Behandling av vuxna patienter med en klinisk diagnos av lindrig kognitiv störning och lindrig demens på grund av Alzheimers sjukdom (tidig Alzheimers sjukdom) som är icke-bärare eller heterozygota bärare av apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) med bekräftad amyloidpatologi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med blödningsrubbningar som inte är under tillräcklig kontroll.

MR-fynd före behandling som visar tidigare intracerebral blödning, mer än 4 mikroblödningar, superficiell sideros eller vasogent ödem, eller andra fynd som tyder på cerebral amyloid angiopati (CAA) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling med lekanemab ska inte inledas hos patienter som får pågående behandling med antikoagulantia (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av Alzheimers sjukdom och med snabb tillgång till magnetresonanstomografi (MR). Infusioner av lekanemab ska administreras av kvalificerad sjukvårdspersonal som utbildats för att övervaka, känna igen och hantera infusionsrelaterade reaktioner.

Patienter som behandlas med lekanemab måste få ett patientkort och få information om riskerna med lekanemab (se även bipacksedeln).

ApoE4-test

ApoE4-genotypen ska bedömas med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) avsedd för motsvarande ändamål. Om CE-märkt IVD inte finns tillgänglig ska ett alternativt validerat test användas (se avsnitt Farmakodynamik).

Testning av ApoE ε4-status ska utföras innan behandling med lekanemab påbörjas för att värdera risken för att utveckla ARIA (se avsnitt Indikationer och Farmakodynamik). Före testning ska patienterna få lämplig rådgivning och ge sitt samtycke i enlighet med nationella eller lokala riktlinjer, beroende på vad som är tillämpligt.

Dosering

Den rekommenderade dosen av lekanemab är 10 mg/kg kroppsvikt administrerat som en intravenös (i.v.) infusion en gång varannan vecka.

Behandlingen med lekanemab ska sättas ut när patienten progredierar till måttlig Alzheimers sjukdom.

Under behandling med lekanemab ska testning av kognitiv funktion och kliniskbedömning av symtom ske ungefär var 6:e månad. De kognitiva testerna och symtomutvecklingen ska användas för att bedöma om patienten har progredierat till måttlig Alzheimers demens och/eller om det kliniska förloppet i övrigt tyder på att lekanemab inte har visat effekt hos patienten, och ge underlag för ett beslut huruvida behandlingen med lekanemab ska sättas ut.

Övervakning av amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA)

Lekanemab kan orsaka ARIA, karakteriserat som ARIA med ödem (ARIA-E), som kan observeras på MR som hjärnödem eller ödem i sulci, och ARIA med hemosiderinutfällning (ARIA-H), som inkluderar mikroblödning och superficiell sideros. Förutom ARIA har intracerebrala blödningar med en diameter större än 1 cm inträffat hos patienter som behandlats med lekanemab.

Genomför en ny (inom 6 månader) MR av hjärnan vid baslinjen innan behandling med lekanemab inleds för att utvärdera om det finns befintlig ARIA. Genomför en MR före 5:e, 7:e och 14:e infusionerna. Om en patient upplever symtom som tyder på ARIA någon gång under behandlingen ska en klinisk utvärdering utföras, inklusive en MR (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommendationer för behandlingsavbrott eller utsättning av behandling hos patienter med ARIA

ARIA-E

Behandlingen kan fortsätta i asymtomatiska, lindriga radiologiska fall av ARIA-E. Avbryt behandlingen för alla symtomatiska eller radiologiskt måttliga eller allvarliga ARIA-E. En uppföljande MR för att bedöma läkning2 till 4 månader efter initial identifiering bör utföras. När MR visar radiologisk läkning och eventuella symtom har försvunnit kan återupptagande av behandlingen övervägas efter en klinisk bedömning. Se tabell 1 för radiologisk allvarlighetsgrad vid MR (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Använd kliniskt omdöme vid övervägande av om behandlingen ska fortsätta hos patienter med återkommande ARIA-E. Efter den andra uppkomsten av symtomatisk eller radiologiskt måttlig eller allvarlig ARIA-E ska behandlingen med lekanemab sättas ut (se avsnitt Biverkningar).

ARIA-H

Behandlingen kan fortsätta vid asymtomatiska, lindriga radiologiska fall av ARIA-H. Avbryt behandlingen för alla lindriga eller måttliga symtomatiska eller radiologiskt måttliga ARIA-H. En uppföljande MR för att bedöma stabilisering 2 till 4 månader efter initial identifiering bör utföras. När MR visar radiologisk stabilisering och eventuella symtom har försvunnit kan återupptagande av behandlingen övervägas efter en klinisk bedömning (se avsnitt Biverkningar). I händelse av radiologiskt eller symtomatiskt svår ARIA-H ska behandlingen med lekanemab sättas ut permanent. Se tabell 1 för radiologisk allvarlighetsgrad vid MR (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Intracerebral blödning

Lekanemab ska sättas ut permanent om intracerebral blödning med en diameter större än 1 cm inträffar.

Försenade eller missade doser

Om en infusion missas ska nästa dos administreras så snart som möjligt.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen specifik dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen specifik dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av lekanemab i den pediatriska populationen.

Administreringssätt

Lekanemab ska endast ges som en intravenös infusion. Lekanemab administreras som en intravenös infusion under cirka 1 timme en gång varannan vecka. Vid den första infusionen ska patienten observeras i cirka 2,5 timmar efter avslutad infusion med avseende på tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Lekanemab späds ut före intravenös infusion.

För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Program och register för kontrollerad tillgång

För att främja en säker och effektiv användning av lekanemab ska alla patienter inleda behandling via ett centralt registreringssystem som införs som en del av ett program för kontrollerad tillgänglighet.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem, bronkospasm och anafylaxi, har förekommit hos patienter som behandlats med lekanemab och kan vara allvarliga. Avbryt omedelbart infusionen vid första tecken eller symtom som överensstämmer med en reaktion av överkänslighetstyp och inled lämplig behandling (se avsnitt Dosering). 

Amyloid beta-patologi

Förekomst av amyloid beta-patologi måste bekräftas med ett lämpligt test innan behandlingen inleds.

Amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA)

ARIA kan uppträda spontant hos patienter med Alzheimers sjukdom. ARIA-H uppträder i allmänhet tillsammans med ARIA-E.

ARIA uppträder vanligen tidigt under behandlingen och är oftast asymtomatisk, även om allvarliga och livshotande händelser, inklusive krampanfall och status epilepticus, i sällsynta fall kan inträffa. Symtom som rapporteras i samband med ARIA kan inkludera huvudvärk, förvirring, synförändringar, yrsel, illamående och gångsvårigheter. Fokala neurologiska bortfall kan också förekomma. Hos de patienter som fick ARIA med placebo eller lekanemab fick 1/3 återkommande ARIA. Efter en initial ARIA-händelse är frekvensen av återfall vid återupptagande av behandling med lekanemab mycket vanlig (se avsnitt4.8).  Symtom associerade med ARIA försvinner vanligtvis med tiden (se avsnitt Biverkningar).

Risken för ARIA, inklusive symtomatisk och allvarlig ARIA, är förhöjd hos homozygota bärare av apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) (se avsnitt Biverkningar). Förutom ARIA har intracerebrala blödningar med en diameter större än 1 cm inträffat hos patienter som behandlats med lekanemab. 

Överväg nyttan med lekanemab för behandling av Alzheimers sjukdom och den potentiella risken för allvarliga biverkningar i samband med ARIA vid beslut om att inleda behandling med lekanemab (se avsnitt Biverkningar).

Övervakning för ARIA

MR av hjärnan inför behandlingsstart och regelbunden övervakning med MR rekommenderas. Ökad klinisk vaksamhet avseende ARIA rekommenderas under de första 14 veckorna av behandling med lekanemab. Om en patient får symtom som tyder på ARIA (se avsnitt Biverkningar) ska en klinisk bedömning göras, inklusive ytterligare MR undersökning (se avsnitt Dosering).

Radiologiska fynd

Den radiologiska allvarlighetsgraden för ARIA i samband med lekanemab har klassificerats enligt de kriterier som visas i tabell 1.

Tabell 1: Kriterier för MR-klassificering av ARIA

ARIA-typ	Radiologisk allvarlighetsgrad1
	Lindrig	Måttlig	Svår
ARIA-E	FLAIR-hyperintensitet begränsad till sulcus och/eller cortex/subcortical vit substans på ett ställe < 5 cm	FLAIR-hyperintensitet 5 till 10 cm i den största enskilda dimensionen, eller mer än 1 involverat ställe, som vart och ett mäter < 10 cm	FLAIR-hyperintensitet > 10 cm med associerad svullnad av gyrus och utplåning av sulcus. Ett eller flera separata/oberoende engagerade ställen kan noteras.
ARIA-H-mikroblödning	≤ 4 nya fall av mikroblödningar	5 till 9 nya fall av mikroblödningar	10 eller fler nya fall av mikroblödningar
ARIA-H superficiell sideros	1 fokalt område med superficiell sideros	2 fokala områden med superficiell sideros	> 2 områden med superficiell sideros

¹ Radiologisk allvarlighetsgrad definieras av det totala antalet nya mikroblödningar från baslinjen eller det totala antalet områden med superficiell sideros.

För patienter med asymtomatiska radiologiska fynd av ARIA-E rekommenderas ökad klinisk vaksamhet för symtom på ARIA (se avsnitt Biverkningar för symtom). Genomför ytterligare MR-undersökningar efter 1 till 2 månader för att bedöma om de radiologiska fynden har försvunnit, eller tidigare om symtom uppkommer.

Bärarstatus för ApoE ε4 och risk för ARIA

Patienter som behandlas med lekanemab och som är homozygota bärare av ApoE ε4 har en högre incidens av ARIA, inklusive symtomatisk allvarlig och återkommande ARIA, jämfört med heterozygota bärare och icke-bärare (se avsnitt Biverkningar). Lekanemab är inte indicerat för patienter som är homozygoter (se avsnitt Indikationer).

Ökad risk för intracerebral blödning

Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av lekanemab hos patienter med riskfaktorer för intracerebral blödning.

Intracerebrala blödningar större än 1 cm i diameter, inklusive dödsfall, har observerats hos patienter som tar både lekanemab och antikoagulantia eller hos patienter som får trombolytiska medel under behandling med lekanemab. Extra försiktighet ska iakttas när man överväger administrering av antikoagulantia till en patient som redan behandlas med lekanemab.

Samtidig behandling med antitrombotiskt läkemedel

Användning av antitrombotiska läkemedel (acetylsalicylsyra, andra trombocythämmare eller antikoagulantia) vid baslinjen var tillåten i kliniska prövningar om patienten stod på en stabil dos. Majoriteten av exponeringarna för antitrombotiska läkemedel var för acetylsalicylsyra. En förhöjd risk för ARIA eller intracerebral blödning observerades inte vid användning av trombocythämmare.

Eftersom intracerebrala blödningar har observerats hos patienter som tar både lekanemab och antikoagulantia (se avsnitt Biverkningar), och hos patienter som får trombolytiska medel under behandling med lekanemab, ska extra försiktighet iakttas när man överväger administrering av antikoagulantia eller ett trombolytiskt medel (t.ex. vävnadsplasminogenaktivator) till en patient som redan behandlas med lekanemab:

• Om antikoagulation måste påbörjas under behandling med lekanemab (t.ex. i händelse av arteriell trombos, akut lungemboli eller andra livshotande indikationer) ska lekanemab pausas. Lekanemab kan återinsättas om antikoagulation inte längre är medicinskt indicerad. Samtidig användning av acetylsalicylsyra och annan trombocythämmande behandling är tillåten.

• Exponeringen för trombolytiska medel var begränsad i de kliniska studierna, men rimligtvis finns risk för allvarlig intrakraniell blödning till följd av samtidig användning. Användning av trombolytiska medel ska undvikas utom vid omedelbart livshotande indikationer utan alternativ behandling (t.ex. lungemboli med hemodynamisk påverkan) när fördelarna kan överväga riskerna.

• Eftersom ARIA-E kan orsaka fokala neurologiska bortfall som kan likna en ischemisk stroke, ska behandlande läkare överväga om sådana symtom kan bero på ARIA-E innan trombolytisk behandling ges till en patient som behandlas med lekanemab.

Behandling med lekanemab ska inte inledas hos patienter som får pågående behandling med antikoagulantia (se avsnitt Kontraindikationer).

Andra riskfaktorer för intracerebral blödning

Patienter uteslöts från studie 301 på grund av fynd vid neuroradiologisk undersökning som tydde på en ökad risk för intracerebral blödning. Dessa inkluderade fynd som tydde på CAA (tidigare hjärnblödning större än 1 cm i största diameter, mer än 4 mikroblödningar, superficiell sideros, vasogent ödem) eller andra skador (aneurysm, vaskulär missbildning) som potentiellt kunde öka risken för intracerebral blödning.

Förekomst av en ApoE ε4-allel är förknippad med CAA, som medför en förhöjd risk för intracerebral blödning.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner har observerats i kliniska prövningar med lekanemab (se avsnitt Biverkningar); majoriteten var lindriga eller måttliga och inträffade vid den första infusionen. I händelse av en infusionsrelaterad reaktion kan infusionshastigheten minskas eller infusionen avbrytas och lämplig behandling sättas in enligt klinisk rutin.. Profylaktisk behandling med antihistaminer, paracetamol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller kortikosteroider före framtida infusioner kan övervägas.

Patienter som uteslöts från kliniska prövningar (se även avsnitt Farmakodynamik)

Patienter med en anamnes på transitoriska ischemiska attacker (TIA), stroke eller krampanfall inom 12 månader från screening uteslöts från de kliniska studierna med lekanemab. Säkerheten och effekten hos dessa patienter är okänd.

Patienter med immunologiska störningar som inte var tillräckligt kontrollerade eller krävde behandling med immunglobuliner, systemiska monoklonala antikroppar, systemiska immunsuppressiva medel eller plasmaferes exkluderades i de kliniska studierna med lekanemab, varför säkerhet och effekt hos dessa patienter är okänd.

Patienter med autosomalt dominant Alzheimers sjukdom eller med Downs syndrom kan ha en högre frekvens av CAA och ARIA och har uteslutits från kliniska prövningar med lekanemab. Säkerheten och effekten av lekanemab hos dessa patienter är okänd.

Patientkort och bipacksedel

Den förskrivande läkaren måste diskutera med patienten angående riskerna med behandling med lekanemab, MR-undersökningar och tecken eller symtom på biverkningar samt när sjukvårdspersonal ska kontaktas. Patienten kommer att förses med patientkortet och instrueras att alltid bära kortet.

Hjälpämnen med känd effekt

Spädning med natriumklorid (9 mg/ml (0,9 %) koksaltlösning) är nödvändig före administrering. Se produktinformationen för spädningsmedlet med natriumklorid för mer information.

Detta läkemedel innehåller 0,5 mg polysorbat 80 i varje 1 ml lekanemab. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner. Hänsyn ska tas till patienter med kända allergier.

Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med lekanemab.

Elimineringen av lekanemab sker sannolikt genom normala nedbrytningsvägar för immunglobuliner och clearance bör inte påverkas av samtidig medicinering med små molekyler. Det förväntas därför inte att lekanemab orsakar eller påverkas av farmakokinetiska (PK) läkemedelsinteraktioner med samtidigt administrerade medel.

Risken för intracerebral blödning vid behandling med lekanemab kan öka hos patienter som får behandling med antikoagulantia eller trombolytiska medel (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Kvinnor i fertil ålder

Graviditetsstatusen för fertila kvinnor ska kontrolleras innan behandling med lekanemab påbörjas.

Fertila kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 2 månader efter den sista dosen av lekanemab.

Graviditet

Det finns inga uppgifter om användning av lekanemab hos gravida kvinnor eller djurdata för att bedöma risken med lekanemab under graviditet. Det är känt att humant IgG passerar moderkakan efter graviditetens första trimester. Därför har lekanemab potential att överföras från modern till det växande fostret. Effekterna av lekanemab på foster under utveckling är inte kända. Lekanemab rekommenderas inte under graviditet.

Det finns inga uppgifter om förekomsten av lekanemab i bröstmjölk, effekterna på ammande spädbarn eller läkemedlets effekter på mjölkproduktionen.

Det är känt att humant IgG utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, och att det minskar till låga koncentrationer strax därefter. Effekterna av denna exponering på ammade spädbarn är okända och en risk kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med lekanemab efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga uppgifter om effekten av lekanemab på fertiliteten hos människor.

Lekanemab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska uppmanas att vara försiktiga vid framförande av fordon eller användning av maskiner om de får yrsel eller förvirring under behandling med lekanemab.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för lekanemab har utvärderats hos 2 203 patienter som fått minst en dos av lekanemab.

Under den dubbelblinda, placebokontrollerade perioden av studie 301 hos patienter med lindrig kognitiv nedsättning på grund av Alzheimers sjukdom eller lindrig demens på grund av Alzheimers sjukdom fick totalt 898 patienter lekanemab i den rekommenderade dosen 10 mg/kg varannan vecka, varav 757 patienter var icke-bärare eller heterozygoter (populationen som omfattas av indikationen).

Av de patienter som behandlades med lekanemab var 31 % (278/898) icke-bärare, 53 % (479/898) var heterozygoter och 16 % (141/898) var homozygoter. Med undantag för ARIA var säkerhetsprofilen densamma för de olika genotyperna.

Krampanfall inklusive status epilepticus har rapporterats vid behandling med lekanemab i de kliniska studierna.

I populationen som omfattas av indikationen var de vanligaste biverkningarna infusionsrelaterad reaktion (26 %), ARIA-H (13 %), huvudvärk (11 %) och ARIA-E (9 %).

Intracerebrala blödningar större än 1 cm i diameter rapporterades hos 0,5 % (4/757) av patienterna i studie 301 efter behandling med lekanemab jämfört med 0,1 % (1/764) av patienterna som fick placebo. Intracerebral blödning med dödlig utgång har observerats hos patienter som fått lekanemab.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar som anges i tabell 2 nedan har rapporterats i kliniska prövningar med lekanemab.

Biverkningarna rapporteras som MedDRA:s rekommenderade termer enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Biverkningar rangordnas efter organsystemklass enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna i fallande ordning efter allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar

Klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvenskategori
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner1	Vanliga
	Fördröjda överkänslighetsreaktioner2,3	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Mycket vanliga
	ARIA4	Mycket vanliga
	ARIA-H5,6	Mycket vanliga
	Symtomatisk ARIA-H7	Vanliga
	Cerebral mikroblödning ≤ 10	Mycket vanliga
	Cerebral mikroblödning > 10	Vanliga
	Superficiell sideros	Vanliga
	Intracerebral blödning > 1 cm	Mindre vanliga
	ARIA-E8,9	Vanliga
	Symtomatisk ARIA-E7	Vanliga
Hjärtat	Förmaksflimmer	Vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Infusionsrelaterade reaktioner10	Mycket vanliga

¹    Inkluderar angioödem, bronkospasm, anafylaxi, utslag och huvudvärk.

²     Inkluderar utslag, huvudvärk, rinorré, rinit och håravfall.

³    Inträffade 24 timmar efter infusion.

⁴      ARIA: Inkluderar radiologisk ARIA-E, symtomatisk ARIA-E, radiologisk ARIA-H och symtomatisk ARIA-H.

⁵    ARIA-H: Inkluderar radiologisk ARIA-H och symtomatisk ARIA-H.

⁶     ARIA-H: Amyloidrelaterad radiologisk avvikelse-mikroblödning och hemosiderinutfällning; superficiell sideros i centrala nervsystemet och mikroblödning i lillhjärnan.

⁷    Inkluderar vanliga symtom som huvudvärk; ovanliga symtom som förvirring, synförändringar (diplopi, bländande ljussken, dimsyn, nedsatt synskärpa, synnedsättning), yrsel, illamående, gångsvårigheter och krampanfall.

⁸     ARIA-E: Inkluderar radiologisk ARIA-E och symtomatisk ARIA-E.

⁹   ARIA-E är vanligt i populationen som omfattas av indikationen och mycket vanligt i den homozygota populationen.

¹⁰   Inkluderar infusionsrelaterad reaktion och reaktion på infusionsstället.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förekomst av ARIA hos populationen som omfattas av indikationen

I studie 301 inträffade symtomatisk ARIA hos 2 % (16/757) av patienterna som fick lekanemab och var icke-bärare och heterozygoter. Allvarliga symtom i samband med ARIA som krävde sjukhusvård rapporterades hos 0,4 % (3/757) av patienterna som fick lekanemab. Kliniska symtom i samband med ARIA försvann hos 75 % (12/16) av patienterna under observationsperioden.

Inklusive asymtomatiska radiologiska händelser observerades ARIA hos 17 % (128/757) av patienterna som fick lekanemab jämfört med 7 % (55/764) av patienterna som fick placebo i studie 301.

I studie 301 observerades ARIA-E hos 9 % (67/757) av patienterna som fick lekanemab jämfört med 1 % (10/764) av patienterna som fick placebo. Majoriteten av ARIA-E var asymtomatisk, medan symtomatisk ARIA-E rapporterades hos 2 % (12/757) av patienterna som fick lekanemab, men inte hos någon av patienterna som fick placebo. Symtom som rapporterades i samband med ARIA-E var huvudvärk (50 %, 6/12), förvirring (17 %, 2/12), yrsel (8 %, 1/12) och illamående (8 %, 1/12). Fokala neurologiska bortfall (8 %, 1/12) förekom också.

ARIA-H observerades hos 13 % (98/757) av patienterna som fick lekanemab jämfört med 7 % (52/764) av patienterna som fick placebo. Majoriteten av ARIA-H var asymtomatisk, medan symtomatisk ARIA-H rapporterades hos 0,8 % (6/757) av patienterna som fick lekanemab och 0,1 % (1/764) av patienterna som fick placebo. ARIA-H och ARIA-E kan förekomma tillsammans. Det förelåg ingen ökning av isolerad ARIA-H (dvs. ARIA-H hos patienter som inte också fick ARIA-E) för lekanemab jämfört med placebo.

Merparten av de radiologiska händelserna relaterade till ARIA-E inträffade tidigt i behandlingen (inom de första 7 doserna), även om ARIA-E kan förekomma när som helst och patienter kan få mer än en episod. Den maximala radiologiska allvarlighetsgraden av ARIA-E hos patienter som behandlades med lekanemab var lindrig hos 4 % (31/757), måttlig hos 4 % (33/757) och svår hos 0,3 % (2/757) av patienterna. Tillbakagång enligt MR inträffade hos 64 % (43/67) av patienterna efter 12 veckor, 87 % (58/67) efter 17 veckor och 100 % (67/67) totalt efter upptäckt, jämfört med 80 % (8/10) av patienterna som fick placebo. 

Den maximala radiologiska allvarlighetsgraden av ARIA-H-mikroblödning hos patienter som fick lekanemab var lindrig hos 8 % (60/757), måttlig hos 1 % (8/757) och svår hos 1 % (10/757) av patienterna; ARIA-H superficiell sideros var lindrig hos 3 % (26/757), måttlig hos 0,5 % (4/757) och allvarlig hos 0,3 % (2/757) av patienterna. Se tabell 1 i avsnitt Varningar och försiktighet för radiologisk svårighetsgrad vid MR.

Återfall av ARIA hos populationen som omfattas av indikationen

ARIA-E observerades hos 9 % (67/757) av patienterna som behandlades med lekanemab, varav 88 % (59/67) fortsatte behandlingen med lekanemab med eller utan dosavbrott. Bland dem som fortsatte med lekanemab fick 14 % (8/59) ett återfall av ARIA-E.

ARIA-H (med eller utan samtidig ARIA-E) observerades hos 13 % (98/757) av patienterna som fick lekanemab och 7 % (52/764) av patienterna som fick placebo, av vilka 80 % (78/98) respektive 77 % (40/52) fortsatte behandlingen med eller utan dosavbrott. Bland dem som fortsatte behandlingen fick 36 % (28/78) av patienterna med lekanemab och 30 % (23/40) av patienterna med placebo ett återfall av ARIA-H.

Isolerad ARIA-H observerades hos 8 % (61/757) av patienterna som fick lekanemab och 6 % (45/764) av patienterna som fick placebo, av vilka 97 % (59/61) respektive 100 % (45/45) fortsatte behandlingen med eller utan dosavbrott. Bland dem som fortsatte behandlingen fick 20 % (12/59) av patienterna med lekanemab och 20 % (10/45) av patienterna med placebo ett återfall av ARIA-H.

Intracerebral blödning i populationen som omfattas av indikationen

Incidensen av intracerebral blödning var 0,3 % (1/286) hos patienter som behandlades med lekanemab och som samtidigt fick antitrombotiskt läkemedel vid tidpunkten för händelsen jämfört med 0,7 % (3/450) hos patienter som inte fick det. Patienter som tog lekanemab med antikoagulantia ensamt eller i kombination med trombocythämmande läkemedel eller acetylsalicylsyra hade en incidens av intracerebral blödning på 1,5 % (1/68 patienter) jämfört med inga patienter som fick placebo.

Bärarstatus för ApoE ε4 och risk för ARIA

Cirka 15 % av patienterna med Alzheimers sjukdom var homozygota bärare av ApoE ε4. I studie 301 var förekomsten av ARIA lägre hos icke-bärare (13 % lekanemab jämfört med 4 % placebo) och heterozygoter (19 % lekanemab jämfört med 9 % placebo) än hos homozygoter (45 % lekanemab jämfört med 22 % placebo). Bland patienter som behandlades med lekanemab förekom ARIA-E hos 5 % av icke-bärarna och 11 % av heterozygoterna jämfört med 33 % av homozygoterna. Symtomatisk ARIA-E förekom hos 1 % av icke-bärarna och 2 % av heterozygoterna jämfört med 9 % av homozygoterna. ARIA-H förekom hos 12 % av icke-bärarna och 14 % av heterozygoterna jämfört med 38 % av homozygoterna. Symtomatisk ARIA-H förekom hos 1 % av icke-bärarna och heterozygoterna jämfört med 4 % av homozygoterna. Allvarliga ARIA-händelser inträffade hos cirka 1 % av icke-bärarna och de heterozygota bärarna samt hos 3 % av homozygoterna.

Rekommendationerna för behandling av ARIA skiljer sig inte mellan ApoE ε4- heterozygota bärare och icke-bärare.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner observerades i studie 301 hos 26 % (237/898) av de patienter som behandlades med lekanemab och 75 % (178/237) inträffade vid den första infusionen. De infusionsrelaterade reaktionerna var mestadels lindriga (69 %) eller måttliga (28 %) i allvarlighetsgrad. Svåra infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos mindre än 1 % av patienterna. Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner har också förekommit. Infusionsrelaterade reaktioner ledde till avbrytande av behandlingen hos 1 % (12/898) av patienterna som behandlades med lekanemab. Symtom på infusionsrelaterade reaktioner är feber och influensaliknande symtom (frossa, allmän värk, skakningar och ledvärk), illamående, kräkningar, hypotoni, hypertoni och nedsatt syremättnad). Över 63 % av de patienter som initialt hade infusionsrelaterade reaktioner fick inga ytterligare reaktioner med förebyggande läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet). Förekomsten av infusionsrelaterade reaktioner var likartad oberoende av ApoE ε4-genotyp.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av överdosering med lekanemab.

Verkningsmekanism

Lekanemab är en monoklonal IgG1-antikropp riktad mot aggregerade lösliga och olösliga former av amyloid beta och minskar amyloid beta-plack.

Farmakodynamisk effekt

Effekt av lekanemab på amyloid beta-patologi

Lekanemab minskade amyloid beta-plack på ett tidsberoende sätt jämfört med placebo. Effekten av lekanemab på nivåerna av amyloid beta-plack i hjärnan utvärderades med visuell tolkning med PET-avbildning och kvantifierades med SUVR-metoden (Standard Uptake Value Ratio) och Centiloid-skalan. I studie 301 var den genomsnittliga förändringen från baslinjen jämfört med placebo statistiskt signifikant för lekanemab 10 mg/kg varannan vecka vid vecka 79 i populationen som omfattas av indikationen (-59,437).

Förhållande mellan exponering och respons

En analys av förhållandet mellan exponering och respons visade att amyloid-PET SUVR minskade med ökad exponering för lekanemab. En PK/PD-analys visade att förändringar i CSF Aβ1-42, plasma Aβ42/40-kvot och plasma p-tau181 korrelerade med den ökade exponeringen för lekanemab.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten för lekanemab har inte utvärderats tillräckligt på grund av begränsningar i ADA-analysmetoden. ADA:s inverkan på farmakokinetik, effekt och säkerhet har inte utvärderats tillräckligt.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av lekanemab utvärderades i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad parallellgruppsstudie (studie 301) på patienter med tidig Alzheimers sjukdom (patienter med bekräftad förekomst av amyloidpatologi och lindrig kognitiv störning [62 % av patienterna] eller lindrigt demensstadium av sjukdomen [38 % av patienterna]).

Aβ-patologi fastställdes genom visuell tolkning med användning av godkända Aβ PET-radiofarmaka enligt etiketten och CSF med total tau (t-tau)/Aβ42-kvot med det validerade gränsvärdet > 0,54 (analys: Lumipulse® G P-Amyloid 1-42).

Patienterna rekryterades med följande kriterier:

• Global poäng enligt Clinical Dementia Rating (CDR) på 0,5 eller 1,0 och en Memory Box-poäng på 0,5 eller högre

• Kliniska kärnkriterier från National Institute on Aging and the Alzheimer's Association (NIA-AA) för lindrig kognitiv störning eller demens troligen orsakad av Alzheimers sjukdom

• MMSE-poäng (Mini-Mental State Examination) på ≥ 22 och ≤ 30

• Objektiv försämring av det episodiska minnet, vilket framgår av minst en standardavvikelse under det åldersjusterade medelvärdet i Wechsler-Memory Scale-IV Logical Memory II (subscale) (WMS-IV LMII)

Patienter exkluderades vid bevis på tidigare transitoriska ischemiska attacker (TIA), stroke eller krampanfall inom 12 månader före screening, cerebral kontusion, infektiösa lesioner, flera lakunära infarkter eller stroke som involverade ett större kärlområde, allvarlig sjukdom i små kärl eller vit substans, blödningsrubbningar som inte var under adekvat kontroll, immunologiska störningar som inte var adekvat kontrollerade (t.ex. aktiv vaskulit) eller krävde behandling med immunglobuliner, systemiska monoklonala antikroppar, systemiska immunsuppressiva medel eller plasmaferes.

Säkerhet och effekt för behandling av patienter med måttlig Alzheimers sjukdom, atypiska syndrom vid Alzheimers sjukdom (Alzheimers sjukdom utan dominerande minnesstörning, autosomalt dominant Alzheimers sjukdom eller vuxna med Downs syndrom har inte fastställts.

I studie 301 randomiserades 1 795 patienter till att få lekanemab 10 mg/kg varannan vecka eller placebo i 18 månader, varav 1 521 tillhörde populationen som omfattas av indikationen. Av det totala antalet randomiserade patienter var 31 % icke-bärare, 53 % var heterozygoter och 16 % var homozygoter. Vid baslinjen var medianåldern för de randomiserade patienterna 72 år, med ett intervall på 50 till 90 år. Femtiotvå procent av patienterna var kvinnor, 77 % var vita, 17 % var asiatiska och 3 % var svarta.  Bland samsjukligheterna fanns hyperlipidemi (60 %), hypertoni (55 %), obesitas (17 %), ischemisk hjärtsjukdom (16 %) och diabetes (15 %).

Randomiseringen stratifierades enligt klinisk subgrupp, förekomst eller frånvaro av samtidig symtomatisk medicinering för Alzheimers sjukdom vid baslinjen, bärarstatus för ApoE ε4 och region.

Resultat av studie 301

Det primära effektmåttet var förändring från baslinjen vid 18 månader i CDR-SB. Viktiga sekundära effektmått inkluderade förändring från baslinjen efter 18 månader för följande mått: amyloid PET med Centiloids, ADAS-Cog14, Alzheimer's Disease Composite Score (ADCOMS) och Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (ADCS MCI-ADL).

För den totala populationen var skillnaden mellan lekanemab och placebo i förändringen från baslinjen i CDR-SB -0,401 (95 % KI: -0,622, -0,180). Effekten var likartad i den totala populationen och i den begränsade populationen som omfattas av indikationen. Viktiga fynd från studien för populationen som omfattas av indikationen presenteras i tabell 3 nedan.

Tabell 3: Resultat för CDR-SB, ADAS-Cog14 och ADCS MCI-ADL i studie 301

	population som omfattas av indikationen
Kliniska effektmått	Lekanemab 10 mg/kg varannan vecka	Placebo
CDR-SB	N=757	N=764
Medelvärde vid baslinjen (SD)	3,18 (1,346)	3,23 (1,343)
Justerad medelförändring från baslinjen vid 18 månader                         Skillnad jämfört med placebo (95 % KI)	1,217 -0,535 (-0,778, -0,293)	1,752
ADAS-Cog14	N=757	N=764
Medelvärde vid baslinjen (SD)	24,46 (7,081)	24,40 (7,576)
Justerad medelförändring från baslinjen vid 18 månader                          Skillnad jämfört med placebo (95 % KI)	4,389 -1,512 (-2,486, -0,538)	5,901
ADCS MCI-ADL	N=757	N=764
Medelvärde vid baslinjen (SD)	41,15 (6,616)	40,72 (6,937)
Justerad medelförändring från baslinjen vid 18 månader                          Skillnad jämfört med placebo (95 % KI)	-3,873 1,936 (1,029, 2,844)	-5,809

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lekanemab för alla grupper av den pediatriska populationen i tidig Alzheimers sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Lekanemabs farmakokinetik karakteriserades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk analys med koncentrationsdata som samlats in från 1 619 patienter med Alzheimers sjukdom som hade fått lekanemab i en eller flera doser. Steady state-koncentrationer av lekanemab uppnåddes efter 6 veckors behandling med 10 mg/kg varannan vecka och den systemiska ackumuleringen var ungefär 1,4-faldig. Den maximala koncentrationen (C_max) och området under kurvan för plasmakoncentration kontra tidskurvan (AUC) för lekanemab ökade dosproportionellt i dosintervallet 0,3 till 15 mg/kg efter en engångsdos.

Absorption

Ej relevant.

Distribution

Medelvärdet (95 % KI) för distributionsvolymen vid steady state är 5,52 (5,14–5,93) liter.

Metabolism

Lekanemab är en monoklonal antikropp som riktar in sig på lösliga och olösliga aggregerade former av amyloid beta och förväntas inte vara involverat i cytokinmodulerade signalvägar.

Eliminering

Lekanemab bryts ned av proteolytiska enzymer på samma sätt som endogena IgG. Clearance av lekanemab (95 % KI) är 0,370 (0,353–0,384) liter/dag. Den terminala halveringstiden är 5 till 7 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Lekanemab uppvisar linjär farmakokinetik.

Nedsatt lever- eller njurfunktion 

Eliminering av lekanemab sker genom normala nedbrytningsvägar för immunglobuliner, och systemisk clearance bör inte påverkas av nedsatt njur- eller leverfunktion. Biomarkörer för leverfunktion (ALAT, ASAT, ALP, totalt bilirubin) och kreatininclearance påverkade inte de farmakokinetiska parametrarna för lekanemab.

Karcinogenes

Karcinogenicitetsstudier har inte genomförts.

Mutagenes

Genotoxicitetsstudier har inte genomförts.

Utvecklings- och reproduktionstoxicitet

Inga djurstudier har utförts för att bedöma effekterna av lekanemab på manlig eller kvinnlig fertilitet eller utvecklings- och reproduktionsfunktion. Inga skadliga effekter på reproduktionsorgan hos hannar eller honor observerades i en 39-veckors intravenös toxicitetsstudie på apor som administrerades lekanemab varje vecka i doser upp till 100 mg/kg (motsvarande plasmaexponering 27 gånger högre än hos människor vid den rekommenderade dosen). Relevansen av dessa data för människor är begränsad eftersom aggregerade Aβ-arter inte förekommer hos friska apor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat innehåller 100 mg lekanemab.

En injektionsflaska med 5 ml innehåller 500 mg lekanemab (5 ml = 500 mg).

En injektionsflaska med 2 ml innehåller 200 mg lekanemab (2 ml = 200 mg).

Lekanemab är en rekombinant humaniserad monoklonal immunglobulin-gamma 1-antikropp (IgG1-mAb) som framställs i CHO-celler (celler från äggstockar från kinesisk hamster) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämnen med känd effekt

En 2 ml injektionsflaska innehåller 1,0 mg polysorbat 80 (E 433).

En 5 ml injektionsflaska innehåller 2,5 mg polysorbat 80 (E 433).

Förteckning över hjälpämnen

Histidin (för pH-justering)

Histidinhydrokloridmonohydrat (för pH-justering)

Argininhydroklorid

Polysorbat 80 (E 433)

Vatten för injektionsvätskor

Ej relevant.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 42 månader.

Efter beredning av infusionslösningen.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart, såvida inte spädningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om inte produkten används omedelbart är det användaren som ansvarar för förvaringstider och -förhållanden före användningen.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). 

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Injektionsflaskorna får inte frysas eller skakas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Parenterala läkemedel ska kontrolleras visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering.  Om endera observeras ska läkemedlet kasseras.

Beredning av infusionslösning

Beräkna dosen, den totala volymen lekanemablösning som krävs och antalet injektionsflaskor som behövs baserat på patientens faktiska kroppsvikt. Varje injektionsflaska innehåller en lekanemabkoncentration på 100 mg/ml.

Dra ut erforderlig volym lekanemab från injektionsflaskan/injektionsflaskorna och tillsätt till 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion.

Vänd försiktigt på infusionspåsen som innehåller den spädda lekanemablösningen så att den blandas helt. Skaka inte påsen.

Infusionspåsar tillverkade av polypropen, polyvinylklorid, samextruderad polyolefin/polyamid eller eten/propen-sampolymer har bekräftats vara kompatibla för administrering av lekanemab.

Efter spädning rekommenderas omedelbar användning.

Administrering av infusionslösning

Låt den spädda lösningen med lekanemab värmas till rumstemperatur före infusionen.

Ge hela infusionsvolymen lekanemab intravenöst under cirka 1 timme genom en intravenös slang som innehåller ett terminalt lågproteinbindande inline-filter på 0,2 mikrometer (kompatibla filtermaterial inkluderar polytetrafluoreten, polyetersulfon, polykarbonat, polyvinylidendifluorid, polypropen, polyuretan och polysulfon). Spola infusionsslangen för att säkerställa att allt lekanemab administreras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar till svagt opalescent, färglös till ljusgul lösning.

Lösningen har ett pH-värde på cirka 5,0 och en osmolalitet på 350–430 mOsm/kg.