FRUZAQLA som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastaserad kolorektalcancer som tidigare har behandlats med tillgängliga standardterapier, inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserade kemoterapier, anti‑VEGF-medel och anti‑EGFR-medel, och som har progredierat på eller är intoleranta mot behandling med antingen trifluoridin-tipiracil eller regorafenib.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

FRUZAQLA ska sättas in av en läkare med erfarenhet av att administrera cancerbehandling.

Dosering

Rekommenderad dos av frukintinib är 5 mg (en 5 mg kapsel) en gång dagligen vid ungefär samma tidpunkt varje dag under 21 dagar i följd, följt av ett 7-dagarsuppehåll, vilket utgör en cykel på 28 dagar.

Behandlingslängd

Behandling med frukintinib ska fortsätta tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet inträffar.

Missade doser eller kräkningar

Om en dos missas med mindre än 12 timmar ska dosen tas och nästa dos tas enligt schemat.

Om en dos missas med mer än 12 timmar ska dosen hoppas över och nästa dos ska tas enligt schemat.

Om en patient kräks efter att ha tagit en dos ska patienten inte ta en till dos samma dag, utan återuppta den vanliga doseringen enligt ordinationen nästa dag.

Dosjusteringar vid biverkningar

Dosen ska justeras baserat på säkerhet och tolerabilitet. Frukintinib ska sättas ut permanent hos patienter som inte tolererar en dos på 3 mg en gång dagligen. Det rekommenderade schemat för dossänkning vid biverkningar anges i tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderat schema för dossänkning för FRUZAQLA

Schema för dossänkning	Dos och schema	Kapselantal och -styrka
Första dossänkningen	4 mg en gång dagligen	Fyra 1 mg-kapslar en gång dagligen
Andra dossänkningen	3 mg en gång dagligen	Tre 1 mg-kapslar en gång dagligen

Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar anges i tabell 2.

Tabell 2: Rekommenderad dosjustering för FRUZAQLA vid biverkningar

Biverkning	Allvarlighetsgrad1	Dosjustering
Hypertoni	Grad 3	Gör ett uppehåll om hypertoni av grad 3 kvarstår trots insättning eller justering av antihypertensiv behandling. Om hypertonin går tillbaka till grad 1 eller baslinjen: Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande har hypertoni av grad 3 efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent.
	Grad 4	Sätt ut läkemedlet permanent.
Blödningar	Grad 2	Gör ett uppehåll tills blödningen går tillbaka helt eller återgår till grad 1. Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande får blödningar av grad 2 efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent.
	Grad ≥ 3	Sätt ut läkemedlet permanent.
Proteinuri	≥ 2 g/24 timmar	Gör ett uppehåll tills proteinurin går tillbaka helt eller är < 1 g/24 timmar (grad 1). Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande har proteinuri ≥ 2 g/24 timmar efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent. Sätt ut läkemedlet permanent vid nefrotiskt syndrom.
Avvikande leverfunktionsprover	Avvikande leverfunktionsprover av grad 2 eller 3	Gör ett uppehåll tills det avvikande leverfunktionsproverna går tillbaka till grad 1 eller baslinjen. Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande har avvikande leverfunktionsprover av grad 2 eller grad 3 efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent.
	Höjning i grad ≥ 2 (> 3 x ULN) av antingen ALAT (alaninaminotransferas) eller ASAT (aspartataminotransferas) med samtidig höjning av totalt bilirubin > 2 x ULN vid frånvaro av kolestas; avvikande leverfunktionsprover av grad 4	Sätt ut läkemedlet permanent.
Hand- och fotsyndrom	Grad 2	Ge understödjande behandling. Gör ett uppehåll tills hand- och fotsyndromet går tillbaka till grad 1 eller baslinjen. Fortsätt på samma dosnivå.
	Grad 3	Ge understödjande behandling. Gör ett uppehåll tills hand- och fotsyndromet går tillbaka till grad 1 eller baslinjen. Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande har hand- och fotsyndrom efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent.
Övriga biverkningar	Grad 3	Gör ett uppehåll tills biverkningen går tillbaka till grad 1 eller baslinjen. Fortsätt med en reducerad dos enligt tabell 1. Om patienten fortfarande har övriga biverkningar efter att ha tagit 3 mg dagligen: Sätt ut läkemedlet permanent.
	Grad 4	Sätt ut läkemedlet. Överväg att fortsätta med en reducerad dos enligt tabell 1 om toxiciteten går tillbaka till grad 1 eller baslinjen och den potentiella nyttan överväger riskerna.
1Graderat enligt National Cancer Institutes gemensamma terminologikriterier för biverkningar, version 5.0 (NCI CTCAE v. 5).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

FRUZAQLA rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion eftersom FRUZAQLA inte har studerats för den populationen.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av FRUZAQLA för en pediatrisk population för indikationen metastaserad kolorektalcancer.

Administreringssätt

FRUZAQLA är för oral användning.

Kapslarna kan tas med eller utan föda och ska sväljas hela.

Kapslarna ska inte tuggas, lösas upp eller öppnas eftersom de potentiella effekterna av sådana förändringar är okända.

Hypertoni

Hypertoni, inklusive hypertensiv kris, har rapporterats hos patienter som behandlats med frukintinib (se avsnitt Biverkningar). Redan existerande hypertoni ska övervakas och kontrolleras adekvat i enlighet med medicinsk standardpraxis innan behandling med frukintinib påbörjas.

Hypertoni ska behandlas medicinskt med antihypertensiva läkemedel och genom att frukintinibdosen justeras om så är nödvändigt (se avsnitt Dosering). Frukintinib ska sättas ut permanent för hypertoni som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi och för patienter med hypertensiv kris.

Blödningar

Blödningar har rapporterats hos patienter som behandlats med frukintinib, inklusive gastrointestinala blödningar (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga och ibland dödliga blödningar har rapporterats hos patienter efter behandling med frukintinib.

Den hematologiska profilen och koagulationsprofilen ska övervakas i enlighet med medicinsk standardpraxis hos patienter med risk för blödning, inklusive de som behandlas med antikoagulantia eller andra samtidiga läkemedel som ökar risken för blödning. I händelse av allvarlig blödning som kräver omedelbar medicinsk intervention ska frukintinib sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Perforation av magtarmkanalen

Perforation av magtarmkanalen, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med frukintinib (se avsnitt Biverkningar).

Symtom på perforation av magtarmkanalen ska övervakas regelbundet under behandling med frukintinib.

Frukintinib ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar perforation av magtarmkanalen.

Proteinuri

Proteinuri har inträffat hos patienter som behandlats med frukintinib.

Proteinuri ska övervakas innan insättning av och under behandling med frukintinib i enlighet med medicinsk standardpraxis. Om proteinuri ≥ 2 g/24 timmar enligt urinstickan upptäcks kan det vara nödvändigt med dosavbrott, dosjustering eller utsättning av behandlingen. Frukintinib ska sättas ut permanent för patienter som utvecklar nefrotiskt syndrom (se avsnitt Dosering).

Hand- och fotsyndrom

Hand- och fotsyndrom är den vanligast rapporterade dermatologiska biverkningen (se avsnitt Biverkningar).

Om hudreaktioner av grad ≥ 2 upptäcks kan det vara nödvändigt med dosavbrott, dosjustering eller utsättning av behandlingen (se avsnitt Dosering).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom har rapporterats hos 1 patient (0,1 %) som behandlats med frukintinib i kliniska studier (se även avsnitt Biverkningar). Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom är ett sällsynt neurologiskt tillstånd som kan uppträda med huvudvärk, kramper, letargi, förvirring, förändrad mental funktion, blindhet och andra syn- eller neurologiska störningar, med eller utan associerad hypertoni. Vid en diagnos av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom krävs bekräftelse genom hjärnavbildning, helst magnetresonanstomografi (MR). Hos patienter som utvecklar posteriort reversibelt encefalopatisyndrom rekommenderas utsättning av frukintinib tillsammans med kontroll av hypertoni och understödjande medicinsk behandling av andra symtom.

Försämrad sårläkning

Försämrad sårläkning har rapporterats hos 1 patient (0,1 %) som behandlats med frukintinib i kliniska studier.

Patienter rekommenderas att göra ett uppehåll med frukintinib i minst 2 veckor innan en operation. Frukintinib ska inte återupptas förrän minst 2 veckor efter en operation, enligt vad som är kliniskt indicerat när det finns tecken på adekvat sårläkning.

Arteriell och venös tromboembolism

Det rekommenderas att behandling med frukintinib inte påbörjas hos patienter med tromboembolism (däribland djup ventrombos och lungemboli) inom de senaste 6 månaderna eller stroke och/eller transitorisk ischemisk attack inom de senaste 12 månaderna. Om artärtrombos misstänks ska frukintinib sättas ut omedelbart.

Hjälpämnen

Kapslar med 1 mg frukintinib innehåller tartrazin (E102) och para-orange (E110) som kan orsaka allergiska reaktioner.

Kapslar med 5 mg frukintinib innehåller allurarött AC (E129) som kan orsaka allergiska reaktioner.

Effekter av andra läkemedel på frukintinibs farmakokinetik

CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av frukintinib och 600 mg rifampicin (en stark CYP3A-inducerare) en gång dagligen minskade frukintinibs AUC_inf med 65 % och minskade C_max med 12 %. Samtidig användning av frukintinib och starka och måttliga CYP3A-inducerare ska undvikas.

CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av frukintinib och 200 mg itrakonazol (en stark CYP3A-hämmare) två gånger dagligen resulterade inte i kliniskt betydelsefulla förändringar av arean under plasmakoncentration-tidskurvan (AUC) eller C_max för frukintinib. Ingen dosjustering av frukintinib behövs vid samtidig användning med CYP3A-hämmare.

Magsyrahämmande läkemedel

Samtidig administrering av frukintinib och 40 mg rabeprazol (en protonpumpshämmare) en gång dagligen resulterade inte i kliniskt betydelsefulla förändringar av AUC för frukintinib. Ingen dosjustering av frukintinib behövs vid samtidig användning med magsyrahämmande läkemedel.

Frukintinibs effekt på andra läkemedels farmakokinetik

Läkemedel som är substrat för P-glykoprotein (P‑gp)

Samtidig administrering av en engångsdos av 150 mg dabigatranetexilat (ett P‑gp-substrat) och en engångsdos av 5 mg frukintinib minskade AUC för dabigatran med 9 %. Ingen dosjustering rekommenderas för P‑gp-substrat vid samtidig användning med frukintinib.

Läkemedel som är substrat för bröstcancerresistensprotein (BCRP)

Samtidig administrering av en engångsdos av 10 mg rosuvastatin (ett BCRP-substrat) och en engångsdos av 5 mg frukintinib minskade AUC för rosuvastatin med 19 %. Ingen dosjustering rekommenderas för BCRP-substrat vid samtidig användning med frukintinib.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel för kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska rådas att använda en högeffektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 2 veckor efter den sista dosen av frukintinib.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användningen av frukintinib hos gravida kvinnor.

Frukintinib har potential att orsaka fosterskador baserat på dess verkningsmekanism. Data från djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive fostermissbildningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter). FRUZAQLA skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med frukintinib.

Om frukintinib används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling måste patienten informeras om den potentiella faran för fostret.

Säkerheten vid användning av frukintinib under amning har inte fastställts. Det är inte känt om frukintinib/metaboliter från frukintinib utsöndras i bröstmjölk. Det finns inga djurdata gällande utsöndring av frukintinib i mjölk från djur. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet som ammar kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandlingen och i 2 veckor efter den sista dosen.

Det finns inga data om effekterna av frukintinib på den mänskliga fertiliteten. Resultat från djurstudier tyder på att frukintinib eventuellt försämrar den manliga och kvinnliga fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Frukintinib har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet kan uppstå efter administrering av frukintinib (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är hypertoni (49,3 %), anorexi (35,6 %), proteinuri (35,5 %), hand- och fotsyndrom (34,6 %), hypotyreos (32,4 %), dysfoni (28,6 %), diarré (26,3 %) och asteni (24,5 %).

De vanligaste biverkningarna av grad ≥ 3 är hypertoni (19,1 %) och hand- och fotsyndrom (8,3 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna är gastrointestinal blödning (1,5 %), pneumoni (1,5 %), hypertoni (1,5 %) och perforation av magtarmkanalen (1,3 %).

Frekvensen av behandlingsutsättning på grund av biverkningar är 7,6 %. Den vanligaste biverkningen som leder till att behandlingen sätts ut är proteinuri (1,6 %).

Frekvensen av dossänkning på grund av biverkningar är 20,5 %. De vanligaste biverkningarna som leder till dossänkning är hand- och fotsyndrom (6,4 %), hypertoni (3,7 %) och proteinuri (3,4 %).

Tabell över biverkningar

Frekvensen av biverkningar baseras på poolade data från kliniska studier med 911 patienter med tidigare behandlad metastaserad kolorektalcancer. Patienterna fick minst 1 dos (5 mg) frukintinibmonoterapi (5 mg en gång dagligen i cykler om 3 veckor följt av 1 veckas uppehåll) under i median 3,68 månader.

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier eller efter utsläppandet av frukintinib på marknaden anges i tabell 3 efter MedDRA:s klassificering av organsystem och efter frekvens. Inom varje organsystem klassificeras biverkningarna efter frekvens, och de vanligaste biverkningarna anges först. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data efter utsläppandet på marknaden). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Rapporterade biverkningar hos patienter med metastaserad kolorektalcancer som behandlats med frukintinib (N = 911)

Klassificering av organsystem	Frekvenskategori	Biverkningar Alla grader
Infektioner och infestationer	Vanliga	Pneumoni Övre luftvägsinfektion1 Bakteriella infektioner2
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Trombocytopeni3
	Vanliga	Leukopeni4Neutropeni5
Endokrina systemet	Mycket vanliga	Hypotyreos6
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Anorexi7
	Vanliga	Hypokalemi
Centrala och perifera nervsystemet	Mindre vanliga	Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom*
Blodkärl	Mycket vanliga	Hypertoni8
	Ingen känd frekvens	Aortadissektion†
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Dysfoni9
	Vanliga	Näsblödning Halsont10
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	DiarréStomatit11
	Vanliga	Gastrointestinal blödning12 Perforation av magtarmkanalen13Förhöjda nivåer av bukspottkörtelenzymer14Smärta i munhålan15
	Mindre vanliga	Pankreatit16
Lever och gallvägar	Mycket vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas Förhöjt totalt bilirubin17 Förhöjt alaninaminotransferas
	Mindre vanliga	Kolecystit18
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Hand- och fotsyndrom
	Vanliga	Utslag19
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Muskuloskeletalt obehag20Artralgi
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga	Proteinuri21
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Asteni Trötthet
	Vanliga	Slemhinneinflammation
	Mindre vanliga	Försämrad sårläkning*, 22
Säkerhetsdata baseras på alla patienter med metastaserad kolorektalcancer som fick minst 1 dos (5 mg) frukintinibmonoterapi (5 mg en gång dagligen i cykler om 3 veckor följt av 1 veckas uppehåll) i följande poolade studier: 2012-013-00CH1, 2013‑013-00CH1/FRESCO, 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 inklusive den öppna, japanska inledande säkerhetsstudien, 2009‑013-00CH1, 2012 013-00CH3 och 2015-013-00US1. *Rapporterad i kliniska studier och efter utsläppandet på marknaden. †Rapporterad efter utsläppandet på marknaden. Följande termer representerar en grupp relaterade biverkningar som beskriver ett medicinskt tillstånd snarare än en enskild biverkning: 1Övre luftvägsinfektion innefattar nasofaryngit, faryngit och övre luftvägsinfektion. 2Bakteriella infektioner omfattar asymtomatisk bakteriuri, bakteriell infektion, bakteriuri, cellulit, clostridium difficile-kolit, clostridium difficile-infektion, enterobactersepsis, escherichia-urinvägsinfektion, follikulit, furunkel, paronyki, streptokockfaryngit, streptokockbakteriemi, bakteriell urinvägsinfektion, stafylokock-urinvägsinfektion. 3Trombocytopeni innefattar sänkt trombocytantal och trombocytopeni. 4Leukopeni innefattar leukopeni och sänkt antal vita blodkroppar. 5Neutropeni innefattar neutropeni och sänkt antal neutrofiler. 6Hypotyreos innefattar ökad halt av sköldkörtelstimulerande hormon i blodet och hypotyreos. 7Anorexi innefattar minskad aptit och viktminskning. 8Hypertoni innefattar förhöjt diastoliskt blodtryck, förhöjt blodtryck, diastolisk hypertoni, hypertoni och hypertensiv kris. 9Dysfoni innefattar afoni och dysfoni. 10Halsont innefattar obehag i struphuvudet, smärta i struphuvudet, obehag i mellansvalget och smärta i mellansvalget. 11Stomatit innefattar aftöst sår, sår i tandköttet, sår i munnen, stomatit och sår på tungan. 12Gastrointestinal blödning innefattar blödning i analkanalen, anastomotisk blödning, magblödning, gastrointestinal blödning, hematochezi, hemorrojdblödning, tarmblödning, nedre gastrointestinal blödning, ändtarmsblödning och övre gastrointestinal blödning. 13Perforation av magtarmkanalen innefattar gastrisk perforation, perforerat ulcus, perforation av magtarmkanalen, tarmperforation, tjocktarmsperforation, rektumperforation och tunntarmsperforation. 14Förhöjda nivåer av bukspottkörtelenzymer innefattar förhöjt amylas, hyperamylasemi, hyperlipasemi och förhöjt lipas. 15Smärta i munhålan innefattar smärta i tandköttet, smärta i munhålan och tandvärk. 16Pankreatit innefattar pankreatit och akut pankreatit. 17Förhöjt totalt bilirubin omfattar förhöjt konjugerat bilirubin, förhöjt bilirubin i blod, förhöjt okonjugerat bilirubin i blod, hyperbilirubinemi, gulsot och gulsot vid gallstas. 18Kolecystit omfattar kolecystit, akut gallblåseinflammation och infektiös kolecystit. 19Utslag innefattar utslag, erytematöst utslag, makulärt utslag, makulopapulärt utslag, papulärt utslag och pruritiskt utslag. 20Muskuloskeletalt obehag innefattar skelettsmärta, muskelspasmer, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta, nacksmärta och smärta i extremiteterna. 21Proteinuri innefattar albuminuri, protein i urinet och proteinuri. 22Försämrad sårläkning omfattar försämrad läkning och brustet operationssår.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Data om följande utvalda biverkningar baseras på patienter som fick minst 1 dos (5 mg) frukintinib (5 mg en gång dagligen i cykler om 3 veckor följt av 1 veckas uppehåll) i tre randomiserade placebokontrollerade studier (2012-013-00CH1, 2013-013-00CH1/FRESCO och 2019‑013‑GLOB1/FRESCO‑2). Riktlinjer för behandling av dessa biverkningar beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

Hypertoni

Hypertoni rapporterades hos 47,4 % av patienterna i frukintinibgruppen. Ungefär hälften av dessa fall inträffade under de första 2 veckorna efter påbörjad behandling med frukintinib. Hypertoni av grad ≥ 3 rapporterades hos 18,4 % av patienterna i frukintinibgruppen. Mediantiden till debut hos frukintinibbehandlade patienter var 15 dagar (intervall: 1 dag till 7,6 månader). Tre patienter (0,4 %) som behandlades med frukintinib fick hypertensiv kris. Majoriteten av fallen gick tillbaka eller försvann efter dosavbrott eller -sänkning, vilket inträffade hos 3,1 % respektive 3,7 % av patienterna. Hos 0,5 % av patienterna ledde hypertoni till att behandlingen sattes ut permanent.

Blödningar

Blödningar rapporterades hos 26,5 % av patienterna i frukintinibgruppen och hos 14,6 % i placebogruppen. De flesta av blödningarna hos patienter som behandlades med frukintinib var milda till måttliga i svårighetsgrad (incidensen av grad ≥ 3-blödningar var 2,0 % i frukintinibgruppen). Mediantiden till debut hos fruquintinibbehandlade patienter var 23 dagar (intervall: 1 dag till 9,8 månader). Blödningar med dödlig utgång rapporterades hos 0,5 % av patienterna i frukintinibgruppen. Incidensen av blödningar som ledde till att behandlingen sattes ut var 1,2 %. De vanligaste blödningarna var gastrointestinal blödning (7 %) och näsblödning (5,6 %). Den vanligaste typen av allvarlig blödning var gastrointestinal blödning, som rapporterades hos 1,5 % av patienterna i frukintinibgruppen jämfört med hos 0,5 % i placebogruppen.

Perforation av magtarmkanalen

Fall av perforation av magtarmkanalen rapporterades hos 1,5 % av patienterna i frukintinibgruppen. Perforation av magtarmkanalen med dödlig utgång rapporterades hos 0,1 % av patienterna som behandlades med frukintinib. Den vanligaste typen av perforation av magtarmkanalen var tarmperforation (0,8 %). Incidensen av blödningar som ledde till att behandlingen sattes ut var 1,0 %.

Proteinuri

Proteinuri rapporterades hos 32,9 % av patienterna i frukintinibgruppen. De flesta fallen av proteinuri hos patienter som behandlades med frukintinib var milda till måttliga i svårighetsgrad (incidensen av grad ≥ 3-proteinuri var 2,8 % i frukintinibgruppen). Mediantiden till debut hos frukintinibbehandlade patienter var 28 dagar (intervall: 6 dagar till 1,3 år). De flesta fallen gick tillbaka eller försvann efter dosavbrott eller -sänkning. Hos 1,8 % av patienterna som behandlades med frukintinib ledde proteinuri till att behandlingen sattes ut permanent.

Hand- och fotsyndrom

Hand- och fotsyndrom rapporterades hos 32,7 % av patienterna i frukintinibgruppen. Incidensen av hand- och fotsyndrom av grad ≥ 3 i frukintinibgruppen var 8,5 %. Mediantiden till debut hos frukintinibbehandlade patienter var 20 dagar (intervall: 1 dag till 7,4 månader). Majoriteten av fallen gick tillbaka eller försvann efter dosavbrott eller -sänkning, vilket inträffade hos 6,4 % respektive 6,3 % av patienterna. För 0,5 % av patienterna som behandlades för hand- och fotsyndrom sattes behandlingen ut permanent.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Ett fall (0,1 %) av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (grad 4) har rapporterats hos patienter som fått frukintinibmonoterapi i kliniska studier. Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom har även rapporterats efter läkemedlets utsläppande på marknaden. Alla fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom försvann efter behandling och utsättning av frukintinib.

Hypotyreos

Hypotyreos rapporterades hos 31,5 % av patienterna i frukintinibgruppen. Incidensen av grad ≥ 3-sköldkörteldysfunktion i frukintinibgruppen var låg (0,3 %). Mediantiden till debut hos frukintinibbehandlade patienter var 56 dagar (intervall: 18 dagar till 1,4 år). Inga fall ledde till dossänkning eller utsättning av behandlingen.

Infektioner

Infektioner rapporterades hos 23,4 % av patienterna i frukintinibgruppen och 13,3 % i placebogruppen. De flesta infektioner hos patienter som behandlats med frukintinib var lätta till måttliga (incidensen av grad ≥ 3 infektioner var 6 % i frukintinibgruppen). Allvarliga infektioner rapporterades hos 4,1 % av patienterna och dödliga infektioner rapporterades hos 1,0 % av patienterna i frukintinibgruppen. Förekomsten av infektioner som ledde till utsättning av dosen var 0,9 %. Den vanligaste infektionsreaktionen var övre luftvägsinfektion (5,0 %). Den vanligast rapporterade allvarliga infektionen var (1,4 %).

Avvikande leverfunktionsprover

Avvikande leverfunktionsprover rapporterades hos 36,4 % av patienterna i frukintinibgruppen och 23,5 % i placebogruppen. De flesta sjukdomar i lever och gallvägar hos patienter som behandlats med frukintinib var lätta till måttliga (förekomsten av avvikande leverfunktionsprover av grad ≥ 3 var 8,8 % i frukintinibgruppen). De vanligaste avvikande leverfunktionsproverna var ASAT-ökning (18,1 %), ökning av totalt bilirubin (18,3 %) och ALAT‑ökning (15,5 %). Mediantiden till debut hos frukintinibbehandlade patienter var 28 dagar (intervall: 4 dagar till 12 månader). Allvarliga avvikande leverfunktionsprover rapporterades hos 2,3 % av patienterna och dödliga avvikande leverfunktionsprover rapporterades hos 0,3 % av patienterna i frukintinibgruppen. Avvikande leverfunktionsprover ledde till avbrott och minskning av dosering hos 4,6 % respektive 2,0 % av patienterna samt till permanent utsättning hos 1,5 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta dosen av frukintinib som har studerats i kliniska studier är 6 mg per dag.

Effekterna av överdosering av frukintinib är okända, och det finns ingen känd antidot mot överdosering av frukintinib. I händelse av en överdos ska frukintinib avbrytas, allmänna understödjande åtgärder sättas in och observation vidtas fram till klinisk stabilisering.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Frukintinib är en selektiv tyrosinkinashämmare av VEGFR‑1, -2 och ‑3 med antitumöreffekter som ett resultat av suppression av tumörangiogenesen.

Hjärtelektrofysiologi

Ingen förlängning av QTc-intervallet (det hjärtfrekvenskorrigerade QT-intervallet) (> 10 millisekunder) har observerats vid den rekommenderade dosen av frukintinib. En koncentration-QT-analys (N = 205) visade inga tecken på ett samband mellan frukintinibplasmakoncentrationer och förändringar av QTc-intervallet från baslinjen.

Klinisk effekt och säkerhet

Frukintinibs effekt och säkerhet plus bästa understödjande behandling utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind fas III-studie (FRESCO‑2) på patienter med metastaserad kolorektalcancer som tidigare hade behandlats med, men inte begränsat till, oxaliplatin- eller irinotekanbaserade kemoterapier. Den kliniska effekten av frukintinib i studien FRESCO‑2 beskrivs nedan.

FRESCO-2-studien

Frukintinibs kliniska effekt och säkerhet utvärderades i en global, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, fas III-multicenterstudie (FRESCO‑2) på 691 patienter med metastaserad kolorektalcancer som tidigare hade behandlats med godkända standardterapier inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi, en biologisk anti‑VEGF-behandling och en anti‑EGFR-behandling vid RAS‑vildtyp, och som hade uppvisat progression med eller intolerans mot trifluridin/tipiracil eller regorafenib. Patienter ansågs intoleranta mot trifluridin/tipiracil eller regorafenib om de fick minst 1 dos av endera läkemedlet och fick behandlingen utsatt av andra skäl än progressiv sjukdom. Patienter med MSI‑H- eller dMMR-tumörer hade tidigare behandlats med immunkontrollpunktshämmare och patienter med BRAF V600E-muterade tumörer hade tidigare behandlats med en BRAF-hämmare, om en sådan var godkänd och tillgänglig i patienternas respektive land eller region. Randomiseringen stratifierades genom tidigare behandling (trifluridin/tipiracil kontra regorafenib kontra både trifluridin/tipiracil och regorafenib), RAS‑status (vildtyp vs. muterad) och den metastaserade sjukdomens varaktighet (≤ 18 månader kontra > 18 månader).

Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionsstatus ≥ 2, vänsterkammarfraktion ≤ 50 %, systoliskt blodtryck > 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg, urinprotein ≥ 1 g/24 timmar eller kroppsvikt < 40 kg exkluderades. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Det viktigaste sekundära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS), som bedömdes av prövaren med hjälp av version 1.1 av Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST). Andra stödjande sekundära effektmått innefattade frekvens av sjukdomskontroll.

Totalt randomiserades 691 patienter (2:1) till att få 5 mg frukintinib peroralt en gång dagligen (N = 461) plus bästa understödjande behandling eller placebo peroralt en gång dagligen (N = 230) plus bästa understödjande behandling (hädanefter betecknat som frukintinib respektive placebo) under 21 dagar följt av 7 dagars uppehåll i en behandlingscykel på 28 dagar.

Bland de 691 randomiserade patienterna var medianåldern 64 år (intervall: 25 till 86), och 47 % var ≥ 65 år. 55,7 % av patienterna var män, 80,9 % var vita och de hade en ECOG-funktionsstatus på 0 (43,1 %) eller 1 (56,9 %). Tumör-RAS av vildtyp rapporterades hos 36,9 % av patienterna vid studiestart. Medianlängden på den metastaserade sjukdomen var 39 månader (intervall: 6 månader till 16,1 år). Medianantalet tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom var 4 (intervall: 2 till 16).

Förutom behandling med fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi hade 96,4 % av patienterna fått anti‑VEGF-behandling tidigare, 38,8 % hade fått anti‑EGFR-behandling tidigare, 52,2 % fick trifluridin/tipiracil, 8,4 % fick regorafenib, 39,4 % fick både trifluridin/tipiracil och regorafenib, 4,6 % fick immunterapi och 2,3 % fick BRAF-hämmare.

I FRESCO‑2 resulterade tillägget av frukintinib till bästa understödjande behandling i en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden och den progressionsfria överlevnaden jämfört med placebo plus bästa understödjande behandling (se tabell 4 och figur 1).

Tabell 4: Effektresultat i studien FRESCO-2

Effektmått	Frukintinib (N = 461)	Placebo (N = 230)
OS
Median i månader (95 % KI)	7,4 (6,7, 8,2)	4,8 (4,0, 5,8)
Riskkvot1 (95 % KI)	0,66 (0,55, 0,80)
p-värde2	< 0,001
PFS3
Median i månader (95 % KI)	3,7 (3,5, 3,8)	1,8 (1,8, 1,9)
Riskkvot1 (95 % KI)	0,32 (0,27 till 0,39)
p-värde2	< 0,001
Förkortningar: KI = konfidensintervall, HR = riskkvot, N = antal patienter, OS = total överlevnad, PFS = progressionsfri överlevnad Median-OS och -PFS beräknades med Kaplan-Meier-metoden. 1HR och dess 95 % KI uppskattades med hjälp av Cox stratifierade proportionella riskmodell (med hänsyn till stratifieringsfaktorerna), där behandlingsgruppen är den enda kovariaten i modellen. 2p-värde (2-sidigt) beräknades med hjälp av det stratifierade log-ranktestet för att ta hänsyn till stratifieringsfaktorerna. 3Bedömdes av prövaren med hjälp av RECIST, version 1.1.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad i FRESCO-2-studien

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för FRUZAQLA för alla grupper av den pediatriska populationen för metastaserad kolorektalcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter peroral administrering av frukintinib var mediantiden för att uppnå maximal frukintinibplasmakoncentration (T_max) cirka 2 timmar. Frukintinib uppvisade en andra absorptionstopp cirka 24 timmar efter läkemedelsadministrering. Efter upprepad dosering en gång dagligen ökade exponeringen för frukintinib (C_max och AUC_0–24 h) på ett dosproportionellt sätt över dosintervallet 1 till 6 mg (0,2 till 1,2 gånger den rekommenderade dosen). Efter administrering av 5 mg frukintinib en gång dagligen i 21 dagar med 7 dagars uppehåll per 28-dagarscykel hos patienter med avancerade solida tumörer uppnåddes steady state för frukintinib efter 14 dagar, och den genomsnittliga ackumuleringen baserat på AUC_0–24 h var fyrfaldig i förhållande till en enkeldos. Med den rekommenderade dosen på 5 mg frukintinib var det geometriska medelvärdets (%CV) C_max och AUC_0−24 h för frukintinib vid steady state 300 ng/ml (28 %) respektive 5 880 ng*h/ml (29 %).

Effekt av föda

Jämfört med fastande tillstånd hade en måltid med hög fetthalt ingen kliniskt betydelsefull effekt på frukintinibs farmakokinetik hos friska försökspersoner. Frukintinib kan administreras med eller utan föda.

Distribution

Frukintinibs skenbara distributionsvolym är cirka 48,5 l. Frukintinibs plasmaproteinbindning är cirka 95 % in vitro och är huvudsakligen bundet till humant serumalbumin.

Metabolism

Frukintinib metaboliseras av flera enzymer, inklusive CYP450 (CYP3A- och CYP2C-subfamiljerna) och icke‑CYP450-enzymsystem. In vivo-studien av metabolism och massbalans för [14C]-märkt frukintinib visade att frukintinib huvudsakligen förekommer i human plasma i oförändrad form, vilket står för cirka 72 % av den totala exponeringen i plasma, och den CYP3A4-medierade N‑demetylmetaboliten för frukintinib står för cirka 17 % av den totala exponeringen i plasma. Andra metabola vägar omfatter monooxidation på flera ställen, O‑demetylering, N‑demetylering, O‑dekinazolin-ring och amidhydrolys. Fas II-metaboliterna är huvudsakligen glukuronsyra- och svavelsyrakonjugat av fas I-produkter.

In vitro-studier

Cytokrom P450-enzymer

CYP3A4 var huvudenzymet bland de CYP-isoformer involverade i metabolismen av frukintinib, med mindre bidrag från CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19. Frukintinib är inte en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, och inte en inducerare av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.

Transportörsystem

Frukintinib är inte ett substrat för P‑glykoprotein (P‑gp), organiskt anjontransportprotein (OATP)1B1 eller OATP1B3. Frukintinib hämmade P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) på ett dosberoende sätt in vitro och uppvisade pH‑beroende vattenlöslighet. Frukintinib är inte en hämmare av OATP1B1, OATP1B3, organisk anjontransportör (OAT)1, OAT3, organisk katjontransportör (OCT)2, (MATE)1 eller MATE2‑K (multidrug and toxin extrusion protein) vid terapeutiskt relevanta koncentrationer.

Eliminering

Skenbar clearance för frukintinib är 14,8 ml/min vid steady state efter dosering en gång dagligen hos patienter med avancerade solida tumörer. Frukintinibs genomsnittliga elimineringshalveringstid är cirka 42 timmar.

Efter administrering av en engångsdos av 5 mg radiomärkt frukintinib till friska försökspersoner återfanns cirka 60 % av dosen i urinen (0,5 % av dosen som oförändrat frukintinib), och 30 % av dosen återfanns i feces (5 % av dosen) som oförändrat frukintinib).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser hade lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCL] 30 till 89 ml/min) ingen kliniskt betydelsefull inverkan på frukintinibs farmakokinetik. I en farmakokinetisk studie var obundet frukintinib AUC_0-inf och C_max liknande hos patienter med måttligt (CrCL 30–59 ml/min, N = 8) eller gravt (CrCL 15–29 ml/min, N = 8) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i frukintinibs farmakokinetik observerades mellan patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt (totalt bilirubin ≤ ULN med ASAT högre än ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 gånger ULN och oavsett ASAT) nedsatt leverfunktion baserat på populationsfarmakokinetiska analyser. Baserat på en särskild farmakokinetisk studie av nedsatt leverfunktion observerades inga kliniskt betydelsefulla skillnader i dosnormaliserad AUC för frukintinib efter administrering av en peroral engångsdos på 2 mg av frukintinib hos patienter med måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Ålder, kroppsvikt, kön eller ras

Populationsfarmakokinetiska analyser har visat att ålder (18 till 82 år), kroppsvikt (48 till 108 kg), kön och ras inte har någon kliniskt relevant inverkan på frukintinibs farmakokinetik.

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska studier av frukintinib har utförts på patienter under 18 år.

I reproduktionstoxicitetsstudier med upprepad dosering observerades toxicitet vid genomsnittliga frukintinibplasmakoncentrationer under de förväntade terapeutiska koncentrationerna hos människor.

Toxicitet vid upprepad dosering

I toxicitetsstudier med upprepad dosering på djur identifierades de huvudsakliga målorganeffekterna i magtarmkanalen, hepatobiliära systemet, immunsystemet, skelettsystemet (lårben och tänder), njurarna, hematopoetiska systemet och binjurarna och föreföll vara relaterade till farmakologin för VEGFR-hämmande och/eller störning av VEGF-signalbanan. Alla fynd var reversibla efter 4 veckor utan behandling, med undantag för skelettsystemet (trasiga/tappade tänder).

Nedsatt fertilitet

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling på råttor minskade fertilitetsindex hos hanar och honor vid exponeringar som var cirka 3,2 respektive 0,8 gånger mänskliga AUC. Dosberoende ökningar av förlust före implantation observerades i samma studie.

Reproduktionstoxicitet

I en embryo- och fosterutvecklingsstudie på råttor observerades embryotoxiska och teratogena effekter vid subkliniska exponeringsnivåer i frånvaro av överdriven maternell toxicitet, bestående av fetala externa och viscerala missbildningar samt skelettmissbildningar. Missbildningarna påverkade främst huvudet, svansen, tungan, blodkärlen, hjärtat, brässen och skelettet under utveckling (särskilt kotorna).

Genotoxicitet

Inga tecken på genotoxicitet har observerats i in vitro- eller in vivo-studier.

Karcinogenes

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med frukintinib.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

FRUZAQLA 1 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 1 mg frukintinib.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel på 1 mg innehåller 0,0247 mg av färgämnet tartrazin (E102) och 0,0004 mg av färgämnet para-orange (E110).

FRUZAQLA 5 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 5 mg frukintinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje hård kapsel på 5 mg innehåller 0,1829 mg av färgämnet allurarött AC (E129).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Talk (E553b)

Kapselhölje (endast 1 mg hårda kapslar)

Gelatin

Titandioxid (E171)

Tartrazin (E102)

Para-orange (E110)

Kapselhölje (endast 5 mg hårda kapslar)

Gelatin

Titandioxid (E171)

Allurarött AC (E129)

Briljantblått FCF (E133)

Tryckbläck

Shellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

FRUZAQLA 1 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig hård gelatinkapsel, storlek 3 (ungefärlig längd 16 mm) med gul överdel och vit underdel präglad med ”HM013” över ”1mg” i svart bläck.

FRUZAQLA 5 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig hård gelatinkapsel, storlek 1 (ungefärlig längd 19 mm) med röd överdel och vit underdel präglad med ”HM013” över ”5mg” i svart bläck.