Opzelura är avsett för behandling av icke-segmentell vitiligo med ansiktsengagemang hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet).

Opzelura ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av generaliserad vitiligo.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos är ett tunt lager kräm applicerat två gånger dagligen på den avpigmenterade huden, på högst 10 % av kroppsytan (BSA = body surface area) och med minst 8 timmar mellan applikationerna av ruxolitinibkrämen. 10 % av BSA motsvarar en yta som är 10 gånger handflatans storlek, inkluderat fingrarna. Ruxolitinibkräm ska användas på minsta möjliga hudyta som behöver behandlas.

Högst två 100‑gramstuber får användas per månad.

Behandlingstiden för att uppnå tillfredsställande återpigmentering kan överstiga 24 veckor. Om mindre än 25 % av den behandlade ytan har återfått pigmenteringen helt vid vecka 52 ska utsättning av behandlingen övervägas.

När tillfredsställande återpigmentering har uppnåtts kan behandlingen på berörda hudområden avslutas. Om avpigmentering återkommer efter avslutad behandling kan behandling återinsättas på de drabbade hudområdena.

Behandlingen behöver inte trappas ned.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Inga studier av ruxolitinibkräm har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. På grund av den begränsade systemiska exponeringen behöver dosen dock inte justeras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier av ruxolitinibkräm har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. På grund av den begränsade systemiska exponeringen behöver dosen dock inte justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Som en försiktighetsåtgärd ska ruxolitinibkräm inte användas av patienter med terminal njursjukdom på grund av avsaknad av säkerhetsdata.

Äldre

Ett begränsat antal patienter 65 år och äldre har deltagit i kliniska studier av Opzelura vid vitiligo som haft syftet att avgöra om äldre svarar på annorlunda sätt än yngre deltagare (se avsnitt Farmakodynamik). Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre.

Pediatrisk population

Dosen till ungdomar (12‑17 år) är densamma som till vuxna.

Säkerhet och effekt för ruxolitinibkräm för barn under 12 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Krämen är endast avsedd för kutan användning.

Undvik att tvätta det behandlade hudområdet under minst 2 timmar efter applicering av ruxolitinibkräm.

För att förhindra oavsiktligt intag ska krämen inte appliceras på läpparna.

Patienterna ska instrueras att tvätta händerna när de applicerat krämen, såvida det inte är händerna som behandlas. Om en annan person applicerar kräm på patienten ska han/hon tvätta händerna efter appliceringen.

Krämen är inte avsedd för okulär, oral eller intravaginal användning (se avsnitt Dosering). Om krämen oavsiktligt skulle komma i ögonen eller på slemhinnor ska den torkas av noga och/eller sköljas bort med vatten.

Icke‑melanom hudcancer

Icke‑melanom hudcancer (NMSC), främst basalcellskarcinom, har rapporterats hos patienter som behandlats med topikalt ruxolitinib. De flesta av dessa patienter hade riskfaktorer, såsom tidigare fototerapi eller tidigare NMSC. Något orsakssamband med topikalt ruxolitinib har inte fastställts. Undersökning av huden med jämna mellanrum rekommenderas för alla patienter, särskilt dem med riskfaktorer för hudcancer.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Propylenglykol

Detta läkemedel innehåller 150 mg propylenglykol (E1520) per gram kräm, vilket kan ge hudirritation.

Cetylalkohol och stearylalkohol

Detta läkemedel innehåller cetylalkohol och stearylalkohol, vilka kan ge lokala hudreaktioner (t.ex. kontakteksem).

Parahydroxibensoater

Detta läkemedel innehåller metylparahydroxibensoat (E218) och propylparahydroxibensoat, vilka kan ge allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda).

Butylhydroxitoluen

Detta läkemedel innehåller butylhydroxitoluen (E321), vilket kan ge lokala hudreaktioner (t.ex. kontakteksem) eller vara irriterande för ögon och slemhinnor.

Inga interaktionsstudier har utförts med topikalt administrerat ruxolitinib.

Risken för interaktioner med ruxolitinib anses vara låg på grund av den begränsade systemiska exponeringen efter topikal administrering.

Baserat på in vitro‑data elimineras ruxolitinib främst genom metabolism via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Interaktionsrisken för oralt ruxolitinib har utvärderats i dedikerade kliniska farmakologistudier där man samtidigt administrerade starka eller måttliga CYP3A4‑hämmare eller en stark inducerare. Plasma‑AUC var ungefär dubbelt så hög vid samtidig administrering av en potent CYP3A4‑hämmare, medan endast en blygsam ökning sågs vid samtidig administrering av en måttlig CYP3A4‑hämmare.

Användning av ruxolitinibkräm i kombination med andra topikala läkemedel mot vitiligo har inte utvärderats. Samtidig applicering på samma hudområde rekommenderas inte.

Efter applicering av ruxolitinibkrämen ska det gå minst 2 timmar innan andra topikala läkemedel som används vid andra tillstånd appliceras på samma hudområde. Detta gäller även solskyddsmedel och mjukgörande produkter.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ruxolitinib hos gravida kvinnor. Data om systemisk absorption av topikalt ruxolitinib under graviditet saknas. Det kan finnas individuella faktorer (t.ex. skadad hudbarriär, överanvändning) som bidrar till ökad systemisk exponering. Djurstudier har visat att ruxolitinib är embryotoxiskt och fetotoxiskt efter oral administrering. Ingen teratogenicitet har observerats hos råtta eller kanin (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Opzelura är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data om förekomst av ruxolitinib i bröstmjölk, effekter på barnet som ammas eller effekter på mjölkproduktionen efter topikal applicering av Opzelura. Efter oral administrering av ruxolitinib till lakterande råttor återfanns ruxolitinib och/eller dess metaboliter i mjölken i en koncentration som var 13 gånger högre än i moderdjurets plasma. I en studie av juvenila råttor resulterade oral administrering av ruxolitinib i effekter på tillväxt och skelett (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Opzelura är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer) och behandlingen måste avbrytas cirka 4 veckor innan amning påbörjas.

Det saknas data om ruxolitinibs effekt på människans fertilitet. I djurstudier sågs inga effekter av oralt ruxolitinib på fertiliteten.

Preventivmedel för fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 4 veckor efter avslutad behandling.

Ruxolitinibkräm har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten utvärderades huvudsakligen i de pivotala studierna i upp till ett år. I en långvarig fortsättnings­studie (se avsnitt Farmakodynamik) överensstämde säkerhetsresultaten för upp till 2 år med den profil som rapporterades i de pivotala studierna. Den vanligaste biverkningen är akne på appliceringsstället (5,8 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar presenteras indelade efter frekvens, med de vanligaste först och enligt följande princip: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1: Biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering efter kutan administrering är osannolik. Om för mycket kräm har applicerats kan överskottet torkas bort.

Vid oavsiktlig exponering i ögon, munslemhinna eller intravaginalt ska krämen torkas av noga och/eller sköljas bort med vatten (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Verkningsmekanism

Ruxolitinib är en januskinashämmare (JAK‑hämmare) med selektivitet för JAK1‑ och JAK2‑isoformerna. Intracellulär JAK‑signalering involverar rekrytering av STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) till cytokinreceptorer och efterföljande modulering av genuttrycket. Autoimmunt IFN‑γ som producerar cytotoxiska T‑lymfocyter antas vara direkt ansvarigt för melanocytnedbrytningen vid vitiligo hos människa. Rekryteringen av cytotoxiska lymfocyter till den skadade huden medieras av IFN‑y‑beroende kemokiner, t.ex. CXCL 10. Nedströms signalering av IFN‑y är JAK1/2‑beroende och behandling med ruxolitinib minskar mängden CXCL 10 hos vitiligopatienter.

Klinisk effekt och säkerhet

Två dubbelblinda, randomiserade vehikelkontrollerade studier med identisk design (TRuE‑V1 och TRuE‑V2) rekryterade totalt 674 patienter med facial vitiligo, vars totala kroppsyta med vitiligo (facial och icke‑facial) inte översteg 10 % av BSA och vars sjukdomsutbredning inledningsvis varierade från 3,2 % till 10,1 % av BSA, var minst 12 år gamla (10,7 % av patienter var 12‑17 år och 6,7 % var 65 år eller äldre). Kvinnor utgjorde 53,1 % av patienterna, 81,9 % var kaukasier, 4,7 % var svarta och 4,2 % var asiater. Majoriteten av patienterna hade Fitzpatrick‑hudtyp III, IV, V eller VI (67,5 %).

I båda studierna randomiserades patienter, vars angripna kroppsyta inte översteg 10 %, i förhållandet 2:1 till behandling med ruxolitinibkräm eller vehikel två gånger dagligen i 24 veckor, följt av ytterligare 28 veckors behandling med ruxolitinibkräm två gånger dagligen för samtliga patienter. Primärt effektmått var andelen patienter som uppnått 75 % återpigmentering enligt facialt Vitiligo Area Scoring Index (F‑VASI75) vecka 24. De viktigaste sekundära effektmåtten var andelen patienter som uppnått 90 % återpigmentering enligt F‑VASI (F‑VASI90), 50 % förbättring på Vitiligo Area Scoring Index för totalkropp (T‑VASI50), samt 4 eller 5 poäng på Vitiligo Noticeability Scale (VNS) ("betydligt mindre synlig" eller "ej längre synlig" vitiligo).

Återpigmentering av behandlade vitiligoområden och överlägsenhet för ruxolitinibkräm framför vehikelkräm sågs i båda studierna och påvisades genom statistiskt signifikanta skillnader i responsfrekvens enligt F‑VASI75/90 och T‑VASI50 samt en VNS‑poäng på 4 eller 5 vecka 24 (tabell 2).

Behandlingsskillnaden jämfört med vehikel sågs numeriskt så tidigt som vecka 12. Fortsatt återpigmentering, bedömt enligt VASI samt VNS‑poäng, observerades till och med vecka 52 hos patienter som kontinuerligt applicerat ruxolitinibkräm två gånger dagligen från baslinjen. Andelen patienter som uppnådde FVASI75 under den 52 veckor långa behandlingsperioden i sammanslagna data för studie TRuEV1 och TRuEV2 visas i figur 1.

Liknande behandlingsrespons vecka 52 ses för personer som gick över från vehikel till ruxolitinib (figur 1).

Tabell 2:          Procentandel patienter med vitiligo som uppnått primära och sekundära effektmått vecka 24 (intent‑to-treat)^a

^a Primära effektmått och sekundära huvudeffektmått korrigerades genom multipel imputation.

^b p‑värde < 0,0001

^c p‑värde < 0,001

^d p‑värde < 0,005

^e p‑värde < 0,01

Figur 1:           Andelen patienter som uppnådde F‑VASI75 under 52 veckors behandling (intent‑to-treat) – sammanslagna data från TRuE‑V1 och TRuE‑V2

Vecka 52 var den observerade responsfrekvensen för F‑VASI90, T‑VASI50 och VNS 30,3 %, 51,1 % respektive 36,3 % i den sammanslagna ITT‑populationen.

Varaktighet av respons

I en dubbelblind, vehikelkontrollerad, randomiserad, fas 3 förlängningsstudie undersöktes avbrytande av behandlingen respektive fortsatt behandling med ruxolitinibkräm två gånger dagligen. I studien deltog 458 lämpliga patienter med vitiligo, som hade fullföljt en av två huvudstudier med ruxolitinib (TRuE‑V1 och TRuE‑V2; vecka 52). Patienter delades in i kohort A respektive B, med en uppföljningen i högst 104 veckor.

Kohort A innefattade 116 patienter som hade uppnått ≥ F‑VASI90 vid vecka 52 i huvudstudien. Dessa patienter randomiserades på nytt till att få antingen ruxolitinib eller vehikel (dvs. avbrytande av behandlingen) för att studera återfall (< F‑VASI75). Ett återfall förekom hos 15 % av patienterna i ruxolitinibgruppen och hos 29 % av patienterna i vehikelgruppen. I den sistnämnda gruppen uppkom majoriteten av återfallen (9/16) under de första 4 månaderna efter att behandlingen med ruxolitinib­kräm avslutades. Bland de 16 patienter i vehikelgruppen som fick återfall och behandlades på nytt återuppnådde 12 patienter (75 %) på nytt F‑VASI75 inom 12 veckor (median), och 11 patienter (69 %) återuppnådde på nytt F‑VASI90 inom 15 veckor (median).

Kohort B innefattade 342 patienter som hade uppnått < F‑VASI90 vid vecka 52 i huvudstudien. Dessa patienter fortsatte ruxolitinibbehandling i en öppen studie; av patienterna som ursprungligen hade randomiserats till att få ruxolitinibkräm två gånger dagligen nådde 66 % F‑VASI75 och 34 % F‑VASI90 vid vecka 104.

Pediatrisk population

I de pivotala studierna deltog totalt 72 ungdomar (12 till < 18 år; n = 55 ruxolitinibkräm, n = 17 vehikel). När de behandlades med ruxolitinib sågs motsvarande responsfrekvenser för primära effektmått och sekundära huvudeffektmått vecka 24 hos ungdomarna som hos vuxna i åldern 18‑65 år.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Opzelura för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av vitiligo (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Farmakokinetiken för ruxolitinibkräm har undersökts hos 429 forskningspersoner med vitiligo i åldern 12 år och äldre (12,6 % var 12‑17 år) med en genomsnittlig engagerad BSA ± STD på 7,31 ± 2,02 % (intervall 3,2‑10,0 %). Deltagarna applicerade cirka 1,58 mg/cm² ruxolitinibkräm (dosintervall från cirka 0,18 gram till 8,4 gram ruxolitinibkräm per applicering) på samma hudområden två gånger dagligen i 24 veckor.

Genomsnittlig lägsta plasmakoncentration ± STD vid steady state var 56,9 ± 62,6 nM med beräknat AUC_0‑12h på 683 ± 751 h*nM, vilket är cirka 25 % av observerat genomsnittligt AUC_0‑12h vid steady state (2 716 h*nM) efter administrering av 15 mg oralt två gånger dagligen hos friska studiedeltagare. Genomsnittlig (geometriskt medelvärde) topikal biotillgänglighet för ruxolitinibkräm hos studiedeltagare med vitiligo i sammanslagna data från de två fas 3‑studierna var 9,72 % (5,78 %).

Distribution

Baserat på en in vitro‑studie binds ruxolitinib till 97 % till humana plasmaproteiner, främst albumin.

Metabolism

Ruxolitinib metaboliseras av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP2C9.

Eliminering

Genomsnittlig halveringstid i elimineringsfasen av oralt administrerat ruxolitinib är cirka 3 timmar. Genomsnittlig skenbar terminal halveringstid för ruxolitinib efter topikal applicering av Opzelura beräknades hos 9 vuxna och ungdomar med atopisk dermatit över ≥ 25 % av kroppsytan och uppgick till cirka 116 timmar, vilket speglar läkemedlets långsamma absorption snarare än elimineringshastigheten.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Beräknad AUC justerad för farmakologisk aktivitet hos ruxolitinib plus metaboliter ökar till omkring det dubbla vid terminal njursjukdom. Som en försiktighetsåtgärd ska Opzelura inte användas av patienter med terminal njursjukdom på grund av avsaknad av säkerhetsdata.

Nedsatt leverfunktion

AUC var högre efter oral administrering av ruxolitinib till patienter med nedsatt leverfunktion men inget tydligt samband kunde ses mellan funktionsnedsättningens svårighetsgrad och ökningen av AUC. Särskilda doseringsanvisningar för patienter med nedsatt leverfunktion behövs inte.

Ruxolitinib har utvärderats i studier av säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionstoxicitet, samt i studier av karcinogenicitet efter oral administrering. Ytterligare studier har utförts efter dermal applicering på minigrisar och möss. Målorgan för ruxolitinibs farmakologiska verkan i studier av upprepad oral dosering var benmärg, perifert blod och lymfatisk vävnad. Hos hundar sågs infektioner som generellt är associerade med immunsuppression. Marginalerna (baserat på obunden AUC) vid nivåer utan negativa effekter i studier av långtidstoxicitet var hos han‑ och honråttor cirka 6 respektive 200 gånger och hos hund 10 gånger den systemiska exponeringen hos patienter med vitiligo som applicerade 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen. Ogynnsam sänkning av blodtrycket samt ökad hjärtfrekvens noterades i en telemetristudie på hund, och en ogynnsam minskning av minutvolymen noterades i en respirationsstudie på råttor. Marginalerna (baserat på obunden C_max) vid nivåer utan negativa effekter i studier på hund och råtta var cirka 300 gånger respektive 100 gånger den systemiska exponeringen hos patienter med vitiligo som applicerade 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen. Inga negativa effekter noterades i en utvärdering av ruxolitinibs neurofarmakologiska effekter på råtta.

I en 3 månader lång studie med upprepad dosering sågs minskat antal lymfocyter hos möss. Marginalerna (baserat på obunden AUC) vid nivåer utan negativa effekter var hos hanmöss cirka 10 gånger och hos honmöss 24 gånger den systemiska exponeringen hos patienter med vitiligo som applicerade 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen. Minskat antal perifera lymfocyter utan negativa effekter noterades också hos minigrisar i en 9 månader lång studie av hudtoxicitet. Marginalerna (baserat på obunden AUC) vid nivåer utan negativa effekter var cirka 3 gånger den systemiska exponeringen hos patienter med vitiligo som applicerade 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen. Denna effekt sågs inte i en 3 månader lång studie av hudtoxicitet hos minigris. Inga tecken på systemisk toxicitet observerades hos Göttingen‑minigrisar efter topikal administrering av 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen i upp till 9 månader.

I en studie på juvenila råttor resulterade oral administrering av ruxolitinib i effekter på tillväxt och skelett. Försämrad skelettutveckling sågs vid doser på ≥ 5 mg/kg/dag när behandlingen startade dag 7 postnatalt (jämförbart med ett nyfött barn) och vid doser på ≥ 15 mg/kg/dag när behandlingen startade dag 14‑21 postnatalt (jämförbart med ett spädbarn, 1‑3 år gammalt). Frakturer och förtida avlivning hos råtta sågs vid doser på ≥ 30 mg/kg/dag när behandlingen startade dag 7 postnatalt. Baserat på obunden AUC var exponeringen vid NOAEL (no observed adverse effect level dvs. nivå utan negativa effekter) hos juvenila råttor som behandlades redan dag 7 postnatalt ungefär 20 gånger högre än hos vuxna patienter med vitiligo, medan minskad skelettillväxt och frakturer förekom vid exponeringar som var 22 respektive 150 gånger högre än hos vuxna patienter med vitiligo. Effekterna var generellt allvarligare hos handjuren och när administreringen påbörjades tidigare under den postnatala perioden. Förutom skelettutvecklingen var ruxolitinibs effekter på juvenila råttor desamma som hos vuxna råttor. Juvenila råttor är känsligare för ruxolitinibs toxiska verkan än vuxna råttor.

I studier av embryofetal utveckling resulterade oral administrering av ruxolitinib till råtta och kanin under dräktigheten i lägre fostervikt och fler postimplantationsförluster vid doser som ledde till toxiska effekter hos moderdjuret. Man fann ingen evidens för teratogena effekter på råtta och kanin. Marginalerna (baserat på obunden AUC) vid nivåer utan utvecklingstoxicitet hos råtta var cirka 25 gånger den systemiska exponeringen hos patienter med vitiligo som applicerade 1,5 % ruxolitinibkräm två gånger dagligen. Inga effekter av oralt ruxolitinib på han‑ eller honråttornas fertilitet observerades. I en studie av pre‑ och postnatal utveckling noterades en något förlängd dräktighetsperiod, färre implantationsställen och färre ungar. Hos ungarna observerades lägre genomsnittlig födelsevikt och en kort period med lägre genomsnittlig viktökning. Hos lakterande råttor utsöndrades ruxolitinib och/eller dess metaboliter i mjölken i en koncentration som var 13 gånger högre än plasmakoncentrationen hos moderdjuret. Ruxolitinib var inte mutagent eller klastogent. Ruxolitinib visade ingen karcinogen potential efter topikal administrering till möss eller efter oral administrering till Sprague‑Dawley‑råttor och Tg.rasH2‑möss.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 gram kräm innehåller 15 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjälpämne(n) med känd effekt

Propylenglykol (E1520), 150 mg/g kräm

Cetylalkohol, 30 mg/g kräm

Stearylalkohol, 17,5 mg/g kräm

Metylparahydroxibensoat (E218), 1 mg/g kräm

Propylparahydroxibensoat, 0,5 mg/g kräm

Butylhydroxitoluen (som antioxidant i paraffin, vitt, mjukt) (E321)

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (som antioxidant i paraffin, vitt, mjukt) (E321)

Cetylalkohol

Dimetikon (E900)

Dinatriumedetat (E385)

Självemulgerande glycerylstearat

Makrogol

Medellångkedjiga triglycerider

Metylparahydroxibensoat (E218)

Paraffin (E905), flytande ljust

Paraffin (E905), vitt, mjukt

Fenoxietanol

Polysorbat 20 (E432)

Propylenglykol (E1520)

Propylparahydroxibensoat

Renat vatten

Stearylalkohol

Xantangummi (E415)

Ej relevant.

Hållbarhet

21 månader

Efter första öppnandet: 6 månader.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 ºC.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Kräm

Vit till benvit kräm.