Epysqli är avsett för vuxna och barn för behandling av:

• Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH).
  Data som visar den kliniska nyttan av Epysqli har visats hos patienter med hemolys och ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt Farmakodynamik).

• Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen, CHO-cellprodukter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Ekulizumabbehandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet):

• med pågående Neisseria meningitidis-infektion

• som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.

Epysqli måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska sjukdomar eller njursjukdomar.

Infusioner i hemmet kan övervägas för patienter som har tolererat infusionerna på kliniken väl. För att en patient ska kunna få heminfusioner krävs utvärdering och rekommendation av behandlande läkare. Heminfusioner ska utföras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal.

Dosering

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) hos vuxna

Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med PNH består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas.

• Initialfas: 600 mg Epysqli administreras som en 25‑45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

• Underhållsfas: 900 mg Epysqli administreras som en 25‑45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg Epysqli som 25‑45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) hos vuxna

Doseringsregimen för vuxna patienter (≥ 18 år) med aHUS består av en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:

• Initial fas: 900 mg Epysqli administreras som en 25-45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna

• Underhållsfas: 1 200 mg Epysqli administreras som en 25-45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion den femte veckan, följt av 1 200 mg Epysqli som 25-45 minuters (35 minuter ± 10 minuter) intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatriska patienter med PNH

Pediatriska PNH- eller aHUS-patienter med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för vuxna patienter.

Hos pediatriska PNH- eller aHUS-patienter med en kroppsvikt under 40 kg, är doseringsregimen för Epysqli följande:

Tabell 1: Dosering av Epysqli för pediatriska patienter

Patients vikt	Initialfas	Underhållsfas
30 - < 40 kg	600 mg varje vecka under de 2 första veckorna	900 mg vecka 3; sedan 900 mg varannan vecka
20 - < 30 kg	600 mg varje vecka under de 2 första veckorna	600 mg vecka 3; sedan 600 mg varannan vecka
10 - < 20 kg	600 mg som engångsdos vecka 1	300 mg vecka 2; sedan 300 mg varannan vecka
5 - < 10 kg	300 mg som engångsdos vecka 1	300 mg vecka 2; sedan 300 mg var tredje vecka

Epysqli har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen av Epysqli som ska användas för pediatriska patienter med PNH som väger under 40 kg är identisk med den viktbaserade dosrekommendation som anges för pediatriska patienter med aHUS. Baserat på tillgängliga farmakokinetiska (PK)/farmakodynamiska (PD) data från patienter med aHUS eller PNH som behandlats med ekulizumab, förväntas denna kroppsviktbaserade dosregim för pediatriska patienter resultera i en effekt- och säkerhetsprofil som motsvarar den för vuxna.

Kompletterande dosering av Epysqli krävs vid samtidig plasmaferes (PF), plasmautbyte (PE) eller infusion av färskfrusen plasma (PI) enligt beskrivningen nedan:

Typ av plasma-behandling	Senaste Epysqli-dos	Kompletterande Epysqli-dos för varje PF/PE/PI-behandling	Tidpunkt för kompletterande Epysqli-dos
Plasmaferes eller plasmautbyte	300 mg	300 mg för varje plasmaferes eller plasmautbytes tillfälle	Inom 60 minuter efter varje plasmaferes eller plasmautbyte
	≥ 600 mg	600 mg för varje plasmaferes eller plasmautbytes tillfälle
Infusion av färskfrusen plasma	≥ 300 mg	300 mg per infusion av färskfrusen plasma	60 minuter före varje infusion av färskfrusen plasma

Förkortningar: PF/PE/PI = plasmaferes/plasmautbyte/plasmainfusion

En kompletterande Epysqli-dos krävs vid samtidig behandling med intravenöst immunglobulin (IVIg) enligt beskrivningen nedan (se även avsnitt Interaktioner):

Senaste Epysqli-dos	Kompletterande Epysqli-dos	Tid för kompletterande Epysqli-dos
≥ 900 mg	600 mg per IVIg-cykel	Så snart som möjligt efter IVIg-cykel
≥ 600 mg	300 mg per IVIg-cykel

Förkortning: IVIg = intravenöst immunglobulin

Övervakning av behandling

aHUS-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt Varningar och försiktighet aHUS laboratorieövervakning).

Behandling med Epysqli rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Äldre

Epysqli kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av ekulizumabbehandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakodynamik).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av ekulizumab har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Epysqli ska inte administreras som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. Epysqli ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Den spädda lösningen av Epysqli ska administreras som intravenös infusion under 25 – 45 minuter (35 minuter ± 10 minuter) till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter under 18 år genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump.

Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av Epysqli kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och fyra timmar hos pediatriska patienter under 18 år.

Det finns begränsade säkerhetsdata som stödjer infusioner i hemmet. Ytterligare försiktighetsåtgärder i hemmet så som tillgänglig akutbehandling för infusionsreaktioner eller anafylaxi rekommenderas.

Infusionsreaktioner beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Ekulizumab förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.

Meningokockinfektion

På grund av ekulizumabs verkningsmekanism ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får ekulizumab, såvida inte risken med att fördröja behandlingen med ekulizumab överväger riskerna med att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med ekulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin, måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också. Patienter måste vaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta medför att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) eller TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agens. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med ekulizumab. Sepsis är ett vanligt tecken på meningokockinfektioner hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Biverkningar). Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämpliga antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symtom och de åtgärder som ska vidtas för att söka vård omedelbart. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med ekulizumabbehandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort. (Se bipacksedeln för en beskrivning.)

Andra systemiska infektioner

På grund av ekulizumabs verkningsmekanism ska ekulizumab administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för Neisseria och kapslade bakterier. Det har inrapporterats allvarliga infektioner orsakade av Neisseria-arter (andra än Neisseria meningitidis), inklusive disseminerade gonokockinfektioner. Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symtom på sådana. Läkaren ska ge patienterna råd om förebyggande av gonorré.

Infusionsreaktioner

Ekulizumab kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi). I kliniska studier av referensläkemedlet fick 1 (0,9 %) patient med refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) en infusionsreaktion som ledde till att ekulizumabbehandlingen måste avbrytas. Inga PNH- eller aHUS-patienter har drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att ekulizumabbehandlingen måste avbrytas. Ekulizumabadministrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Immunogenicitet

Antikroppar mot ekulizumab kan utvecklas under behandling med ekulizumab. Ingen uppenbar korrelation har observerats mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar.

Immunisering

Innan ekulizumabbehandling inleds rekommenderas det att patienter påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får ekulizumab om inte risken med att fördröja behandlingen med ekulizumab överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med ekulizumab mindre än 2 veckor efter att ha fått tetravalent meningokockvaccin måste få behandling med lämpliga antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W 135 rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Vaccin mot serogrupp B, då det finns att tillgå, rekommenderas också (se meningokockinfektion).

Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH och aHUS, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH) eller TMA (aHUS). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Behandling med antikoagulantia

Behandling med ekulizumab ska inte påverka användning av antikoagulantia.

Laboratorieövervakning vid PNH

PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får ekulizumabbehandling ska på motsvarande sätt följas genom mätning av LDH-halterna och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

aHUS laboratorieövervakning

aHUS-patienter som får ekulizumab-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

Behandlingsavbrott vid PNH

Ifall patienter avbryter behandlingen med ekulizumab ska de följas noga med avseende på tecken och symtom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på <5 g/dl eller en minskning på >4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning på 50 % av serumkreatininet; trombos. Alla patienter som avbryter ekulizumabbehandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.

Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med ekulizumab ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör > 50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av ekulizumab. I kliniska PNH-prövningar avbröt 16 patienter behandlingen med ekulizumab. Ingen allvarlig hemolys observerades.

Behandlingsavbrott för aHUS

Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med ekulizumab hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.

I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med ekulizumab med en median follow-up period på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga TMA-komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av ekulizumab som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt Dosering). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av ekulizumab efter utsättandet förekom progression till terminal njursjukdom hos en patient.

Om aHUS-patienter avbryter behandlingen med Soliris ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mikroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av ekulizumab.

Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen utgångsvärdet eller högsta trombocyttalet vid ekulizumabbehandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under behandling med ekulizumab, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under ekulizumabbehandlingen, eller (ii) en av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.

Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av ekulizumab, överväg återinsättande av behandling med ekulizumab, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.

Utbildningsmaterial

Alla läkare som avser att förskriva ekulizumab måste vara insatta i ”Läkarens guide till ekulizumabbehandling”. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med ekulizumabbehandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.

Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, ska de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.

Natriuminnehåll

När detta läkemedel har spätts med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska innehåller det 0,47 g natrium per 240 ml vid den högsta dosen, motsvarande 23,4 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

När detta läkemedel har spätts med natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska innehåller det 0,26 g natrium per 240 ml vid den högsta dosen, motsvarande 12,8 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Inga interaktionsstudier har utförts. Beroende på den potentiella hämmande effekten av ekulizumab på rituximabs komplementberoende cytotoxicitet, kan ekulizumab eventuellt minska rituximabs förväntade farmakodynamiska effekter.

Plasmautbyte (PE), plasmaferes (PP), infusion av färskfrusen plasma (PI) och intravenöst immunglobulin (IVIg) har visat sig minska ekulizumabnivåerna i serum. En kompletterande dos av ekulizumab krävs i dessa fall. Se avsnitt Dosering för vägledning vid samtidig behandling med PE, PF, PI eller IVIg.

Samtidig användning av ekulizumab och intravenöst immunglobulin (IVIg) kan minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av ekulizumab.

Samtidig användning av ekulizumab och neonatala Fc-receptorblockerare (FcRn) kan sänka den systemiska exponeringen och minska effekten av ekulizumab. Övervaka patienten noga avseende eventuell minskad effekt av eculizumab.

Användning av tillförlitlig preventivmetod för att förhindra graviditet under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling med ekulizumab bör övervägas till fertila kvinnor.

Graviditet

Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor som behandlas med ekulizumab. Data från ett begränsat antal gravida kvinnor som exponerats för ekulizumab (mindre än 300 graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för fostermissbildningar eller foster-/neonatal toxicitet. På grund av avsaknaden av välkontrollerade studier kvarstår dock osäkerheter. Därför rekommenderas en individuell riskanalys före och under behandling med ekulizumab till gravida kvinnor. Om sådan behandling anses nödvändig under graviditet rekommenderas noggrann övervakning av moder och foster enligt lokala riktlinjer.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med ekulizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att ekulizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska ekulizumab ges till gravida kvinnor endast om det finns ett klart behov.

Inga effekter förväntas på ammade nyfödda/spädbarn, eftersom begränsade tillgängliga data tyder på att ekulizumab inte utsöndras i bröstmjölk. På grund av begränsningarna i tillgängliga data bör utvecklings- och hälsomässiga fördelar med amning beaktas, tillsammans med moderns kliniska behov av ekulizumab samt eventuella oönskade händelser som påverkar det ammade barnet relaterade till ekulizumab eller till det underliggande tillståndet hos modern.

Ingen specifik studie på ekulizumab kring fertilitet har utförts.

Ekulizumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 33 avslutade kliniska prövningar som inkluderade 1 555 patienter exponerade för ekulizumab i populationer med komplementmedierad sjukdom, inklusive PNH, aHUS, gMG och neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD). Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första behandlingstiden) och den allvarligaste biverkningen var meningokockinfektion.

Tabell över biverkningar

Tabell 2 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med ekulizumab, inklusive studier av PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) eller sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Rapporterade biverkningar i kliniska prövningar med ekulizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG och NMOSD, samt från erfarenheter efter marknadsföring

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infestationer		Lunginflammation, övre luftvägsinfektion, bronkit, nasofaryngit, urinvägsinfektion, oral herpes	Meningokockinfektionb, sepsis, septisk chock, peritonit, nedre luftvägsinfektion, svampinfektion, virusinfektion, abscessa, cellulit, influensa, gastrointestinal infektion, cystit, infektion, sinuit, gingivit	Aspergillusinfektionc, bakteriell artritc, urogential gonockinfektion, Haemophilus influenza-infektion, impetigo
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Malignt melanom, myeolodyplastiskt syndrom
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, anemi	Trombocytopeni, lymfopeni	Hemolys*, onormal koagulationsfaktor, agglutination av röda blodkroppar, koagulopati
Immunsystemet			Anafylaktisk reaktion, överkänslighetsreaktioner
Endokrina systemet				Basedows sjukdom
Metabolism och nutrition			Nedsatt aptit
Psykiska störningar		Insomni	Depression, oro, humörsvängningar, sömnstörningar	Onormala drömmar
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel	Parestesi, tremor, dysgeusi, synkope
Ögon			Dimsyn	Konjunktival irritation
Öron och balansorgan			Tinnitus, yrsel
Hjärtat			Palpitationer
Blodkärl		Hypertoni	Accelererad hypertoni, hypotoni, värmevallningar, kärlproblem	Hematom
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta, orofaryngeal smärta	Dyspné, epistaxis, halsirritation, nästäppa, rinorré
Magtarmkanalen		Diarré, kräkning, illamående, buksmärta	Förstoppning, dyspepsi, utspänd buk	Gastroesofagal refluxsjukdom, gingival smärta
Lever och gallvägar				Gulsot
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag, klåda, alopeci	Urtikaria, erytem, petekier, hyperhidros, torr hud, dermatit	Hudpigmentering
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi, myalgi, smärta i extremiteter	Muskelspasmer, skelettsmärta, ryggsmärta, nacksmärta	Trismus, ledsvullnad
Njurar och urinvägar			Nedsatt njurfunktion, dysuri, hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Spontan penil erektion	Menstruations-rubbningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Pyrexi, trötthet, influensaliknande sjukdomsbesvär	Ödem, obehagskänsla i bröstet, asteni, bröstsmärtor, smärta vid infusionsstället, frossa	Extravasering, parestesi vid infusionsstället, värmekänsla
Undersökningar			Förhöjt ALAT och ASAT, förhöjt gammaglutamyl-transpeptidas, minskning av hematokrit, minskning av hemoglobin	Positivt Coombs testc
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Infusionsrelaterade reaktioner

Följande studier är inkluderade: Astma (C07-002), aHUS(C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyosit (C99-006), refraktär gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), ne

Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.

uromyelitis optica spektrumtillstånd (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99‑007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 24.1.

*Se avsnittet ”Beskrivning av vissa biverkningar”.

^aAbscess inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: abscess i extremitet, kolonabscess, njurabscess, subkutan abscess, tandabscess, hepatosplen abscess, perirektal abscess, rektal abscess.

^bMeningokockinfektion inkluderar följande grupper av rekommenderade termer: meningokockinfektion, meningokocksepsis, meningokockmeningit, Neisseria-infektion.

^cBiverkningar rapporterade efter godkännandet för försäljning.

Beskrivning av vissa biverkningar

I alla kliniska prövningar var den allvarligaste biverkningen meningokocksepis, som är en vanlig presentation av meningokockinfektion hos patienter som behandlas med ekulizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Andra fall av Neisseria-arter har rapporterats inklusive sepsis orsakad av Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, ospecificerade Neisseria-arter.

Antikroppar mot ekulizumab upptäcktes hos patienter. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.

Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av ekulizumab i kliniska prövningar med PNH-patienter (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av trombotiska mikroangiopati‑komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där ekulizumabdosen hoppats över eller givits för sent.

Pediatrisk population

Hos barn och tonåringar (i åldern 11 år till yngre än 18 år) med PNH som inkluderades i den pediatriska PNH-studien M07‑005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.

Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.

Andra särskilda populationer

Äldre

Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (> 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) i en ekulizumabstudie.

Patienter med andra sjukdomar

Säkerhetsdata från andra kliniska prövningar

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 12 avslutade kliniska prövningar som inkluderade 934 patienter som exponerades för ekulizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS, refraktär gMG eller NMOSD (se tabell 2 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska prövningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga fall av överdosering har rapporterats i någon av de kliniska studierna.

Ekulizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG_2/4k-antikropp som binder till humant C5-komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. Ekulizumab-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. Ekulizumab består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.

Epysqli framställs i ett expressionssystem för CHO‑cellinje och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för den aktiva substansen i bulk inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.

Epysqli tillhör gruppen ”biosimilars”. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Verkningsmekanism

Ekulizumab, den aktiva substansen i Epysqli, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b‑9 bildas. Ekulizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.

Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med ekulizumab.

Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av ekulizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av hemolys medierad terminalt komplement.

Vid PNH gav kronisk administrering av ekulizumab en snabb och ihållande minskning av den komplementmedierade hemolysaktiviteten.

Hos aHUS-patienter blockeras med ekulizumab-behandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.

Alla patienter som behandlats med ekulizumab enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS patienter var serumkoncentration av ekulizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplementaktivitet.

Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av ekulizumab i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.

Klinisk effekt och säkerhet

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Ekulizumabs säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblindstudie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med ekulizumab i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick ekulizumab. I alla studierna var dosen av ekulizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg 7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 25‑45 minuter (35 minuter ± 10 minuter). En icke-interventionell observationsregistrering hos patienter med PNH (M07‑001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med ekulizumab.

I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna, med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen ekulizumab (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symtom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26‑veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter. Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta denna medicinering. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 3).

I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter ekulizumab under en 52‑veckorsperiod. Samtidig medicinering inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslineegenskaperna visas i tabell 3.

Tabell 3: Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002

	C04-001		C04-002
Parameter	Placebo N = 44	Ekulizumab N = 43	Ekulizumab N = 97
Medelålder (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Kön – kvinnor (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Historik för aplastisk anemi eller MDS (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Samtidig behandling med antikoagulantia (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Samtidig behandling med steroider/immunosuppressorer (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Avbruten behandling	10	2	1
Enheter röda blodkroppar under föregående 12 månader (median (kv1, kv3))	17,0 (13,5; 25,0)	18,0 (12,0; 24,0)	8,0 (4,0; 24,0)
Medel-Hgb-halt (g/dl) vid börvärde (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	N/A
LDH-halter före behandling (median, E/l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Fritt hemoglobin vid baslinjen (median, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med ekulizumab signifikant lägre (p<0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 4). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4‑14 enheter, 15‑25 enheter, >25 enheter). Efter 3 veckors behandling med ekulizumab rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde ekulizumabs effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet. Se tabell 4.

Tabell 4: Effektutfall i C04-001 och C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Ekulizumab N = 43	P–värde	Ekulizumab N = 97	P–värde
Procentandel patienter med stabiliserade hemoglobinhalter vid studiens slut	0	49	< 0,001	N/A
Enheter röda blodkroppar för transfusion under behandling (median)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Ingen transfusion under behandlingen (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
LDH-halter vid studiens slut (median, E/l)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
AUC för LDH vid studiens slut (median, E/l x dag)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Fritt hemoglobin vid studiens slut (median, mg/dl)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT trötthet (effektstorlek)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.

Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades ekulizumabbehandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för ekulizumab på från 10 till 54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med ekulizumabbehandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontroll.

PNH‑registret (M07‑001) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥1,5 x ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin <100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.

I PNH-registret sågs patienter som behandlades med ekulizumab ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med ekulizumab utan tidigare RBC‑transfusioner signifikant reducerade LDH‑nivåer (median LDH 305 U/l; tabell 5). Vidare erhöll 74 % av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med ekulizumab kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-Fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84 % av EORTC-Fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).

Tabell 5: Effektivitetsmått (LDH‑nivå och FACIT‑Fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07‑001

	M07-001
Parameter	Ekulizumab Utan transfusion
LDH-nivå vid utgångsläge (median, U/l)	N = 43 1 447
LDH-nivå vid 6 månader (median, U/l)	N = 36 305
FACIT-Fatiguepoäng vid utgångsläge (median)	N = 25 32
FACIT-Fatiguepoäng vid senaste tillgängliga mätningen (median)	N = 31 44

FACIT-Fatigue mäts i skalan 0‑52, där högre värden indikerar mindre trötthet

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av ekulizumab vid behandling av aHUS.

Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 10⁹/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med ekulizumab i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids, öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5 %.

Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före ekulizumab-behandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av Soliris till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7 ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 1 200 mg 7 ± 2 dagar senare, därefter 1 200 mg var 14 ± 2 dagar så länge studien pågick. Ekulizumab administrerades som en intravenös infusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och var baserad på kroppsvikt (se avsnitt Dosering).

Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare endpoints var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från utgångsvärdet, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor.

Utgångsvärde visas i tabell 5.

Tabell 6: Demografiska patientdata och egenskaper ifrån C08-002A/B och C08-003A/B

Parameter	C08-002A/B	C08-003A/B
	Ekulizumab N = 17	Ekulizumab N = 20
Tid från första diagnos till screening angivet i månader, median (min, max)	10 (0,26; 236)	48 (0,66; 286)
Tid från pågående klinisk TMA manifestation till screening angivet i månader, median (min, max)	< 1 (< 1; 4)	9 (1; 45)
Antal PT behandlingstillfällen för pågående klinisk TMA manifestation, median (min, max)	17 (2; 37)	62 (20; 230)
Antal PT behandlingstillfällen inom 7 dagar innan första dosen av ekulizumab, median (min, max)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Utgångsvärde trombocyter (× 109/l), medeltal (SD)	109 (32)	228 (78)
Utgångsvärde LDH (E/l), medeltal (SD)	323 (138)	223 (70)
Patienter utan identifierad mutation, n (%)	4 (24)	6 (30)

Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperiod avslutats, fortsatte de flesta patienterna att få ekulizumab genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för ekulizumab-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).

En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av ekulizumab-behandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjandet av ekulizumab-behandlingen. Tabell 7 sammanfattar effektresultaten från aHUS Studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.

Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under ekulizumab-behandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela ekulizumab-behandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).

I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med ekulizumab-behandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.

Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick ekulizumab i minst 26 veckor. Efter slutförandet av den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden, fortsatte de flesta patienter att få ekulizumab genom att anmäla sig till en fortsättningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av ekulizumab-behandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 7 sammanfattar effektresultaten för aHUS studien C08-003A/B.

I aHUS-studien C08-003A/B observerades liknande effekter med ekulizumab-behandlingen som hos patienter med och utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjande av ekulizumab-behandling. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin, när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient krävde ny dialys med ekulizumab. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under ekulizumab-behandlingen.

Tabell 7: Effektresultat från prospektiva aHUS Studier C08-002A/B och C08-003A/B

	C08-002A/B N = 17		C08-003A/B N = 20
	Vid 26 veckor	Vid 2 år1	Vid 26 veckor	Vid 2 år1
Normalisering av trombocytantalet Alla patienter, n (%) (95 % CI) Patienter med avvikande utgångsläge, n/n (%)	14 (82) (57-96) 13/15 (87)	15 (88) (64-99) 13/15 (87)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)
TMA händelsefri, n (%) (95 % CI)	15 (88) (64-99)	15 (88) (64-99)	16 (80) (56-94)	19 (95) (75-99)
TMA behandlingar Dagligen före-ekulizumab, median (min, max) Dagligen under-ekulizumab, median (min, max) P-värde	0,88 (0,04; 1,59) 0 (0; 0,31) P <0,0001	0,88 (0,04; 1,59) 0 (0; 0,31) P <0,0001	0,23 (0,05; 1,09) 0 P <0,0001	0,23 (0,05; 1,09) 0 P <0,0001
CKD förbättring av ≥1 steg, n (%) (95 % CI)	10 (59) (33-82)	12 (71) (44-90)	7 (35) (15-59)	12 (60) (36-81)
eGFR-förändring ml/min/1,73 m2: median (intervall)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
eGFR-förbättring ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95 % CI)	8 (47) (23-72)	10 (59) (33-82)	1 (5) (0-25)	8 (40) (19-64)
Förändring av Hb >20 g/l, n (%) (95 % CI)	11 (65) (38-86) 2	13 (76) (50-93)	9 (45) (23-68) 3	13 (65) (41-85)
Hematologisk normalisering, n (%) (95 % CI)	13 (76) (50-93)	15 (88) (64 -99)	18 (90) (68-99)	18 (90) (68-99)
Fullständigt TMA-svar, n (%) (95 % CI)	11 (65) (38-86)	13 (76) (50-93)	5 (25) (9-49)	11 (55) (32-77)

^1. Vid data cut-off (20 april 2012)

² Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av ekulizumab

³ Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid ekulizumabterapi

aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotiska mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för inregistrering, skulle patienterna ha ett trombocytantal

< lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla inregistrerade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 8 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-004.

Tabell 8: Egenskaper vid baseline hos patienter inregistrerade i aHUS-studie C10-004

Parameter	aHUS-studie C10-004 N = 41
Tid från diagnos av aHUS till första studiedos (månader), median (min, max)	0,79 (0,03; 311)
Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till första studiedos (månader), median (min, max)	0,52 (0,03; 19)
Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median (min, max)	125 (16; 332)
LDH (U/L) vid baseline, median (min, max)	375 (131; 3318)
eGFR (ml/min/1,73m2) vid baseline, median (min, max)	10 (6; 53)

Patienter i aHUS-studie C10-004 fick Soliris under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.

Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baseline observerades efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visas genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet från baseline till

26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x 109/L). Njurfunktion, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baseline kunde avbryta dialysen under behandling med ekulizumab. Tabell 9 sammanfattar effektresultaten för aHUS- studie C10-004.

Tabell 9: Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-004

Effektparameter	aHUS-studie C10-004 (N = 41) Vid 26 veckor
Förändring i trombocytantal vid vecka 26 (109/l)	111 (-122, 362)
Hematologisk normalisering, n (%) Medianvaraktighet av hematologisk normalisering, veckor (intervall)1	36 (88) 46 (10, 74)
Fullständigt TMA-svar, n (%) Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar, veckor (intervall)1	23 (56) 42 (6, 74)
TMA-händelsefritt status, n (%) 95 % CI	37 (90) 77; 97
Dagligt värde för TMA-intervention, median (intervall) Före ekulizumab Under ekulizumabbehandling	0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

¹ Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab-behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).

Längre tids behandling med ekulizumab (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När ekulizumab-behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och fyra ytterligare patienter (98 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m² från baseline.

Pediatrisk population

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Totalt 7 pediatriska PNH-patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg) i åldern 11 till 17 år (medianålder 15,6 år) fick ekulizumab i studie M07-005.

Behandling med ekulizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av ekulizumab-behandling hos pediatriska PNH-patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH-patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH-studierna (C04‑001 och C04‑002) (tabell 4 och 10).

Tabell 10: Effektresultat från den pediatriska PNH-studien M07-005

		P-värde
	Medelvärde (SD)	Wilcoxon Signed Rank	Parade t-test
Förändring från baseline av LDH-halt vid 12 veckor (E/l)	−771 (914)	0,0156	0,0336
AUC för LDH (E/l x dag)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Förändring från baseline av fritt hemoglobin vid 12 veckor (mg/dl)	−10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Förändring från baseline på storleken av typ III RBC-klonen (Procent avvikande celler av totalantalet)	1,80 (358,1)
Förändring från baseline av PedsQLTM4.0 generic core scale vid 12 veckor (patienter)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Förändring från baseline av PedsQLTM4.0 generic core scale vid 12 veckor (föräldrar)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Förändring från baseline av PedsQLTM multidimensional fatigue vid 12 veckor (patienter)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Förändring från baseline av PedsQLTM multidimensional fatigue vid 12 veckor (föräldrar)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick ekulizumab i aHUS-studien C09-001r. 47 % av patienterna hade en identifierad komplementreglerande faktormutation eller auto-antikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av ekulizumab var 14 månader (intervall <1 till 110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati manifestation till första dosen av ekulizumab var 1 månad (intervall < 1 till 16 månader). Mediantiden för ekulizumab-behandling var 16 veckor (variationsvidd 4-70 veckor) för barn < 2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till < 12 år (n = 10).

Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 7). Inga pediatriska patienter krävde ny dialys under behandlingen med ekulizumab.

Tabell 11: Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r

Effektparameter	< 2 år (n=5)	2 till < 12 år (n=10)	< 12 år (n=15)
Patienter med normalisering av trombocytantal, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Fullständigt TMA-svar, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Dagliga TMA behandlingar, median (intervall) Innan ekulizumab Vid ekulizumab-behandling	1 (0; 2) < 1 (0; <1)	< 1 (0,07; 1,46) 0 (0; < 1)	< 1 (0; 2) 0 (0; < 1)
Patienter med eGFR-förbättring ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före ekulizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades

(tabell 11).

Hos pediatriska patienter som under länge tid haft svår klinisk TMA som bekräftats före ekulizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 12).

Tabell 12: Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r efter duration av aktuell svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA)

	Duration av pågående allvarlig klinisk TMA manifestation
	< 2 månader N = 10 (%)	> 2 månader N = 5 (%)
Normalisering av trombocytantalet	9 (90)	5 (100)
TMA händelsefri, status	8 (80)	3 (60)
Fullständigt TMA-svar	7 (70)	0
eGFR-förbättring ≥ 15 ml/min/1,73 m2	7 (70)	0*

*En patient visade eGFR förbättring efter njurtransplantation

Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick ekulizumab under aHUS- studie C10-003.

I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå ≥ 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys.

Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före ekulizumab. Tabell 13 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-003.

Tabell 13: Egenskaper vid baseline hos pediatriska patienter och ungdomar inregistrerade i aHUS-studie C10-003

Parameter	1 månad till < 12 år (N= 18)	Alla patienter (N = 22)
Tid från diagnos av aHUS till första studiedos (månader), median (min, max)	0,51 (0,03; 58)	0,56 (0,03; 191)
Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till första studiedos (månader), median (min, max)	0,23 (0,03; 4)	0,20 (0,03; 4)
Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median (min, max)	110 (19; 146)	91 (19; 146)
LDH vid baseline (U/L), median (min, max)	1510 (282; 7164)	1244 (282; 7164)
eGFR vid baseline (ml/min/1,73 m2), median (min, max)	22 (10; 105)	22 (10; 105)

Patienter i aHUS C10-003 fick ekulizumab under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med ekulizumab. Ekulizumab minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 10⁹/L vid baseline till 281 ± 123 x 10⁹/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 293 ± 106 x 10⁹/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under ekulizumab-behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baseline krävde inte längre dialys vid Studiedag 15 med ekulizumab behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på ekulizumab i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.

Tabell 14 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.

Tabell 14: Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-003

Effektparameter	1 månad till < 12 år (N = 18) Vid 26 veckor	Alla patienter (N = 22) Vid 26 veckor
Fullständig hematologisk normalisering, n (%) Medianvaraktighet av fullständig hematologisk normalisering, veckor (intervall)1	14 (78) 35 (13; 78)	18 (82) 35 (13: 78)
Fullständigt TMA-svar, n (%) Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar, veckor (intervall)1	11 (61) 40 (13; 78)	14 (64) 37 (13; 78)
TMA-händelsefritt status, n (%) 95 % CI	17 (94) Inte tillgängligt	21 (96) 77; 99
Dagligt värde för TMA-intervention, median (intervall) Före ekulizumabbehandling, median Under ekulizumabbehandling, median	Inte tillgängligt Inte tillgängligt	0,4 (0; 1,7) 0 (0; 1,01)
eGFR-förbättring ≥15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
Förändring i eGFR (≥15 ml/min/1,73•m2) vid 26 veckor, median (intervall)	64 (0,146)	58 (0; 146)
CKD-förbättring med ≥1 steg, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
PE/PI-händelsefritt status, n (%) Nytt dialyshändelsefritt status, n (%) 95 % CI	16 (89) 18 (100) Inte tillgängligt	20 (91) 22 (100) 85;100

¹ Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av ekulizumab-behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).

Längre tids behandling med ekulizumab (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När ekulizumab-behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68 % av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och två ytterligare patienter (91 % av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av 22 patienter (86 %) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baseline. Ingen patient krävde ny dialys med ekulizumab.

Farmakokinetik och metabolism av aktiv substans

Metabolism

Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Ekulizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.

Eliminering

Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för ekulizumab via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.

Farmakokinetiska parametrar

Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Jämviktsläget (steady state) uppnås efter 4 veckor med doseringsregimen för vuxna med PNH.

Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av ekulizumab och upprätthållande av tröskelvärden ≥ 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.

En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1-kompartment-modell genomfördes med flerdos PK-data från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade Ekulizumab-behandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för Ekulizumab för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l.

Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).

Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med Ekulizumab i aHUS C10-003. Clearance och volymfördelning av Ekulizumab är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt Dosering). Clearancevärden av Ekulizumab hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).

Clearance och halveringstiden för ekulizumab utvärderades också under plasmautbytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i ekulizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av ekulizumab reducerades till 1,3 timmar.

Kompletterande dosering rekommenderas när Ekulizumab ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt Dosering).

Alla aHUS-patienter behandlade med Ekulizumab enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med ekulizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på över 50 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.

PK-parametrarna är enhetliga för PNH- och aHUS-populationerna.

Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 mikrogram/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH och aHUS.

Särskilda populationer

Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken för ekulizumab hos särskilda patientpopulationer definierade utifrån kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Populationsfarmakokinetiska analyser av data som samlats in i studier av PNH- och aHUS-patienter visade att kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion inte påverkar PK för ekulizumab. Kroppsvikt var en signifikant kovariat som gav ett lägre clearance av ekulizumab hos pediatriska patienter, varför viktbaserad dosering krävs hos pediatriska patienter.

Pediatrisk population

Ekulizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 hos pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) och C08-002, C08-003, C09-001r and C10-003 hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) med kroppsviktsbaserad doseringsregim.

Vikt var en signifikant kovariat som gav ett lägre clearance (0,0105 liter/timme) av ekulizumab hos tonåringar med PNH.

Ekulizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.

Ekulizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.

Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med ekulizumab på grund av avsaknad av farmakologisk aktivitet hos icke-humana arter.

I en 26‑veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.

Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement, som användes för att bedöma reproduktionssäkerheten för C5-blockad. Dessa studier inkluderade bedömning av fertilitet och tidig embryonal utveckling, utvecklingstoxicitet samt pre- och postnatal utveckling.

Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos 230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av ekulizumab, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.

Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera ekulizumabs gentoxiska och carcinogena potential.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En 30 ml injektionsflaska innehåller 300 mg ekulizumab (10 mg/ml).

Efter spädning är slutkoncentrationen av den lösning som ska användas för infusion 5 mg/ml.

Ekulizumab är en humaniserad monoklonal (IgG_2/4κ) antikropp som produceras i en cellinje från äggstockar på kinesisk hamster (CHO-celler) med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Dinatriumvätefosfatheptahydrat

Trehalosdihydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Före spädning

3 år vid 2 °C‑8 °C.

Epysqli kan förvaras vid en temperatur upp till högst 30 °C vid ett enstaka tillfälle som varar upp till 2 månader, men inte längre än det ursprungliga utgångsdatumet. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.

Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den spädda lösningen har visats för varje spädningsvätska enligt följande:

• Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, eller natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning, som spädningsvätska: 3 månader vid 2 °C–8 °C följt av upp till 72 timmar vid rumstemperatur (upp till 30 °C)

• 5 % glukos i vatten som spädningsvätska: 24 timmar vid 2 °C–8 °C och vid rumstemperatur (upp till 30 °C) efter att den tagits ut ur kylskåpet

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska infusionslösningen administreras omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C–8 °C, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Före administrering ska Epysqli-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Läkemedlet får inte användas om det innehåller partiklar eller är missfärgat.

Instruktioner

Rekonstituering och spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.

Dra upp den totala mängden Epysqli ur injektionsflaskan eller flaskorna med en steril spruta.

Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.

Späd Epysqli till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % glukos i vatten som spädningsvätska.

Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg,180 ml för dosen 900 mg och 240 ml för dosen 1 200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.

Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.

Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur (upp till 30 °C) före administrering.

Kasta eventuella rester i injektionsflaskan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös vätska, pH 7,0.