Lyfnua är indicerat för behandling av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta hos vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Den rekommenderade dosen av gefapixant är en tablett på 45 mg två gånger dagligen oralt med eller utan samtidigt födointag.

Missad dos

Patienter bör instrueras att om de missar en dos, ska de hoppa över den missade dosen och fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat. Patienter ska inte fördubbla sin nästa dos eller ta mer än den förskrivna dosen.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Gefapixant är känt för att huvudsakligen utsöndras via njurarna. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion kan risken för biverkningar av gefapixant vara större hos äldre patienter. Försiktighet bör iakttas med initial doseringsfrekvens.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/minut/1,73 m²) som inte behöver dialys. Dosen ska minskas till en tablett på 45 mg en gång dagligen.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m²). För patienter med njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys finns inte tillräckliga data tillgängliga för att kunna rekommendera dosering (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Eftersom levermetabolism är en mindre elimineringsväg för gefapixant rekommenderas ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Lyfnua för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen refraktär eller oförklarlig kronisk hosta.

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela och kan tas med eller utan föda. Patienter ska instrueras att inte bryta, krossa eller tugga tabletterna.

Obstruktiv sömnapné

Hos patienter med måttlig till svår obstruktiv sömnapné (n=19) som inte använde luftvägsövertryck, var 180 mg gefapixant till natten förknippat med en lägre genomsnittlig syremättnad (SaO₂) och en högre genomsnittlig andel tid med SaO₂ < 90 % över alla sömnstadier jämfört med placebo. Den kliniska relevansen av dessa fynd vid användning av 45 mg gefapixant två gånger dagligen hos patienter med refraktär kronisk hosta (RCC eng. Refractory chronic cough) eller oförklarlig kronisk hosta (UCC eng. Unexplained chronic cough) med samtidig obstruktiv sömnapné är inte känd. För patienter med obstruktiv sömnapné bör lämplig behandling av denna övervägas innan behandling med gefapixant påbörjas.

Överkänslighet

Gefapixant innehåller en sulfonamidgrupp men anses vara en icke‑sulfonylarylamin. Gefapixant har inte studerats hos patienter med överkänslighet mot sulfonamid i anamnesen, därför kan korsöverkänslighet med sulfonamidöverkänslighet inte uteslutas. Gefapixant bör användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet mot sulfonamider.

Akut infektion i nedre luftvägarna

Behandling med gefapixant ska utvärderas och individanpassas hos patienter som utvecklar en akut infektion i nedre luftvägarna (se avsnitt Farmakodynamik).

Smakrelaterade biverkningar

Smakrelaterade biverkningar var rapporterade som mycket vanliga i de kliniska studierna. Hos de flesta patienterna gick denna biverkan över kort efter att behandlingen med gefapixant avslutats (median 5 dagar). Hos ett fåtal patienter, bestod dessa reaktioner mer än ett år efter avslutad behandling (se avsnitt Biverkningar).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill “natriumfritt”.

Baserat på in vitro‑studier (se avsnitt Farmakokinetik) utfördes relevanta kliniska interaktionsstudier och inga kliniskt betydelsefulla interaktioner har identifierats.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga data från användningen av gefapixant hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Lyfnua under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att gefapixant utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Lyfnua efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga data finns tillgängliga om gefapixants effekt på fertiliteten hos människa. Det var ingen effekt på parningsförmåga eller fertilitet hos råtta med gefapixantbehandling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Gefapixant har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. I enskilda fall kan yrsel uppstå efter administrering av gefapixant som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var dysgeusi (41 %), ageusi (15 %) och hypogeusi (11 %).

Tabell över biverkningar

Säkerheten för gefapixant utvärderades i två kliniska fas 3‑studier (COUGH-1 och COUGH-2) som pågick i 52 veckor och som inkluderade totalt 1 369 patienter med refraktär kronisk hosta (RCC) eller oförklarlig kronisk hosta (UCC) som behandlats med gefapixant (15 mg eller 45 mg två gånger dagligen) (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Som ytterligare stöd för säkerheten fanns också data från två 12-veckors kliniska fas 3b-studier. Dessa studier inkluderade ytterligare 391 patienter med RCC eller UCC som behandlades med gefapixant (45 mg två gånger dagligen), inklusive 185 kvinnliga patienter med hostinducerad ansträngningsinkontinens (C-SUI).

Biverkningarna som rapporterats från studier med gefapixant listas i tabellen nedan enligt MedDRA organsystemklass och efter frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 1: Biverkningar

*Dysgeusi var ofta rapporterat som bitter smak, metallisk smak eller salt smak.

†Huvudvärk rapporterades i en klinisk fas 3b-studie på kvinnliga patienter med hostinducerad ansträngningsinkontinens (C-SUI).

^‡Hosta inkluderar rapporter om försämrad, förvärrad, ökad eller tilltagande hosta.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Smakrelaterade biverkningar

Majoriteten av patienterna med smakrelaterade biverkningar (dysgeusi, ageusi, hypogeusi och smakstörning) upplevde att biverkningarna började inom 9 dagar efter att gefapixant sattes in och majoriteten var milda (65 %) till måttliga (32 %) i intensitet. De smakrelaterade biverkningarna var reversibla hos 96 % av patienterna och 25 % rapporterande att de försvann vid eller före den sista dosen gefapixant. Smakrelaterade biverkningar kvarstod i mer än ett år efter utsättning hos 1,6 % (7/447) av patienter i gefapixant-gruppen och 12,8 % (6/47) av patienter i placebogruppen. Biverkningar som resulterade i att behandlingen sattes ut inträffade hos 22 % av patienterna som fick gefapixant. De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till att behandlingen sattes ut var dysgeusi (9 %) och ageusi (4 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I en klinisk studie med 8 friska deltagare som gavs 1 800 mg gefapixant två gånger dagligen (40 gånger den rekommenderade humana dosen) i upp till 14 dagar, detekterades kristaller sammansatta av gefapixant i urinen hos deltagarna. Inga tecken på skador i njurar eller urinvägar observerades.

I fall av överdosering som rapporterades under fas 3‑studierna rapporterades inga biverkningar.

Vid överdosering, övervaka patienten beträffande biverkningar och vidta lämpliga stödåtgärder. Gefapixant avlägsnas delvis genom hemodialys.

Verkningsmekanism

Gefapixant är en selektiv P2X3‑receptorantagonist. Gefapixant har också aktivitet mot receptorer av subtypen P2X2/3. P2X3‑receptorer är ATP‑drivna jonkanaler som finns på sensoriska C‑fibrer i vagusnerven i luftvägarna. C‑fibrer aktiveras som svar på inflammation eller kemiska irriterande ämnen. ATP frigörs från celler i luftvägarnas slemhinnor under inflammatoriska förhållanden. Bindning av extracellulärt ATP till P2X3‑receptorer känns av som en skadesignal i C‑fibrerna. Aktivering av C‑fibrer upplevs av patienten som ett behov av att hosta och en hostreflex initieras. Blockering av ATP‑signalering genom P2X3‑receptorer minskar överdriven sensorisk nervaktivering och överdriven hosta orsakad av extracellulär ATP.

Klinisk effekt och säkerhet

Studier av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta som bedömer objektiv hostfrekvens

Effekten av Lyfnua för behandling av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta studerades i två 52‑veckors, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av vuxna med antingen refraktär eller oförklarlig kronisk hosta. Refraktär kronisk hosta definierades som hosta associerad med annat samtidigt sjukdomstillstånd (t.ex. astma, gastroesofageal refluxsjukdom eller hosta i övre luftvägarna), där hostan kvarstod trots adekvat behandling av det samtidiga sjukdomstillståndet. Oförklarlig kronisk hosta definierades som hosta som inte hade någon association till något samtidigt sjukdomstillstånd trots en grundlig klinisk utvärdering.

Det primära målet för båda fas 3‑studierna var att bedöma effekten av Lyfnua för att minska hostfrekvensen under 24 timmar i förhållande till placebo. Minskad frekvens av hosta under vaken tid och hostspecifik livskvalitet var sekundära mål. I båda studierna randomiserades patienterna till doser två gånger dagligen av Lyfnua 45 mg, 15 mg eller placebo. Den primära effektperioden var 12 veckor för COUGH‑1 (NCT03449134) följt av en blindad förlängningsperiod på 40 veckor. Den primära effektperioden var 24 veckor för COUGH‑2 (NCT03449147), följt av en blindad förlängningsperiod på 28 veckor.

Patienter inkluderade i COUGH‑1 och COUGH‑2 var nuvarande icke-rökare, inte insatta på ”angiotensin converting enzyme” (ACE)‑hämmare, diagnostiserade med refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta och hade haft kronisk hosta i mer än 1 år. De flesta patienterna var kvinnor (75 %), vita (80 %) och från Europa (53 %) med en medelålder på 58 år (intervall 19‑89) och 7 % av patienterna var äldre än 75 år. Totalt 61,5 % av patienterna diagnostiserades med refraktär kronisk hosta, 38,5 % med oförklarlig kronisk hosta och durationen med kronisk hosta var i genomsnitt 11 år.

Hostfrekvens

I COUGH‑1 och COUGH‑2 visade patienter som behandlats med 45 mg Lyfnua två gånger dagligen en signifikant minskning av hostfrekvensen under 24 timmar jämfört med placebo (tabell 2). Minskningen av hostfrekvensen under 24 timmar observerades i vecka 4 och kvarstod under den primära effektperioden (12 veckor i COUGH‑1 och 24 veckor i COUGH‑2, bild 1).

Gruppen som fick 15 mg gefapixant två gånger dagligen visade inte någon signifikant minskning av hostfrekvensen under 24 timmar i någon av studierna.

Tabell 2: Hostfrekvens under 24 timmar för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑1 och COUGH‑2)

Bild 1: Analys av hostfrekvens under 24 timmar över tid för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑1 och COUGH‑2)

Livskvalitet specificerad till hosta

COUGH‑2 var speciellt utformad för att bedöma effekten av Lyfnua i förhållande till placebo beträffande livskvalitet hos vuxna personer med hosta, uppmätt med Leicester Cough Questionnaire (LCQ), (möjliga poäng varierar från 3 till 21, en högre poäng indikerar en bättre livskvalitet). En ökning med ≥ 1,3 poäng från studiestart i LCQ totalpoäng definierades som kliniskt betydelsefull. I COUGH‑2 var oddsen för en kliniskt betydelsefull förbättring av livskvalitet specificerad till hosta signifikant större i behandlingsgruppen med 45 mg Lyfnua än i placebogruppen uppmätt vid vecka 24 (se tabell 3).

Tabell 3: Livskvalitet specificerad till hosta för 45 mg Lyfnua två gånger dagligen (COUGH‑2): andel av patienter med en ökning med ≥ 1,3 poäng i LCQ resultat från studiestart till vecka 24.

Utvärdering av patientrapporterade resultat vid studie av refraktär eller oförklarlig kronisk hosta som nyligen debuterat.

Effekten av Lyfnua hos vuxna med nyligen debuterad refraktär kronisk hosta (RCC) eller oförklarlig kronisk hosta (UCC) utvärderades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (NCT04193202). Nydebuterad definieras som att ha RCC eller UCC > 8 veckor men < 12 månader.

Det primära syftet med studien var att visa att Lyfnua var effektivt när det gällde att förbättra hostspecifik hälsorelaterad livskvalitet, mätt som förändring från baslinjen i LCQ totalpoäng vid 12 veckor. Patienterna randomiserades till Lyfnua 45 mg eller placebo två gånger dagligen.

Patienterna som inkluderades i studien var nuvarande icke-rökare, inte på ACE-hämmare, diagnostiserade med RCC eller UCC, hade en poäng på ≥ 40 mm på den visuella analoga skalan för hostans svårighetsgrad (VAS) och hade en kronisk hosta under < 12 månader. De flesta patienterna var kvinnor (65 %), vita (72 %) och från Europa (59 %) med en medelålder på 53 år (intervall 18 till 83 år). Totalt 70,8 % av patienterna diagnostiserades med RCC, 29,2 % med UCC och den genomsnittliga varaktigheten av kronisk hosta var 7,2 månader.

Livskvalitet specificerad till hosta

Patienter som behandlades med Lyfnua 45 mg två gånger dagligen hade en signifikant större förbättring av LCQ-totalpoängen från baslinjen jämfört med placebo vid vecka 12 (tabell 4).

Tabell 4: Analys av LCQ totalpoäng för Lyfnua 45 mg två gånger dagligen

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Lyfnua för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandling av oförklarlig eller kronisk refraktär hosta (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för gefapixant studerades hos friska vuxna och hos vuxna med refraktär kronisk hosta eller oförklarlig kronisk hosta, och var liknande i de båda grupperna. Den genomsnittliga AUC i plasma vid steady‑state och maximal koncentration (C_max) är 4 144 ng tim/ml och 531 ng/ml med 45 mg gefapixant två gånger dagligen. Steady‑state uppnås inom 2 dagar, med en 1,4- till 1,5 ‑faldig ackumuleringskvot.

Absorption

Efter oral administrering av gefapixant varierade tiden för att uppnå maximal plasmakoncentration (T_max) från 1 till 4 timmar. Exponeringsökningarna är dosproportionella efter flera doser upp till 300 mg två gånger dagligen. Fraktionen som absorberas för gefapixant är minst 78 %.

Effekt av föda

I förhållande till fastande tillstånd hade oral administrering av en engångsdos med 50 mg gefapixant tillsammans med en kaloririk standardmåltid med hög fetthalt ingen effekt på AUC eller C_max för gefapixant.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser beräknas den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vara 138 liter vid steady‑state efter oral administrering av en dos på 45 mg.

Gefapixant uppvisar låg plasmaproteinbindning (55 %) in vitro och har ett förhållande mellan blod och plasma på 1:1. Baserat på prekliniska studier har gefapixant låg penetration av CNS.

Metabolism

Hepatisk metabolism är en mindre elimineringsväg av gefapixant, som involverar oxidation och glukuronidering. Efter oral administrering av [¹⁴C]‑gefapixant återfanns 14 % av den administrerade dosen som metaboliter i urinen och feces. Oförändrad gefapixant är den huvudsakliga läkemedelsrelaterade komponenten i plasma (87 %), och varje cirkulerande metabolit stod för mindre än 10 % av den totala radioaktiviteten som detekterades.

Eliminering

Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen av gefapixant och involverar både passiv njurfiltrering och aktiva transportmekanismer. Gefapixant återfinns i urinen som modersubstans (~ 64 %) eller metaboliter (~ 12 %), och resten återfinns i feces som modersubstans (~ 20 %) eller metaboliter (~ 2 %). Aktiv njurutsöndring beräknas stå för ≤ 50 % av total eliminering. Gefapixant är in vitro ett substrat för MATE1, MATE2K, P‑gp och BCRP‑transportörer. Gefapixant har en terminal halveringstid (t_½) på 6 ‑ 10 timmar.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen av gefapixant. Lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m²) har ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av gefapixant.

I en populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med refraktär eller oförklarlig kronisk hosta, förväntades medelvärdet för AUC och C_max för gefapixant öka med 89 % respektive 54 % hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) jämfört med dem med normal njurfunktion. För att upprätthålla systemiska exponeringar liknande dem för personer med normal njurfunktion rekommenderas dosjustering (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Levermetabolism är en mindre elimineringsväg. Det mesta av en oral dos återfanns som oförändrad modersubstans i urin (64 %) eller feces (20 %). Det genomfördes ingen särskild studie på försökspersoner med nedsatt leverfunktion, eftersom nedsatt leverfunktion sannolikt inte har någon kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen (se avsnitt Dosering).

Effekter av ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och etnisk folkgrupp

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys har ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet och etnisk folkgrupp ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för gefapixant.

Läkemedelsinteraktioner

Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för gefapixant

Hepatisk metabolism är en mindre elimineringsväg av gefapixant, och potentialen för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner är låg för gefapixant med samtidig administrering av hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) eller uridin 5’‑difosfoglukuronsyra glukuronosyltransferas (UGT).

Samtidig användning av en protonpumpshämmare, omeprazol, hade ingen klinisk betydelsefull effekt på farmakokinetiken för gefapixant.

Baserat på in vitro‑studier är gefapixant ett substrat för multiläkemedels‑ och toxinutdrivande effluxtransportörer 1 (MATE1), MATE2K, P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). I en klinisk studie i fas 1 ökade en enda dos av MATE1/MATE2K‑hämmaren pyrimetamin gefapixant AUC med 24 %, en mängd som inte är kliniskt betydelsefull och som inte påverkade gefapixant C_max.

Effekter av gefapixant på farmakokinetik för andra läkemedel

Baserat på in vitro‑studier är risken låg att gefapixant orsakar CYP‑hämning eller -induktion, och därför är det osannolikt att gefapixant påverkar CYP‑medierad metabolism av andra läkemedel.

Gefapixant är en hämmare av MATE1, MATE2K och organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) och OATP1B3 in vitro. Risken för kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner via hämning av dessa transportörer är dock låg vid administrering av 45 mg gefapixant två gånger dagligen. Den kliniska relevansen av hämning in vitro av organisk katjontransportör 1 (OCT1) av gefapixant är inte fastställd. I en klinisk studie i fas 1 påverkade flera doser av 45 mg gefapixant inte exponeringen av OATP1B‑substratet pitavastatin.

Upprepad dostoxicitet

Kristalluri inträffade hos laboratoriedjur som doserats med gefapixant och majoriteten av urinkristallerna bekräftades bestå av gefapixant.

I en sex månaders upprepad dostoxicitetsstudie av råtta observerades mikroskopiska förändringar i njurarna (utspända tubuli på grund av närvaro av kristallint material, degeneration av epitelceller i tubuli och inflammation i interstitiet), urinledare (vidgning och inflammation) och urinblåsa (övergångsepitelhyperplasi) vid 9 gånger exponeringen hos människa vid högsta rekommenderade humana dosen.

I en nio månader lång peroral upprepad dostoxicitetsstudie av hund observerades kristaller i urinen och mikroskopiska fynd av fokal, mindre tubulär degenerering som involverade enstaka kortikala tubuli observerades hos en hanhund vid 35 gånger exponeringen hos människa vid högsta rekommenderade

humana dosen.

Karcinogenicitet

Karcinogenicitetsstudier på råtta (2 års varaktighet) och rasH2‑transgena möss (6 månaders varaktighet) med gefapixant visade inga tecken på cancerframkallande potential (inga behandlingsrelaterade tumörer) vid exponeringar upp till 9 gånger (råtta) och 4 gånger (mus) exponeringarna vid den högsta rekommenderade humana dosen.

Mutagenes

Gefapixant var inte genotoxiskt i ett flertal in vitro‑ eller in vivo‑analyser inklusive mikrobiell mutagenes, kromosomavvikelse i humana perifera lymfocyter i blodet och mikronukleustest på råtta in vivo.

Reproduktionstoxicitet

Djurstudier visade inga tecken på teratogenicitet eller embryofetal dödlighet vid exponeringar (AUC) som var 6 gånger (råtta) och 34 gånger (kanin) exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen efter oral administrering av gefapixant till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen. En liten minskning av vikt av råttfoster, som var förknippad med toxicitet hos modern, observerades vid en exponering ungefär 11 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen.

Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att gefapixant överförs till fostret genom moderkakan, med fetala plasmakoncentrationer på upp till 21 % (råtta) och 25 % (kanin) av moderns koncentrationer som observerades på dag 20 under dräktigheten.

I en studie på lakterande djur utsöndrades gefapixant i mjölk hos diande råttor vid oral administrering (upp till 9 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen) på laktationsdag 10, med mjölkkoncentrationer 4 gånger högre än hos moderns plasmakoncentrationer observerade 1 timme efter dosering på laktationsdag 10.

Det fanns inga effekter på fertilitet, parningsförmåga eller tidig embryonal utveckling när gefapixant administrerades till hon- och hanråtta upp till 9 gånger exponeringen av högsta rekommenderade humana dosen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller gefapixantcitrat motsvarande 45 mg gefapixant.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Krospovidon (E1202)

Hypromellos (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Järnoxid, röd (E172)

Karnaubavax (E903)

Ej relevant.

Gefapixant

Miljörisk: Användning av gefapixant har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Gefapixant är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Gefapixant har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹ *(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6 *A(100-R)

PEC = 0.014 μg/L

Where:

A = < 100 kg (maximum estimated 5 year sales in Sweden, data blinded for confidentiality)

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. I)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. I)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata) (OECD 201) (Reference II):

EC50 72h > 1.4 mg/L (growth rate)

NOEC 72h = 1.4 mg/L (growth rate)

No effects noted for any endpoint (yield and growth rate)

Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 202) (Ref. III):

EC₅₀ 48h > 2.0 mg/L

NOEC 48h 2.0 mg/L

No effects noted for endpoint (immobilisation)

Fish, rainbow trout (Oncohynchus mykiss) (OECD 203) (Ref. IV)

LC₅₀ 96h > 2.0 mg/L

NOEC 96h 2.0 mg/L

No effects noted for endpoint (mortality)

Fish, fathead minnow (Pimephales promelas) (OECD 210) (Ref. V):

LOEC 32d > 3.9 mg/L

NOEC 32d =3.9 mg/L

No effects noted for any endpoint (hatching, survival, growth)

Crustacean, water flea (Daphnia magna) (OECD 211) (Ref. VI):

Chronic toxicity

LOEC 21d = 11 mg/L (reproduction)

NOEC 21d = 5.3 mg/L (reproduction)

Insect larvae, midge (Chironomid) (OECD 218) (Ref. VII)               

Chronic toxicity

EC₅₀ 28d > 870 (development)

EC₁₀ 28d = 740 (development)

PNEC = 140 μg/L (1.4 mg/ L/ 10 based on the most sensitive NOEC for the daphnia and an assessment factor (AF) of 10)

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.014 /140 = 0.000098, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of gefapixant has been considered to result in insignificant environmental risk.

Biotic degradation

Biodegradation in Activated Sludge (OECD 314B)      (Ref VIII)

18.9% to CO₂ in 28 days

           

The biodegradability of [¹⁴C]gefapixant was determined following OECD Guideline 314B at a concentration of approximately 1.0 mg/L and a temperature of 22 ± 2 °C for 28 days in activated sludge. Activated sludge samples were analyzed at time 0 and 1, 3, 7, 14, 21, and 28 days after dosing to determine primary biodegradation. At each sampling interval, the aqueous sludge samples were extracted and analyzed by liquid scintillation counting (LSC) and high-performance liquid chromatography with radiometric detection (HPLC-RAM) to evaluate primary degradation.  Dissolved organic carbon (DOC) measurements were also made to evaluate ultimate biodegradation of the positive control reference substance.

[14C]gefapixant underwent partial primary and ultimate biodegradation over the course of the 28-day study.  The material balance (based on LSC analysis of the sludge and trapping solutions) of the biotic activated sludge test solution ranged from 105 to 108% applied radioactivity (AR). The material balance (based on LSC analysis of the sludge and trapping solutions) of the abiotic activated sludge test solution ranged from 105 to 109% AR. Ultimate biodegradation (conversion to CO2) occurred at 18.9% AR in the biotic activated sludge test solution and did not occur in the abiotic activated sludge solution.

The primary biotic biodegradation DT₅₀, DT₇₅ and DT₉₀ were determined to be 74.0, 148 and 246 days, respectively. The overall rate constant (ke) was determined to be 0.00937 day^-1.

Sediment Transformation (OECD 308) (Ref. IX):

DT₅₀ (total system) = 195-499 days  

The aerobic transformation of [¹⁴C]gefapixant in two aquatic sediment systems was investigated according to OECD Guideline 308. Test samples consisted of 50 g sediment (dry weight equivalent) aliquots, which were flooded with 150 mL of corresponding overlying water in a glass screw cap vessel.  The test vessels were connected to volatile trapping solutions, and incubated under aerobic conditions in the dark at 20 ± 2 °C.  [¹⁴C]gefapixant was applied at a nominal concentration of 0.6 µg/mL.

Water/sediment samples were analyzed at 0, 7, 14, 28, 55, and 101 days of incubation for the Taunton River (TR) and Weweantic River (WR) test systems.  Water/sediment samples were extracted and analyzed by liquid scintillation counting (LSC) and high-performance liquid chromatography with radiometric detection (HPLC-RAM) for determination and profiling of extracted residues.  The post-extraction solids (PES) were combusted and analyzed by LSC for determination of non-extractable residues.  The volatile trapping solutions were analyzed by LSC for determination of ¹⁴CO2 and volatile organics.  Non-extractable residues in representative PES samples were additionally characterized by extraction with polar and non-polar solvent.  Representative volatile trapping solutions were additionally characterized by barium chloride precipitation.

Average material balance ranged from 94.5 to 100% applied radioactivity (AR) over the course of the study for both the TR and WR test systems. Ultimate biodegradation of [¹⁴C]gefapixant was observed in the aerobic samples with evolution of ¹⁴CO₂ reaching an average maximum of 5.60 and 5.01% AR for the TR and WR aerobic test samples at day 101, respectively.  Negligible amounts of radioactivity were observed in the ethylene glycol trapping solutions at day 101 for both aerobic test samples.

The rate of transformation of [¹⁴C]gefapixant was determined using non-linear kinetics following FOCUS Kinetics guidelines calculated using Computer Assisted Kinetic Evaluation (CAKE) software. The DT₅₀ and DT₉₀ values at 20°C as well as corresponding half-lives at 12^oC were calculated per Focus, 2014. Results are presented in Table 1.

Evidence of primary biotransformation was observed for [¹⁴C]gefapixant in the water/sediment test systems. There were no major transformation products (≥10% AR) over the course of the study. Minor regions of radioactivity represented less than 10% AR in the water and sediment extracts and were not characterized further.

Justification of chosen biotic degradation phrase:

Since half-life >120 days for total system, gefapixant is potentially persistent.

Bioaccumulation

Partitioning coefficient (OECD 107) (Ref. X):

Log P_ow = 0.777 at pH 7

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log P_ow < 4, gefapixant has low potential for bioaccumulation.

References

1. European Chemicals Agency, 2024.  Guidance on information requirements and chemical safety assessment.  Available at: https://echa.europa.eu/guidance-documents/guidance-on-information-requirements-and-chemical-safety-assessment (Accessed 02 July 2024). 

2. Softcheck KA. MK-7264 – 72-hour toxicity test with the freshwater green alga, Pseudokirchneriella subcapitata following OECD guideline 201. Wareham (MA): Smithers Viscient; 19 April 2017. Study No. 359.7021.

3. Fournier AE. MK-7264 – Acute toxicity to water fleas (Daphnia magna) under static conditions following OECD guideline 202.  Wareham (MA): Smithers Viscient; 3 November 2016. Study No. 359.7024.

4. Fournier AE. MK-7264 – Acute Toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) under static conditions following OECD guideline 203.  Wareham (MA): Smithers Viscient; 21 October 2016. Study No. 359.7025.

5. Urann K. MK-7264 – Early life-stage toxicity test with fathead minnow (Pimephales promelas) following OECD guideline 210 and OCSPP guideline 850.1400. Wareham (MA): Smithers Viscient; 17 October 2018. Study No. 359.7063.

6. Mason JA. MK-7264 – Full life-cycle toxicity test with water fleas (Daphnia magna) under static-renewal conditions OECD guideline 211. Wareham (MA): Smithers Viscient; 17 July 2018. Report No. 359.7064.

7. Malcom CA. MK-7264 - Toxicity test with sediment-dwelling midges (Chironomus riparius) under static conditions, following OECD Guideline 218. Wareham (MA): Smithers Viscient; 28 May 2019. Report No. 359.7096.           

8. Dubey P. [¹⁴C]MK-1439 - [14C]MK-7264 – Determination of the biodegradability of a test substance in activated sludge based on OECD method 314B. Wareham (MA): Smithers Viscient; 24 September 2018. Study No. 359.7060.

9. Kang S. [¹⁴C]MK-7264 – Aerobic transformation in aquatic sediment systems following OECD guideline 308. Wareham (MA): Smithers Viscient; 7 December 2018. Study No. 359.7067.

10. Smithers, 2017.  "MK-7264 - Determining the Partitioning Coefficient (n-Octanol/Water) by the Shake-Flask Method Following OECD Guideline 107" Study No. 359.7022, Smithers Viscient, Wareham, MA, 10 July 2017. 

Hållbarhet

4 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Rosa, 10 mm, rund och konvex tablett märkt ”777” på ena sidan och slät på den andra sidan.