Padcev, Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 20 mg

Padcev i kombination med pembrolizumab är avsett för första linjens behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad urotelial cancer som är lämpliga för platinainnehållande kemoterapi.

Padcev som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som tidigare har fått platinainnehållande kemoterapi och en hämmare av programmerad celldödsreceptor 1 eller programmerad celldödsligand 1 (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Padcev ska initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar. Säkerställ god venaccess innan behandlingen påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Den rekommenderade dosen av enfortumab vedotin som monoterapi är 1,25 mg/kg (upp till högst 125 mg för patienter ≥ 100 kg) administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1, 8 och 15 i en 28-dagarscykel fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Den rekommenderade dosen av enfortumab vedotin som ges i kombination med pembrolizumab är 1,25 mg/kg (upp till högst 125 mg för patienter ≥ 100 kg) administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1 och 8 i en 3‑veckorscykel (21 dagar) fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Den rekommenderade dosen av pembrolizumab är antingen 200 mg var tredje vecka eller 400 mg var sjätte vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter. Pembrolizumab ska administreras efter enfortumab vedotin om de ges på samma dag. Se produktresumén för pembrolizumab för ytterligare information om dosering av pembrolizumab.

Dosjusteringar

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt [kreatininclearance (CrCL) > 60‑90 ml/min], måttligt (CrCL 30‑60 ml/min) eller svårt (CrCL 15–<30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Enfortumab vedotin har inte utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCL < 15 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion [totalt bilirubin på 1 till 1,5 × övre gränsen för normalvärdet (ULN) oavsett ASAT-värde, eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN]. Enfortumab vedotin har endast utvärderats hos ett begränsat antal patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion förväntas öka den systemiska exponeringen för MMAE (det cytotoxiska läkemedlet), patienter ska därför övervakas noga med avseende på eventuella biverkningar. På grund av begränsad mängd data för patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion kan inga specifika doseringsrekommendationer ges (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av enfortumab vedotin för en pediatrisk population för indikationen lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer.

Administreringssätt

Padcev är avsett för intravenös användning. Den rekommenderade dosen måste administreras som intravenös infusion under 30 minuter. Enfortumab vedotin får inte administreras som intravenös push- eller bolusinjektion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Hudreaktioner

Hudreaktioner förekommer vid behandling med enfortumab vedotin eftersom enfortumab vedotin binder till nektin-4 som uttrycks i huden. Feber eller influensaliknande symtom kan vara det första tecknet på en svår hudreaktion, och patienten ska observeras om detta inträffar.

Lindriga till måttliga hudreaktioner, främst makulopapulösa utslag, har rapporterats med enfortumab vedotin. Incidensen för hudreaktioner var högre när enfortumab vedotin gavs i kombination med pembrolizumab jämfört med enfortumab vedotin som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Allvarliga hudbiverkningar, inklusive SJS och TEN, med dödlig utgång har också förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin, främst under den första behandlingscykeln.

Patienter ska övervakas med avseende på hudreaktioner från och med att den första cykeln inleds och under hela behandlingen. Lämplig behandling, till exempel med kortikosteroider topikalt och antihistaminer kan övervägas vid lindriga till måttliga hudreaktioner. Vid misstänkt SJS eller TEN eller vid uppkomst av bullösa lesioner, gör omedelbart uppehåll i behandlingen och remittera till specialist. Histologisk bekräftelse inklusive övervägande av multipla biopsier är kritiskt för tidig identifiering eftersom diagnos och intervention kan förbättra prognosen. Sätt ut Padcev permanent vid bekräftad SJS eller TEN, hudreaktioner av grad 4 eller återkommande hudreaktioner av grad 3. Vid förvärrade hudreaktioner av grad 2, grad 2 med feber eller hudreaktioner av grad 3 ska ett uppehåll i behandlingen göras till grad ≤ 1 och remiss till specialist bör övervägas. Behandlingen ska återupptas vid samma dosnivå, alternativt ska dosminskning med en dosnivå övervägas (se avsnitt Dosering).

Pneumonit/ILD

Allvarlig, livshotande eller dödlig pneumonit/ILD har förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin. Incidensen för pneumonit/ILD, inklusive allvarliga händelser, var högre när enfortumab vedotin gavs i kombination med pembrolizumab jämfört med enfortumab vedotin som monoterapi (se avsnitt Biverkningar).

Övervaka patienter för tecken och symtom som kännetecknar pneumonit/ILD så som hypoxi, hosta, dyspné eller interstitiella infiltrat vid radiologiska undersökningar. Kortikosteroider ska administreras vid händelser av grad ≥ 2 (till exempel med en initial dos prednison om 1-2 mg/kg/dag eller motsvarande, med efterföljande dosnedtrappning). Gör uppehåll i behandlingen med Padcev vid pneumonit/ILD av grad 2 och överväg dosminskning. Sätt ut Padcev permanent vid pneumonit/ILD av grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och diabetesketoacidos (DKA), inklusive dödsfall, har förekommit hos patienter med och utan tidigare diabetes mellitus, som behandlats med enfortumab vedotin (se avsnitt Biverkningar). Hyperglykemi förekom oftare hos patienter med tidigare hyperglykemi eller högt BMI (≥ 30 kg/m²). Patienter med HbA1c ≥ 8 % vid baseline exkluderades från kliniska studier. Blodglukosnivåerna ska övervakas före dosering och regelbundet under behandlingens gång när kliniskt indicerat hos patienter som har eller löper risk att utveckla diabetes mellitus eller hyperglykemi. Om blodglukosnivån är förhöjd > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) ska ett uppehåll i behandlingen med Padcev göras tills blodglukosnivån är ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl). Behandla på lämpligt sätt (se avsnitt Dosering).

Allvarliga infektioner

Allvarliga infektioner såsom sepsis eller pneumoni (inklusive dödlig utgång) har rapporterats hos patienter som behandlas med Padcev. Patienter ska noggrant övervakas under behandlingen med avseende på uppkomst av möjliga allvarliga infektioner.

Perifer neuropati

Perifer neuropati, främst perifer sensorisk neuropati, har förekommit vid behandling med enfortumab vedotin, inklusive grad ≥ 3-reaktioner (se avsnitt Biverkningar). Patienter med tidigare perifer neuropati grad ≥ 2 exkluderades från kliniska studier. Patienter ska övervakas med avseende på symtom på nyuppkommen eller förvärrad perifer neuropati eftersom en fördröjning, dosminskning eller utsättning av enfortumab vedotin kan behövas för dessa patienter (se tabell 1). Padcev ska sättas ut permanent vid perifer neuropati grad ≥ 3 (se avsnitt Dosering).

Ögonsjukdomar

Ögonsjukdomar, främst torra ögon, har förekommit hos patienter som behandlats med enfortumab vedotin (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas med avseende på ögonsjukdomar. Överväg tårersättning som profylax för torra ögon och remiss för oftalmologisk bedömning om ögonsymtomen kvarstår eller förvärras.

Extravasering vid infusionsstället

Skador på hud och mjukdelar har observerats efter administrering av enfortumab vedotin när extravasering inträffat (se avsnitt Biverkningar). Säkerställ god venaccess innan administreringen av Padcev påbörjas och var uppmärksam på eventuell extravasering vid infusionsstället under administreringen. Om extravasering inträffar ska infusionen avbrytas och eventuella biverkningar övervakas.

Embryonal-fetal toxicitet och preventivmedel

Gravida kvinnor ska informeras om eventuella risker för fostret (se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter). Fertila kvinnor ska rekommenderas att ta ett graviditetstest inom 7 dagar innan behandling med enfortumab vedotin påbörjas samt att använda preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader efter att behandlingen avslutats. Män som behandlas med enfortumab vedotin ska rekommenderas att inte bli fäder under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen av Padcev.

Informationspaketet till patienten

Förskrivaren måste diskutera riskerna med Padcev-behandling, inklusive kombinationsbehandling med pembrolizumab, med patienten. Bipacksedeln och patientkortet ska ges till patienten vid varje förskrivning.

Formella läkemedelsinteraktionsstudier med enfortumab vedotin har inte utförts. Samtidig administrering av enfortumab vedotin och CYP3A4 (substrat)-metaboliserade läkemedel medför ingen kliniskt relevant risk för inducering av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt Farmakokinetik).

Effekter av andra läkemedel på enfortumab vedotin

CYP3A4-hämmare, -substrat eller -inducerare

Baserat på fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modellering förutsägs samtidig användning av enfortumab vedotin och ketokonazol (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A-hämmare) öka C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering i mindre utsträckning, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare. Patienter som samtidigt får starka CYP3A4-hämmare (t.ex. boceprevir, klaritromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) ska övervakas mer noggrant beträffande tecken på toxicitet.

Okonjugerat MMAE förutsägs inte förändra AUC för samtidiga läkemedel som är CYP3A4-substrat (t.ex. midazolam).

Starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört [Hypericum perforatum]) kan minska exponeringen för okonjugerat MMAE med måttlig effekt (se avsnitt Farmakokinetik).

Graviditetstest rekommenderas för fertila kvinnor inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda preventivmedel under behandlingen och i minst 6 månader efter att behandlingen avslutats. Män som behandlas med enfortumab vedotin ska rekommenderas att inte bli fäder under behandlingen och i minst 4 månader efter den sista dosen Padcev.

Baserat på djurstudier kan Padcev orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor. Studier av embryo- och fosterutveckling hos honråttor har visat att intravenös administrering av enfortumab vedotin resulterade i ett lägre antal livsdugliga foster, mindre kullar och ökat antal tidig resorption (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Padcev rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder ett effektivt preventivmedel

Det är okänt om enfortumab vedotin utsöndras i bröstmjölk. En risk för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Padcev och i minst 6 månader efter den sista dosen.

Hos råttor resulterade administrering av upprepade doser av enfortumab vedotin i testikulär toxicitet och kan förändra fertiliteten hos män. MMAE har visats ha aneugena egenskaper (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Män som behandlas med detta läkemedel ska därför rekommenderas att frysa in spermaprover för förvaring före behandlingen. Det finns inga data om effekten av Padcev på fertiliteten hos människa.

Padcev har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enfortumab vedotin som monoterapi

Säkerheten för enfortumab vedotin som monoterapi utvärderades hos 793 patienter som fick minst en dos enfortumab vedotin på 1,25 mg/kg i två fas 1-studier (EV-101 och EV-102), tre fas 2-studier (EV‑103, EV-201 och EV-203) och en fas 3-studie (EV-301) (se tabell 3). Patienterna exponerades för enfortumab vedotin under en mediantid på 4,7 månader (intervall: 0,3 till 55,7 månader).

De vanligaste biverkningarna av enfortumab vedotin var alopeci (47,7 %), minskad aptit (47,2 %), trötthet (46,8 %), diarré (39,1 %), perifer sensorisk neuropati (38,5 %), illamående (37,8 %), klåda (33,4 %), dysgeusi (30,4 %), anemi (29,1 %), viktminskning (25,2 %), makulopapulösa utslag (23,6 %), torr hud (21,8 %), kräkningar (18,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (17 %), hyperglykemi (14,9 %), torra ögon (12,7 %), förhöjt alaninaminotransferas (12,7 %) och utslag (11,6 %).

De vanligaste svåra biverkningarna (≥ 2 %) var diarré (2,1 %) och hyperglykemi (2,1 %). Tjugoen procent av patienterna avbröt behandlingen med enfortumab vedotin permanent på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkningen (≥ 2 %) som ledde till permanent utsättning var perifer sensorisk neuropati (4,8 %). Biverkningar som ledde till dosuppehåll förekom hos 62 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosuppehåll var perifer sensorisk neuropati (14,8 %), trötthet (7,4 %), makulopapulösa utslag (4 %), förhöjt aspartataminotransferas (3,4 %), förhöjt alaninaminotransferas (3,2 %), anemi (3,2 %), hyperglykemi (3,2 %), minskat neutrofilantal (3 %), diarré (2,8 %), utslag (2,4 %) och perifer motorisk neuropati (2,1 %). Hos 38 % av patienterna krävdes en dosminskning på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till en dosminskning var perifer sensorisk neuropati (10,3 %), trötthet (5,3 %), makulopapulösa utslag (4,2 %) och minskad aptit (2,1 %).

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab

När enfortumab vedotin administreras i kombination med pembrolizumab, se produktresumén för pembrolizumab innan behandlingen sätts in.

Säkerheten för enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab utvärderades hos 564 patienter som fick minst en dos enfortumab vedotin på 1,25 mg/kg i kombination med pembrolizumab i en fas 2-studie (EV-103) och en fas 3-studie (EV-302) (se tabell 3). Patienterna exponerades för enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab under en mediantid på 9,4 månader (intervall: 0,3 till 34,4 månader).

De vanligaste biverkningarna av enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab var perifer sensorisk neuropati (53,4 %), pruritus (41,1 %), trötthet (40,4 %), diarré (39,2 %), alopeci (38,5 %), makulopapulösa utslag (36 %), viktminskning (36 %), minskad aptit (33,9 %), illamående (28,4 %), anemi (25,7 %), dysgeusi (24,3 %), torr hud (18,1 %), förhöjt alaninaminotransferas (16,8 %), hyperglykemi (16,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (15,4 %), torra ögon (14,4 %), kräkningar (13,3 %), makulösa utslag (11,3 %), hypotyreos (10,5 %) och neutropeni (10,1 %).

De vanligaste svåra biverkningarna (≥ 2 %) var diarré (3 %) och pneumonit (2,3 %). Trettiosex procent av patienterna avbröt behandlingen med enfortumab vedotin permanent på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till  utsättning var perifer sensorisk neuropati (12,2 %) och makulopapulösa utslag (2 %).

Biverkningar som ledde till dosuppehåll av enfortumab vedotin förekom hos 72 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosuppehåll var perifer sensorisk neuropati (17 %), makulopapulösa utslag (6,9 %), diarré (4,8 %), trötthet (3,7 %), pneumonit (3,7 %), hyperglykemi (3,4 %), neutropeni (3,2 %), förhöjt alaninaminotransferas (3 %), pruritus (2,3 %) och anemi (2 %).

Biverkningar som ledde till dosminskning av enfortumab vedotin förekom hos 42,4 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna (≥ 2 %) som ledde till dosminskning var perifer sensorisk neuropati (9,9 %), makulopapulösa utslag (6,4 %), trötthet (3,2 %), diarré (2,3 %) och neutropeni (2,1 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar som observerades under kliniska studier av enfortumab vedotin som monoterapi eller i kombination med pembrolizumab, eller som har rapporterats vid användning av enfortumab vedotin efter marknadsintroduktionen, anges i detta avsnitt efter frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i minskande allvarlighetsgrad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunogenicitet

Totalt testades 697 patienter för immunogenicitet mot enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som monoterapi; 16 patienter bekräftades vara positiva för anti-läkemedelsantikroppar (ADA) vid baseline, och hos patienter som var negativa vid baseline (n = 681) var totalt 24 (3,5 %) positiva efter baseline.

Totalt testades 490 patienter för immunogenicitet mot enfortumab vedotin efter att ha fått enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab; 24 patienter bekräftades vara positiva för ADA vid baseline, och hos patienter som var negativa vid baseline (n = 466) var totalt 14 (3 %) positiva efter baseline. Incidensen av behandlingsrelaterad utveckling av antikroppar mot enfortumab vedotin var konsekvent vid utvärdering efter administrering av enfortumab vedotin som monoterapi och i kombination med pembrolizumab.

På grund av det begränsade antalet patienter med antikroppar mot Padcev går det inte att dra några slutsatser kring en potentiell effekt av immunogeniciteten med avseende på effekt, säkerhet eller farmakokinetik.

Hudreaktioner

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom hudreaktioner hos 57 % (452) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Svåra (grad 3 eller 4) hudreaktioner förekom hos 14 % (108) av patienterna och en majoritet av dessa reaktioner utgjordes av makulopapulösa utslag, stomatit, erytematösa utslag, utslag eller läkemedelsutslag. Mediantiden till debut av svåra hudreaktioner var 0,7 månader (intervall: 0,1 till 8,2 månader). Allvarliga hudreaktioner förekom hos 4,3 % (34) av patienterna. Av de patienter som fick hudreaktioner och det fanns data gällande återhämtning (n = 366) upplevde 61 % fullständig återhämtning, 24 % partiell förbättring och 15 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 39 % av patienterna som hade kvarvarande hudreaktioner vid den sista bedömningen hade 38 % händelser av grad ≥ 2.

I kliniska studier med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab förekom hudreaktioner hos 70 % (392) av de 564 patienterna och en majoritet av dessa reaktioner utgjordes av makulopapulösa utslag, makulösa utslag och papulösa utslag. Svåra (grad 3 eller 4) hudreaktioner förekom hos 17 % (97) av patienterna (grad 3: 16 %, grad 4: 1 %). Mediantiden till debut av svåra hudreaktioner var 1,7 månader (intervall: 0,1 till 17,2 månader). Av de patienter som fick hudreaktioner och det fanns data gällande återhämtning (n = 391) upplevde 59 % fullständig återhämtning, 30 % partiell förbättring och 10 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 41 % av patienterna som hade kvarvarande hudreaktioner vid den sista bedömningen hade 27 % händelser av grad ≥ 2.

Pneumonit/ILD

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom pneumonit/ILD hos 26 (3,3 %) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Mindre än 1 % av patienterna upplevde allvarlig (grad 3 eller 4) pneumonit/ILD (grad 3: 0,5 %, grad 4: 0,3 %). Pneumonit/ILD resulterade i att behandlingen med enfortumab vedotin avslutades hos 0,5 % av patienterna. Inga patienter avled på grund av pneumonit/ILD. Mediantiden till debut av pneumonit/ILD, oavsett grad, var 2,7 månader (intervall: 0,6 till 6,0 månader) och medianduration för pneumonit/ILD var 1,6 månader (intervall: 0,1 till 43,0 månader). Av de 26 patienter som upplevde pneumonit/ILD hade 8 (30,8 %) tillbakagång av symtom. 

I kliniska studier med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab förekom pneumonit/ILD hos 58 (10,3 %) av de 564 patienterna. Allvarlig (grad 3 eller 4) pneumonit/ILD förekom hos 20 patienter (grad 3: 3,0 %, grad 4: 0,5 %). Pneumonit/ILD ledde till utsättning av enfortumab vedotin hos 2,1 % av patienterna. Två patienter avled av pneumonit/ILD. Mediantiden till debut av pneumonit/ILD oavsett grad var 4 månader (intervall: 0,3 till 26,2 månader).

Hyperglykemi

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi förekom hyperglykemi (blodglukos > 13,9 mmol/l) hos 17 % (133) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Allvarliga händelser med hyperglykemi inträffade hos 2,5 % av patienterna. Sju procent av patienterna utvecklade allvarlig hyperglykemi (grad 3 eller 4) och 0,3 % av patienterna avled, varav en av hyperglykemi och en av diabetesketoacidos. Incidensen för hyperglykemi grad 3–4 ökade konsekvent hos patienter med högre BMI och hos patienter med högre hemoglobin A1C (HbA1c) vid baseline. Mediantiden till debut av hyperglykemi var 0,5 månader (intervall: 0 till 20,3).

Av de patienter som fick hyperglykemi och det fanns data gällande återhämtning (n = 106) upplevde 66 % fullständig återhämtning, 19 % partiell förbättring och 15 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 34 % av patienterna som hade kvarvarande hyperglykemi vid den sista bedömningen hade 64 % händelser av grad ≥ 2.

Perifer neuropati

I kliniska studier av enfortumab vedotin som monoterapi förekom perifer neuropati hos 53 % (422) av de 793 patienter som behandlades med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Fem procent av patienterna fick allvarlig perifer neuropati (grad 3 eller 4) vilket inkluderade sensoriska och motoriska händelser. Mediantiden till debut av perifer neuropati av grad ≥ 2 var 5 månader (intervall: 0,1 till 20,2). Av de patienter som fick neuropati och det fanns data gällande återhämtning (n = 340) upplevde 14 % fullständig återhämtning, 46 % partiell förbättring och 41 % ingen förbättring vid den sista bedömningen. Av de 86 % av patienterna som hade kvarvarande neuropati vid den sista bedömningen hade 51 % händelser av grad ≥ 2.

Ögonsjukdomar

I kliniska studier med enfortumab vedotin som monoterapi upplevde 30 % av patienterna torra ögon under behandling med enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Uppehåll i behandlingen gjordes hos 1,5 % av patienterna och hos 0,1 % av patienterna sattes behandlingen ut permanent på grund av torra ögon. Allvarliga (grad 3) torra ögon förekom endast hos 3 patienter (0,4 %). Mediantiden till debut av torra ögon var 1,7 månader (intervall: 0 till 30,6 månader).

Särskilda populationer

Äldre

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab har studerats hos 173 patienter < 65 år och 391 patienter ≥ 65 år. Generellt var biverkningarnas frekvens högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med < 65 år, i synnerhet vid allvarliga biverkningar (56,3 % respektive 35,3 %) och händelser av grad 3 eller högre (80,3 % respektive 64,2 %), i likhet med vad som har observerats för det kemoterapeutiska komparatorläkemedlet.

Det finns inget känt motgift vid överdosering av enfortumab vedotin. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant med avseende på biverkningar och stödjande behandling ska administreras vid behov med hänsyn tagen till halveringstiden på 3,6 dagar (antikroppskonjugat) och 2,6 dagar (MMAE).

Verkningsmekanism

Enfortumab vedotin är ett antikroppskonjugat som riktar in sig på nektin-4, ett adhesionsprotein som finns på ytan av de uroteliala cancercellerna. Det består av en helt human IgG1-kappa-antikropp som konjugerats med det mikrotubuli-störande ämnet MMAE via en proteasklyvbar maleimidokaproyl-valin-citrullin-länk. Icke-kliniska studier tyder på att anticancereffekten av enfortumab vedotin beror på bindningen av antikroppskonjugatet till nektin-4-uttryckande celler, följt av internalisering av antikroppskonjugat-nektin-4-komplexet och frisättning av MMAE via proteolytisk klyvning. Frisättningen av MMAE stör nätverket av mikrotubuli i cellen, vilket får till följd att cellcykeln stoppas, apoptos och immunogen celldöd induceras. MMAE som frisätts från celler som enfortumab vedotin riktat in sig på kan sprida sig till närliggande nektin-4-låguttryckande celler, vilket leder till cytotoxisk celldöd. Kombinationen av enfortumab vedotin och PD-1-hämmare resulterar i ökad antitumöreffekt. Detta överensstämmer med de kompletterande mekanismerna för MMAE-inducerad cellcytotoxicitet och inducering av immunogen celldöd, samt uppregleringen av immunfunktionen genom PD-1-hämning.

Hjärtats elektrofysiologi

Vid den rekommenderade dosen på 1,25 mg/kg förlängde inte enfortumab vedotin det genomsnittliga QTc-intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning baserat på EKG-data från en studie med patienter med avancerad urotelial cancer.

Klinisk effekt och säkerhet

Enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab

Tidigare obehandlad lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Effekten av Padcev i kombination med pembrolizumab utvärderades i studie EV-302 (KEYNOTE-A39), en öppen, randomiserad fas 3-multicenterstudie som inkluderade 886 patienter med icke-resektabel eller metastaserad urotelial cancer som inte hade fått någon tidigare systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter som fick neoadjuvant kemoterapi eller patienter som fick adjuvant kemoterapi efter cystektomi inkluderades i studien om det återkommande tillfället var > 12 månader efter slutförd behandling. Patienterna betraktades som olämpliga för cisplatinbehandling om de uppfyllde minst ett av följande kriterier: glomerulär filtrationshastighet (GFR) mellan 30 och 59 ml/min, performance status enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, hörselnedsättning grad ≥ 2 eller hjärtsvikt klass III enligt New York Heart Association (NYHA).

Patienterna randomiserades 1:1 till att få antingen enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab (arm A) eller gemcitabin och platinabaserad kemoterapi (cisplatin eller karboplatin) (arm B). Patienter i arm A fick enfortumab vedotin 1,25 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel följt av pembrolizumab 200 mg på dag 1 i en 21-dagarscykel ungefär 30 minuter efter enfortumab vedotin. Patienter i arm B fick gemcitabin 1000 mg/m² administrerat på dag 1 och 8 i en 21-dagarscykel med cisplatin 70 mg/m² eller karboplatin (AUC = 4,5 eller 5 mg/ml/min enligt lokala riktlinjer) administrerat på dag 1 i en 21-dagarscykel. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller slutförande av det högsta antalet behandlingscykler (6 cykler med kemoterapi, 35 cykler med pembrolizumab, ingen angiven gräns för enfortumab vedotin).

Patienter som randomiserades till armen som fick gemcitabin och platinabaserad kemoterapi tilläts få underhållsbehandling med immunterapiläkemedel (t.ex. avelumab). Randomiseringen stratifierades efter lämplighet för cisplatinbehandling (lämplig jämfört med olämplig), PD‑L1-uttryck (CPS ≥ 10 jämfört med CPS < 10) och förekomst av levermetastaser (förekomst jämfört med frånvaro). PD‑L1-uttrycket baserades på pharmDx-kitet PD-L1 IHC 22C3.

Patienter exkluderades från studien om de hade aktiva metastaser i CNS, pågående sensorisk eller motorisk neuropati grad ≥2, okontrollerad diabetes vilken definierades som hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med relaterade diabetessymtom, autoimmun sjukdom eller ett medicinskt tillstånd som krävde immunsuppression, pneumonit eller andra former av interstitiell lungsjukdom.

Medianåldern var 69 år (intervall: 22 till 91), 77 % var män och de flesta var vita (67 %) eller asiater (22 %). Patienterna hade performance status enligt ECOG på 0 (49 %), 1 (47 %) eller 2 (3 %) vid baseline. Fyrtiosju procent av patienterna hade dokumenterat HbA1c på < 5,7 % vid baseline. Vid baseline hade 95 % av patienterna metastaserad urotelial cancer och 5 % av patienterna hade icke-resektabel urotelial cancer. Sjuttiotvå procent av patienterna hade viscerala metastaser vid baseline, inklusive 22 % med levermetastaser. Åttiofem procent av patienterna hade histologi med urotelialt karcinom (UC), 6 % hade skivepitelsdifferentiering blandat med UC och 2 % hade andra histologiska varianter blandat med UC. Fyrtiosex procent av patienterna var olämpliga för cisplatinbehandling och 54 % var lämpliga för cisplatinbehandling vid tidpunkten för randomisering. Av de 877 testade patienterna som hade vävnad som kunde utvärderas för PD‑L1-uttryck hade 58 % av patienterna tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS ≥ 10 och 42 % hade tumörer som uttryckte PD‑L1 med CPS < 10. Mediantiden för uppföljning var 17,3 månader (intervall: 0,3 till 37,2).

De primära utfallsmåtten för effekt var total överlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) som utvärderades med hjälp av BICR genom användning av RECIST v1.1. Sekundära utfallsmått för effekt omfattade objektiv responsfrekvens (ORR) som utvärderades med hjälp av BICR genom användning av RECIST v1.1.

Studien visade statistiskt signifikanta förbättringar av OS, PFS och ORRhos patienter som hade randomiserats till enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab jämfört med gemcitabin och platinabaserad kemoterapi.

I tabell 4 samt figur 1 och 2 sammanfattas effektresultaten för EV-302.

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram av total överlevnad, EV-302

Figur 2. Kaplan-Meier-diagram av progressionsfri överlevnad, EV-302

Enfortumab vedotin som monoterapi

Tidigare behandlad lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer

EV‑301

Effekten av Padcev som monoterapi utvärderades i studien EV-301, en öppen, randomiserad, fas 3 multicenterstudie som inkluderade 608 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad urotelial cancer som fått tidigare platinainnehållande kemoterapi och en hämmare av programmerad celldöd-1 receptor (PD-1) eller ligand 1 för programmerad celldöd (PD-L1). Det primära effektmåttet i studien var total överlevnad (OS) och sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv responsfrekvens (ORR) [PFS och ORR utvärderades genom prövarbedömning med hjälp av RECIST v1.1]. Patienterna randomiserades 1:1 för att få antingen enfortumab vedotin 1,25 mg/kg på dag 1, 8 och 15 i en 28-dagarscykel, eller någon av följande kemoterapier utifrån prövarens val: docetaxel 75 mg/m² (38 %), paklitaxel 175 mg/m² (36 %) eller vinflunin 320 mg/m² (25 %) på dag 1 i en 21‑dagarscykel.

Patienter exkluderades från studien om de hade aktiva metastaser i CNS, pågående sensorisk eller motorisk neuropati grad ≥ 2, känd historik av infektion (hiv 1 eller 2) orsakad av humant immunbristvirus (hiv), aktiv hepatit B eller C, eller okontrollerad diabetes vilken definierades som HbA1c ≥ 8 % eller HbA1c ≥ 7 % med relaterade diabetessymtom.

Medianåldern var 68 år (intervall: 30 till 88 år), 77 % var män och de flesta patienterna var vita (52 %) eller asiater (33 %). Alla patienterna hade performance status enligt ECOG på 0 (40 %) eller 1 (60 %) vid baseline. Nittiofem procent (95 %) av patienterna hade metastaserad sjukdom och 5 % hade lokalt avancerad sjukdom. Åttio procent av patienterna hade viscerala metastaser inklusive 31 % med levermetastaser. Sjuttiosex procent av patienterna hade en histologi med urotelialt karcinom/övergångsepitelkarcinom, 14 % hade övergångsepitelkarcinom i kombination med en annan cellhistologi och cirka 10 % hade andra histologiska varianter. Totalt 76 (13 %) patienter hade tidigare fått ≥ 3 linjer med systemisk behandling. Femtiotvå procent (314) av patienterna hade tidigare fått PD-1-hämmare, 47 % (284) hade tidigare fått PD-L1-hämmare och ytterligare 1 % (9) av patienterna hade fått både PD-1- och PD-L1-hämmare. Endast 18 % (111) av patienterna svarade på den tidigare behandlingen med en PD-1- eller PD-L1-hämmare. Sextiotre procent (383) av patienterna hade tidigare fått cisplatin-baserad behandling, 26 % (159) hade tidigare fått karboplatin-baserad behandling och ytterligare 11 % (65) hade fått behandling med både cisplatin och karboplatin.

I tabell 5 sammanfattas effektresultaten för studien EV-301 efter en medianuppföljningstid på 11,1 månader (95 % KI: 10,6 till 11,6).

Figur 3. Kaplan-Meier-diagram av total överlevnad, EV-301

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för enfortumab vedotin för alla grupper av den pediatriska populationen för urotelial cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Distribution

Det beräknade medelvärdet för distributionsvolymen för antikroppskonjugatet vid steady-state var 12,8 liter efter 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro varierade bindningen av okonjugerat MMAE till humana plasmaproteiner från 68 % till 82 %. Det är inte troligt att okonjugerat MMAE tränger undan eller trängs undan av starkt proteinbundna läkemedel. In vitro-studier indikerar att okonjugerat MMAE är ett substrat av P-glykoprotein.

Metabolism

En liten fraktion av det okonjugerade MMAE som frisätts från enfortumab vedotin metaboliseras. In vitro-data indikerar att metabolismen av okonjugerat MMAE främst sker via oxidering av CYP3A4.

Eliminering

Medelvärdet för clearance av antikroppskonjugatet och okonjugerat MMAE hos patienter var 0,11 liter/timme respektive 2,11 liter/timme. Elimineringen av antikroppskonjugatet uppvisade en multiexponentiell minskning med en halveringstid på 3,6 dagar.

Elimineringen av okonjugerat MMAE verkade begränsas av takten med vilken det frisattes från enfortumab vedotin. Elimineringen av okonjugerat MMAE uppvisade en multiexponentiell minskning med en halveringstid på 2,6 dagar.

Utsöndring

Utsöndringen av okonjugerat MMAE sker främst via feces och en mindre andel via urin. Efter en enstaka dos av ett annat antikroppskonjugat som innehöll okonjugerat MMAE återfanns cirka 24 % av det okonjugerade MMAE som totalt administrerats i feces och urin som oförändrat okonjugerat MMAE under en period på 1 vecka. Den största delen återfunnet okonjugerat MMAE utsöndrades i feces (72 %). En liknande utsöndringsprofil förväntas för okonjugerat MMAE efter administrering av enfortumab vedotin.

Särskilda populationer

Äldre

Analys av farmakokinetik utifrån population indikerar att ålder [intervall: 24 till 90 år; 60 % (450/748) > 65 år, 19 % (143/748) > 75 år] inte har en kliniskt betydande effekt på farmakokinetiken för enfortumab vedotin.

Etnicitet och kön

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har etnicitet [69 % (519/748) vita, 21 % (158/748) asiater, 1 % (10/748) svarta och 8 % (61/748) övriga eller okänt] och kön [73 % (544/748) män] inte någon kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för enfortumab vedotin.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för antikroppskonjugat och okonjugerat MMAE utvärderades efter administrering av 1,25 mg/kg enfortumab vedotin till patienter med lindrigt (CrCL > 60–90 ml/min), måttligt (CrCL 30–60 ml/min) och svårt (CrCL 15–<30 ml/min) nedsatt njurfunktion. Inga signifikanta skillnader i AUC-exponering för antikroppskonjugatet eller okonjugerat MMAE observerades hos patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Enfortumab vedotin har inte utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom (CrCL < 15 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys med data från kliniska studier på patienter med metastaserad urotelial cancer var det inga signifikanta skillnader i antikroppskonjugatexponering, och en ökning av genomsnittliga koncentrationer på 37 % respektive 16 % för okonjugerat MMAE hos patienter med tidigare behandlad och tidigare obehandlad lokalt avancerad metastaserad urotelial cancer, med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin på 1 till 1,5 × ULN och vilket ASAT-värde som helst, eller totalt bilirubin ≤ ULN och ASAT > ULN) jämfört med patienter med normal leverfunktion. Enfortumab vedotin har endast studerats hos ett begränsat antal patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (n = 5) eller svårt nedsatt leverfunktion (n = 1). Effekten av måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 x ULN och vilket ASAT-värde som helst) eller levertransplantation på farmakokinetiken för antikroppskonjugatet eller okonjugerat MMAE är inte känd.

Förutsägelser utifrån fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering

Samtidig användning av enfortumab vedotin och ketokonazol (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A-hämmare) förutsägs öka C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering i mindre utsträckning, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet.

Samtidig användning av enfortumab vedotin och rifampin (en kombinerad P-gp- och stark CYP3A-inducerare) förutsägs minska C_max för okonjugerat MMAE och AUC exponering med måttlig effekt, utan någon förändring i exponeringen för antikroppskonjugatet. Den fulla effekten av rifampin på C_max för okonjugerat MMAE kan vara underskattad i PBPK-modellen.

Samtidig användning av enfortumab vedotin förutsägs inte påverka exponeringen för midazolam (ett känsligt CYP3A-substrat). In vitro-studier med humana levermikrosomer indikerar att okonjugerat MMAE hämmar CYP3A4/5 men inte andra CYP450-isoformer. Okonjugerat MMAE inducerade inte påtagliga CYP450-enzymer i humana hepatocyter.

In vitro-studier

In vitro-studier indikerar att okonjugerat MMAE är ett substrat och inte en hämmare av effluxtransportören P‑glykoprotein (P-gp). In vitro-studier visade att okonjugerat MMAE inte är ett substrat till bröstcancerresistensprotein (BCRP), multiresistensassocierat protein 2 (MRP2), organisk anjontransportpolypeptid 1B1 eller 1B3 (OATP1B1 eller OATP1B3), organisk katjontransportör 2 (OCT2) eller organisk katjontransportör 1 eller 3 (OAT1 eller OAT3). Okonjugerat MMAE var inte en hämmare av gallsalt-exportpumpen (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 eller OATP1B3 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Genotoxicitetsstudier visade att MMAE inte har någon märkbar genotoxisk effekt vid ett omvänt mutationstest med bakterier (Ames test) eller i en mutationsanalys med L5178Y TK+/‑ muslymfom. MMAE inducerade kromosomala avvikelser i mikronukleustestet på råttor vilket överensstämmer med den farmakologiska effekten av mikrotubuli-störande läkemedel.

Hudlesioner observerades i studier med upprepade doser på råttor (4 och 13 veckor) och på apor (4 veckor). Hudförändringarna var helt återställda i slutet av en återhämtningsperiod på 6 veckor.

Hyperglykemi som rapporterats i de kliniska studierna förekom inte i toxicitetsstudierna med vare sig råttor eller apor, och det fanns inga histopatologiska fynd i pankreas hos någon av arterna.

Fostertoxicitet (mindre kullar eller fullständig förlust av kullen) observerades och minskningen i kullens storlek motsvarades av en ökning av tidiga resorptioner. Medelvikten för överlevande foster vid en dos på 2 mg/kg var lägre jämfört med kontrollgruppen.

Skelettavvikelser hos foster på grund av enfortumab vedotin bedömdes som utvecklingsförseningar. En dos på 2 mg/kg (ungefär liknande som exponeringen vid den rekommenderade dosen för människor) resulterade i maternell toxicitet, embryonal-fetal dödlighet och strukturella deformiteter som inkluderade gastroschisis, felroterat bakben, avsaknad av framtass, felplacerade inre organ och fusion av halskotbåge. Dessutom observerades skelettanomalier (asymmetriska, sammanväxta, ofullständigt ossifierade och missbildade sternebrae, missbildad halskotbåge samt ensidig ossifikation av centrum i bröstkota) och minskad fostervikt.

Testikulär toxicitet som observerades, endast hos råttor, var delvis reversibel i slutet av en återhämtningsperiod på 24 veckor.

Inga särskilda prekliniska säkerhetsstudier har utförts med enfortumab vedotin i kombination med pembrolizumab.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år.

Beredd lösning i injektionsflaskan

Ur mikrobiologisk synvinkel ska lösningen från injektionsflaskan/-flaskorna, efter beredning, tillsättas omedelbart till infusionspåsen. Användaren ansvarar för förvaringstider och -förhållanden före användning av beredda injektionsflaskor som inte används omedelbart och normalt ska de inte förvaras i mer än 24 timmar i kylskåp vid 2 °C – 8 °C. Får ej frysas.

Utspädd läkemedelsvätska i infusionspåsen

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den utspädda lösningen i påsen, efter spädning i infusionspåsen, omedelbart administreras till patienten. Användaren ansvarar för förvaringstider och -förhållanden före användning av utspädd läkemedelsvätska som inte används omedelbart och normalt ska vätskan inte förvaras i mer än 16 timmar i kylskåp vid 2 °C – 8 °C, inklusive infusionstiden. Får ej frysas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnade injektionsflaskor

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt frystorkat pulver.