VANFLYTA är indicerat i kombination med standardmässig induktionsbehandling med cytarabin och antracyklin och standardmässig konsolideringskemoterapi med cytarabin, följt av underhållsbehandling med VANFLYTA som enda läkemedel för vuxna patienter med nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi (AML) som är FLT3-ITD-positiv.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Medfött långt QT-syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Amning (se avsnitt Graviditet).

Behandling med VANFLYTA ska sättas in av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar.

Innan AML-patienter tar VANFLYTA måste FLT3-ITD-positiv AML ha bekräftats med en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik (IVD) med motsvarande avsett syfte. Om en CE-märkt medicinteknisk produkt för in vitro-diagnostik inte är tillgänglig ska FLT3-ITD-positiv AML bekräftas med ett alternativt validerat test.

EKG ska utföras och onormala elektrolytvärden ska korrigeras innan behandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

VANFLYTA ska administreras i kombination med standardmässig kemoterapi vid dosen 35,4 mg (2 × 17,7 mg) en gång dagligen i två veckor under varje induktionscykel. För patienter som uppnår fullständig remission (CR) eller fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi), ska 35,4 mg VANFLYTA administreras en gång dagligen i två veckor under varje cykel av konsolideringskemoterapin, följt av underhållsbehandling med VANFLYTA som enda läkemedel som sätts in vid dosen 26,5 mg en gång dagligen. Efter två veckor ska underhållsdosen ökas till 53 mg (2 × 26,5 mg) en gång dagligen om QT-intervallet korrigerat med Fridericias formuel (QTcF) är ≤ 450 ms (se tabell 2 och avsnitt Varningar och försiktighet). Underhållsbehandling med VANFLYTA som enda läkemedel kan fortgå i upp till 36 cykler.

För ytterligare information om dosering, se tabell 1 till 3.

Tabell 1: Doseringsregim

Insättning av VANFLYTA	Induktion a	Konsolidering b	Underhåll
	Start dag 8 (för 7 + 3-regim) c	Start dag 6	Underhållsbehandlingens första dag
Dos	35,4 mg en gång dagligen	35,4 mg en gång dagligen	Startdos 26,5 mg en gång dagligen i två veckor om QTcF är ≤ 450 ms. Efter två veckor, om QTcF är ≤ 450 ms, ska dosen ökas till 53 mg en gång dagligen.
Varaktighet (28-dagarscykler)	Två veckor i varje cykel	Två veckor i varje cykel	En gång dagligen utan uppehåll mellan cyklerna i upp till 36 cykler.

^a Patienterna kan få upp till 2 induktionscykler.

^b Patienterna kan få upp till 4 konsolideringscykler.

^c  För 5 + 2-regim som andra induktionscykel sätts VANFLYTA in dag 6.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

För patienter som går vidare till hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) ska behandlingen med VANFLYTA avbrytas sju dagar innan en förberedande regim påbörjas. Behandlingen kan återupptas efter avslutad transplantation, baserat på antalet vita blodkroppar, hos patienter med tillfredsställande hematologisk återhämtning och transplantat-mot-värdsjukdom ≤ grad 2, hos vilka ingen ny systemisk GVHD-behandling behöver sättas in inom 21 dagar, enligt behandlande läkares bedömning och i enlighet med doseringsrekommendationerna ovan.

Dosändringar

VANFLYTA ska endast sättas in om QTcF är ≤ 450 ms (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För rekommenderade dosjusteringar på grund av biverkningar, se tabell 2. För dosjusteringar på grund av biverkningar och/eller samtidig användning av starka CYP3A-hämmare, se tabell 3.

Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar

Biverkning	Rekommenderad åtgärd
QTcF 450–480 ms (grad 1)	Fortsätt med VANFLYTA-dosen.
QTcF 481–500 ms (grad 2)	Minska VANFLYTA-dosen (se tabell 3) utan avbrott. Återuppta behandlingen med VANFLYTA vid föregående dos under nästa cykel om QTcF har minskat till < 450 ms. Övervaka patienten noga med avseende på QT-förlängning under den första cykeln med den ökade dosen.
QTcF ≥ 501 ms (grad 3)	Avbryt VANFLYTA. Återuppta behandlingen med VANFLYTA vid reducerad dos (se tabell 3) när QTcF återgår till < 450 ms. Öka inte dosen till 53 mg en gång dagligen under underhållsbehandlingen om QTcF > 500 ms har observerats under induktionen och/eller konsolideringen och om det misstänks att det finns ett samband med VANFLYTA. Bibehåll dosen 26,5 mg en gång dagligen.
Återkommande QTcF ≥ 501 ms (grad 3)	Sätt ut VANFLYTA permanent om QTcF > 500 ms återkommer trots lämplig dosreduktion och korrigering/eliminering av andra riskfaktorer (t.ex. avvikande elektrolyter i serum och samtidiga läkemedel som förlänger QT-tiden).
Torsade de pointes, polymorf ventrikulär takykardi, tecken/symtom på livshotande arytmi (grad 4)	Sätt ut VANFLYTA permanent.
Icke-hematologiska biverkningar av grad 3 eller 4	Avbryt VANFLYTA. Återuppta behandlingen vid föregående dos om biverkningen förbättras till ≤ grad 1. Återuppta behandlingen vid reducerad dos (se tabell 3) om biverkningen förbättras till < grad 3. Sätt ut VANFLYTA permanent om biverkning av grad 3 eller 4 kvarstår efter 28 dagar och misstänks ha samband med VANFLYTA.
Bestående neutropeni av grad 4 eller trombocytopeni utan aktiv benmärgssjukdom	Reducera dosen (se tabell 3).

Grader anges i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Dosjusteringar på grund av biverkningar och/eller samtidig användning av starka CYP3A-hämmare

Tabell 3: Dosjusteringar per behandlingsfas vid biverkningar och/eller samtidig användning av starka CYP3A-hämmare under behandling med VANFLYTA

Behandlingsfas	Full dos	Dosreduktioner
		Biverkning	Samtidiga starka CYP3A-hämmare	Biverkning och samtidiga starka CYP3A-hämmare
Induktion eller konsolidering	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg	Avbryt
Underhåll (första två veckorna)	26,5 mg	Avbryt	17,7 mg	Avbryt
Underhåll (efter två veckor)	53 mg	35,4 mg	26,5 mg	17,7 mg

Glömd dos eller kräkning

Om en dos VANFLYTA glöms eller inte tas vid den vanliga tidpunkten, ska patienten ta dosen så snart som möjligt samma dag och återgå till det vanliga schemat nästa dag. Patienten ska inte ta två doser samma dag.

Om patienten kräks efter att ha tagit VANFLYTA, ska patienten inte ta en ytterligare dos den dagen utan ta nästa dos följande dag vid den vanliga tidpunkten.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

VANFLYTA rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

VANFLYTA rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (ClCr < 30 ml/min, beräknad enligt Cockcroft-Gaults formel), eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för VANFLYTA för barn och ungdomar under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt Farmakodynamik). Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

VANFLYTA är avsett för oral användning.

Tabletterna ska tas vid ungefär samma tidpunkt dagligen med eller utan mat.

Förlängt QT-intervall

Kizartinib förknippas med förlängt QT-intervall (se avsnitt Biverkningar). Förlängt QT-intervall kan öka risken för kammararytmier eller torsade de pointes. Patienter med medfött långt QT-syndrom och/eller anamnes på torsade de pointes ingick inte i utvecklingsprogrammet för kizartinib. VANFLYTA får inte användas till patienter med medfött långt QT-syndrom.

VANFLYTA ska användas med försiktighet till patienter som löper stor risk för att utveckla förlängt QT-intervall. Dessa inbegriper patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom (såsom anamnes på hjärtblock II eller III (utan pacemaker), myokardinfarkt inom sex månader, okontrollerad angina pectoris, okontrollerad hypertoni, hjärtsvikt, anamnes på kliniskt relevanta kammararytmier eller torsade de pointes) samt patienter som samtidigt får läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet. Elektrolyter ska hållas inom normalintervallet (se avsnitt Dosering).

Påbörja inte behandling med VANFLYTA om QTcF-intervallet är längre än 450 ms.

Under induktion och konsolidering ska EKG utföras före insättning och därefter en gång i veckan under behandlingen med kizartinib, eller oftare när det är kliniskt indicerat.

Under underhållsbehandling ska EKG utföras före insättning och sedan en gång i veckan under den första månaden efter dosinsättning och -höjning och därefter när det är kliniskt indicerat. Startdosen för underhållsbehandling ska inte höjas om QTcF-intervallet är längre än 450 ms (se tabell 1).

VANFLYTA ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar förlängt QT-intervall med tecken och symtom på livshotande arytmi (se avsnitt Dosering).

EKG-övervakning av QT-intervallet bör utföras oftare hos patienter som löper betydande risk att utveckla förlängt QT-intervall och torsade de pointes.

Hypokalemi och hypomagnesemi ska övervakas och korrigeras före och under behandling med VANFLYTA. Elektrolyter och EKG ska kontrolleras oftare hos patienter som får diarré eller kräkningar.

EKG-övervakning vid medicinering med läkemedel som förlänger QT-intervallet

Patienter ska övervakas oftare med EKG vid samtidig administrering av VANFLYTA och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av starka CYP3A-hämmare

VANFLYTA-dosen ska sänkas vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare, eftersom de kan öka exponeringen för kizartinib (se avsnitten Dosering och Interaktioner).

Infektioner hos äldre patienter

Dödliga infektioner har förekommit oftare med kizartinib hos äldre patienter (dvs. äldre än 65 år) jämfört med hos yngre patienter, särskilt under den tidiga behandlingsperioden. Patienter över 65 års ålder ska övervakas noga avseende svåra infektioner under induktionsfasen.

Fertila kvinnor/preventivmedel till män och kvinnor

Baserat på fynd hos djur kan kizartinib orsaka embryofetal skada när det ges till en gravid kvinna. Fertila kvinnor ska lämna graviditetstest inom sju dagar innan de påbörjar behandling med VANFLYTA. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med VANFLYTA och under minst sju månader efter den sista dosen. Manliga patienter med fertila kvinnliga partners ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med VANFLYTA och under minst fyra månader efter den sista dosen (se avsnitt Graviditet).

Patientkort

Förskrivaren måste diskutera riskerna med VANFLYTA-behandling med patienten. Patienten får ett patientkort vid varje receptuttag (medföljer i läkemedelsförpackningen).

Kizartinib och dess aktiva metabolit AC886 metaboliseras primärt av cytokrom CYP3A in vitro.

Påverkan av andra läkemedel på VANFLYTA

Starka CYP3A/P-glykoprotein (P-gp)-hämmare

Samtidig administrering av den starka CYP3A/P-gp-hämmaren ketokonazol (200 mg två gånger dagligen i 28 dagar) och en engångsdos av VANFLYTA ökade den maximala plasmakoncentrationen (C_max) av kizartinib och arean under kurvan (AUC_inf) 1,17 gånger respektive 1,94 gånger och minskade C_max och AUC_inf av AC886 2,5 gånger respektive 1,18 gånger, jämfört med enbart VANFLYTA. Vid steady-state uppskattades kizartinibexponeringen (C_max och AUC_0-24h) öka 1,86 gånger respektive 1,96 gånger och AC886-exponeringen (C_max och AUC_0-24h) minskade 1,22 gånger respektive 1,17 gånger. Ökad exponering för kizartinib kan öka risken för toxicitet.

Om samtidig användning av starka CYP3A-hämmare inte kan undvikas ska dosen av VANFLYTA minskas enligt tabellen nedan. För mer information om dosjusteringar, se tabell 3 i avsnitt Dosering.

Full dos	Dosreduktion vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare
26,5 mg	17,7 mg
35,4 mg
53 mg	26,5 mg

Exempel på starka CYP3A/P-gp-hämmare är itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycin, nefazodon, telitromycin och antiretrovirala läkemedel (Vissa läkemedel som används för att behandla HIV kan antingen öka risken för biverkningar (t.ex. ritonavir) eller minska effekten av VANFLYTA (t.ex. efavirenz eller etravirin)).

Måttliga CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av den måttliga CYP3A-hämmaren flukonazol (200 mg två gånger dagligen i 28 dagar) och en engångsdos av VANFLYTA ökade C_max av kizartinib och AC886 1,11 gånger respektive 1,02 gånger och AUC_inf 1,20 gånger respektive 1,14 gånger. Denna förändring ansågs inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering rekommenderas.

Starka eller måttliga CYP3A-inducerare

Samtidig administrering av den måttliga CYP3A-induceraren efavirenz (inledande behandling med 600 mg en gång dagligen i 14 dagar) och en engångsdos av VANFLYTA minskade kizartinibs C_max och AUC_inf ungefär 1,18 gånger respektive 9,7 gånger, jämfört med enbart VANFLYTA. C_max och AUC_inf för AC886 minskade ungefär 3,1 gånger respektive 26 gånger (se avsnitt Farmakokinetik).

Minskad exponering för kizartinib kan leda till reducerad effekt. Samtidig administrering av VANFLYTA och starka eller måttliga CYP3A-inducerare ska undvikas.

Exempel på starka CYP3A4-inducerare är apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampicin och vissa växtbaserade läkemedel såsom johannesört (även känd som Hypericum perforatum). Exempel på måttliga CYP3A4-inducerare är efavirenz, bosentan, etravirin, fenobarbital och primidon.

Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Samtidig administrering av VANFLYTA och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet kan öka förekomsten av QT-förlängning ytterligare. Exempel på läkemedel som förlänger QT-tiden är bland annat azolantimykotika, ondansetron, granisetron, azitromycin, pentamidin, doxycyklin, moxifloxacin, atovakvon, proklorperazin och takrolimus. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av VANFLYTA och läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Magsyrareducerande medel

Protonpumpshämmaren lansoprazol minskade C_max för kizartinib 1,16 gånger och AUC_inf 1,05 gånger. Denna minskning av kizartinibabsorptionen ansågs inte vara kliniskt relevant. Ingen dosjustering rekommenderas.

Påverkan av VANFLYTA på andra läkemedel

Substrat för P-glykoprotein (P-gp)

Samtidig administrering av kizartinib och dabigatranetexilat (ett P-gp-substrat) ökade C_max av totalt och fritt dabigatran 1,12 gånger respektive 1,13 gånger och ökade AUC_inf för totalt och fritt dabigatran 1,13 gånger respektive 1,11 gånger (se avsnitt Farmakokinetik). Kizartinib är en svag P-gp-hämmare och ingen dosjustering rekommenderas när P-gp-substrat administreras samtidigt med VANFLYTA.

BCRP-substrat (bröstcancerresistensprotein)

In vitro-data tyder på att kizartinib hämmar BCRP. Den kliniska relevansen är för närvarande okänd. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av kizartinib och läkemedel som är substrat för BCRP.

Fertila kvinnor/preventivmedel till män och kvinnor

Fertila kvinnor ska lämna graviditetstest inom sju dagar innan de påbörjar behandling med VANFLYTA.

Kizartinib kan orsaka embryofetal skada när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Fertila kvinnor ska därför använda effektiv preventivmetod under behandling med VANFLYTA och under minst sju månader efter den sista dosen.

Manliga patienter med fertila kvinnliga partners ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med VANFLYTA och under minst fyra månader efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av kizartinib hos gravida kvinnor. Baserat på fynd hos djur kan kizartinib orsaka embryofetal toxicitet när det ges till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

VANFLYTA ska inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling. Gravida kvinnor ska informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om kizartinib eller dess aktiva metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Till följd av risken för allvarliga biverkningar hos det ammade barnet, ska kvinnor undvika att amma under behandling med VANFLYTA och under minst fem veckor efter den sista dosen (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data om effekten av kizartinib på fertilitet hos människa. Baserat på fynd hos djur kan kvinnlig och manlig fertilitet försämras under behandling med VANFLYTA (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

VANFLYTA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna var ökat alaninaminotransferas (58,9 %), minskat trombocytantal (40,0 %), minskat hemoglobin (37,4 %), diarré (37,0 %), illamående (34,0 %), buksmärta (29,4 %), huvudvärk (27,5 %), kräkningar (24,5 %) och minskat antal neutrofila granulocyter (21,9 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 var minskat trombocytantal (40 %), minskat hemoglobin (35,5 %), minskat antal neutrofila granulocyter (21,5 %), ökat alaninaminotransferas (12,1 %), bakteremi (7,2 %) och svampinfektioner (5,7 %). De vanligaste allvarliga biverkningarna i VANFLYTA-gruppen var neutropeni (3,0 %), svampinfektioner (2,3 %) och herpesinfektioner (2,3 %). Biverkningar med dödlig utgång var svampinfektioner (0,8 %) och hjärtstillestånd (0,4 %).

De vanligaste biverkningarna som föranledde dosuppehåll av VANFLYTA var neutropeni (10,6 %), trombocytopeni (4,5 %) och förlängt QT-intervall på elektrokardiogram (2,6 %). De vanligaste biverkningarna som föranledde dossänkning var neutropeni (9,1 %), trombocytopeni (4,5 %) och förlängt QT-intervall på elektrokardiogram (3,8 %).

Den vanligaste biverkningen som föranledde permanent utsättning av VANFLYTA var trombocytopeni (1,1 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerheten för VANFLYTA undersöktes i QuANTUM-First, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på vuxna patienter med nydiagnostiserad FLT3-ITD-positiv AML.

Biverkningarna listas enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem (SOC). Inom varje SOC rankas biverkningarna efter frekvens med den mest frekventa biverkningen först, med användning av följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar efter minskad svårighetsgrad.

Tabell 4: Biverkningar

Biverkning	Alla grader %	Grad 3 eller 4 %	Frekvenskategori (Alla grader)
Infektioner och infestationer
Övre luftvägsinfektionera	18,1	1,9	Mycket vanliga
Svampinfektionerb	15,1	5,7	Mycket vanliga
Herpesinfektionerc	14,0	3,0	Mycket vanliga
Bakteremid	11,3	7,2	Mycket vanliga
Blodet och lymfsystemet
Trombocytopenie	40,0	40,0	Mycket vanliga
Anemie	37,4	35,5	Mycket vanliga
Neutropenie	21,9	21,5	Mycket vanliga
Pancytopeni	2,6	2,3	Vanliga
Metabolism och nutrition
Minskad aptit	17,4	4,9	Mycket vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärkf	27,5	0	Mycket vanliga
Hjärtat
Hjärtstilleståndg	0,8	0,4	Mindre vanliga
Kammarflimmerg	0,4	0,4	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Epistaxis	15,1	1,1	Mycket vanliga
Magtarmkanalen
Diarréh	37,0	3,8	Mycket vanliga
Illamående	34,0	1,5	Mycket vanliga
Buksmärtai	29,4	2,3	Mycket vanliga
Kräkningar	24,5	0	Mycket vanliga
Dyspepsi	11,3	0,4	Mycket vanliga
Lever och gallvägar
Förhöjt ALATe	58,9	12,1	Mycket vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vätskeansamlingj	18,9	0,4	Mycket vanliga
Undersökningar och provtagningar
Förlängt QT-intervall på elektrokardiogramk	14,0	3,0	Mycket vanliga

Standardmässig kemoterapi = cytarabin (cytosinarabinosid) och antracyklin (daunorubicin eller idarubicin).

^a Övre luftvägsinfektioner inbegriper övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, sinuit, rinit, halsfluss, laryngofaryngit, bakteriell faryngit, faryngotonsillit, virusfaryngit och akut bihåleinflammation.

^b Svampinfektioner inbegriper oral kandidos, bronkopulmonell aspergillos, svampinfektion, vulvovaginal kandidos, aspergillusinfektion, svampinfektion i nedre luftvägar, oral svampinfektion, candidainfektion, svampinfektion i hud, mukormykos, orofaryngeal kandidos, oral aspergillos, svampinfektion i lever, lever- och mjältkandidos, onykomykos, fungemi, systemisk candidainfektion och systemisk mykos.

^c Herpesinfektioner inbegriper munherpes, herpes zoster, herpesvirusinfektioner, herpes simplex, humant herpesvirus 6-infektion, genital herpes och herpesdermatit.

^d Bakteremi inbegriper bakteremi, klebsiellabakteremi, stafylockbakteremi, enterokockbakteremi, streptokockbakteremi, bakteremi relaterad till medicinteknisk produkt, escherichiabakteremi, corynebacteriumbakteremi och pseudomonasbakteremi.

^e Termer baserade på laboratoriedata.

^f Huvudvärk inbegriper huvudvärk, spänningshuvudvärk och migrän.

^g En försöksperson drabbades av två händelser (kammarflimmer och hjärtstillestånd).

^h Diarré inbegriper diarré och blodig diarré.

ⁱ Buksmärta inbegriper buksmärta, högt sittande buksmärta, obehag i buken, lågt sittande buksmärta och mag-tarmsmärta.

^j Vätskeansamling inbegriper perifert ödem, ansiktsödem, vätskeansamling, vätskeöverskott, generaliserat ödem, perifer svullnad, lokaliserat ödem och ansiktssvullnad.

^k Förlängt QT-intervall på elektrokardiogram inbegriper förlängt QT-intervall på elektrokardiogram och onormalt QT-intervall på elektrokardiogram.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hjärtsjukdomar

Kizartinib förlänger QT-intervallet på EKG. QT-intervallsförlängning av någon grad som behandlingsrelaterad biverkning rapporterades hos 14,0 % av de VANFLYTA-behandlade patienterna och 3,0 % av patienterna fick reaktioner av grad 3 eller högre allvarlighetsgrad. QT-förlängning föranledde dosreduktion hos 10 (3,8 %) patienter, dosuppehåll hos 7 (2,6 %) patienter och utsättning hos 2 (0,8 %) patienter. QTcF > 500 ms förekom hos 2,3 % av patienterna baserat på en central granskning av EKG-data. Två (0,8 %) patienter som behandlades med VANFLYTA fick hjärtstillestånd med registrerat kammarflimmer; ett med dödlig utgång och båda med svår hypokalemi. Elektrokardiogram, övervakning och korrigering av hypokalemi och hypomagnesemi ska utföras före och under behandling med VANFLYTA. För dosjusteringar hos patienter med förlängt QT-intervall, se avsnitt Dosering.

Andra särskilda patientgrupper

Äldre

Dödliga infektioner har förekommit oftare med kizartinib hos äldre patienter (dvs. äldre än 65 år) jämfört med hos yngre patienter (13 % jämfört med 5,7 %), särskilt tidigt under behandlingsperioden.

Patienter över 65 års ålder ska övervakas noga avseende svåra infektioner under induktionsfasen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen känd antidot mot överdoser av VANFLYTA. Vid en betydande överdosering ska understödjande behandling ges efter behov, med behandlingsavbrott, utvärdering av hematologi och EKG-övervakning samt uppmärksamhet på serumelektrolyter och samtidiga läkemedel som kan predisponera för förlängning av QT-intervallet och/eller torsade de pointes. Patienter ska hanteras med symtomatisk och understödjande behandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Verkningsmekanism

Kizartinib är en hämmare av receptorn tyrosinkinas FLT3. Kizartinib och dess aktiva metabolit AC886 binder kompetitivt till adenosintrifosfatets (ATP) bindningsficka för FLT3 med hög affinitet. Kizartinib och AC886 hämmar FLT3-kinasaktivitet, vilket förhindrar receptorns autofosforylering, och därmed förhindrar ytterligare FLT3-receptorsignalering nedströms och blockering av FLT3-ITD-beroende cellproliferation.

Farmakodynamisk effekt

Kardiell elektrofysiologi

QuANTUM-Firsts exponering-responsanalys förutspådde en koncentrationsberoende QTcF-intervallsförlängning på 24,1 ms (övre gräns för tvåsidigt 90 % konfidensintervall, KI: 26,6 ms) vid steady-state C_max för kizartinib (53 mg) under underhållsbehandling.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt och säkerhet för kizartinib jämfört med placebo undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie, QuANTUM-First. Studien omfattade 539 vuxna patienter mellan 18 och 75 års ålder (25 % var 65 år eller äldre), som var nydiagnostiserade med FLT3-ITD-positiv AML, vilket fastställts prospektivt genom en klinisk studieanalys. Patienterna randomiserades (1:1) till antingen VANFLYTA 35,4 mg en gång dagligen (n = 268) eller placebo (n = 271) i två veckor under varje cykel kombinerat med standardmässig kemoterapi (induktion följt av konsolidering för patienter med behandlingssvar) följt av underhållningsbehandling med VANFLYTA som enda läkemedel (26,5 mg en gång dagligen i två veckor och därefter 53 mg en gång dagligen) eller placebo i upp till 36 cykler (28 dagar/cykel).

Patienterna fick upp till 2 cykler av induktionskemoterapi med antingen daunorubicin dag 1, 2 och 3 eller idarubicin dag 1, 2 och 3 och cytarabin i 7 dagar, följt av post-remissionsbehandling som bestod av upp till 4 cykler av konsolideringskemoterapi och/eller HSCT. Konsolideringskemoterapi bestod av cytarabin dag 1, 3 och 5. Patienter som fortsatte till hematopoetisk stamcellstransplantation slutade att få studiebehandling 7 dagar före start av konditioneringsregim. Doseringsrekommendationer för daunorubicin, idarubicin och cytarabin finns i respektive produktresumé.

De två randomiserade behandlingsgrupperna var välbalanserade med avseende på demografiska uppgifter vid studiestart, sjukdomskarakteristika och stratifieringsfaktorer. Av de 539 patienterna var medianåldern 56 år (intervall 20–75 år), 26,1 % av patienterna i kizartinibgruppen och 24 % av patienterna i placebogruppen var 65 år eller äldre, 54,5 % var kvinnor och 45,5 % var män, 59,7 % var vita, 29,3 % var asiater, 1,3 % var svarta eller afroamerikaner och 9,7 % var av annan etnicitet. Vid baslinjen hade 84 procent av patienterna en status för ECOG-aktivitet (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 eller 1. Huvuddelen av patienterna (72,4 %) hade intermediär cytogenetisk riskstatus vid baslinjen. FLT3-ITD-variantallelfrekvensen (VAF) var 3–25 % hos 35,6 % av patienterna, mer än 25–50 % hos 52,1 % av patienterna och mer än 50 % hos 12,1 % av patienterna.

Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS), definierat som tid från randomisering till dödsfall oavsett orsak.

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad i kizartinibgruppen (se tabell 5 och figur 1). Medianuppföljningstiden för studien var 39,2 månader.

En skillnad observerades mellan kizartinib jämfört med placebogruppen i uppskattningarna av överlevnad (95 % KI) vid tidpunkterna 12, 24, 36 respektive 48 månader (se tabell 5).

Frekvensen av fullständig remission (CR) [95 % KI] för kizartinib var 54,9 % (147/268) [48,7; 60,9] jämfört med 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] för placebo.

Tabell 5: Effektresultat från QuANTUM-First (intent-to-treat-population)

	Kizartinib N = 268	Placebo N = 271
Total överlevnad (månader)
Median (95% KI)a	31,9 (21,0 NE)	15,1 (13,2; 26,2)
HRb jämfört med placebo (95 % KI)	0,776 (0,615; 0,979)
p-värde (tvåsidigt stratifierat log-rank-test)	0,0324
Total överlevnad (%) (95 % KI)a
12 månader	67,4 (61,3; 72,7)	57,7 (51,6; 63,4)
24 månader	54,7 (48,4; 60,5)	44,7 (38,7; 50,6)
36 månader	49,9 (43,7; 55,9)	41,1 (35,0; 47,0)
48 månader	48,4 (41,9; 54,5)	37,0 (29,8; 44,2)

KI = konfidensintervall; NE = ej uppskattningsbart

^a Kaplan-Meier-estimat

^b Riskkvoten (HR) baserades på en stratifierad Cox-regressionsmodell.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurvor för total överlevnad i QuANTUM-First

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för VANFLYTA för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av akut myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för kizartinib och dess aktiva metabolit AC886 utvärderades hos friska vuxna försökspersoner (engångsdos) och hos patienter med nydiagnostiserad AML (steady state).

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för kizartinib från tablettformuleringen var 71 %. Efter oral administrering under fastande hos friska försökspersoner var tiden från dosering till högsta koncentration (median t_max) av kizartinib och AC886 cirka 4 timmar (intervall 2 till 8 timmar) respektive 5 till 6 timmar (intervall 4 till 120 timmar).

Administrering av kizartinib tillsammans med mat hos friska försökspersoner minskade C_max för kizartinib 1,09 gånger, ökade AUC_inf 1,08 gånger och fördröjde t_max med två timmar. Dessa förändringar av exponeringen anses inte kliniskt relevanta. VANFLYTA kan administreras med eller utan mat.

Baserat på populationsfarmakokinetisk modellering hos nydiagnostiserade AML-patienter, vid 35,4 mg/dag vid steady-state under induktionsbehandling, uppskattades det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för kizartinib respektive AC886 till 140 ng/ml (71 %) respektive 163 ng/ml (52 %), och det geometriska medelvärdet (% CV) för AUC_0-24h var 2 680 ng•h/ml (85 %) respektive 3 590 ng•h/ml (51 %).

Under konsolideringsbehandling, vid 35,4 mg/dag, steady-state, uppskattades det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för kizartinib respektive AC886 till 204 ng/ml (64 %) respektive 172 ng/ml (47 %), och det geometriska medelvärdet (% CV) för AUC_0-24h var 3 930 ng•h/ml (78 %) respektive 3 800 ng•h/ml (46 %).

Under underhållsbehandling vid 53 mg/dag, steady-state, uppskattades det geometriska medelvärdet (% CV) för C_max för kizartinib respektive AC886 till 529 ng/ml (60 %) respektive 262 ng/ml (48 %) och det geometriska medelvärdet (% CV) för AUC_0-24h var 10 200 ng•h/ml (75 %) respektive 5 790 ng•h/ml (46 %).

Distribution

Bindningen in vitro av kizartinib och AC886 till humana plasmaproteiner är större än eller motsvarar 99 %.

Blod/plasmakvoten för kizartinib och AC886 är koncentrationsberoende, vilket tyder på att distributionen till erytrocyter är mättad. Vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer är blod/plasmakvoten cirka 1,3 för kizartinib och cirka 2,8 för AC886. Blod/plasmakvoten för AC886 är också beroende av hematokrit, med en tendens att öka vid högre hematokritnivåer.

Det geometriska medelvärdet (% CV) för distributionsvolym kizartinib hos friska försökspersoner uppskattades till 275 l (17 %).

Metabolism

Kizartinib metaboliseras primärt av CYP3A4 och CYP3A5 in vitro via oxidativa vägar som producerar den aktiva metaboliten AC886, som därefter metaboliseras ytterligare av CYP3A4 och CYP3A5. Kvoten för AUC_0–24h mellan AC886 och kizartinib vid steady-state var 0,57 under underhållsbehandling.

Eliminering

De genomsnittliga (SD) effektiva halveringstiderna (t_1/2) för kizartinib och AC886 är 81 timmar (73) respektive 136 timmar (113) hos patienter med nydiagnostiserad AML. De genomsnittliga (SD) ackumuleringskvoterna (AUC₀–_24h) för kizartinib och AC886 var 5,4 (4,4) respektive 8,7 (6,8).

Kizartinib och dess metaboliter elimineras primärt via lever och gallvägar med utsöndring huvudsakligen via faeces (76,3 % av den oralt administrerade radioaktiva dosen). Oförändrat kizartinib stod för cirka 4 % av den oralt administrerade radioaktiva dosen i faeces. Utsöndring via njurarna är en mindre elimineringsväg för den administrerade radioaktiva dosen (< 2 %).

Det geometriska medelvärdet (% CV) för total kroppsclearance (Cl) av kizartinib hos friska försökspersoner uppskattades till 2,23 l/timme (29 %).

Linjäritet/icke-linjäritet

Kizartinib och AC886 uppvisade linjär kinetik i dosintervallet 26,5 mg till 79,5 mg hos friska försökspersoner och 17,7 mg tíll 53 mg hos AML-patienter.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Ålder (18 till 91 år), etnicitet, kön, kroppsvikt eller nedsatt njurfunktion (ClCr 30 till 89 ml/min, uppskattat genom Cockcroft-Gault) hade ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för kizartinib och AC886 baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Interaktionsstudier med andra läkemedel

Transportörer

In vitro-studier visade att kizartinib är substrat för P-gp men inte för BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 eller MRP2. AC886 är substrat för BCRP men inte för OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MRP2. Administrering av en engångsdos av kizartinib med ketokonazol, som är en stark hämmare av både CYP3A och P-gp, ökade dock C_max för kizartinib ungefär 1,17 gånger, vilket tyder på att effekten av P-gp är minimal. Eftersom dosjustering krävs vid samtidig användning av starka CYP3A-hämmare, varav många också hämmar P-gp, krävs ingen specifik dosjustering för P-gp-hämmare.

BCRP-substrat (bröstcancerresistensprotein)

Kizartinib hämmar BCRP med ett uppskattat in vitro-IC50 på 0,813 μm. Då inga kliniska data är tillgängliga kan det inte uteslutas att kizartinib möjligen kan hämma denna transportör vid de rekommenderade doserna.

Substrat för uridindifosfat-glukuronosyltransferaser (UGT)1A1

Kizartinib hämmar UGT1A1 med ett uppskattat in vitro-Ki på 0,78 μm. Grundat på en fysiologiskt baserad farmakokinetisk analys (PBPK) förutspåddes kizartinib öka C_max och AUC_inf för raltegravir (ett UGT1A1-substrat) 1,03 gånger, vilket inte ansågs kliniskt relevant.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

I en fas I-studie med en engångsdos (26,5 mg) utvärderades farmakokinetiken för kizartinib och AC886 hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och jämfördes med försökspersoner med normal leverfunktion. Exponeringen (C_max och AUC_inf) för kizartinib och AC886 var likartad (≤ 30 % skillnad) i alla grupper. Proteinbindning av kizartinib och AC886 påverkas inte av nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion hade därför inte någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för kizartinib och AC886.

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) ingick inte i de kliniska studierna; därför rekommenderas VANFLYTA inte för användning till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys på AML-patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (ClCr 30 till 89 ml/min) visade att njurfunktionen inte påverkar clearance av kizartinib och AC886. Lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion hade därför inte någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för kizartinib och AC886. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (ClCr < 30 ml/min) ingick inte i de kliniska studierna; VANFLYTA rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter.

I gentoxicitetsstudier var kizartinib mutagent i en bakteriell omvänd mutationsanalys, men inte i en mutationsanalys på däggdjursceller (tymidinkinas för lymfom hos mus) och inte i en mutationsanalys in vivo på transgena gnagare. Kizartinib var inte klastogent och inducerade inte polyploidi i en analys av kromosomavvikelser och var inte klastogent eller aneugent i en analys av mikronukleus i benmärg hos råtta vid användning av en engångsdos. En analys in vivo av mikronukleus i benmärg hos råtta gav ett tvetydigt resultat efter 28 dagars upprepad administrering. Efter en högre engångsdos var resultatet negativt.

Inga fertilitetsstudier har utförts på djur med kizartinib. Emellertid observerades avvikande fynd i manliga och kvinnliga reproduktionsorgan i toxicitetsstudier med upprepad dosering hos råtta och apa. Ovarialcystor och förändringar i vaginalslemhinnan observerades hos honråtta vid doser som var cirka 10 gånger den rekommenderade humandosen (RHD) baserat på AUC. Fynden hos honapa omfattade atrofi av livmoder, äggstockar och vagina, observerat vid doser som var cirka 0,3 gånger RHD baserat på AUC. Motsvarande NOAEL (ingen observerad negativ effektnivå) för dessa förändringar var 1,5 gånger respektive 0,1 gånger RHD baserat på AUC. Hos hanråtta observerades degeneration av sädeskanaler från testikel och oförmåga till sädesavgång vid cirka 8 gånger RHD baserat på AUC. Fynden hos hanapa omfattade brist på könsceller i testiklarna, som observerades vid cirka 0,5 gånger RHD baserat på AUC. Motsvarande NOAEL för dessa förändringar var 1,4 gånger respektive 0,1 gånger RHD baserat på AUC. Efter en återhämtningsperiod på fyra veckor var alla dessa fynd reversibla, förutom förändringarna i vaginalslemhinnan hos honråtta.

I embryofetala toxicitetsstudier observerades embryofetal dödlighet och ökad postimplantationsförlust vid maternellt toxiska doser. Fostertoxicitet (lägre fostervikt, effekter på benbildning) och teratogenicitet (fosteravvikeler inklusive vätskeansamling) observerades vid doser som var cirka 3 gånger RHD baserat på AUC. NOAEL var 0,5 gånger gånger RHD baserat på AUC. Kizartinib anses vara potentiellt teratogent.

Toxikologiska studier på djur

I toxicitetsstudier med upprepad dosering observerades hematopoetisk och lymfoid organtoxicitet inklusive minskade perifera blodkroppar och hypocellularitet i benmärgen, levertoxicitet inklusive förhöjda aminotransferaser, hepatocellulär nekros och utfällning av dubbelbrytande kristaller (hund) och njurtoxicitet inklusive tubulär basofili och utfällning av dubbelbrytande kristaller (hanråtta). Dessa förändringar sågs vid cirka 0,4 gånger, 0,4 gånger respektive 9 gånger RHD baserat på AUC. Motsvarande NOAEL var cirka 0,1 gånger, 0,1 gånger respektive 1,5 gånger RHD baserat på AUC.

Miljömässiga riskbedömningsstudier har visat att kizartinib kan utgöra en risk för vattenmiljön.

Farmakologiska studier in vitro och på djur

I farmakologiska studier av kardiovaskulär säkerhet som utfördes på cynomolgusapa gav kizartinib QT-förlängning vid doser som var cirka 2 gånger RHD på 53 mg/dag baserat på C_max. NOAEL var cirka 0,4 gånger RHD baserat på C_max. Kizartinib hämmade främst I_Ks med en maximal hämning på 67,5 % vid 2,9 µM. Den maximala I_Ks-hämningen för AC886 var 26,9 % vid 2,9 µM. Vid 3 μM gav kizartinib och AC886 en statistiskt signifikant hämning av hERG-strömmar med 16,4 % respektive 12,0 %. Varken kizartinib eller AC886 hämmade I_Na, I_Na-L eller I_Ca-L vid någon koncentration som testades.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

VANFLYTA 17,7 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 17,7 mg kizartinib (som dihydroklorid).

VANFLYTA 26,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 26,5 mg kizartinib (som dihydroklorid).

Förteckning över hjälpämnen

VANFLYTA 17,7 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Hydroxipropylbetadex

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Talk (E553b)

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

VANFLYTA 26,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna

Hydroxipropylbetadex

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Talk (E553b)

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Denna produkt kan utgöra en risk för miljön. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

VANFLYTA 17,7 mg filmdragerade tabletter

Vita, runda filmdragerade tabletter, 8,9 mm i diameter och präglade med ”DSC 511” på ena sidan.

VANFLYTA 26,5 mg filmdragerade tabletter

Gula, runda filmdragerade tabletter, 10,2 mm i diameter och präglade med ”DSC 512” på ena sidan.