Amvuttra är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR amyloidos, Skelleftesjukan) hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller stadium 2 (h-ATTR-PN).

Amvuttra är avsett för behandling av vildtyp- eller ärftlig transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med kardiomyopati (ATTR-CM).

Svår överkänslighet (t.ex. anafylaxi) mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska påbörjas under överinseende av läkare som har kunskap om hantering av amyloidos. Behandling ska påbörjas så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet för att förhindra ackumulering av funktionsnedsättningar.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Amvuttra är 25 mg administrerad via subkutan injektion en gång var tredje månad.

Tillskott med ungefär, men inte högre än, 2 500 IE till 3 000 IE vitamin A per dag rekommenderas för patienter som behandlas med Amvuttra (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Beslut att fortsätta behandling av patienter vars sjukdom utvecklas till polyneuropati i stadium 3 ska tas enligt läkarens omdöme baserat på en övergripande risk-nyttabedömning.

Det finns begränsade data för vutrisiran hos patienter med New York Heart Association (NYHA) klass IV och hos patienter som har både NYHA klass III och National Amyloidosis Centre (NAC) stadium III. Om patienter som står på vutrisiran progredierar till dessa stadier tyder dock dessa data på att patienterna kan fortsätta med behandlingen.

Missad dos

Om en dos har missats ska Amvuttra administreras så snart som möjligt. Doseringen ska återupptas var tredje månad från den senast administrerade dosen.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 års ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 1 x övre normalgränsen (upper limit of normal, ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > 1 x ULN eller totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN oavsett ASAT-värden) eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT-värden). Vutrisiran har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion och bör endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig vid lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m²). Vutrisiran har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom och bör endast användas hos sådana patienter om den förväntade kliniska nyttan uppväger den potentiella risken (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Amvuttra för barn eller ungdomar < 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Amvuttra är endast avsett för subkutan användning.

Amvuttra kan administreras av hälso- och sjukvårdspersonal, patienten eller en vårdgivare.

Patienter och vårdgivare kan injicera Amvuttra efter att ha fått vägledning om korrekt teknik för subkutan injektion av hälso- och sjukvårdspersonal.

Detta läkemedel är klart att användas och endast avsett för engångsbruk.

Inspektera lösningen visuellt för partiklar och missfärgning. Använd inte lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar.

Vid förvaring i kylskåp ska kartongen med den förfyllda sprutan få stå i rumstemperatur i cirka 30 minuter så att lösningen blir varm före administrering.

• Den subkutana injektionen ska administreras på ett av följande ställen: buken, lår eller överarmar. Om injektionen ges i överarmen ska injektionen administreras av hälso- och sjukvårdspersonal eller en vårdgivare. Amvuttra ska inte injiceras i ärrvävnad eller områden som är röda, inflammerade eller svullna.

• Om injektionen ges i buken ska området runt naveln undvikas.

Vitamin A-brist

Genom att minska transtyretin-(TTR)-protein i serum leder Amvuttra-behandling till en minskning av vitamin A-(retinol)-nivåer i serum (se avsnitt Farmakodynamik). Vitamin A-nivåer i serum under den nedre normalgränsen ska korrigeras och alla ögonsymtom eller -tecken orsakade av vitamin A-brist bör utvärderas före initiering av behandling med Amvuttra.

Patienter som får Amvuttra bör ta peroralt tillskott på ungefär, men inte högre än 2 500 IE till 3 000 IE vitamin A per dag för att minska den potentiella risken för okulära symtom på grund av vitamin A-brist. Oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som tyder på vitamin A-brist, inklusive försämrat mörkerseende eller nattblindhet, ihållande torra ögon, ögoninflammation, inflammation eller sårbildning på hornhinnan, hornhinneförtjockning eller perforation av hornhinnan.

Under graviditetens första 60 dagar kan både för höga och för låga vitamin A-nivåer vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Därför ska graviditet uteslutas före initiering av Amvuttra och fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt Graviditet). Om en kvinna planerar att bli gravid ska Amvuttra och tillskott av vitamin A sättas ut och vitamin A-nivåerna i serum ska övervakas och ha återgått till det normala innan befruktningsförsök inleds. Vitamin A-nivåerna i serum kan vara reducerade under mer än 12 månader efter den sista dosen Amvuttra.

I händelse av en oplanerad graviditet ska Amvuttra sättas ut (se avsnitt Graviditet). Ingen rekommendation kan ges om huruvida vitamin A-tillskott ska fortsätta intas eller sättas ut under den första trimestern av en oplanerad graviditet. Om vitamin A-tillskott fortsätter ska den dagliga dosen inte överskrida 3 000 IE dagligen på grund av avsaknad av data som stöder högre doser. Därefter ska tillskott av vitamin A på 2 500 IE till 3 000 IE dagligen återupptas under den andra och tredje trimestern om vitamin A-nivåerna i serum ännu inte återgått till de normala, på grund av den ökade risken för vitamin A-brist under den tredje trimestern.

Det är inte känt om vitamin A-tillskott under graviditet är tillräckligt för att förhindra vitamin A-brist, om den gravida kvinnan fortsätter få Amvuttra. En ökning av vitamin A-tillskott till över 3 000 IE dagligen under graviditet korrigerar dock sannolikt inte retinolnivåerna i plasma på grund av Amvuttras verkningsmekanism och kan vara skadligt för modern och fostret.

Natriumhalt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga kliniska interaktionsstudier har gjorts. Vutrisiran förväntas inte orsaka interaktioner eller påverkas av hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer eller modulera aktiviteten hos transportörer. Vutrisiran förväntas därför inte ha några kliniskt signifikanta interaktioner med andra läkemedel.

Fertila kvinnor

Behandling med Amvuttra minskar nivåerna av vitamin A i serum. Både för höga och för låga vitamin A-nivåer kan vara förknippade med en ökad risk för fosterskador. Därför ska graviditet uteslutas före initiering av behandling och fertila kvinnor ska använda ett effektiv preventivmedel. Om en kvinna planerar att bli gravid ska Amvuttra och tillskott av vitamin A sättas ut och vitamin A-nivåerna i serum övervakas och nivåerna ha återgått till det normala innan befruktningsförsök inleds (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vitamin A-nivåerna i serum kan förbli reducerade under mer än 12 månader efter den sista dosen av behandling.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Amvuttra hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av potentiell teratogen risk orsakad av obalanserade vitamin A-nivåer ska Amvuttra inte användas under graviditet. Som försiktighetsåtgärd ska nivåerna av vitamin A (se avsnitt Varningar och försiktighet) och sköldkörtelstimulerande hormon mätas tidigt under graviditeten (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Fostret ska övervakas noga i händelse av oplanerad graviditet, särskilt under första trimestern.

Det är okänt om vutrisiran utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om vutrisiran utsöndras i mjölk från djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Amvuttra efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data från användningen av Amvuttra på fertilitet hos människa. Ingen påverkan på manlig eller kvinnlig fertilitet sågs i djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Amvuttra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Tabellista över biverkningar

Säkerhetsprofilen för Amvuttra karakteriserades baserat på data från kliniska, randomiserade, kontrollerade fas 3-studier. Biverkningar som rapporterades i den poolade datauppsättningen i HELIOS-A och HELIOS‑B-studierna presenteras i tabell 1. Biverkningarna presenteras enligt föredragen terminologi enligt MedDRA och MedDRA-databasen om klassificering av organsystem enligt frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad. Frekvensen för biverkningarna uttrycks enligt följande kategorier:

• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats för Amvuttra

Organsystem	Biverkningar	Frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktion vid injektionsställeta	Vanliga
Undersökningar	Ökning av alanintransaminas (ALAT)	Vanliga
	Ökning av alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga
a Rapporterade symtom inkluderade blåmärken, erytem, smärta, pruritus och värme. Reaktionerna vid injektionsstället var milda, övergående och ledde inte till utsättning av behandling

Beskrivning av utvalda biverkningar

Leverfunktionstester

I studien HELIOS-B hade 97 (30 %) av patienterna som behandlades med Amvuttra och 78 (24 %) av patienterna som behandlades med placebo en lätt ökning av alaninaminotransaminas (ALAT) som var större än ULN och mindre än eller lika med 3 × ULN. Alla patienter som behandlades med Amvuttra och hade lätta ALAT-ökningar var asymtomatiska och hos majoriteten normaliserades ALAT-nivåerna med fortsatt dosering.

Immunogenicitet

I HELIOS-A och HELIOS-B-studierna utvecklade 4 (3,3 %) patienter respektive 1(0,3%) patient som behandlats med Amvuttra antikroppar mot läkemedlet. I båda studierna var antikroppstitrar mot läkemedlet låga och övergående utan bevis på effekt på klinisk effekt, säkerhet eller vutrisirans farmakokinetiska eller farmakodynamiska profiler.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av en överdos rekommenderas det att patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på biverkningar och ges lämplig symtomrelaterad behandling.

Verkningsmekanism

Amvuttra innehåller vutrisiran, en kemiskt stabiliserad dubbelsträngad liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering ribonucleic acid, siRNA) som specifikt målsöker variant- och/eller vildtyp-transtyretin-(TTR)-budbärare-RNA (mRNA) och är kovalent bunden till en ligand som innehåller tre N - acetylgalaktosamin-(GalNAc)-rester för att kunna leverera siRNA till hepatocyter.

Genom en naturlig process som kallas RNA-interferens (RNAi) orsakar vutrisiran katalytisk nedbrytning av TTR-mRNA i levern, vilket leder till en minskning av serumnivåerna av variant- och vildtyp-amyloid-TTR-protein. Därmed minskas ansamlingen av TTR-amyloid i vävnader.

Farmakodynamiska effekter

I HELIOS-A minskade genomsnittligt serum-TTR snabbt så tidigt som dag 22 med en genomsnittlig minskning av TTR vid nära jämviktskoncentration på 73 % vid vecka 6. Med upprepade doser av 25 mg en gång var tredje månad var genomsnittlig minskning av serum-TTR efter 9 och 18 månader behandling 83 % respektive 88 %. Liknande TTR-minskningar observerades oberoende av genotyp (V30M eller icke-V30M), tidigare användning av TTR-stabiliserare, vikt, kön, ålder eller etnicitet.

I HELIOS-B överensstämde profilen för genomsnittlig TTR-minskning i serum den som observerades i HELIOS‑A och var likartad för alla undergrupper som studerades (ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt, status för antikroppar mot läkemedlet, ATTR-sjukdomstyp [vildtyp eller ärftlig], NYHA-klass och användning av tafamidis vid baslinjen).

Serum-TTR är en bärare av retinolbindande protein 4, vilken är den vanligaste bäraren av vitamin A i blodet. I HELIOS-A minskade Amvuttra vitamin A-nivåerna i serum med genomsnittliga minskningar av topp- och dalvärden vid jämviktskoncentration på 70 % respektive 63 % (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). I HELIOS-B var vitamin A-minskningarna i serum konsekventa med de som observerades i HELIOS-A.

I HELIOS-B uppvisade NT-proBNP och troponin I, som är kardiella biomarkörer för hjärtsvikt, relativ stabilitet hos Amvuttra-behandlade patienter gällande medianförändring från baslinjen till och med månad 30 i den totala populationen (NT-proBNP: 9 % ökning; troponin I: 10 % ökning) medan nivåerna hos placebopatienterna försämrades (NT-proBNP: 52 % ökning; troponin I: 22 % ökning). Konsekventa trender observerades i monoterapipopulationen.

I HELIOS-B visade centralbedömda EKG en minskning av vänstra ventrikelväggens tjocklek jämfört med placebo till fördel för Amvuttra (skillnad i genomsnittlig LS: -0,4 mm [95 % KI -0,8; -0,0]) och longitudinell strain (skillnad i genomsnittlig LS: -1,23 % [95 % KI -1,73; -0,73]) i den totala populationen. Resultaten i monoterapipopulationen var konsekventa.

Klinisk effekt och säkerhet

hATTR-amyloidos med polyneuropati

Amvuttras effekt studerades i en global, randomiserad, öppen klinisk studie (HELIOS-A) med vuxna patienter med hATTR-PN. Patienterna randomiserades i förhållandet 3:1 till att få 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutant en gång var tredje månad eller 0,3 mg/kg patisiran (N = 42) intravenöst en gång var tredje vecka. Prövningens behandlingsperiod genomfördes under 18 månader med två analyser, vid månad 9 och vid månad 18. Nittiosju procent (97 %) av patienterna behandlade med Amvuttra fullföljde minst 18 månader av de tilldelade behandlingarna (vutrisiran eller patisiran). Effektbedömningar baserades på en jämförelse av prövningens vutrisiranarm och en extern placebogrupp (placeboarm i fas 3-studien APOLLO) som bestod av en liknande patientpopulation med hATTR-PN. Bedömning av non-inferioritet vad avser minskning av serum-TTR baserades på en jämförelse av vutrisiranarmen och armen med patisiran inom prövningen.

Bland patienterna som fick Amvuttra var medianåldern vid baslinjen 60 år (intervall 34‑80 år), 38 % var ≥ 65 år och 65 % av patienterna var män. Tjugotvå (22) olika TTR-varianter var representerade: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) och andra (18 %). Tjugo procent (20 %) av patienterna hade V30M-genotypen och tidig symtomdebut (< 50 år). Vid baslinjen hade 69 % av patienterna sjukdom i stadium 1 (oförsämrad gångförmåga, lindrig sensorisk, motorisk och autonom neuropati i nedre extremiteter) och 31 % hade sjukdom i stadium 2 (krävde assistans i samband med gång, måttlig nedsättning i de nedre extremiteterna, övre extremiteterna och bål). Det fanns inga patienter med sjukdom i stadium 3. Sextioen procent (61 %) av patienterna hade tidigare behandlats med TTR-tetramerstabiliserare. Enligt New York Heart Associations (NYHA) klassificering av hjärtsvikt hade 9 % av patienterna klass I och 35 % hade klass II. Trettiotre procent (33 %) av patienterna uppfyllde fördefinierade kriterier för kardiologisk påverkan (väggtjocklek i vänsterkammaren vid baslinjen på ≥ 13 mm utan anamnes på hypertoni eller aortaklaffsjukdom).

Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till 18 månader enligt modifierad skala för neuropatisk försämring +7 (modified Neurologic Impairment Score +7, mNIS+7). Detta effektmått är ett sammansatt mått på motorisk, sensorisk och autonom polyneuropati inklusive bedömningar av motorisk styrka, reflexer, kvantitativ sensorisk testning, nervöverledningsstudier och ortostatiskt blodtryck med en poäng som varierar från 0 till 304 poäng där en högre poäng anger förvärrad nedsättning.

Förändringen från baslinjen till månad 18 i totalpoäng för Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) bedömdes som ett sekundärt effektmått. Frågeformuläret Norfolk QoL-DN (patientrapporterat) omfattar områden som relaterar till nervfunktion i små nervfibrer, stora nervfibrer och autonom nervfunktion, symtom på polyneuropati och aktiviteter i dagligt liv med en totalpoäng varierande från -4 till 136, där en högre poäng anger en försämring av livskvalitet.

Andra sekundära effektmått inkluderade gånghastighet (10 m gångtest), näringsstatus (mBMI) och patientrapporterad förmåga att utföra dagliga aktiviteter och socialt deltagande (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).

Behandling med Amvuttra i HELIOS-A-studien visade statistiskt signifikanta förbättringar i alla effektmått (tabell 2 och figur 1) mätt från baslinje till månad 9 och 18, jämfört med den externa placebogruppen i APOLLO-studien (alla p < 0,0001).

Den procentuella minskningen av dalvärdet för TTR räknat som ett genomsnitt över tid till och med månad 18 var -84,7 % för vutrisiran och 80,6 % för patisiran. Till och med månad 18 var den procentuella minskningen av TTR-nivåerna i serum för vutrisirangruppen inte sämre (non-inferior) (enligt fördefinierade kriterier) jämfört med armen med patisiran inom prövningen, med en medianskillnad på 5,3 % (95 % KI 1,2 %, 9,3 %).

Tabell 2: Sammanfattning av kliniska effektresultat från HELIOS-A-studien

Resultatmåtta	Baslinje, genomsnitt (SD)		Förändring från baslinjen, genomsnittlig LS (SEM)		Amvuttra – placebob Behandlings- skillnad, genomsnittlig LS (95 % KI)	p-värde
	Amvuttra N = 122	Placebob N = 77	Amvuttra	Placebob
Månad 9
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0 (-21,8, -12,2)	p < 0,0001
Norfolk QoL-DNc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2 (-21,7, -10,8)	p < 0,0001
10 m gångtest (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13 (0,07, 0,19)	p < 0,0001
Månad 18
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5 (-34,0, -23,1)	p < 0,0001
Norfolk QoL-DNc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21,0 (-27,1, -14,9)	p < 0,0001
10 m gångtest (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24 (0,15, 0,33)	p < 0,0001
mBMIe	1057,5 (233,8)	989,9 (214,2)	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7 (108,4, 172,9)	p < 0,0001
R-ODSf	34,1 (11,0)	29,8 (10,8)	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4 (6,5, 10,4)	p < 0,0001

Förkortningar: KI=konfidensintervall; LS mean=minstakvadratmedelvärde; mBMI=modifierat kroppsmasseindex; mNIS=modifierade neuropati-nedsättningspoäng; QoL-DN=Livskvalitet (Quality of Life) - diabetisk neuropati; SD=standardavvikelse; SEM=standardfel för medelvärdet

^a Alla effektmått månad 9 analyserades med användning av kovariansanalys (ANCOVA) med multipel imputationsmetod (MI) och alla effektmått månad 18 analyserades med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM)

^b Extern placebogrupp från den randomiserade, kontrollerade prövningen APOLLO

^c En lägre siffra innebär mindre nedsättning/färre symtom

^d En högre siffra innebär mindre funktionshinder/mindre nedsättning

^e mBMI: kroppsmasseindex (BMI; kg/m²) multiplicerat med serumalbumin (g/l); en högre siffra innebär bättre näringsstatus.

^f En högre siffra innebär mindre funktionshinder/mindre nedsättning.

Figur 1: Förändring från baslinjen i mNIS+7 (månad 9 och månad 18)

En minskning i mNIS+7 innebär förbättring

Δ visar behandlingsskillnader mellan grupper, visade som skillnaden avseende LS-medelvärde (95 % KI) för AMVUTTRA –externt placebo

Alla effektmått månad 9 analyserades med användning av kovariansanalys (ANCOVA) med multipel imputationsmetod (MI) och alla effektmått månad 18 analyserades med användning av en blandad modell för upprepade mätningar (MMRM)

^a Extern placebogrupp från den randomiserade, kontrollerade studien APOLLO

Patienterna som fått Amvuttra upplevde liknande nytta i förhållande till placebo vad gäller mNIS+7 och Norfolk QoL-DN totalpoäng vid månad 9 och månad 18 över alla undergrupper, inklusive ålder, kön, etnicitet, region, NIS-poäng, V30M-genotypstatus, tidigare användning av TTR-stabiliserare, sjukdomsstadium och patienter med eller utan fördefinierade kriterier för hjärtengagemang.

N-terminal prohormon-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) är en prognostisk biomarkör för hjärtsvikt. NT-proBNP-baslinjevärdena (geometriskt genomsnitt) var 273 ng/l och 531 ng/l hos Amvuttra-behandlade respektive placebobehandlade patienter. Vid månad 18 minskade de geometriska NT-proBNP-nivåerna med 6 % hos Amvuttra-patienter medan de ökade med 96 % hos de placebobehandlade patienterna.

Centralbedömda EKG visade förändringar i vänstra ventrikelväggens tjocklek (genomsnittlig skillnad LS: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) och longitudinell strain (genomsnittlig skillnad LS: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) med Amvuttra-behandling i förhållande till placebo.

wtATTR- eller hATTR-amyloidos med kardiomyopati

Effekten av Amvuttra påvisades i en global, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie (HELIOS-B) hos vuxna patienter med ATTR-CM. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till 25 mg Amvuttra subkutant en gång var tredje månad eller matchande placebo. Vid baslinjen behandlades 40 % av patienterna med tafamidis. Behandlingstilldelningen stratifierades enligt användning av tafamidis vid baslinjen, ATTR-sjukdomstyp (wtATTR- eller hATTR-amyloidos) och enligt sjukdomens svårighetsgrad och patientens ålder vid baslinjen NYHA klass I eller II och ålder < 75 år kontra allt övrigt).

Av de patienter som fick Amvuttra var medianåldern vid baslinjen 77 år (intervall: 45 till 85 år) och 92 % var män. Åttiofem procent (85 %) av patienterna var vita, 7 % var svarta eller afroamerikaner och 6 % var asiater. Åttionio procent (89 %) av patienterna hade wtATTR-amyloidos och 11 % hade hATTR-amyloidos. Enligt NYHA-klassificering av hjärtsvikt, hade 15 % av patienterna klass I, 77 % klass II och 8 % klass III samt ATTR-sjukdom i stadium 1 eller 2 enligt NAC. Patientdemografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var likartade mellan behandlingsgrupperna.

Det primära effektmåttet var det sammansatta utfallet av mortalitet oavsett orsak och återkommande kardiovaskulära händelser (sjukhusinläggningar och besök på grund av akut hjärtsvikt) under den dubbelblinda behandlingsperioden på upp till 36 månader, utvärderat i den totala populationen och i monoterapipopulationen (definierad som patienter som inte fick tafamidis vid baslinjen).

Amvuttra ledde till signifikanta minskningar av risken för mortalitet oavsett orsak och återkommande kardiovaskulära händelser jämfört med placebo i den totala populationen och i monoterapipopulationen på 28,2 % respektive 32,8 % (tabell 3). Cirka 77 % av alla dödsfall i HELIOS-B hade kardiovaskulära orsaker. Frekvensen av både kardiovaskulära dödsfall och icke kardiovaskulära dödsfall var lägre hos patienter som behandlades med Amvuttra jämfört med placebo. Av det totala antalet kardiovaskulära händelser utgjordes 87,9 % av kardiovaskulära sjukhusinläggningar och 12,1 % besök på grund av akut hjärtsvikt. I figur 2 presenteras en Kaplan-Meier-kurva som visar tiden till första kardiovaskulära händelse eller mortalitet oavsett orsak. 

Båda komponenterna i det primära sammansatta effektmåttet bidrog var för sig till behandlingseffekten i den totala populationen och i monoterapipopulationen (tabell 3).

I analysen av det sekundära effektmåttet mortalitet oavsett orsak fram till månad 42, som innefattade den dubbelblinda perioden och överlevnadsdata för alla patienter upp till ytterligare 6 månader, minskade Amvuttra risken för dödsfall med 35,5 % jämfört med placebo i den totala populationen (riskkvot: 0,645; 95 % KI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) och med 34,5 % i monoterapipopulationen (riskkvot: 0,655; 95 % KI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).

Tabell 3: Primärt smmansatt effektmått och dess individuella komponenter i HELIOS-B

Effektmått		Total population		Monoterapipopulation
		Amvuttra (N=326)	Placebo (N = 328)	Amvuttra (N = 196)	Placebo (N = 199)
Primärt sammansatt effektmåtta	Riskkvot (95 % KI)b  p-värdeb	0,718 (0,555; 0,929) 0,0118		0,672 (0,487; 0,929) 0,0162
Komponenter av det primära sammansatta effektmåttet
Mortalitet oavsett orsak	Riskkvot (95 % KI)c	0,694 (0,490; 0,982)		0,705 (0,467; 1,064)
Kardiovaskulära sjukhusinläggningar och besök på grund av akut hjärtsvikt	Relativ frekvenskvot (95 % KI)d	0,733 (0,610; 0,882)		0,676 (0,533; 0,857)
Förkortningar: KI = konfidensintervall Hjärttransplantation och placering av vänsterkammarassist behandlas som dödsfall. Dödsfall efter att studien avbrutits ingår i komponentanalysen av mortalitet oavsett orsak. a Primärt sammansatt effektmått definierat som: sammansatt utfall för mortalitet oavsett orsak och återkommande kardiovaskulära händelser. Den primära analysen inkluderade uppföljning av alla patienter i minst 33 månader (och upp till 36 månader). b Riskkvoten (95 % KI) och p-värdet baseras på en modifierad Andersen-Gill-modell. c Riskkvoten (95 % KI) baseras på Cox proportionella riskmodell. dRelativ frekvenskvot (95 % KI) bygger på en Poisson-regressionsmodell.

Figur 2: Tid till första kardiovaskulära händelse eller mortalitet oavsett orsak (total population)

^{Förkortning: KI = konfidensintervall}

^{Hjärttransplantation och placering av vänsterkammarassist behandlas som dödsfall. Kaplan-Meier-kurvorna är justerade för sjukdomskarakteristika vid baslinjen med hjälp av viktning med omvänd sannolikhet för behandling. Riskkvot och 95 % KI baseras på en Cox proportionell riskmodell och p-värdet baseras på log-rank-test.}

Resultat från undergruppsanalysen för det primära sammansatta effektmåttet var till fördel för Amvuttra för alla fördefinierade undergrupper i den totala populationen och i monoterapipopulationen. I undergruppen med patienter som fick bakgrundsbehandling med tafamidis minskade Amvuttra numeriskt risken för mortalitet oavsett orsak och återkommande kardiovaskulära händelser med 21,5 % jämfört med placebo (riskkvot: 0,785; 95 % KI: 0,511; 1,207) (Figur 3).

Figur 3: Undergruppsanalys av det primära sammansatta effektmåttet (total population)

^{Förkortningar: ATTR = transtyretinamyloidos; KI = konfidensintervall; hATTR = ärftlig transtyretinamyloidos; NT-proBNP = N-terminal prohormon-B-typ natriuretisk peptid; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = vildtyp-transtyretinamyloidos.}

^{Riskkvot och 95 % KI baseras på analyser enligt den modifierade Andersen-Gill-modellen.}

Behandlingseffekterna av Amvuttra på funktionsförmågan, patientrapporterat hälsotillstånd och livskvalitet samt svårighetsgraden av hjärtsviktssymtom bedömdes genom förändringen från baslinjen till månad 30 i 6‑minutersgångtestet (6-MWT), Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, LS = minsta kvadrat; KCCQ-OS består av fyra domäner, inklusive totala symtom (symtomfrekvens och symtombörda), fysisk begränsning, livskvalitet och social begränsning. Poängen för den övergripande sammanfattningen och domänpoängen ligger mellan 0 och 100, där högre poäng står för bättre hälsotillstånd.

En statistiskt signifikant behandlingseffekt till fördel för Amvuttra observerades för 6-MWT-avstånd, KCCQ-OS-poäng och stabil eller förbättrad NYHA-klass i både den totala populationen och monoterapipopulationen (tabell 4), med konsekventa resultat för alla studerade undergrupper. Behandlingseffekten på KCCQ-OS-poäng var konsekvent för alla fyra domänpoängen.

Tabell 4.   Förändring från baslinjen i 6-MWT-avstånd, KCCQ-OS-poäng och NYHA-klass vid månad 30 

	Total population		Monoterapipopulation
	Amvuttra (N = 326)	Placebo (N = 328)	Amvuttra (N = 196)	Placebo (N = 199)
6-MWT (meter)
Genomsnitt vid baslinjen (SD)	372 (104)	377 (96)	363 (103)	373 (98)
Förändring från baslinjen till Månad 30, LS Mean (SE)a	-45 (5)	-72 (5)	-60 (7)	-92 (6)
Behandlingsskillnad mot placebo, genomsnittlig LS (95 % KI) p-värdea,b	26 (13; 40) < 0,0001		32 (14; 50) 0,0005
KCCQ-OS (poäng)
Genomsnitt vid baslinjen (SD)	73 (19)	72 (20)	70 (20)	70 (21)
Förändring från baslinjen till månad 30, LS Mean(SE)a	-10 (1)	-15 (1)	-11 (2)	-19 (2)
Behandlingsskillnad mot placebo, genomsnittlig LS (95 % KI) p-värdea,b	6 (2; 9) 0,0008		9 (4; 13) 0,0003
NYHA-klass
% patienter med stabil eller förbättrad NYHA-klass vid månad 30	68	61	66	56
Skillnad mot placebo, (%) (95 % KI)c p-värdec	9 (1; 16)  0,0217		13 (3; 22)  0,0121
Förkortningar: 6-MWT = 6-minuters gångtest; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS = minsta kvadrat; KI = konfidensintervall; SD = standardavvikelse; SE = standardfel; NYHA = New York Heart Association a För bedömning som saknas på grund av dödsfall (inklusive hjärttransplantation och placering av vänsterkammarassist) och oförmåga att gå till följd av progression av ATTR-sjukdomen (endast tillämpligt för 6-MWT) imputerades data från ett nytt urval av de sämsta 10 procenten av de observerade förändringarna. b Beräknad med MMRM-modellen (blandad modell för upprepade mätningar). c Baserat på Cochran-Mantel-Haenszels metod.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för vutrisiran för alla grupper av den pediatriska populationen för hATTR-amyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

De farmakokinetiska egenskaperna för Amvuttra karakteriserades genom mätning av plasma- och urinkoncentrationer av vutrisiran.

Absorption

Efter subkutan administrering absorberas vutrisiran snabbt med en tid till maximal plasmakoncentration (t_max) på 3,0 (intervall: 2,0 till 6,5) timmar. Vid rekommenderad doseringsregim på 25 mg en gång var tredje månad subkutant var de genomsnittliga (% variationskoefficient [%CV]) toppjämviktskoncentrationen (C_max) och arean under plasmakoncentrations-tidskurvan från 0 till 24 timmar (AUC_0-24) vid jämnviktskoncentration 0,12 μg/ml (64,3 %) respektive 0,80 μg·h/ml (35,0 %). Det förekom ingen ackumulering av vutrisiran i plasma efter upprepad dosering var tredje månad.

Distribution

Vutrisiran är till mer än 80 % bundet till plasmaproteiner över koncentrationsintervallet som observerats hos människor med dosen 25 mg var tredje månad subkutant. Vutrisirans bindning till plasmaproteiner var koncentrationsberoende och minskade med ökande koncentrationer av vutrisiran (från 78 % vid 0,5 µg/ml till 19 % vid 50 µg/ml). Populationsestimatet för den skenbara distributionsvolymen av vutrisiran i det centrala kompartmentet (Vd/F) hos människa var 10,2 l (% relativ standardavvikelse (RSA) = 5,71 %). Vutrisiran distribueras primärt till levern efter subkutan dosering.

Metabolism

Vutrisiran metaboliseras av endo- och exonukleaser till korta nukleotidfragment av varierande storlekar i levern. Det fanns inga viktiga cirkulerande metaboliter hos människa. In vitro-studier tyder på att vutrisiran inte metaboliseras av CYP450-enzymer.

Eliminering

Efter en subkutan engångsdos på 25 mg var genomsnittligt skenbart plasmaclearance 21,4 (intervall: 19,8; 30,0) l/h. Medianvärdet för vutrisirans terminala elimineringshalveringstid (t_1/2) var 5,23 (intervall: 2,24; 6,36) timmar. Efter en subkutan engångsdos på 5 till 300 mg låg den genomsnittliga fraktionen av oförändrad aktiv substanseliminerat via urin mellan 15,4 och 25,4 % och genomsnittligt njurclearance låg mellan 4,45 och 5,74 l/h för vutrisiran.

Linjäritet/icke-linjäritet

Efter enstaka subkutana doser över dosintervallet 5 till 300 mg visades vutrisiran C_max vara dosproportionellt medan ytan under koncentrations-tidskurvan från dosering till oändligheten (AUC_inf) och ytan under koncentrations-tidskurvan från dosering till den sista mätbara koncentrationen (AUC_last) var lite mer än dosproportionella.

Farmakokinetiskt(a)/farmakodynamiskt(a) förhållande(n)

Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser hos friska försökspersoner och patienter med hATTR-amyloidos (n = 202) visade ett dosberoende förhållande mellan förutsedda vutrisirankoncentrationer i levern och minskningar av serum-TTR. De enligt modellen predikterade, genomsnittliga steady-state topp-, dal- och genomsnittliga TTR-minskningarna var 88 %, 86 %, respektive 87 %, och bekräftade minimal topp-till-dal-variabilitet över det 3-månaders doseringsintervallet. Kovariatanalys visade liknande TTR-minskning hos patienter med lindrigt-till-måttligt nedsatt njurfunktion eller lindrigt nedsatt leverfunktion såväl som för kön, etnicitet, tidigare användning av TTR-stabilisatorer, genotyp (V30M eller icke-V30M), ålder och vikt.

Särskilda populationer

Kön och etnicitet

Kliniska studier identifierade inte några signifikanta skillnader för farmakokinetiska parametrar vid jämviktskoncentration eller TTR-minskning beroende på kön eller etnicitet.

Äldre patienter

I HELIOS-A-studien var 46 (38 %) patienter som behandlades med vutrisiran i åldern ≥ 65 år och av dessa var 7 (5,7 %) patienter i åldern ≥ 75 år. I HELIOS-B-studien var 299 (91,7 %) patienter som behandlades med vutrisiran ≥ 65 år, med en medianålder på 77,0 år och av dessa var 203 (62,3 %) ≥ 75 år. Det fanns inte några signifikanta skillnader för farmakokinetiska parametrar vid jämviktskoncentration eller TTR-minskning.

Nedsatt leverfunktion

Kliniska studier påvisade ingen påverkan vid lindrigt (totalt bilirubin ≤ 1 x ULN och ASAT > 1 x ULN eller totalt bilirubin > 1,0 till 1,5 x ULN oavsett ASAT-värde) eller måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till 3 × ULN oavsett ASAT-värde) nedsatt leverfunktion vid exponering för vutrisiran eller TTR-minskning jämfört med patienter med normal leverfunktion. Vutrisiran har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier påvisade ingen påverkan vid lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 90 ml/min/1,73 m²) vid exponering för vutrisiran eller TTR-minskning jämfört med patienter med normal njurfunktion. Vutrisiran har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.

Allmän toxikologi

Upprepad subkutan administrering en gång månatligen av vutrisiran med ≥ 30 mg/kg till apa gav de förväntade bestående minskningarna av cirkulerande TTR (upp till 99 %) och vitamin A (upp till 89 %) utan några uppenbara toxikologiska fynd.

Efter upprepad dosering en gång per månad under upp till 6 månader hos råttor och 9 månader hos apor återspeglade de milda och konsekventa icke-negativa histologiska förändringarna i levern (hepatocyter, Kupffer-celler), njurarna (njurtubuli), lymfknutar och injektionsställen (makrofager) den huvudsakliga distributionen och ackumuleringen av vutrisiran. Inga toxiciteter identifierades emellertid vid mer än 1 000 och 3 000 gånger högre plasma-AUC vid normaliserad till kvartalsvis dosering och jämfört med den förväntade exponeringen vid maximal rekommenderad dos till människa.

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Vutrisiran visade inte någon gentoxisk potential in vitro och in vivo. Vutrisiran var inte karcinogent hos råttor och hanmöss. Hos honmöss som fick 3, 9 eller 18 mg/kg vutrisiran en gång i månaden observerades en statistiskt signifikant dosberoende trend för kombinerade hepatocellulära adenom och carcinom med okänd relevans för människa. Den karcinogena potentialen för vutrisiran anses vara låg om alla toxicitetstata beaktas.

Reproduktionstoxikologisk effekt

Vutrisiran är inte farmakologiskt aktivt hos råttor och kaniner vilket begränsar förutsägbarheten av dessa undersökningar. En engångsdos av en råttspecifik ortolog till vutrisiran inverkade inte på fertilitet och tidig embryoutveckling i en kombinerad studie hos råttor.

Subkutana administreringar varje vecka påverkade inte fertilitet och tidig embryonal utveckling vid mer än 300 gånger den normaliserade maximala rekommenderade dosen för människa (MRHD). I en embryo-fosterstudie med daglig subkutan administrering av vutrisiran till dräktiga råttor observerades negativa effekter på moderdjurets kroppsvikt, matintag, ökad förtida förlossning och postimplantationsförlust med en högsta dos vid vilken inga toxiska effekter har iakttagits (NOAEL) för moderdjuret på 10 mg/kg/dag som var mer än 300 gånger den normaliserade maximala rekommenderade dosen för människa på 0,005 mg/kg/dag. Baserat på en ogynnsam minskning av fosterkroppsvikt och ökade skelettvariationer vid ≥ 10 mg/kg/dag var foster-NOAEL av vutrisiran 3 mg/kg, vilket är 97 gånger den normaliserade maximala rekommenderade dosen för människa.

I en embryo-fosterutvecklingsstudie på dräktiga kaniner observerades inga biverkningar för den embryo-fosterutvecklingen vid ≤ 30 mg/kg/dag vutrisiran, vilket är mer än 1 900 gånger den normaliserade maximala rekommenderade dosen för människa.

I en prenatal-postnatal utvecklingsstudie hade subkutan administrering av vutrisiran var sjätte dag ingen effekt på avkommans tillväxt och utveckling med ett NOAEL på 20 mg/kg, vilket var mer än 90 gånger den normaliserade maximala rekommenderade dosen för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En förfylld spruta innehåller vutrisirannatrium motsvarande 25 mg vutrisiran i 0,5 ml lösning.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatdihydrat

Dinatriumfosfatdihydrat

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Fosforsyra (för pH-justering).

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Klar, färglös till gul lösning (pH cirka 7; osmolalitet 210 till 390 mOsm/kg).