Opfolda (miglustat) är en enzymstabilisator av cipaglukosidas alfa, som är en enzymersättningsterapi för långvarigt bruk hos vuxna med sent debuterande Pompes sjukdom (brist på surt α‑glukosidas [GAA]).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikation för cipaglukosidas alfa.

Behandlingen ska övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Pompes sjukdom eller andra ärftliga metabola eller neuromuskulära sjukdomar.

Miglustat 65 mg hårda kapslar måste användas tillsammans med cipaglukosidas alfa. Produktresumén för cipaglukosidas alfa ska konsulteras innan behandling med miglustat påbörjas.

Dosering

Rekommenderad dos ska tas peroralt varannan vecka hos vuxna i åldern 18 år och äldre och baseras på kroppsvikt:

• För patienter som väger ≥ 50 kg är den rekommenderade dosen 260 mg (4 kapslar om 65 mg).

• För patienter som väger ≥ 40 kg till < 50 kg är den rekommenderade dosen 195 mg (3 kapslar om 65 mg).

Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Figur 1. Tidslinje för dos

* Miglustat 65 mg hårda kapslar ska tas cirka 1 timme, men inte mer än 3 timmar, innan infusionen med cipaglukosidas alfa påbörjas.

Patientens svar på behandlingen ska rutinmässigt utvärderas baserat på en omfattande utvärdering av alla kliniska manifestationer av sjukdomen. Vid otillräckligt svar eller intolerabla säkerhetsrisker ska utsättning av behandling med miglustat 65 mg hårda kapslar i kombination med cipaglukosidas alfa övervägas. Båda läkemedlen ska antingen fortsätta användas eller sättas ut.

Missad dos

Om miglustatdosen missas ska behandling ske så snart som möjligt. Om dosen inte tas ska infusionen med cipaglukosidas alfa inte påbörjas. Cipaglukosidas alfa-infusionen kan starta 1 timme efter att miglustat tagits.

Särskilda populationer

Nedsatt njur- och leverfunktion

Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion. Vid administrering varannan vecka förväntas inte ökad exponering av miglustat i plasma till följd av måttligt eller svårt nedsatt njur- eller leverfunktion märkbart påverka cipaglukosidas alfa-exponeringen och förväntas inte påverka effekten och säkerheten av cipaglukosidas alfa på ett kliniskt betydelsefullt sätt. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion eller leverfunktion.

Äldre

Det finns begränsad erfarenhet av användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos patienter i åldern över 65 år. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos barn i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Miglustat är avsett för ska sväljas.

Miglustat hård kapsel har en krymphylsa för att förhindra att kapselskalen öppnas. Kapseln ska sväljas hel och tas på fastande mage.

Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat 65 mg hårda kapslar (se avsnitt Farmakokinetik). Under denna fyra timmar långa fasteperiod kan vatten, fettfri komjölk och te eller kaffe utan grädde, socker eller sötningsmedel konsumeras. Patienten kan återuppta normalt intag av mat och dryck 2 timmar efter att ha tagit miglustat.

Biverkningar kan förekomma vid användning av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa (se avsnitt Biverkningar).

Inga interaktionsstudier har utförts avseende användning av miglustat.

Interaktion med mat

Miglustat är känt för att ha en direkt effekt på enzymfunktionen hos viktiga disackaridaser i tarmepitelet. Specifikt hämmar miglustat disackaridaser med alfa-glykosidbindningar, inklusive sukras, maltas och isomaltas. Styrkan hos potentiella interaktioner kan omedelbart störa matsmältningsaktiviteten för sackaros, maltos och isomaltos, vilket leder till matsmältningsstörning, osmotiskt inflöde av vatten, ökad fermentering och produktion av irriterande metaboliter. Patienterna ska fasta i 2 timmar före och i 2 timmar efter att de tagit miglustat.

Preventivmedel för kvinnor

Tillförlitliga preventivmetoder måste användas av fertila kvinnor under behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa och i 4 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Läkemedlet rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder en tillförlitlig preventivmetod.

Graviditet

Det finns inga kliniska data från användningen av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa hos gravida kvinnor. Miglustat passerar moderkakan. Djurstudier med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa, såväl som enbart miglustat, har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Behandling med miglustat kombinerat med cipaglukosidas alfa rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om miglustat och cipaglukosidas alfa utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att miglustat utsöndras och cipaglukosidas alfa avsöndras i mjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga kliniska data om effekterna av behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa på fertiliteten.

Inga effekter på spermiekoncentration, rörlighet och morfologi observerades hos 7 friska vuxna män som fick miglustat 100 mg peroralt två gånger dagligen i 6 veckor.

Hos hanråttor observerades ingen påverkan på spermatogenes efter administrering av miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa eller enbart miglustat. Prekliniska data från en studie av en annan miglustatprodukt utförd på råttor har dock visat att miglustat påverkar spermieparametrar negativt (rörlighet och morfologi) och därmed minskar fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Hos honråttor iakttogs en ökning i preimplantationsförlust för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa respektive enbart miglustat (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Miglustat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste rapporterade biverkningen som endast kan tillskrivas miglustat 65 mg var förstoppning (1,3 %).

Lista i tabellform över biverkningar

Bedömningen av biverkningar baserades på information från patienter som behandlades med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa från den sammanslagna säkerhetsanalysen av de tre kliniska studierna. Den totala genomsnittliga exponeringstiden var 28,0 månader.

Biverkningar anges enligt MedDRA:s klassificering av organsystem i tabell 1. De motsvarande frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Sammanfattning av biverkningar för patienter behandlade med miglustat

† Rapporterat endast med miglustat.

¹ Buksmärta, smärta i övre delen av buken och smärta i nedre delen av buken ingår i begreppet buksmärta.

² Utslag och erytematösa utslag ingår i begreppet utslag.

³ Urtikaria, urtikariautslag och mekanisk urtikaria ingår i begreppet urtikaria.

⁴ Migrän och migrän med aura ingår i begreppet migrän.

⁵ Hypertoni och förhöjt blodtryck ingår i begreppet förhöjt blodtryck.

⁶ Takykardi och sinustakykardi ingår i begreppet takykardi.

⁷ Anafylaxi, anafylaktiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner ingår i begreppet anafylaktiska reaktioner.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, yrsel och parestesi har observerats hos patienter med humant immunbristvirus (HIV) som får miglustat i en dos på 800 mg/dag eller högre.

Hantering

I händelse av överdosering ska understödjande medicinsk vård ges omedelbart. Fullständig blodstatus ska kontrolleras med avseende på minskat antal vita blodkroppar.

Verkningsmekanism

Miglustat är en farmakokinetisk enzymstabiliserare av cipaglukosidas alfa.

Miglustat binder selektivt till cipaglukosidas alfa i blodet under infusion. Därigenom stabiliseras konformationen av cipaglukosidas alfa och förlusten av enzymaktivitet minimeras medan det är kvar i cirkulationen. Denna selektiva bindning mellan cipaglukosidas alfa och miglustat är övergående med disassociation som förekommer i lysosomen. Enbart miglustat har ingen effekt på glykogenreduktion.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Opfolda för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av glykogeninlagringssjukdom typ II (Pompes sjukdom) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Absorptionshastigheten (t_max) för miglustat var cirka 2 till 3 timmar. Vid den kliniska dosen, 260 mg, uppnådde plasmamilustat ett C_max på cirka 3 000 ng/ml och ett AUC_0-∞ på cirka 25 000 ng h/ml.

Effekter av föda

En signifikant effekt av föda observerades och resulterade i en minskning av C_max med 36 % och fördröjd absorption med cirka 2 timmar (se avsnitt Dosering).

Metabolism

Miglustat är i stort sett ometaboliserat med < 5 % av en radiomärkt dos som återfanns som glukuronider.

Miglustat är inte ett substrat av OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP eller BSEP. Miglustat är ett svagt substrat av P-glykoprotein (P-gp) och ett substrat av upptagningsbärarna OCT1 (uttryckt i levern) och OCT2 (uttryckt i njuren). Eftersom miglustat i stor utsträckning avsöndras ometaboliserat rentalt förväntas inte OCT1-hämmare resultera i någon kliniskt betydelsefull interaktion. OCT2-hämmare förväntas inte ha någon kliniskt betydelsefull effekt på renal avsöndring av och exponering för miglustat baserat på data från patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. P-glykoproteinhämmare (P-gp-hämmare) förväntas inte resultera i någon kliniskt betydelsefull interaktion med miglustat i tarmen baserat på rekommendationer om fasta och den höga absorptionshastigheten för miglustat (t_max på 2 timmar).

Miglustat är inte känt som ett substrat av eller en hämmare av cytokroma P450-enzymer. Följaktligen är betydande interaktioner med läkemedel som är substrat av cytokroma P450-enzymer osannolika.

Baserat på in vitro-bärarstudier är miglustat inte en hämmare av OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- eller BSEP-bärare. Kliniskt betydelsefulla

interaktioner i tarmen med P-gp- och BCRP-substrat och i levern vid portådern med OCT1, OATP1B1 och OATP1B3 förväntas inte förekomma baserat på rekommandationer om fasta och den höga absorptionshastigheten för miglustat.

Eliminering

Den terminala elimineringshalveringstiden var cirka 6 timmar för miglustat. Oral clearance var cirka 10,5 l/h och distributionsvolymen i den terminala fasen var cirka 90 l.

Linjäritet/icke-linjäritet

Miglustat uppvisade dosproportionell kinetik.

Särskilda populationer

Kön, äldre och ras/etnicitet

Baserat på en farmakokinetisk analys av en poolad population, hade kön, ålder (18 till 74 år) och ras/etnicitet ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik för miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa-behandling har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

AUC_0-24h för miglustat ökade med 21 %, 32 % och 41 % hos patienter med lindrigt (kreatininclearance [CLcr] 60 till 89 ml/minut, uppskattat med Cockcroft-Gault), måttligt (CLcr 30 till 59 ml/minut), respektive svårt (CLcr 15 till 29 ml/minut) nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av njursjukdom i slutstadiet på farmakokinetiken för miglustat är okänd.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid engångsdoser och upprepade doser, gentoxicitet och mutagenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinom i tjocktarmen hos möss förekom ibland efter oral behandling med miglustat vid 210, 420 och 840/500 mg/kg/dag under en period på 2 år. Dessa doser motsvarar 8, 16 och 33/19 gånger en human dos på 200 mg tre gånger dagligen. Relevansen av dessa fynd för människor som tar miglustat är okänd vid de avsevärt lägre studerade doserna på 195 till 260 mg varannan vecka för Pompes sjukdom.

Reproduktiv och utvecklingsmässig toxikologi

I en segment I-studie av hanråttor observerades ingen effekt av behandling med miglustat i kombination med cipaglukosidas alfa eller enbart miglustat på spermatogenes.

I en studie av en annan miglustatprodukt på råttor resulterade oralt administrerat miglustat i atrofi/degeneration av sädesledare och testiklar vid en exponeringsfaktor på 2,0 för den maximala rekommenderade mänskliga dosen baserat på kroppsyta (mg/m²). Vidare observerades minskad spermatogenes med förändrad spermiemorfologi och -rörlighet samt minskad fertilitet observerades hos råttor vid en exponeringsfaktor på 0,6 baserat på kroppsyta. Minskad spermatogenes var reversibel hos råttor 6 veckor efter utsättning av den aktiva substansen.

I en segment I-studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor observerades preimplantationsförlust hos den kvinnliga fertilitetskomponenten i studien både i gruppen som fick enbart miglustat och gruppen som fick kombinationsbehandling och ansågs vara miglustatrelaterad. För kombinationsbehandlingen var marginalerna vid den maximala rekommenderade mänskliga dosen av cipaglukosidas alfa och miglustat 27-faldiga respektive 4-faldiga baserat på den totala exponeringen över tid för dessa koncentrationer i plasma.

I en segment II-studie av embryo- och fosterutveckling observerades inga negativa rön som direkt kunde hänföras till cipaglukosidas alfa eller miglustat hos dräktiga råttor eller deras avkomma.

I en embryo- och fosterutvecklingsstudie av kaniner var effekterna på modern, inklusive minskat näringsintag och ökning i kroppsvikt, påvisbara för såväl enbart miglustat som kombinationsgruppen. Kombinationen av cipaglukosidas alfa och miglustat (men inte cipaglukosidas alfa utan miglustat) resulterade i en ökning i kardiovaskulära missbildningar (atretisk truncus pulmonalis, kammarseptumdefekt och förstorad aortabåge) hos kaniner vid 16-faldig respektive 3-faldig exponering för den maximala rekommenderade mänskliga dosen cipaglukosidas alfa respektive miglustat baserat på en enskild dos eller 112-faldig respektive 21-faldig exponering baserat på kumulativ dosering. Det går dock inte att utesluta att de negativa effekterna på embryo- och fosterutvecklingen som iakttogs hos kaniner kunde ha uppkommit efter en enskild exponering för kombinationen. Eftersom endast en kombinationsdos testades gick det inte att fastställa en högsta dosnivå vid vilken inga negativa effekter observerades (NOAEL) för kombinationsgruppen.

I en segment III-studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor observerades inga negativa effekter på modern eller den postnatala utvecklingen som direkt kunde hänföras till cipaglukosidas alfa eller miglustat. Analys av mjölk från råttor i gruppen som fick kombinationsbehandling visade på utsöndring av miglustat och avsöndring av cipaglukosidas alfa i mjölken. Kvoten för cipaglukosidas alfa-exponering i råttmjölk jämfört med plasma var 0,038 vid mätning 2,5 timmar efter given dos.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En hård kapsel innehåller 65 mg miglustat.

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Magnesiumstearat (E470b)

Mikrokristallin cellulosa (E460i)

Sukralos (E955)

Kolloidal kiseldioxid

Kapselns skal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Svart järnoxid (E172)

Ätbart tryckbläck

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid (E525)

Propylenglykol (E1520)

Schellack (E904)

Koncentrerad ammoniaklösning (E527)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel

Hård kapsel storlek 2 (6,35 x 18,0 mm) med grå ogenomskinlig överdel och vit ogenomskinlig underdel med ”AT2221” tryckt i svart på underdelen, innehållande vitt till benvitt pulver.