Central diabetes insipidus.

Primär nattlig enures (fr.o.m. 6 års ålder) när enureslarm inte givit önskad effekt hos patienter med normal förmåga att koncentrera urin.

Symtomatisk behandling av nokturi hos vuxna, förenad med nattlig polyuri, dvs. en nattlig urinproduktion som överstiger funktionell blåskapacitet.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Habituell eller psykogent betingad polydipsi (dygnsurinvolym över 40 ml/kg)

• Känd eller misstänkt hjärtinkompensation och andra tillstånd som kräver behandling med diuretika

• Måttlig till svår njurinsufficiens (kreatininclearance mindre än 50 ml/min)

• Syndrom med störd ADH-sekretion (SIADH), känd hyponatremi.

Dosering

Allmänt

Dosen av Desmopressin Orion anpassas individuellt.

Desmopressin bör alltid intas vid samma tid i förhållande till födointag, eftersom föda ger minskad absorption och därmed också skulle kunna påverka effekten av desmopressin, se avsnitt Interaktioner.

Om tecken på vattenretention/hyponatremi (huvudvärk, illamående/kräkningar, viktökning och i allvarliga fall kramper) uppkommer bör behandlingen tillfälligt avbrytas tills patienten återhämtat sig helt.

Central diabetes insipidus

En lämplig initialdos för barn och vuxna är 60 mikrogram sublingualt 3 gånger dagligen. Doseringen anpassas sedan efter patientens svar. Klinisk erfarenhet har visat, att dygnsdosen varierar mellan 120 mikrogram och 720 mikrogram sublingualt. För flertalet patienter är underhållsdosen 60 mikrogram–120 mikrogram sublingualt 3 gånger dagligen. Om tecken på vattenretention/hyponatremi uppkommer, bör behandlingen tillfälligt avbrytas och dosen justeras.

Primär nattlig enures

En lämplig initialdos är 120 mikrogram sublingualt till natten. Dosen kan ökas upp till 240 mikrogram sublingualt om den lägre dosen inte är tillräckligt effektiv. Vätskerestriktion ska iakttas. Om tecken eller symtom på vattenretention och/eller hyponatremi uppkommer, bör behandlingen avbrytas tills patienten återhämtat sig helt. Strikta vätskerestriktioner är nödvändiga när behandlingen sedan återupptas, se avsnitt Varningar och försiktighet. Bedömning av fortsatt behandlingsbehov bör göras efter tre månader och efter minst en veckas behandlingsuppehåll.

Nokturi

För att fastställa nattlig polyuri bör nokturipatienter under minst 2 dygn före behandlingsstart notera tid och volym för varje miktion i ett schema. En nattlig urinproduktion som överstiger funktionell blåskapacitet eller överstiger 1/3 av dygnsurinvolymen betraktas som nattlig polyuri.

Rekommenderad initialdos är 60 mikrogram sublingualt till natten. Om denna dos inte är tillräckligt effektiv kan dosen efter en vecka ökas till 120 mikrogram sublingualt och därefter till 240 mikrogram sublingualt genom dosökning veckovis. Vätskerestriktion bör iakttas.

Behandling bör inte initieras till äldre patienter (65 år och uppåt). Skulle behandling av dessa patienter övervägas, bör natrium i plasma mätas innan behandlingen påbörjas och dessutom efter 3 dagars behandling. Detsamma gäller vid eventuell ökning av dosen och vid andra tillfällen under behandlingen då behandlande läkare anser det vara nödvändigt, se avsnitt Varningar och försiktighet. Om tecken eller symtom på vattenretention och/eller hyponatremi uppkommer bör behandlingen avbrytas tills patienten återhämtat sig helt. Strikta vätskerestriktioner är nödvändiga när behandlingen sedan återupptas, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Om tillräcklig klinisk effekt inte uppnåtts inom 4 veckor, med veckovis dostitrering, ska behandlingen avbrytas.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Desmopressin Orion är indicerat för central diabetes insipidus och primär nattlig enures (se avsnitt Farmakodynamik och indikationsspecifik information ovan). Dosrekommendationer är desamma som för vuxna.

Äldre

Behandling av nokturi bör inte initieras till patienter >65 år (se doseringsavsnittet ovan).

Nedsatt njurfunktion

Se avsnitt Kontraindikationer.

Nedsatt leverfunktion

Se avsnitt Interaktioner.

Administreringssätt

Sublingual användning. Desmopressin Orion placeras under tungan där den löses upp utan vatten.

Hos patienter med trängningar/trängningsinkontinens, organiska orsaker till ökad miktionsfrekvens eller nokturi (t.ex. benign prostatahyperplasi, urinvägsinfektioner, blåssten/tumör), polydipsi eller dåligt inställd diabetes mellitus ska den specifika orsaken till besvären primärt åtgärdas.

Vid behandling av primär nattlig enures och nokturi, ska vätskeintaget begränsas till minsta möjliga under perioden 1 timme före kvällsdos till minst 8 timmar efter administrering. Utan samtidig minskning av vätskeintaget kan behandlingen leda till vattenretention och/eller hyponatremi (huvudvärk, illamående/kräkningar, viktökning och i allvarliga fall kramper). Alla patienter eller deras vårdgivare ska instrueras noggrant beträffande vätskerestriktion.

I kliniska prövningar fann man högre förekomst av hyponatremi hos patienter över 65 år. Behandling bör därför inte sättas in hos äldre patienter, speciellt inte hos patienter som lider av andra tillstånd som kan öka deras risk för vätske- eller elektrolytrubbningar. En ökad risk för hyponatremi föreligger, hos äldre och hos patienter med lågt natrium i plasma och patienter med en hög dygnsurinvolym (över 2,8 till 3 liter).

För att undvika hyponatremi måste försiktighet iakttas med särskild uppmärksamhet på vätskeretention och en frekvent kontroll av natrium i plasma vid följande tillstånd:

• samtidig behandling med läkemedel som är kända för att inducera syndrom med störd ADH-sekretion (SIADH), t.ex. tricykliska antidepressiva, SSRI, klorpromazin och karbamazepin.

• samtidig behandling med NSAID-preparat.

Försiktighet måste iakttas hos patienter med risk för ökat intrakraniellt tryck.

Behandling med desmopressin bör avbrytas vid akuta sjukdomar med rubbad vätske- och/eller elektrolytbalans som vid systeminfektioner, feber och gastroenterit.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per sublingual resoriblett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Substanser som är kända för att inducera störd ADH-sekretion, t.ex. tricykliska antidepressiva, SSRI, klorpromazin och karbamazepin, liksom antidiabetika av sulfonureidgruppen, särskilt klorpropamid, kan orsaka en additiv antidiuretisk effekt med ökad risk för vätskeretention, se avsnitt Varningar och försiktighet.

NSAID-preparat kan inducera vattenretention/hyponatremi, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Samtidig behandling med loperamid kan resultera i en trefaldig ökning av desmopressins plasmakoncentrationer, vilket kan leda till en ökad risk för vattenretention och/eller hyponatremi. Andra läkemedel som orsakar en långsammare tarmpassage kan ha samma effekt. Detta har dock inte undersökts.

Samtidig behandling med dimetikon kan resultera i en minskad absorption av desmopressin.

Det är osannolikt att desmopressin skulle interagera med läkemedel som påverkar metabolismen i levern, eftersom desmopressin inte uppvisar signifikant levermetabolism i in vitro-studier med mikrosomer från människa. Formella interaktionsstudier in vivo har dock inte utförts.

Samtidigt intag av föda har inte studerats med sublinguala resoribletter innehållande desmopressin. En standardiserad måltid med 27 % fett intagen samtidigt med eller 1,5 timme före desmopressintabletter minskade absorptionsgrad och absorptionshastighet av desmopressin med 40 %. Ingen signifikant effekt observerades med avseende på farmakodynamik (urinproduktion eller osmolalitet). Det kan inte uteslutas att vissa patienter får minskad antidiuretisk effekt vid samtidigt födointag.

Data från ett begränsat antal (n=53) gravida kvinnor som behandlats för diabetes insipidus, samt data från ett begränsat antal (n=54) gravida kvinnor med von Willebrands sjukdom, visar inga skadliga effekter av desmopressin på graviditeten eller fostrets/den nyföddes hälsa. Inga andra relevanta epidemiologiska data är tillgängliga. Djurstudier påvisar varken direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling.

Desmopressin Orion bör ges med försiktighet vid graviditet.

Resultat från analyser av modersmjölk från mödrar, som fått höga doser desmopressin (300 mikrogram intranasalt), visar att desmopressin passerar över i modersmjölk men mängden desmopressin som kan överföras till barnet är låg, och sannolikt lägre än de mängder som krävs för att påverka diuresen. Huruvida desmopressin ackumuleras i modersmjölk vid upprepad dosering har inte studerats.

Fertilitetsstudier har inte utförts. In vitro-analyser i humana kotyledonmodeller visade att transplacental transport av desmopressin saknas när det administreras i terapeutiska koncentrationer motsvarande rekommenderade doser.

Desmopressin Orion har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den allvarligaste biverkningen med desmopressin är hyponatremi, se nedan under ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

Hos vuxna var huvudvärk (12 %) den mest rapporterade biverkningen. Andra vanliga biverkningar var hyponatremi (6 %), yrsel (3 %), hypertension (2 %) och gastrointestinala besvär (<1 %). Anafylaktiska reaktioner har inte setts i kliniska studier men spontana rapporter har erhållits.

Hos barn var huvudvärk (1 %) den mest rapporterade biverkningen. Mindre vanliga var psykiska besvär (<1 %) vilka vanligtvis avtog efter avslutande av behandlingen och gastrointestinala besvär (<1 %). Anafylaktiska reaktioner har inte setts i kliniska studier men spontana rapporter har erhållits.

Lista över biverkningar

Vuxna

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska studier med oralt desmopressin utförda hos vuxna vid behandling av nokturi (N=1 557) kombinerat med rapporter efter marknadsföringen för alla indikationer för vuxna (inklusive central diabetes insipidus) anges i följande tabell. Reaktioner endast rapporterade efter marknadsföringen av desmopressinprodukter har lagts till i kolumnen ”ingen känd frekvens”.

* Hyponatremi kan orsaka huvudvärk, buksmärta, illamående, kräkningar, viktökning, yrsel, förvirring, sjukdomskänsla, svindel och i allvarliga fall kramper och koma

** Endast observerats vid central diabetes insipidus.

Pediatrisk population

Frekvensen av biverkningar rapporterade i kliniska studier med oralt desmopressin utförda hos barn och ungdomar vid behandling av primär nattlig enures (N=1 923) anges i följande tabell. Reaktioner endast rapporterade efter marknadsföringen av desmopressinprodukter har lagts till i kolumnen ”ingen känd frekvens”.

* Hyponatremi kan orsaka huvudvärk, buksmärta, illamående, kräkningar och i allvarliga fall kramper

** Rapporterat efter marknadsföring, samma frekvens hos barn och ungdomar (<18 år)

*** Rapporterat efter marknadsföring, nästan uteslutande hos barn och ungdomar (<18 år)

**** Rapporterat efter marknadsföring, huvudsakligen hos barn (<12 år).

Särskilda populationer

Äldre patienter och patienter med låga natriumnivåer kan ha en ökad risk för att utveckla hyponatremi, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Den allvarligaste biverkningen med desmopressin är hyponatremi som kan orsaka huvudvärk, buksmärta, illamående, kräkningar, viktökning, yrsel, förvirring, sjukdomskänsla, svindel och i allvarliga fall kramper och koma. Orsaken till potentiell hyponatremi är den förväntade antidiuretiska effekten. Hyponatremi är reversibelt och hos barn uppträder det ofta i samband med förändringar i dagliga rutiner som påverkar vätskeintag och/eller svettning. Majoriteten av vuxna som behandlats för nokturi och som utvecklat hyponatremi uppvisade låga natriumnivåer i serum efter 3 dagars dosering eller efter dosökning. Särskild försiktighet ska iakttas hos både barn och vuxna, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Toxicitet

Överdosering leder till förlängd verkningsduration med en ökad risk för vattenretention och hyponatremi. Redan normaldoser kan tillsammans med stort vätskeintag ge vattenintoxikation. Doser från 0,3 mikrogram/kg i.v. och 2,4 mikrogram/kg intranasalt har tillsammans med vätskeintag givit hyponatremi och kramper hos barn och vuxna. Emellertid gav 40 mikrogram intranasalt till 5 månader gammalt barn och 80 mikrogram intranasalt till 5-åring inga symtom. 4 mikrogram parenteralt till nyfödd gav oliguri samt viktuppgång.

Symtom

Symtom som vid vattenintoxikation: huvudvärk, illamående, vätskeretention, hyponatremi, hypoosmolalitet, oliguri, CNS-depression, kramper, lungödem. Se även biverkningar som beskrivs i avsnitt Dosering.

Behandling

Behandlingen av hyponatremi ska vara individuell, men följande generella rekommendationer kan ges. Hyponatremi behandlas med avbrytande av desmopressinbehandlingen och vätskerestriktion. Om patienten har symtom kan infusion av isoton eller hyperton natriumklorid ges. När vätskeretentionen är allvarlig (kramper och medvetslöshet) behandlas patienten med furosemid.

Desmopressin Orion innehåller desmopressin, en strukturanalog till det naturliga baklobshormonet argininvasopressin. Det skiljer sig därifrån genom att aminogruppen i cystein tagits bort och L-arginin ersatts med D-arginin. Detta resulterar i en betydligt förlängd verkningsduration och en total avsaknad av pressoreffekt i kliniskt aktuell dosering.

Kliniska studier med desmopressintabletter vid behandling av nokturi visade följande:

• Det genomsnittliga antalet nokturiepisoder minskade med minst 50 % hos 39 % av patienterna i desmopressingruppen jämfört med 5 % i placebogruppen (p<0,0001).

• Det genomsnittliga antalet nokturiepisoder per natt minskade med 44 % i desmopressingruppen jämfört med 15 % i placebogruppen (p<0,0001).

• Medianlängden på den första ostörda sömnperioden ökade med 64 % i desmopressingruppen jämfört med 20 % i placebogruppen (p<0,0001).

• Den genomsnittliga längden på den första ostörda sömnepisoden ökade med 2 timmar i desmopressingruppen jämfört med 31 minuter i placebogruppen (p<0,0001).

Absorption

Desmopressin uppvisar en måttlig till hög variation i biotillgänglighet, både inom och mellan individer. Plasmakoncentrationen av desmopressin ökar proportionellt mot given dos och efter administrering av doser på 200, 400 och 800 mikrogram var C_max 14, 30 respektive 65 pg/ml. T_max uppnåddes efter 0,5–2 timmar.

Samtidigt intag av föda har inte studerats med sublinguala resoribletter med desmopressin, men födointag tillsammans med desmopressintabletter minskar absorptionshastigheten och absorptionsgraden med 40 %.

Distribution

Distributionsvolymen av desmopressin efter intravenös administrering är 33 liter (0,41 l/kg). Desmopressin passerar ej blod-hjärnbarriären.

Metabolism

In vitro-studier med levermikrosomer från människa har visat att ingen signifikant mängd av desmopressin metaboliseras i levern. Det är därför inte troligt att desmopressin metaboliseras i levern hos människa.

Eliminering

Den terminala halveringstiden är uppskattad till 2,8 timmar. 52 % av den mängd desmopressin som administrerats utsöndras oförändrat i urinen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken hos barn (6–12 år) med primär nattlig enures är jämförbar med den hos vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts på grund av att desmopressin är nära besläktat med det naturligt förekommande peptidhormonet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

60 mikrogram: En sublingual resoriblett innehåller desmopressinacetat motsvarande 60 mikrogram desmopressin.

120 mikrogram: En sublingual resoriblett innehåller desmopressinacetat motsvarande 120 mikrogram desmopressin.

240 mikrogram: En sublingual resoriblett innehåller desmopressinacetat motsvarande 240 mikrogram desmopressin.

Hjälpämne med känd effekt

En sublingual resoriblett innehåller 62 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Kroskarmellosnatrium

Citronsyra

Magnesiumstearat

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Resoriblett, sublingual

60 mikrogram: Vit eller nästan vit, rund, bikonvex tablett med gravering ”I” på ena sidan och slät på den andra sidan. Tablettens diameter är ca 6,5 mm.

120 mikrogram: Vit eller nästan vit, åttkantig, bikonvex tablett med gravering ”II” på ena sidan och slät på den andra sidan. Tablettens diameter är ca 6,5 mm.

240 mikrogram: Vit eller nästan vit, fyrkantig, bikonvex tablett med gravering ”III” på ena sidan och slät på den andra sidan. Tablettens storlek är ca 6 x 6 mm.