Obgemsa är avsett för symtomatisk behandling av överaktiv blåsa (OAB) hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Den rekommenderade doseringen är 75 mg en gång dagligen.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (15 ml/min < GFT < 90 ml/min och dialys ej nödvändig). Vibegron har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (GFR < 15 ml/min med eller utan hemodialys) och rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A och B). Vibegron har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) och rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för vibegron för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning, med eller utan mat. Sväljes med ett glas vatten.

Obgemsa 75 mg filmdragerade tabletter kan också krossas, mixas med en matsked (cirka 15 ml) mjuk mat (t.ex. äppelmos) och tas omedelbart med ett glas vatten.

Patienter med obstruktion av de nedre urinvägarna och patienter som tar antimuskarina läkemedel mot OAB

Urinretention har rapporterats hos patienter som tar vibegron. Risken för urinretention kan öka hos patienter med obstruktion av de nedre urinvägarna och även hos patienter som tar muskarinantagonist-läkemedel samtidigt med behandling med vibegron. Tecken och symtom på urinretention bör övervakas före och under behandlingen med vibegron, särskilt hos patienter med kliniskt signifikant obstruktion av de nedre urinvägarna, hos patienter med tillstånd som predisponerar för obstruktion av de nedre urinvägarna och hos patienter som tar muskarinantagonist-läkemedel samtidigt med vibegron.

Behandling med vibegron ska avbrytas hos patienter som utvecklar urinretention.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Vibegron är ett substrat för cytokrom P450 (CYP) 3A4, flera UGT-enzymer och effluxtransportören P-glykoprotein (P-gp).

Läkemedel som påverkar exponeringen av vibegron

CYP3A4/P-gp-hämmare

Exponeringen av vibegron (AUC) ökade 2,1- respektive 1,6-faldigt i närvaro av ketokonazol (stark hämmare av CYP3A/P-gp) respektive diltiazem (måttlig hämmare av CYP3A/P-gp) hos friska frivilliga. Ingen dosjustering behövs när vibegron kombineras med starka och måttliga hämmare av CYP3A och/eller P-gp.

CYP3A4/P-gp-inducerare

AUC för vibegron påverkades inte av upprepad administrering av rifampicin, en stark inducerare av CYP3A/P-gp, hos friska frivilliga, medan C_max ökade med 86 %. Ingen justering av vibegrondosen behövs vid administrering tillsammans med CYP3A- eller P-gp-inducerare.

Effekt av vibegron på andra läkemedel.

En engångsdos på 100 mg vibegron ökade C_max och AUC med 21 % respektive 11 % av P-gp-substratet digoxin hos friska frivilliga. Digoxinkoncentrationer i serum bör övervakas och användas för titrering av digoxindosen för att uppnå önskad klinisk effekt.

Potentialen för interaktion med P-gp bör beaktas när vibegron ges i kombination med känsliga P-gp-substrat med smalt terapeutiskt index, t.ex. dabigatranetexilat, apixaban eller rivaroxaban.

Vibegron är en hämmare av OCT1 in vitro. Denna interaktion har inte studerats in vivo och den kliniska relevansen är för närvarande okänd.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig administrering av vibegron och metoprolol, en representativ betablockerare, eller amlodipin, en representativ vasodilator, resulterade inte i en kliniskt betydelsefull minskning eller ökning av systoliskt blodtryck (SBP) jämfört med enbart metoprolol eller enbart amlodipin.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor

Vibegron rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Graviditet

Det finns ingen eller begränsad mängd data från användningen av vibegron hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vibegron rekommenderas inte under graviditet. När graviditet planeras eller diagnostiseras ska behandlingen med vibegron avbrytas och, om så är lämpligt, alternativ behandling påbörjas.

Det är okänt om vibegron/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga prekliniska data från djur har visat utsöndring av vibegron/metaboliter i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas.

Vibegron ska inte användas under amning.

Effekten av vibegron på mänsklig fertilitet har inte fastställts. Djurstudier har inte visat effekter på fertiliteten hos hon- eller hanråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Obgemsa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna inkluderar urinvägsinfektion (6,6 %), huvudvärk (5,0 %), diarré (3,1 %) och illamående (3,0 %).

Frekvensen av biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts är 0,9 %. De vanligaste biverkningarna som leder till att behandlingen avbryts är: huvudvärk (0,5 %), förstoppning, diarré, illamående och utslag (0,2 % vardera).

Tabell över biverkningar

Tabellen nedan visar de biverkningar som observerats med vibegron under 12‑veckorsstudien (fas 3) och långtidsförlängningsstudien (fas 3) samt uppgifter som erhållits efter marknadsföring.

Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar rapporterade för vibegron 75 mg

^a inclusive pruritus utslag och erytematösa utslag

^b inklusive urinansträngning

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Fall av överdosering har rapporterats i ett dosintervall mellan 100 och 375 mg per dag. Alla observerade biverkningar efter den rapporterade överdosen var icke-allvarliga. De rapporterade biverkningarna var gastrointestinala störningar, huvudvärk och dyspné.

Vid misstänkt överdosering bör behandlingen vara symptomatisk och stödjande.

Verkningsmekanism

Vibegron är en selektiv och potent human beta-3 adrenoceptoragonist över β1-AR och β2-AR. Aktivering av den beta-3 adrenoceptor som finns i urinblåsans detrusormuskel ökar blåskapaciteten genom att den glatta detrusormuskeln slappnar av under blåsfyllningen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av vibegron 75 mg utvärderades i en fas 3, 12-veckors, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad och aktivt kontrollerad studie (EMPOWUR) på OAB-patienter med symtom på akuta trängningar och urineringssfrekvens med eller utan urininkontinens (UUI). Patienterna randomiserades 5:5:4 för att få antingen vibegron 75 mg, placebo eller tolterodin ER 4 mg oralt en gång dagligen i 12 veckor. För att delta i studien var patienterna tvungna att ha symtom på OAB i minst 3 månader med ett genomsnitt på 8 eller fler miktioner per dag och minst 1 UUI per dag, eller i genomsnitt 8 eller fler miktioner per dag och ett genomsnitt på minst 3 akuta episoder per dag. UUI definierades som läckage av urin av valfri mängd eftersom patienten kände ett behov av att urinera omedelbart. Studiepopulationen inkluderade OAB-läkemedelsnaiva patienter såväl som patienter som tidigare fått behandling med OAB-läkemedel. Totalt 1518 patienter randomiserades: 547 försökspersoner randomiserades till vibegrongruppen, 540 till placebogruppen och 431 till tolterodingruppen. Av dessa 1518 patienter avbröt 54 patienter (10,0 %) med placebo och 45 patienter (8,2 %) i vibegron 75 mg-gruppen studien. Den främsta orsaken till studieavbrott var återkallande av samtycke (3,9 % i placebogruppen och 2,6 % i vibegrongruppen).

De co-primära effektmåtten var förändring från baslinjen i genomsnittligt dagligt antal miktioner och genomsnittligt dagligt antal UUI-episoder vid vecka 12. Viktiga sekundära effektmått inkluderade förändring från baslinjen i genomsnittligt dagligt antal akuta episoder, genomsnittligt dagligt antal totala inkontinensepisoder, genomsnittlig tömd volym per miktion, % av patienterna med ≥ 75 % respektive 100 % minskning av det genomsnittliga dagliga antalet UUI-episoder och resultat från det långa frågeformuläret om överaktiv urinblåsa (OAB q LF).

Totalt 1 515 patienter fick minst en daglig dos placebo (n=540), vibegron 75 mg (n=545) eller aktiv kontroll (n=430). Majoriteten av patienterna var kaukasiska (78 %) och kvinnor (85 %) med en medelålder på 60 (intervall 18 till 93) år, 77 % av patienterna hade UUI (OAB Wet). Andelen patienter vid baslinjen över 65 år var 42,6 % och över 75 år var 12,1 %.

Vibegron 75 mg var effektivt för att behandla symtomen på OAB inom 2 veckor och effekten bibehölls under hela den 12 veckor långa behandlingsperioden (resultaten presenteras nedan i tabell 2).

Tabell 2: Genomsnittlig baslinje och förändring från baslinjen vid vecka 12 avseende miktionsfrekvens, akuta urininkontinensepisoder, akuta trängningsepisoder, totala inkontinensepisoder och urinvolym per urinering

Ytterligare viktiga sekundära effektmått inkluderade andelen patienter med en minskning vid vecka 12 jämfört med baslinjen i genomsnittligt dagligt antal UUI-episoder på ≥ 75 % eller 100 %. Resultaten presenteras nedan (tabell 3).

Tabell 3: Sekundär effektivitetsanalys: Trängningsinkontinens 75 % och 100 % svarsanalys vid vecka 12 – FAS-I (inkluderade patienter i FAS-populationen med OAB Wet vid studiestart som hade minst en utvärderbar förändring från UUI‑mätning vid baslinjen)

Anmärkningar: MI användes för att imputera värden som saknades av någon anledning under de analyserade veckorna.

Presenterade frekvenser och nämnaren som användes för procent baserades på försökspersoner i FAS-I och randomiserad behandling.

*Den estimerade andelen använder SAS-proceduren MIANALYS med standarduppskattning av multipla imputeringseffekter.

a Skillnaden i proportion och motsvarande CI och p-värde beräknades med Cochran-Mantel-Haenszel riskskillnadsuppskattning stratifierad efter kön (hona vs man), med vikter föreslagna av Grönland och Robins.

b Statistiskt signifikant.

c Jämförelser som ingår i proceduren för flera tester. Jämförelser mellan tolterodin ER och placebo anses vara beskrivande.

Den långsiktiga säkerheten och effekten av vibegron 75 mg utvärderades upp till 52 veckor i fas 3‑förlängda studien hos 505 patienter som hade slutfört 12 veckors fas 3-studien (EMPOWUR).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Obgemsa för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av neurogen detrusoröveraktivitet (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Vibegrons genomsnittliga C_max och AUC ökade mer än dosproportionellt upp till 600 mg och 400 mg efter engångsdos respektive upprepad dos. Steady state-koncentrationer uppnås inom 7 dagar efter dosering en gång dagligen. Det genomsnittliga ackumuleringsförhållandet (Rac) var 1,7 för C_max och 2,4 för AUC_0-24 timmar. Median T_max för vibegron är cirka 1 till 3 timmar.

Oral administrering av vibegron 75 mg filmdragerad tablett krossad och blandad med 15 ml äppelmos resulterade inte i några kliniskt relevanta förändringar i vibegrons farmakokinetik jämfört med administrering av en intakt vibegron 75 mg filmdragerad tablett. Därför kan vibegron krossas för administrering i mjuk mat.

Effekt av mat

Samtidig administrering av en 75 mg tablett med en måltid med hög fetthalt minskade vibegrons C_max och AUC med 63 % respektive 37 %. Effekten av mat verkade vara mindre vid steady state (oförändrad AUC och 30 % lägre C_max). I fas 3-studierna avseende effekt och säkerhet administrerades vibegron med eller utan mat. Därför kan vibegron tas med eller utan mat.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen efter oral administrering är 9 120 liter. Human plasmaproteinbindning av vibegron är cirka 50 %. Det genomsnittliga blod-till-plasmakoncentrationsförhållandet är 0,9.

Metabolism

Vibegron metaboliseras via oxidation och direkt glukuronidering men metabolism är inte en viktig elimineringsväg. Vibegron är den huvudsakliga cirkulerande komponenten efter en engångsdos av ¹⁴C‑vibegron. En huvudmetabolit observerades i human plasma, nämligen en fas II-glukuronid som representerade 12 till 14 % av den totala exponeringen. Alla rekombinanta UGT-enzymer utvärderade in vitro demonstrerade viss metabolism av vibegron (framför allt UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Även om in vitro-studier tyder på en roll för CYP3A4 i den oxidativa metabolismen av vibegron, indikerar in vivo-resultat att dessa isozymer spelar en begränsad roll i den totala elimineringen.

Eliminering

Den genomsnittliga terminala halveringstiden (t_½) efter administrering av flera doser varierar från 59 till 94 timmar hos unga och äldre försökspersoner, och den effektiva halveringstiden är cirka 31 timmar i alla populationer.

Efter oral administrering av 100 mg ¹⁴C-vibegron till friska frivilliga, återfanns cirka 59 % av den radioaktivt märkta dosen i feces och 20 % i urin. Oförändrat vibegron stod för majoriteten av den utsöndrade radioaktiviteten (54 % respektive 19 % i feces och urin). Det mesta av dosen som återfinns i feces är sannolikt oabsorberad substans. Urinutsöndring av oförändrad substans är en viktig elimineringsväg (cirka 50 % av absorberat vibegron). Gallutsöndring av oförändrad substans kan också bidra till elimineringen medan levermetabolismen tycks spela en mindre roll.

Nedsatt njurfunktion

I förhållande till frivilliga med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min) ökade administrering av 100 mg engångsdos av vibegron genomsnittligt -C_max och AUC:

• 1,6- respektive 2,1-faldigt hos frivilliga med lätt nedsatt njurfunktion (60 ≤ GFR <90 ml/min),

• 2,0- respektive 1,6-faldigt hos frivilliga med måttligt nedsatt njurfunktion (30 ≤ GFR <60 ml/min)

• 1,8- respektive 1,2-faldigt hos frivilliga med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min)

Ingen justering av vibegrondosen rekommenderas för patienter med lindrigt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (15 ml/min < GFR < 90 ml/min och dialys ej nödvändig). Vibegron har inte studerats hos patienter med terminal njursjukdom (GFR < 15 ml/min med eller utan hemodialys) och rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

I förhållande till frivilliga med normal leverfunktion ökade administrering av 100 mg engångsdos av vibegron genomsnittligt C_max och AUC

• 1,3- respektive 1,3-faldigt hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B)

Ingen justering av vibegrondosen rekommenderas för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A och B). Vibegron har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) och rekommenderas därför inte till denna patientpopulation.

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn under 18 år.

Andra särskilda populationer

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för vibegron observerades baserat på ålder (undersökt intervall: 18 till 93 år), kön eller ras/etnicitet.

Vikt (undersökt intervall: 39 till 161 kg) hade en måttlig effekt på clearance och central distributionsvolym i den farmakokinetiska populationsanalysen. Ökningen av vibegronexponeringen till följd av skillnader i vikt anses inte vara kliniskt signifikant.

Vibegron visade 9 och 78 gånger lägre in vitro β3-AR-styrka hos kanin respektive råtta jämfört med människa. Därför är säkerhetsmarginalerna för potentiella β3-AR-medierade effekter på utveckling eller reproduktion lägre än för icke-β3-AR-relaterade effekter.

I studier på råtta och kanin observerades inga effekter på embryo-fosterutveckling efter oral administrering av vibegron under organogenesen vid exponeringar (AUC) cirka 275 gånger respektive 285 gånger större än klinisk exponering vid den rekommenderade humandosen (RHD) på 75 mg/dag vibegron. Försenad skelettförbening hos fostret och minskad fosterkroppsvikt observerades hos kanin vid ungefär 898‑faldig klinisk exponering (AUC) vid RHD, i närvaro av maternell toxicitet. Hos råtta som behandlats med vibegron under dräktighet och laktation observerades inga effekter på avkomman vid 89‑faldig klinisk exponering vid RHD. Utvecklingstoxicitet observerades hos avkomma vid ungefär 458‑faldig klinisk exponering (AUC) vid RHD, i närvaro av maternell toxicitet.

När en enstaka oral dos av radiomärkt vibegron administrerades till postnatala digivande råttor, observerades radioaktivitet i mjölk.

Inga effekter på fertiliteten observerades hos hon- eller hanråttor vid doser upp till 300 mg/kg/dag, associerad med systemisk exponering (AUC) minst 275 gånger högre än hos människor vid RHD på 75 mg/dag. Allmän toxicitet, minskad fruktsamhet och minskad fertilitet observerades hos honråttor vid 1 000 mg/kg/dag, associerat med uppskattad systemisk exponering 1 867 gånger högre (AUC) än hos människor vid RHD på 75 mg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg vibegron.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 1,5 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Filmdragering

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Hypromellos (E464)

Gul järnoxid (E172)

Laktosmonohydrat

Titandioxid (E171)

Triacetin

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Ljusgrön, oval filmdragerad tablett, märkt med V75 på ena sidan och slät på andra sidan. Tablettens dimension är cirka 9 mm (längd) x 4 mm (bredd) x 3 mm (höjd).