransfusioner och det genomsnittliga antalet transfusioner var 2,6. Genomsnittligt LDH-nivåerna var 298,13 U/l och genomsnittligt FACIT-Fatigue-poängen var 33,24. Studien inkluderade 51 patienter (59,3 %) som fick ravulizumab och 35 patienter (40,7 %) som fick ekulizumab.

Det primära effektmåttet var förändringen av Hb-nivå från baslinjen till vecka 12. Sekundära effektmått var andelen patienter med en Hb-ökning på ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] vecka 12 utan transfusioner, andelen patienter med undvikande av transfusion till och med vecka 12, förändringen från baslinjen av poäng på FACIT‑Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) vecka 12 och förändringen från baslinjen av absolut retikulocytantal vecka 12. Undvikande av transfusion ansågs endast ha uppnåtts hos de patienter som inte fick någon transfusion och inte uppfyllde de protokollspecificerade riktlinjerna för transfusion från baslinjen till och med den 12 veckor långa behandlingsperiod 1.

De primära bevisen för effektanalysen bygger på en förspecificerad analys som genomfördes när de första 63 randomiserade deltagarna hade nått slutet (antingen slutfört eller avbrutit) av den 12 veckor långa behandlingsperiod 1. Danikopan som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab var överlägset placebo som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab gällande det primära effektmåttet och gav en statistiskt signifikant ökning av Hb från baslinjen till vecka 12. Den genomsnittliga förändringen av LS-värdet för Hb från baslinjen var 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] i danikopan-gruppen jämfört med 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] i placebogruppen. Skillnaden med behandlingsgruppen var 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95 % KI: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan uppnådde också en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo gällande alla 4 sekundära effektmått: andel patienter med en hemoglobinökning på ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] utan transfusion (59,5 % jämfört med 0 %, behandlingsdifferens: 46,9 [95 % KI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), andel av patienterna med undvikande av transfusion (83,3 % jämfört med 38,1 %, behandlingsdifferens: 41,7 [95 % KI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), förändring av poäng på FACIT-Fatigue (7,97 jämfört med 1,85, behandlingsdifferens: 6,12 [95 % KI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) och förändring av absolut retikulocytantal (−83,8 jämfört med 3,5, behandlingsdifferens: −87,2 [95 % KI: −117,7; −56,7]; p < 0,0001).

Kompletterande resultat vid vecka 12 som baseras på alla randomiserade patienter (N = 86) överensstämmer med de från den primära effektanalysen (N = 63). Danikopan som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab var överlägset placebo som tillägg till ravulizumab eller ekulizumab gällande det primära effektmåttet och gav en statistiskt signifikant ökning av Hb från baslinjen till vecka 12 (se tabell 2 och figur 1). Danikopan uppnådde också en statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo gällande alla 4 sekundära effektmått (se tabell 2).

Under den 12 veckor långa behandlingsperiod 1 höjdes dosen hos 14 av 57 patienter (24,6 %) i gruppen som fick danikopan som tillägg från 150 mg till 200 mg tre gånger dagligen. Fyra patienter (2 randomiserade till danikopan och 2 randomiserade till placebo) avbröt behandlingen under behandlingsperiod 1. Det var inga avbrott på grund av hemolys.

Tabell 2: Analys av primära och sekundära effektmått vecka 12 (alla randomiserade patienter)

* Baserat på modellen med blandade effekter av upprepade mätningar (mixed‑effect model for repeated measures, MMRM).

** Skillnad i frekvens och tillhörande 95 % KI beräknas med hjälp av Miettinen‑Nurminens metod med justering för stratifieringsfaktorer.

Förkortningar: KI = konfidensintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

Figur 1: Genomsnittlig förändring av hemoglobinnivån från baslinjen till vecka 12 (alla randomiserade patienter)

Resultaten vecka 24 överensstämde med resultaten vecka 12 och stöder att effekten kvarstår. Av de 55 PNH-patienter som fick danikopan i 24 veckor var den genomsnittliga förändringen av LS-värdet för Hb från baslinjen till vecka 24 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95 % KI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]. 69,1 % bibehöll transfusionsundvikande till och med vecka 24 och 41,8 % hade en Hb-ökning på ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] utan transfusion vecka 24. Dessa patienter uppvisade också en konsekvent förbättring av FACIT‑Fatigue-poängen som bibehölls under 24 veckor. Medelförändringen från baslinjen var 6,19 (95 % KI: 4,10; 8,29).

Totalt 80 patienter gick med i förlängningsstudien för långtidsuppföljning, under vilken alla patienter fick danikopan. Effektresultaten fram till vecka 72 är konsekventa med effektresultaten vecka 12 samt vecka 24. Hos patienter som fick danikopan i 72 veckor (N = 38) var den genomsnittliga förändringen av Hgb från baslinjen till vecka 72 2,81 g/dl [1,74 mmol/l].

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Voydeya för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av PNH (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Danikopan absorberas snabbt efter oral dosering, med en genomsnittlig tid till maximal observerad koncentration på ungefär 3 timmar efter intagen dos. Över doseringsintervallet på 200 mg till 800 mg ökade C_max mindre än dosproportionellt, troligen på grund av att absorptionen begränsades av lösligheten. När danikopan administrerades tillsammans med en måltid med hög fetthalt var AUC- och

C_max-värdena cirka 25 % respektive 93 % högre jämfört med i fastande tillstånd. Medianvärdet för T_max var jämförbart när danikopan administrerades i icke‑fastande eller fastande tillstånd vid cirka 3,0 respektive 2,5 timmar.

Danikopan är mycket permeabelt och ett P-gp-substrat in vitro men med låg effluxkvot. Den orala exponeringen av danikopan verkar inte påverkas av P-gp-efflux i mag-tarmkanalen. Danikopan är inte ett substrat för BCRP, OATP1B1 eller OATP1B3.

Distribution

Danikopan är starkt bundet till humana plasmaproteiner (91,5 % till 94,3 %) och distribueras främst i plasma med en genomsnittlig kvot för AUC_0‑∞ mellan helblod och plasma på 0,545. Plasmakoncentrationerna av danikopan såg ut att minska på ett bifasiskt sätt efter T_max. Den uppskattade orala skenbara distributionsvolymen för en person som väger 75 kg var, med användning av den populationsfarmakokinetiska modellen, 168 l för Vc/F och 234 l för Vp/F (402 l totalt), vilket tyder på måttlig distribution av danikopan till perifer vävnad.

Metabolism

Danikopan metaboliseras i stor utsträckning (96 %) efter oral dosering via oxidation, reduktion och hydrolys. Amidhydrolys har identifierats som den huvudsakliga elimineringsvägen. Det är minimal metabolisering via CYP-medierade mekanismer.

Eliminering

Efter oral administrering elimineras danikopan huvudsakligen i faeces (cirka 69 % av den adminstrerade dosen jämfört med cirka 25 % av den administrerade dosen i urin). I den populationsfarmakokinetiska (PK) analysen av PNH-patienter med kliniskt signifikant EVH är det uppskattade medelvärdet för t_½ 7,91 timmar.

Särskilda patientgrupper

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för danikopan observerades baserat på kön, ålder eller etnicitet utifrån populationsfarmakokinetisk bedömning.

Nedsatt njurfunktion

Efter oral administrering av danikopan 200 mg hos försökspersoner med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), ökade exponeringen (AUC) för danikopan med cirka 50 % jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Renal utsöndring är inte den huvudsakliga vägen för avlägsnande av danikopan från kroppen, inte heller hos försökspersoner med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Ingen signifikant skillnad i exponeringen för danikopan observeras hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering). Studier har inte utförts på patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

I den 6 månader långa toxicitetsstudien med råttor (en art som inte är farmakologiskt känslig för danikopan) observerades hypertrofi i levern, sköldkörteln och binjuren vid doser på 1 000 mg/kg/dag (ca 26 gånger högre än exponeringen hos människa på 200 mg tre gånger dagligen enligt AUC).

I den 9 månader långa toxicitetsstudien med hundar tolererades inte dosen på 150 mg/kg/dag. Effekter på målorgan observerades i levern överensstämmande med hepatobiliär kolestas och inkluderade hypertrofi /hyperplasi av gallgångar och pigmentackumulering i Kupfferceller och hepatocyter, överensstämmande med gallpigment. Ökning av ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas, gammaglutamyltransferas och totalmängd bilirubin överensstämde med histologiska fynd i levern. Hypertrofi/hyperplasi av gallgången observerades hos hanhundar vid doser som var högre än eller lika med 75 mg/kg/dag (ca 5 gånger högre än exponeringen hos människa på 200 mg tre gånger dagligen enligt AUC). Fynden vid dosen på 75 mg/kg/dag var dock mindre allvarliga och i mindre storleksordning och hade inga motsvarande fynd från klinisk patologi.

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Danikopan var inte genotoxiskt i Ames bakteriella omvända mutationsanalys, i analys av mikronuklei in vitro i perifera blodlymfocyter hos människa eller i analys av mikronuklei in vivo hos råtta.

Danikopan var inte karcinogent i den 6 månader långa studien av karcinotenicitet hos TgRashH2-mus och inte heller i den 2-åriga studien av karcinogenicitet hos råtta. I råttstudien observerades dock en högre incidens av tumörer på det endometriella epitelet vid den högsta dosen på 500 mg/kg/dag jämfört med kontrolldjur, men råttstammen kan ha en hög bakgrundsincidens av endometrietumörer. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

Reproduktions-/utvecklingstoxicitet

I studien om fertilitet och tidig embryoutveckling hos kaniner observerades minskad reproduktionsförmåga hos hanar och honor vid 500 mg/kg/dag, en dos som är förknippad med dålig tolerabilitet. NOAEL avseende reproduktionstoxicitet för hanar och honor ansågs vara 250 mg/kg/dag (7,2 och 8,8 gånger högre än exponeringen hos människa).

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på kanin observerades en minskning (19, 20 och 18 %) av koncentrationen av spermier i cauda epididymis hos F1-hanarna i förhållande till kontrollerna i alla dosgrupperna (50, 125 respektive 250 mg/kg/dag), som endast var statistiskt signifikant i låg- och mellandosgrupperna. Detta påverkade inte reproduktionsförmågan hos F1-generationen.

Det var inga effekter på den tidiga embryoutvecklingen eller fosterutvecklingen hos kanin upp till en genomsnittlig systemisk exponering hos moderdjuret som var ≈20 gånger högre än exponeringen hos människa eller under den postnatala utvecklingen. Hos råtta var det inga effekter på den embryofetala utvecklingen upp till en exponering hos moderdjuret som var ≈30 gånger högre än exponeringen hos människa vid 200 mg tre gånger dagligen.

Utsöndring i mjölk

Danikopan utsöndrades i mjölken hos lakterande kaniner efter oral administrering från laktationsdag 4 till 10. Koncentrationerna i mjölk var cirka 5 respektive 3,5 gånger högre än koncentrationerna i plasma hos moderdjuret vid 50 respektive 250 mg/kg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Voydeya 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg danikopan.

Voydeya 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg danikopan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 50 mg-tablett innehåller 57,5 mg laktos som laktosmonohydrat.

Varje 100 mg-tablett innehåller 115 mg laktos som laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Kiseldioxid (hydrofob, kollidial)

Hypromellosacetatsuccinat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 4000

Talk

Ej relevant.

Hållbarhet

30 månader i burk av högdensitetspolyeten (HDPE)

Efter första öppnandet av burken: 48 dagar

2 år i blisterförpackningar av polyvinylklorid (PVC)/polyklortrifluoreten (PCTFE)/PVC

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Voydeya 50 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, runda filmdragerade tabletter som är märkta med ”DCN” över ”50” på ena sidan och släta på den andra sidan Varje tablett är cirka 8 mm.

Voydeya 100 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, runda filmdragerade tabletter som är märkta med ”DCN” över ”100” på ena sidan och släta på den andra sidan. Varje tablett är cirka 10,3 mm.