Rybrevant är avsett:

• i kombination med lazertinib för första linjens behandling av vuxna patienter med avancerad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR exon 19‑deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21.

• i kombination med karboplatin och pemetrexed för behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC med EGFR exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21 efter svikt på tidigare behandling, inkluderande en EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI).

• i kombination med karboplatin och pemetrexed för första linjens behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC med aktiverande insertionsmutationer i EGFR exon 20.

• som monoterapi för behandling av vuxna patienter med avancerad NSCLC med aktiverande insertionsmutationer i EGFR exon 20, efter svikt på platinumbaserad kemoterapi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Rybrevant ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Rybrevant ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för hantering av infusionsrelaterade reaktioner, om sådana skulle uppträda.

Innan behandling med Rybrevant inleds, måste EGFR-mutationsstatus i tumörvävnad eller plasmaprover fastställas med hjälp av en validerad testmetod. Om ingen mutation detekteras i ett plasmaprov ska tumörvävnad testas, om sådan finns tillgänglig i tillräcklig mängd och kvalitet, på grund av risken för falskt negativa resultat med ett plasmatest. Tester kan utföras när som helst från initial diagnos till inledande av behandling; test behöver inte upprepas när EFGR-mutationsstatus har fastställts (se avsnitt Farmakodynamik).

Dosering

Premedicinering ska administreras för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner vid användning av Rybrevant (se nedan ”Dosändringar” och ”Rekommenderade samtidiga läkemedel”).

Var tredje vecka

Rekommenderade doser av Rybrevant, när det används i kombination med karboplatin och pemetrexed, anges i tabell 1 (se nedan ”Infusionshastigheter” och tabell 5).

Tabell 1:        Rekommenderad dosering av Rybrevant var tredje vecka
Kroppsvikt (vid behandlingsstarta)	Dos av Rybrevant	Schema	Antal injektionsflaskor
Mindre än 80 kg	1 400 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Vecka 1 – delad infusion på dag 1 och dag 2 Vecka 2 till 4 – infusion på dag 1	4
	1 750 mg	Var tredje vecka med start vecka 7 och framåt	5
80 kg eller mer	1 750 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Vecka 1 – delad infusion på dag 1 och dag 2 Vecka 2 till 4 – infusion på dag 1	5
	2 100 mg	Var tredje vecka med start vecka 7 och framåt	6
a     Dosjustering är ej nödvändig vid efterföljande förändringar i kroppsvikt.

Vid användning i kombination med karboplatin och pemetrexed ska Rybrevant administreras efter karboplatin och pemetrexed i följande ordning: pemetrexed, karboplatin och därefter Rybrevant. Se avsnitt Farmakodynamik och tillverkarens förskrivningsinformation för doseringsanvisningar för karboplatin och pemetrexed.

Varannan vecka

Rekommenderade doser av Rybrevant som monoterapi eller i kombination med lazertinib anges i tabell 2 (se nedan ”Infusionshastigheter” och tabell 6).

Tabell 2:     Rekommenderad dosering av Rybrevant varannan vecka
Kroppsvikt (vid behandlingsstarta)	Dos av Rybrevant	Schema	Antal 350 mg/7 ml Rybrevant injektionsflaskor
Mindre än 80 kg	1 050 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Vecka 1 – delad infusion dag 1 och dag 2 Vecka 2 till 4 – infusion dag 1	3
		Varannan vecka med start vecka 5 och framåt
80 kg eller mer	1 400 mg	Varje vecka (totalt 4 doser) från vecka 1 till 4 Vecka 1 – delad infusion dag 1 och dag 2 Vecka 2 till 4 – infusion dag 1	4
		Varannan vecka med start vecka 5 och framåt
a     Dosjustering är ej nödvändig vid efterföljande förändringar i kroppsvikt.

Vid användning i kombination med lazertinib rekommenderas att Rybrevant administreras när som helst efter lazertinib när det ges samma dag. Se avsnitt Dosering i produktresumén för lazertinib för rekommenderade doseringsanvisningar för lazertinib.

Behandlingstid

Det rekommenderas att patienter behandlas med Rybrevant till sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.

Missad dos

Om en planerad dos missas, ska den dosen administreras så snart som möjligt och doseringsschemat justeras därefter, så att behandlingsintervallet bibehålls.

Dosändringar

Vid förekomst av biverkningar av grad 3 eller 4 ska behandlingen avbrytas till dess att biverkningen gått tillbaka till ≤ grad 1 eller till utgångsläget. Återuppta behandlingen med aktuell dos om avbrottet varar i 7 dagar eller mindre. Om avbrottet varar i mer än 7 dagar, bör behandlingen återupptas med en reducerad dos enligt tabell 3. För specifika dosjusteringar i samband med specifika biverkningar, se information efter tabell 3.

Om det används i kombination med lazertinib, se avsnitt Dosering i lazertinibs produktresumé för information om dosändringar.

Tabell 3:     Rekommenderade dosändringar vid biverkningar
Dos vid vilken biverkningen uppstod	Dos efter 1:a avbrottet vid biverkning	Dos efter 2:a avbrottet vid biverkning	Dos efter 3:e avbrottet vid biverkning
1 050 mg	700 mg	350 mg	Sätt ut Rybrevant
1 400 mg	1 050 mg	700 mg
1 750 mg	1 400 mg	1 050 mg
2 100 mg	1 750 mg	1 400 mg

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionen ska avbrytas vid första tecknet på infusionsrelaterade reaktioner. Om det är kliniskt indicerat ska understödjande läkemedel (t.ex. ytterligare glukokortikoider, antihistaminer, febernedsättande medel och antiemetika) administreras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Grad 1–3 (lätt–allvarlig): När symtomen har gått tillbaka ska infusionen återupptas med 50 % av tidigare infusionshastighet. Om inga ytterligare symtom uppkommer kan hastigheten ökas enligt rekommenderad infusionshastighet (se tabell 5 och 6). Samtidig medicinering ska administreras vid nästa dostillfälle (inklusive dexametason (20 mg) eller motsvarande) (se tabell 4).

• Återkommande grad 3 eller grad 4 (livshotande): Sätt ut Rybrevant permanent.

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib När behandlingen inleds ska profylaktiska antikoagulantia administreras för att förebygga VTE-händelser hos patienter som får Rybrevant i kombination med lazertinib. I enlighet med kliniska riktlinjer ska patienterna få profylaktisk dosering av antingen en direktverkande oral antikoagulant (DOAC) eller ett lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av vitamin K-antagonister rekommenderas inte.

Vid VTE-händelser i samband med klinisk instabilitet (t.ex. andningssvikt eller hjärtdysfunktion) ska båda läkemedlen sättas ut tills patienten är kliniskt stabil. Därefter kan båda läkemedlen återinsättas med samma dos. Vid återfall trots lämplig antikoagulation ska Rybrevant sättas ut. Behandlingen kan fortsätta med lazertinib i samma dos.

Hud- och nagelreaktioner

Patienter ska instrueras att begränsa solexponering under och i 2 månader efter Rybrevant behandlingen. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra områden. För ytterligare information om profylax för hud- och nagelreaktioner, se avsnitt Varningar och försiktighet. Om patienten utvecklar en hud- eller nagelreaktion av grad 1–2 ska stödjande behandling inledas. Om det inte sker någon förbättring inom 2 veckor ska dosreduktion övervägas för svåra utslag av grad 2 (se tabell 3). Om patienten utvecklar en hud- eller nagelreaktion av grad 3 ska stödjande behandling inledas, och behandlingsavbrott bör övervägas tills biverkningen förbättrats. Efter återhämtning från hud- eller nagelreaktionen till ≤ grad 2 ska behandling med Rybrevant återupptas med reducerad dos. Om patienten utvecklar hudreaktioner av grad 4, sätt ut Rybrevant permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Interstitiell lungsjukdom

Vid misstanke om interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD‑liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) ska behandling med Rybrevant avbrytas. Om patienten bekräftas ha ILD eller ILD‑liknande biverkningar (t.ex. pneumonit), sätt ut Rybrevant permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommenderade samtidiga läkemedel

Före infusion (vecka 1, dag 1 och 2) ska antihistaminer, febernedsättande medel och glukokortikoider administreras för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner (se tabell 4). Inför efterföljande doser krävs administrering av antihistaminer och febernedsättande medel. Glukokortikoider ska också återinsättas efter långvariga dosavbrott. Antiemetika ska administreras efter behov.

Tabell 4:     Doseringsschema för premedicinering
Premedicinering	Dos	Administreringsväg	Rekommenderad doseringstid före administrering av Rybrevant
Antihistamin*	Difenhydramin (25 till 50 mg) eller motsvarande	Intravenös	15 till 30 minuter
		Oral	30 till 60 minuter
Feber- nedsättande*	Paracetamol/acetaminofen (650 till 1 000 mg)	Intravenös	15 till 30 minuter
		Oral	30 till 60 minuter
Glukokortikoid‡	Dexametason (20 mg) eller motsvarande	Intravenös	60 till 120 minuter
Glukokortikoid+	Dexametason (10 mg) eller motsvarande	Intravenös	45 till 60 minuter
*    Krävs vid alla doser. ‡    Krävs vid startdos (vecka 1, dag 1), eller vid nästa efterföljande dos i händelse av en infusionsrelaterad reaktion. +    Krävs vid andra dosen (vecka 1, dag 2), valfritt vid efterföljande doser.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av amivantamab för en pediatrisk population vid behandling av icke-småcellig lungcancer.

Äldre

Inga dosjusteringar är nödvändiga (se avsnitt Biverkningar, avsnitt Farmakodynamik och avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga formella studier av amivantamab har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska populationsanalyser behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, eftersom amivantamab inte har studerats i denna patientpopulation (se avsnitt Farmakokinetik) Om behandling inleds ska patienterna övervakas avseende biverkningar och dosjusteringar göras enligt rekommendationerna ovan.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier av amivantamab har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på farmakokinetiska populationsanalyser behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom amivantamab inte har studerats i dessa patientpopulationer (se avsnitt Farmakokinetik) Om behandling inleds ska patienterna övervakas avseende biverkningar och dosjusteringar göras enligt rekommendationerna ovan.

Administreringssätt

Rybrevant är avsett för intravenös användning. Det administreras som en intravenös infusion efter spädning med steril 5 % glukoslösning eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Rybrevant ska administreras genom ett in-line-filter.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Infusionshastigheter

Efter spädning ska infusionen administreras intravenöst med de infusionshastigheter som presenteras i tabell 5 eller 6 nedan. På grund av risken för infusionsrelaterade reaktioner vid den första dosen, ska amivantamab infunderas via en perifer ven vecka 1 och vecka 2. Infusionen kan administreras via en central venkateter efterföljande veckor, när risken för infusionsrelaterade reaktioner är lägre (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Det rekommenderas att den första dosen bereds så nära administrering som möjligt, för att maximera sannolikheten för att infusionen slutförs i händelse av en infusionsrelaterad reaktion.

Tabell 5:     Infusionshastigheter för Rybrevant var tredje vecka
Kroppsvikt på mindre än 80 kg
Vecka	Dos (per 250 ml påse)	Initial infusionshastighet	Efterföljande infusionshastighet†
Vecka 1 (infusion av delad dos)
Vecka 1 dag 1	350 mg	50 ml/timme	75 ml/timme
Vecka 1 dag 2	1 050 mg	33 ml/timme	50 ml/timme
Vecka 2	1 400 mg	65 ml/timme
Vecka 3	1 400 mg	85 ml/timme
Vecka 4	1 400 mg	125 ml/timme
Efterföljande veckor*	1 750 mg	125 ml/timme
Kroppsvikt på 80 kg eller mer
Vecka	Dos (per 250 ml påse)	Initial infusionshastighet	Efterföljande infusionshastighet†
Vecka 1 (infusion av delad dos)
Vecka 1 dag 1	350 mg	50 ml/timme	75 ml/timme
Vecka 1 dag 2	1 400 mg	25 ml/timme	50 ml/timme
Vecka 2	1 750 mg	65 ml/timme
Vecka 3	1 750 mg	85 ml/timme
Vecka 4	1 750 mg	125 ml/timme
Efterföljande veckor*	2 100 mg	125 ml/timme
*    Från och med vecka 7 doseras patienter var tredje vecka. †    Öka den initiala infusionshastigheten till efterföljande infusionshastighet efter 2 timmar, om inte någon infusionsrelaterad händelse uppkommer.

Tabell 6:     Infusionshastigheter för Rybrevant varannan vecka
Kroppsvikt på mindre än 80 kg
Vecka	Dos (per 250 ml påse)	Initial infusionshastighet	Efterföljande infusionshastighet‡
Vecka 1 (delad infusion)
Vecka 1 dag 1	350 mg	50 ml/timme	75 ml/timme
Vecka 1 dag 2	700 mg	50 ml/timme	75 ml/timme
Vecka 2	1 050 mg	85 ml/timme
Efterföljande veckor*	1 050 mg	125 ml/timme
Kroppsvikt på 80 kg eller mer
Vecka	Dos (per 250 ml påse)	Initial infusionshastighet	Efterföljande infusionshastighet‡
Vecka 1 (delad infusion)
Vecka 1 dag 1	350 mg	50 ml/timme	75 ml/timme
Vecka 1 dag 2	1 050 mg	35 ml/timme	50 ml/timme
Vecka 2	1 400 mg	65 ml/timme
Vecka 3	1 400 mg	85 ml/timme
Efterföljande veckor*	1 400 mg	125 ml/timme
*    Efter vecka 5 doseras patienter varannan vecka. ‡    Öka den initiala infusionshastigheten till efterföljande infusionshastighet efter 2 timmar, om inte någon infusionsrelaterad händelse uppkommer.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner var vanligt förekommande hos patienter som behandlades med amivantamab (se avsnitt Biverkningar).

Före initial infusion (vecka 1) ska antihistaminer, febernedsättande medel och glukokortikoider administreras för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner. Inför efterföljande doser ska antihistaminer och febernedsättande medel administreras. Den initiala infusionen ska administreras i delade doser i vecka 1, dag 1 och 2.

Behandlingen ska ges på en klinik med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för behandling av infusionsrelaterade reaktioner. Infusioner ska avbrytas vid första tecken på infusionsrelaterad reaktion oavsett svårighetsgrad, och efterföljande läkemedel ska administreras så som kliniskt indicerat. När symtomen försvunnit, ska infusionen återupptas med 50 % av tidigare hastighet. Vid återkommande infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 eller grad 4 ska Rybrevant sättas ut permanent (se avsnitt Dosering)

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) har rapporterats hos patienter behandlade med amivantamab, inklusive händelser med dödlig utgång (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas avseende symtom som tyder på ILD/pneumonit (t.ex. andnöd, hosta, feber). Om symtom uppträder ska behandlingen med Rybrevant avbrytas i väntan på utredning av dessa symtom. Misstänkt ILD eller ILD-liknande biverkningar ska utvärderas och lämplig behandling ska påbörjas efter behov. Rybrevant ska sättas ut permanent hos patienter med bekräftad ILD eller ILD-liknande biverkningar (se avsnitt Dosering).

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib

Hos patienter som fick Rybrevant i kombination med lazertinib rapporterades VTE‑händelser, inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), också dödsfall (se avsnitt Biverkningar). I enlighet med kliniska föreskrifter ska patienterna få profylaktisk dos av antingen ett direktverkande oralt antikoagulantium (DOAC) eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Användning av K‑vitaminantagonister rekommenderas inte.

Tecken och symtom på VTE-händelser ska övervakas. Patienter med VTE-händelser ska behandlas med antikoagulantium enligt klinisk indikation. Vid VTE-händelser i samband med klinisk instabilitet ska behandlingen sättas ut tillfälligt tills patienten är kliniskt stabil. Därefter kan båda läkemedlen återinsättas med samma dos.Vid återfall trots lämplig antikoagulation ska Rybrevant sättas ut. Behandlingen kan fortsätta med lazertinib i samma dos (se avsnitt Dosering).

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneliknande dermatit), klåda och torr hud har förekommit hos patienter behandlade med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska instrueras att begränsa sin exponering för sol under behandling och i 2 månader efter behandling med Rybrevant. Skyddande kläder och användning av solskyddsmedel som skyddar mot både UVA och UVB rekommenderas. Alkoholfri mjukgörande kräm rekommenderas för torra hudområden. Ett profylaktiskt tillvägagångssätt för att förhindra utslag ska övervägas. Detta inkluderar profylaktisk behandling med ett oralt antibiotikum (t.ex. doxycyklin eller minocyklin, 100 mg två gånger dagligen) med början dag 1 under de första 12 behandlingsveckorna och efter avslutad oral antibiotikabehandling, en lokalverkande antibiotika i form av lotion i hårbotten (t.ex. klindamycin 1 %) under de följande 9 behandlingsmånaderna. En fuktkräm som inte täpper porerna (icke-komedogen) för ansiktet och hela kroppen (utom hårbotten) och klorhexidinlösning till att tvätta händer och fötter med bör övervägas, med början dag 1 och fortsatt under de första 12 månaderna av behandlingen.

Det rekommenderas att recept på ytterligare topikala och/eller orala antibiotika och topikala kortikosteroider finns tillhands vid tidpunkten för den första dosen. Detta för att minimera eventuella fördröjningar i den profylaktiska behandlingen om utslag förekommer trots förebyggande åtgärder. Om hudreaktioner uppträder ska topikala kortikosteroider och topikala och/eller orala antibiotika administreras. Vid förekomst av hudreaktioner av grad 3 eller dåligt tolererade reaktioner av grad 2 ska även systemiska antibiotika och orala steroider administreras. Patienter med svåra utslag som har ett atypiskt utseende eller atypisk utbredning eller som inte förbättras inom 2 veckor ska omedelbart remitteras till hudläkare. Behandling med Rybrevant ska dosreduceras, avbrytas eller sättas ut permanent baserat på svårighetsgraden (se avsnitt Dosering).

Toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats. Behandling med detta läkemedel ska sättas ut om TEN bekräftas.

Ögonsjukdomar

Ögonsjukdomar, inklusive keratit, förekom hos patienter som behandlades med amivantamab (se avsnitt Biverkningar). Patienter som uppvisar förvärrade ögonsymtom ska omedelbart remitteras till ögonläkare och sluta använda kontaktlinser tills symtomen har utvärderats. Se avsnitt Dosering för dosändringar vid ögonsjukdomar av grad 3 eller 4.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”. Detta läkemedel kan spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Detta ska tas i beaktande för patienter som har ordinerats natriumfattig kost (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Polysorbatinnehåll

Detta läkemedel innehåller 0,6 mg polysorbat 80 per ml, vilket motsvarar 4,2 mg per 7 ml injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka överkänslighetsreaktioner.

Inga studier avseende läkemedelsinteraktioner har utförts. Som monoklonal IgG1-antikropp är det osannolikt att renal utsöndring och hepatisk enzymmedierad metabolism av intakt amivantamab är stora elimineringsvägar. Därför förväntas inte variationer i läkemedelsmetaboliserande enzymer påverka elimineringen av amivantamab. På grund av den höga affiniteten till en unik epitop på EGFR respektive MET, förutses inte amivantamab förändra läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Vacciner

Det finns inga tillgängliga data avseende effekt och säkerhet av vaccinationer hos patienter som tar amivantamab. Undvik att använda levande eller levande försvagade vacciner, när patienter tar amivantamab.

Fertila kvinnor/Preventivmetod

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i 3 månader efter avslutad behandling med amivantamab.

Graviditet

Eventuella risker med amivantamab under graviditet kan inte bedömas, eftersom data från människa saknas och inga reproduktionsstudier på djur har utförts för att undersöka en läkemedelsrelaterad risk. Administrering av EGFR- och MET-hämmande molekyler till dräktiga djur resulterade i en ökad incidens av försämrad embryofetal utveckling, embryodödlighet och spontanabort. Baserat på verkningsmekanismen och fynd i djurmodeller, kan således amivantamab orsaka fosterskada vid administrering till gravida kvinnor. Amivantamab ska inte ges under graviditet, om inte nyttan med behandlingen av kvinnan anses uppväga potentiella risker för fostret. Om patienten blir gravid under behandlingen, ska hon informeras om den eventuella risken för fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är okänt om amivantamab utsöndras i bröstmjölk. Det är känt att humana IgG-antikroppar utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter förlossningen, för att sedan sjunka till en låg koncentration strax efteråt. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas under denna korta period strax efter födseln, även om IgG-antikropparna sannolikt bryts ner i magtarmkanalen hos det ammade barnet och inte absorberas. Ett beslut måste fattas om amning ska avbrytas eller om behandling med amivantamab ska avbrytas/avstås, efter att hänsyn tagits till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om effekten av amivantamab på fertiliteten hos människa. Effekterna på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Rybrevant kan ha måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Se avsnitt Biverkningar (t.ex. yrsel, trötthet, synrubbningar). Om patienter upplever behandlingsrelaterade symtom som påverkar koncentrations- och reaktionsförmågan, inklusive synrelaterade biverkningar, bör de inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen försvunnit.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I datasetet för amivantamab som monoterapi (N = 380) var de mest förekommande biverkningarna i alla grader var utslag (76 %), infusionsrelaterade reaktioner (67 %), nageltoxicitet (47 %), hypoalbuminemi (31 %), ödem (26 %), trötthet (26 %), stomatit (24 %), illamående (23 %) och förstoppning (23 %). Allvarliga biverkningar innefattade ILD (1,3 %), infusionsrelaterade reaktioner (1,1 %) och utslag (1,1 %). Tre procent av patienterna avslutade behandlingen med Rybrevant på grund av biverkningar. De mest förekommande biverkningarna som ledde till avslutande av behandling var infusionsrelaterade reaktioner (1,1 %), ILD (0,5 %) samt nageltoxicitet (0,5 %).

Biverkningar i tabellform

Tabell 7 sammanfattar de biverkningar som uppträdde hos patienter som fick amivantamab som monoterapi.

Dessa data återspeglar exponering för amivantamab hos 380 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer efter behandlingssvikt med platinumbaserad kemoterapi. Patienter fick amivantamab 1 050 mg (till patienter < 80 kg) eller 1 400 mg (till patienter ≥ 80 kg). Medianexponeringen för amivantamab var 4,1 månader (intervall: 0,0 till 39,7 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 7:     Biverkningar hos patienter som fått amivantamab som monoterapi
Organsystemklass Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader (%)		Grad 3-4 (%)
Metabolism och nutrition
Hypoalbuminemi* (se avsnitt Farmakodynamik)	Mycket vanliga	31	2†
Minskad aptit		16	0,5†
Hypokalcemi		10	0,3†
Hypokalemi	Vanliga	9	2
Hypomagnesemi		8	0
Centrala och perifera nervsystemet
Yrsel*	Mycket vanliga	13	0,3†
Ögon
Synrubbningar*	Vanliga	3	0
Tillväxt av ögonfransar*		1	0
Andra ögonsjukdomar*		6	0
Keratit	Mindre vanliga	0,5	0
Uveit		0,3	0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Interstitiell lungsjukdom*	Vanliga	3	0,5†
Magtarmkanalen
Diarré	Mycket vanliga	11	2†
Stomatit*		24	0,5†
Illamående		23	0,5†
Förstoppning		23	0
Kräkningar		12	0,5†
Buksmärta*	Vanliga	9	0,8†
Hemorrojder		3,7	0
Lever och gallvägar
Ökat alaninaminotransferas	Mycket vanliga	15	2
Ökat aspartataminotransferas		13	1
Ökat alkaliskt fosfatas i blodet		12	0,5†
Hud och subkutan vävnad
Utslag*	Mycket vanliga	76	3†
Nageltoxicitet*		47	2†
Torr hud*		19	0
Klåda		18	0
Toxisk epidermal nekrolys	Mindre vanliga	0,3	0,3†
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Myalgi	Mycket vanliga	11	0,3†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem*	Mycket vanliga	26	0,8†
Trötthet*		26	0,8†
Pyrexi		11	0
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktion	Mycket vanliga	67	2
*    Grupperade termer †    Endast händelser av grad 3

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I datasetet för amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed (N = 301) var de mest förekommande biverkningarna i alla grader utslag (83 %), neutropeni (57 %), nageltoxicitet (53 %), infusionsrelaterade reaktioner (51 %), trötthet (43 %), stomatit (39 %), illamående (43 %), trombocytopeni (40 %), förstoppning (40 %), ödem (40 %), minskad aptit (33 %), hypoalbuminemi (32 %), ökat alaninaminotransferas (26 %), ökat aspartataminotransferas (23 %), kräkningar (22 %) och hypokalemi (20 %). Allvarliga biverkningar inkluderade utslag (2,7 %), venös tromboembolism (2,3 %), trombocytopeni (2,3 %) och ILD (2,0 %). Åtta procent av patienterna avbröt behandlingen med Rybrevant på grund av biverkningar. De mest förekommande biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var infusionsrelaterade reaktioner (2,7 %), utslag (2,3 %), ILD (2,3 %) och nageltoxicitet (1,0 %).

Tabell 8 sammanfattar de biverkningar som inträffade hos patienter som fick amivantamab i kombination med kemoterapi.

Dessa data återspeglar exponering för amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed hos 301 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer. Patienter fick amivantamab vid en dos på 1 400 mg (till patienter < 80 kg) eller 1 750 mg (till patienter ≥ 80 kg) en gång i veckan under 4 veckor. Med start vecka 7 fick patienter amivantamab vid en dos på 1 750 mg (till patienter < 80 kg) eller 2 100 mg (till patienter ≥ 80 kg) en gång var tredje vecka. Medianexponeringen för amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed var 7,7 månader (intervall: 0,0 till 28,1 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 8:     Biverkningar hos patienter som fått amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed
Organsystemklass Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader (%)	Grad 3-4 (%)
Blod- och lymfsystemet
Neutropeni	Mycket vanliga	57	39
Trombocytopeni		40	12
Metabolism och nutrition
Minskad aptit	Mycket vanliga	33	1,3
Hypoalbuminemi*		32	3,7
Hypokalemi		20	6,6
Hypomagnesemi		13	1,3
Hypokalcemi		12	1,0
Centrala och perifera nervsystemet
Yrsel*	Vanliga	10	0,3
Blodkärl
Venös tromboembolism*	Mycket vanliga	14	3,0
Ögon
Andra ögonsjukdomar*	Vanliga	7,3	0
Nedsatt synförmåga*		3,0	0
Tillväxt av ögonfransar	Ovanliga	0,3	0
Keratit		0,3	0
Uveit		0,3	0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Interstitiell lungsjukdom*	Vanliga	2,3	1,7
Magtarmkanalen
Illamående	Mycket vanliga	43	1,0
Förstoppning		40	0,3
Stomatit*		39	3,0
Kräkningar		22	2,0
Diarré		19	2,3
Buksmärta*	Vanliga	11	0,3
Hemorrojder		9,3	0,7
Lever och gallvägar
Ökat alaninaminotransferas	Mycket vanliga	26	4,3
Ökat aspartataminotransferas		23	0,7
Ökat alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga	10	0,3
Hud och subkutan vävnad
Utslag*	Mycket vanliga	83	14
Nageltoxicitet*		53	4,3
Torr hud*		16	0
Klåda		10	0
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Myalgi	Vanliga	5,0	0,7
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet*	Mycket vanliga	43	4,7
Ödem*		40	1,3
Pyrexi		14	0
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktion	Mycket vanliga	51	3,0
*    Grupperade termer

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I datasetet för amivantamab i kombination med lazertinib (N=421) var de vanligaste biverkningarna i alla grader utslag (89 %), nageltoxicitet (71 %), infusionsrelaterade reaktioner (63 %), hypoalbuminemi (48 %), levertoxicitet (47 %), ödem (47 %) stomatit (43 %), venös tromboembolism (37 %), parestesi (lazertinib) (34 %), trötthet (32 %), diarré (29 %), förstoppning (29 %), torr hud (26 %), prurit (24 %), minskad aptit (24 %), hypokalcemi (21 %), illamående (21 %) och andra ögonsjukdomar (21 %). De vanligaste allvarliga biverkningarna var venös tromboembolism (11 %), pneumoni (4,0 %), utslag (3,1 %), ILD/pneumonit (2,9 %), hepatotoxicitet (2,4 %), covid‑19 (2,4 %) samt IRR och pleurautgjutning (2,1 %). Tjugotre procent av patienterna avbröt behandlingen med Rybrevant på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av Rybrevant var utslag (5,5 %), infusionsrelaterade reaktioner (4,5 %), nageltoxicitet (3,6 %), ILD (2,9 %) och VTE (2,9 %).

I tabell 9 sammanfattas de biverkningar som inträffade hos patienter som fick amivantamab i kombination med lazertinib.

Uppgifterna speglar exponeringen för amivantamab i kombination med lazertinib hos 421 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer. Patienterna fick amivantamab 1 050 mg (för patienter <80 kg) eller 1 400 mg (för patienter ≥80 kg) en gång i veckan i 4 veckor och därefter varannan vecka. Medianexponeringen för studiebehandlingen i gruppen som fick kombinationen amivantamab och lazertinib var 18,5 månader (intervall: 0,2 till 31,4 månader).

Biverkningar observerade under kliniska studier listas nedan efter frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 9:     Biverkningar hos patienter som fått amivantamab i kombination med lazertinib
Organsystemklass Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader (%)	Grad 3–4 (%)
Metabolism och nutrition
Hypoalbuminemi*	Mycket vanliga	48	5
Minskad aptit		24	1,0
Hypokalcemi		21	2,1
Hypokalemi		14	3,1
Hypomagnesemi	Vanliga	5,0	0
Centrala och perifera nervsystemet
Parestesi*‡	Mycket vanliga	34	1,7
Yrsel*		13	0
Blodkärl
Venös tromboembolism*	Mycket vanliga	37	11
Ögon
Andra ögonsjukdomar*	Mycket vanliga	21	0,5
Synnedsättning*	Vanliga	4,5	0
Keratit		2,6	0,5
Tillväxt av ögonfransar*		1,9	0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Interstitiell lungsjukdom/Pneumonitit*	Vanliga	3,1	1,2
Magtarmkanalen
Stomatit*	Mycket vanliga	43	2,4
Diarré		29	2,1
Förstoppning		29	0
Illamående		21	1,2
Kräkningar		12	0,5
Magsmärtor*		11	0
Hemorrojder	Vanliga	10	0,2
Lever och gallvägar
Levertoxicitet†	Mycket vanliga	47	9
Hud och subkutan vävnad
Utslag*	Mycket vanliga	89	27
Nageltoxicitet*		71	11
Torr hud*		26	1,0
Klåda		24	0,5
Hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi syndrom)	Vanliga	6	0,2
Urtikaria		1,2	0
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Muskelspasmer	Mycket vanliga	17	0,5
Myalgi		13	0,7
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem*	Mycket vanliga	47	2,9
Trötthet*		32	3,8
Feber		12	0
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Infusionsrelaterad reaktion	Mycket vanliga	63	6
*     Grupperade termer ‡     Bedömd som ADR endast för lazertinib. †     De vanligaste biverkningarna var förhöjt ALAT (36 %), förhöjt ASAT (29 %) och förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet (12 %).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infusionsrelaterade reaktioner

Hos patienter som behandlades med amivantamab som monoterapi förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 67 % av patienterna. Nittioåtta procent av de infusionsrelaterade reaktionerna var av grad 1–2. Nittionio procent av de infusionsrelaterade reaktionerna uppträdde vid den första infusionen med en mediantid till uppkomst på 60 minuter, och de flesta uppkom inom 2 timmar efter infusionsstart. De vanligast förekommande tecknen och symtomen inkluderar frossa, andnöd, illamående, rodnad, obehag i bröstet och kräkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter som behandlades med amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 50 % av patienterna. Mer än 94 % av de infusionsrelaterade reaktionerna var av grad 1–2. De flesta av de infusionsrelaterade reaktionerna uppträdde vid den första infusionen med en mediantid till uppkomst på 60 minuter (intervall 0‑7 timmar) och de flesta uppträdde inom 2 timmar efter infusionsstart.

I enstaka fall kan en infusionsrelaterad reaktion uppträda vid återinsättning av amivantamab efter längre dosuppehåll på mer än 6 veckor.

Hos patienter som behandlades med amivantamab i kombination med lazertinib inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 63 % av patienterna. Nittiofyra procent av IRR var av grad 1–2. En majoritet av IRR inträffade vid den första infusionen med en mediantid till debut på 1 timme och majoriteten inträffade inom 2 timmar efter infusionsstart. De vanligaste tecknen och symtomen inkluderar frossa, dyspné, illamående, rodnad, obehag i bröstet och kräkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ibland kan en IRR inträffa vid återinsättning av amivantamab efter långvariga dosuppehåll på mer än 6 veckor.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar har rapporterats vid användning av amivantamab, liksom vid andra EGFR-hämmare. Interstitiell lungsjukdom eller pneumonit rapporterades hos 2,6 % av patienterna som behandlades med amivantamab som monoterapi, 2,3 % av patienterna som behandlades med amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed och 3,1 % av patienterna som behandlades med amivantamab i kombination med lazertinib, inklusive 1 (0,2 %) fall med dödlig utgång. Patienter med historik av ILD, läkemedelsinducerad ILD eller steroidbehandlad strålningspneumonit i anamnesen, liksom patienter med belägg för kliniskt aktiv ILD, uteslöts från den kliniska studien (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Venösa tromboemboliska (VTE) händelser vid samtidig användning med lazertinib

När Rybrevant används i kombination med lazertinib rapporterades VTE‑händelser, inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), hos 37 % av de 421 patienter som fick Rybrevant i kombination med lazertinib. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, medan händelser av grad 3–4 inträffade hos 11 % av patienterna som fick Rybrevant i kombination med lazertinib och dödsfall inträffade hos 0,5 % av patienterna som fick Rybrevant i kombination med lazertinib. För information om profylaktiska antikoagulantia och hantering av VTE‑händelser, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Hos patienter som fick Rybrevant i kombination med lazertinib var mediantiden till första VTE‑händelsen 84 dagar. VTE‑händelser ledde till att behandlingen med Rybrevant avbröts hos 2,9 % av patienterna.

Hud- och nagelreaktioner

Utslag (inklusive akneliknande dermatit), klåda och torr hud förekom hos 76 % av patienterna som behandlades med amivantamab ensamt. De flesta fallen var av grad 1 eller 2; utslag av grad 3 förekom hos 3 % av patienterna. Utslag som ledde till utsättning av amivantamab förekom hos 0,3 % av patienterna. Utslagen uppträdde vanligtvis inom behandlingens första 4 veckor, med en mediantid till uppkomst på 14 dagar. Nageltoxicitet förekom hos patienter behandlade med amivantamab. De flesta fallen var av grad 1 eller 2; nageltoxicitet av grad 3 förekom hos 1,8 % av patienterna.

Utslag (inklusive dermatit akneiform) förekom hos 83 % av patienter som behandlats med amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, med utslag av grad 3 hos 14 % av patienterna. Utslag som ledde till att amivantamab sattes ut förekom hos 2,3 % av patienterna. Utslagen utvecklades vanligtvis inom de första fyra veckorna av behandling med en mediantid till debut på 14 dagar. Nageltoxicitet förekom hos patienter som behandlats med amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed. De flesta var av grad 1 eller 2 med nageltoxicitet av grad 3 hos 4,3 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utslag (inklusive akneiform dermatit) förekom hos 89 % av patienterna som behandlades med amivantamab i kombination med lazertinib. De flesta fallen var av grad 1 eller 2, medan utslag av grad 3 förekom hos 27 % av patienterna. Utslag som ledde till utsättning av amivantamab förekom hos 5,5 % av patienterna. Utslagen uppträdde vanligtvis inom behandlingens första 4 veckor, med en mediantid till uppkomst på 14 dagar. Nageltoxicitet förekom hos patienter som behandlades med amivantamab i kombination med lazertinib. De flesta fallen var av grad 1 eller 2; nageltoxicitet av grad 3 förekom hos 11 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ögonsjukdomar

Ögonsjukdomar, inklusive keratit (0,5 %), förekom hos 9 % av patienterna som behandlades med amivantamab ensamt. Andra rapporterade biverkningar inkluderade tillväxt av ögonfransar, nedsatt syn och andra ögonsjukdomar. Alla händelser var av grad 1–2.

Ögonsjukdomar, inklusive keratit (0,3 %), förekom hos 11 % av patienterna som behandlades med amivantamab i kombination med karboplatin och pemetrexed. Andra rapporterade biverkningar inkluderade tillväxt av ögonfransar, nedsatt syn, uveit och andra ögonsjukdomar. Alla händelser var av grad 1–2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ögonsjukdomar, inklusive keratit (2,6 %), förekom hos patienter som behandlats med amivantamab i kombination med lazertinib. Andra rapporterade biverkningar var tillväxt av ögonfransar, synnedsättning och andra ögonsjukdomar. De flesta händelser var av grad 1‑2 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Äldre

Det finns begränsade kliniska data för amivantamab hos patienter som är 75 år och äldre (se avsnitt Farmakodynamik). Det har inte observerats några övergripande skillnader i säkerhet mellan patienter som är ≥ 65 år och patienter som är < 65 år.

Immunogenicitet

I likhet med alla terapeutiska proteiner, finns det en potential för immunogenicitet. I kliniska studier där patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer behandlades med amivantamab, testade 4 av de 1 862 (0,2 %) deltagare som behandlades med Rybrevant och kunde utvärderas för förekomst av antikroppar mot läkemedel positivt för behandlingsrelaterade antikroppar mot amivantamab. Inga tecken sågs på förändrad farmakokinetik, effekt eller säkerhetsprofil, på grund av antikroppar mot amivantamab.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ingen högsta tolererade dos fastställdes i en klinisk studie, där patienter fick upp till 2 100 mg administrerat intravenöst. Det finns ingen känd specifik antidot mot överdosering av amivantamab. Vid överdosering ska behandlingen med Rybrevant stoppas och patienten ska övervakas med avseende på tecken eller symtom på biverkningar. Lämpliga allmänna stödåtgärder ska omedelbart vidtas tills den kliniska toxiciteten har minskat eller försvunnit.

Verkningsmekanism

Amivantamab är en helt human IgG1-baserad bispecifik antikropp mot EGFR-MET med lågt fukosinnehåll och immuncellstyrande aktivitet, som riktar sig mot tumörer med aktiverande mutationer i EGFR-genen såsom exon 19-deletion, substitutionsmutation L858R i exon 21 och insertionsmutationer i exon 20. Amivantamab binds till de extracellulära domänerna på EGFR och MET.

Amivantamab stör signalfunktioner hos EGFR och MET genom att blockera ligandbindning och öka nedbrytningen av EGFR och MET, och förhindrar på så sätt tumörtillväxt och progression. Närvaron av EGFR och MET på tumörcellernas yta möjliggör även inriktning (”targeting”) mot dessa celler för destruktion genom immuneffektorceller, såsom NK-celler (natural killer cells) och makrofager, med antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) respektive trogocytosmekanismer.

Farmakodynamisk effekt

Albumin

Amivantamab minskade koncentrationen av serumalbumin, en farmakodynamisk effekt av MET-hämning, vanligtvis under de första 8 veckorna (se avsnitt Biverkningar). Därefter stabiliserades albuminkoncentrationen under återstående delen av behandlingen med amivantamab.

Klinisk effekt och säkerhet

Tidigare obehandlad NSCLC med EGFR exon 19‑deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21 (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) är en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas 3 med aktiv kontroll som utvärderar effekt och säkerhet för Rybrevant i kombination med lazertinib jämfört med osimertinib som monoterapi vid första linjens behandling av patienter med EGFR-muterad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte är mottaglig för kurativ behandling. Patientproverna måste ha en av de två vanliga EGFR-mutationerna (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), som identifierats med lokala tester. Prover på tumörvävnad (94 %) och/eller plasma (6 %) från alla patienter testades lokalt för att fastställa EGFR exon 19-deletion och/eller substitutionsmutation L858R i exon 21 med hjälp av Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 65 % av patienterna och Next generation Sequencing (NGS) hos 35 % av patienterna.

Totalt 1 074 patienter randomiserades (2:2:1) till att få Rybrevant i kombination med lazertinib, osimertinib som monoterapi eller lazertinib som monoterapi fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Rybrevant administrerades intravenöst med 1 050 mg (för patienter <80 kg) eller 1 400 mg (för patienter ≥80 kg) en gång i veckan i 4 veckor, därefter varannan vecka med början vecka 5. Lazertinib administrerades med 240 mg oralt en gång dagligen. Osimertinib administrerades oralt i en dos på 80 mg en gång dagligen. Randomiseringen stratifierades efter EGFR-mutationstyp (exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21), etnicitet (asiatisk eller icke-asiatisk) och tidigare hjärnmetastaser (ja eller nej).

Demografiska data och sjukdomskarakteristika vid baseline var balanserade mellan behandlingsarmarna. Medianåldern var 63 år (intervall: 25–88) med 45 % av patienterna ≥65 år; 62 % var kvinnor; 59 % var asiater och 38 % var vita. Vid baseline var funktionsstatus 0 (34 %) eller 1 (66 %) enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); 69 % hade aldrig rökt; 41 % hade tidigare haft hjärnmetastaser och 90 % hade cancer i stadie IV vid första diagnos. När det gäller EGFR-mutationsstatus var 60 % exon 19-deletion och 40 % substitutionsmutation L858R i exon 21.

Rybrevant i kombination med lazertinib visade en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR‑bedömning.

Med en mediantid för uppföljning på cirka 31 månader var den uppdaterade OS HR 0,77 (95 % KI: 0,61, 0,96; p=0,0185). Detta var inte statistiskt signifikant jämfört med en 2‑sidig signifikansnivå på 0,00001.

Tabell 10:   Effektresultat i MARIPOSA
	Rybrevant + lazertinib (N=429)	Osimertinib (N=429)
Progressionsfri överlevnad (PFS)a
Antal händelser	192 (45 %)	252 (59 %)
Median, månader (95 % KI)	23,7 (19,1; 27,7)	16,6 (14,8; 18,5)
HR (95 % KI); p‑värde	0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002
Total överlevnad (OS)
Antal händelser	142 (33 %)	177 (41 %)
Median, månader (95 % KI)	NE (NE; NE)	37,3 (32,5; NE)
HR (95 % KI); p‑värdeb	0,77 (0,61; 0,96); p=0,0185
Objektiv svarsfrekvens (ORR)a,c
ORR % (95 % KI)	80 % (76 %; 84 %)	77 % (72 %; 81 %)
Svarets varaktighet (DOR)a,c
Median, månader (95 % KI)	25,8 (20,3; 33,9)	18,1 (14,8; 20,1)
BICR = blindad oberoende central granskning; KI = konfidensintervall; NE = kan inte uppskattas. PFS-resultaten är från datainsamling 11 augusti 2023 med mediantid för uppföljning 22,0 månader. OS-, DOR- och ORR- resultat är från datainsamling 13 maj 2024 med mediantid för uppföljning 31,3 månader. a     BICR enligt RECIST v1.1. b     P-värdet jämförs med en tvåsidig signifikansnivå på 0,00001. OS-resultaten är således inte statistiskt signifikanta från och med den senaste interimsanalysen. c      Baserat på bekräftade respondenter.

Figur 1:      Kaplan-Meier-kurva av PFS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC enligt BICR-bedömning

Figur 2:      Kaplan-Meier-kurva för OS hos tidigare obehandlade NSCLC-patienter

Intrakraniell ORR och DOR enligt BICR var förutbestämda effektmått i MARIPOSA. I undergruppen av patienter med intrakraniella lesioner vid baseline visade kombinationen av Rybrevant och lazertinib liknande intrakraniell ORR som kontrollgruppen. Enligt protokoll genomgick alla patienter i MARIPOSA på varandra följande magnetkameraundersökningar (MR) av hjärnan för att bedöma intrakraniellt svar och varaktighet. Resultaten sammanfattas i tabell 11.

Tabell 11:   Intrakraniell ORR och DOR enligt BICRbedömning hos försökspersoner med intrakraniella lesioner vid baseline – MARIPOSA
	Rybrevant + lazertinib (N=180)	Osimertinib (N=186)
Intrakraniell tumörresponsbedömning
Intrakraniell ORR (CR+PR), % (95 % KI)	77 % (70 %; 83 %)	77 % (70 %; 82 %)
Komplett svar	63 %	59 %
Intrakraniell DOR
Antal respondenter	139	144
Median, månader (95 % KI)	NE (21,4; NE)	24,4 (22,1; 31,2)
KI = konfidensintervall NE = kan inte uppskattas Intrakraniella ORR- och DOR‑resultat är från datainsamling 13 maj 2024 med en medianuppföljning på 31,3 månader.

Tidigare behandlad NSCLC med EGFR exon 19-deletion eller substitutionsmutation L858R i exon 21 (MARIPOSA‑2)

MARIPOSA‑2 är en randomiserad (2:2:1), öppen, multicenterstudie i fas 3 som genomförs på patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med EGFR exon 19-deletion eller substitionsmutation L858R i exon 21 (mutationstestning kan ha utförts vid eller efter tidpunkten för diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Testningen behövde inte upprepas vid tidpunkten för studiestart när EGFR-mutationsstatus tidigare hade fastställts) efter svikt på tidigare behandling inklusive tredje generationens EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI). Totalt 657 patienter randomiserades i studien, där 263 fick karboplatin och pemetrexed (CP); och 131 fick Rybrevant i kombination med karboplatin och pemetrexed (Rybrevant-CP). Dessutom randomiserades 263 patienter till att få Rybrevant i kombination med lazertinib, karboplatin och pemetrexed i en separat arm av studien. Rybrevant administrerades intravenöst med 1 400 mg (hos patienter < 80 kg) eller 1 750 mg (hos patienter≥80 kg) en gång i veckan under 4 veckor, därefter var tredje vecka med en dos på 1 750 mg (hos patienter < 80 kg) eller 2 100 mg (hos patienter ≥ 80 kg), med start i vecka 7 och fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Karboplatin administrerades intravenöst med en area under koncentrationskurvan på 5 mg/ml per minut (AUC 5) en gång var tredje vecka i upp till 12 veckor. Pemetrexed adminstrerades intravenöst med 500 mg/m² en gång var tredje vecka tills sjudomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod.

Patienter stratifierades efter behandlingslinje med osimertinib (första linjen eller andra linjen), förekomst av hjärnmetastaser (ja eller nej) och asiatiskt ursprung (ja eller nej).

Av de 394 patienterna som randomiserades till Rybrevant-CP-armen eller CP-armen var medianåldern 62 (intervall 31–85) år, där 38 % av patienterna var ≥ 65 år; 60 % var kvinnor, 48 % var asiater och 46 % var vita. Vid behandlingsstart var Eastern Cooperative Oncology Groups (ECOG)-funktionsstatus 0 (40 %) eller 1 (60 %); 66 % hade aldrig rökt; 45 % hade tidigare haft hjärnmetastaser, och 92 % hade stadie IV‑cancer vid första diagnosen.

Rybrevant i kombination med karboplatin och pemetrexed visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med karboplatin och pemetexed, med en HR på 0,48 (95 % KI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). Vid tiden för den andra interimanalysen för OS, med en medianuppföljning på cirka 18,6 månader för Rybrevant-CP och cirka 17,8 månader för CP, var OS HR 0,73 (95 % KI: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Detta var inte statistiskt signifikant (testat med en förspecificerad signifikansnivå på 0,0142).

Effektresultat sammanfattas i tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat i MARIPOSA-2

	Rybrevant+ karboplatin+ pemetrexed (N = 131)	karboplatin+ pemetrexed (N = 263)
Progressionfri överlevnad (PFS)a
Antal händelser (%)	74 (57)	171 (65)
Median, månader (95 % KI)	6,3 (5,6; 8,4)	4,2 (4,0; 4,4)
HR (95 % KI); p-värde	0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001
Total överlevnad (OS)
Antal händelser (%)	65 (50)	143 (54)
Median, månader (95 % KI)	17,7 (16,0; 22,4)	15,3 (13,7; 16,8)
HR (95 % KI); p-värdeb	0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386
Objektiv svarsfrekvensa
ORR, % (95 % KI)	64 % (55 %; 72 %)	36 % (30 %; 42 %)
Odds-kvot (95% KI); p-värde	3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001
Svarets varaktighet (DOR)a
Median (95 % KI), månader	6,90 (5,52; NE)	5,55 (4,17; 9,56)
Patienter med DOR ≥ 6 månader	31,9 %	20,0 %

KI = konfidensintervall

NE = kan inte uppskattas

PFS- DOR- och ORR-resultat är från datagränsvärde juli 2023, när hypotestestning och slutlig analys av dessa effektmått utfördes. OS-resultat är från datagränsvärde 26 april 2024 från den andra interim-OS-analysen.

^a     Hämtad från BICR

^b     P-värdet jämförs med en 2-sidig signifikansnivå på 0,0142. OS-resultaten är således inte signifikanta från och med den andra interimsanalysen.

Figur 3:      Kaplan-Meier-kurva av PFS hos tidigare behandlade patienter med NSCLC via BICR-bedömning

PFS-fördelen med Rybrevant-CP jämfört med CP var konsekvent i alla fördefinierade subgrupper som analyserades, inklusive etnicitet, ålder, kön, historik av rökning och CNS-metastaser vid studiens början.

Figur 4:      Kaplan-Meier-kurva av OS hos tidigare behandlade patienter med NSCLC

Effektdata intrakraniella metastaser

Patienter med asymtomatiska eller tidigare behandlade och stabila intrakraniella metastaser var kvalificerade att bli randomiserade i MARIPOSA-2.

Behandling med Rybrevant-CP förknippades med en numerisk ökning i intrakraniell ORR (23,3 % för Rybrevant-CP jämfört med 16,7 % för CP, oddskvot på 1,52; 95 % KI (0,51; 4,50), och intrakraniell DOR (13,3 månader; 95% KI (1,4; NE) i armen med Rybrevant-CP jämfört med 2,2 månader; 95% KI (1,4; NE) i CP-armen). Medianuppföljningstiden för Rybrevant-CP var cirka 18,6 månader.

Tidigare obehandlad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med insertionsmutationer i exon 20 (PAPILLON)

PAPILLON är en randomiserad, öppen, multicenterstudie i fas 3 som jämför behandling med Rybrevant i kombination med karboplatin och pemetrexed med enbart kemoterapi (karboplatin och pemetrexed) hos patienter med behandlingsnaiv, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med aktiverande insertionsmutationer i EGFR-genens exon 20. Tumörvävnadsprover (92,2 %) och/eller plasmaprover (7,8 %) från samtliga 308 patienter testades lokalt för att fastställa mutationsstatus för insertion i EGFR-genens exon 20 med hjälp av Next generation Sequencing (NGS) hos 55,5 % av patienterna och/eller Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 44,5 % av patienterna. Central testning utfördes också med hjälp av AmoyDx® LC10-vävnadstest, Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test och Guardant 360® CDx-plasmatest.

Patienter med hjärnmetastaser vid screening kunde rekryteras till studien när de var definitivt behandlade, kliniskt stabila, symtomfria och utan kortikosteroidbehandling i minst 2 veckor före randomiseringen.

Rybrevant administrerades intravenöst med 1 400 mg (hos patienter < 80 kg) eller 1 750 mg (hos patienter ≥ 80 kg) en gång i veckan under 4 veckor, därefter var tredje vecka med en dos på 1 750 mg (hos patienter < 80 kg) eller 2 100 mg (hos patienter ≥ 80 kg) med start vecka 7 tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Karboplatin administrerades intravenöst med en area under koncentrationskurvan på 5 mg/ml per minut (AUC 5) en gång var tredje vecka i upp till 12 veckor. Pemetrexed administrerades intravenöst med 500 mg/m² en gång var tredje vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet uppstod. Randomiseringen stratifierades efter ECOG-funktionsstatus (0 eller 1), och tidigare hjärnmetastaser (ja eller nej). Patienter som randomiserats till karboplatin och pemetrexed-armen och som hade bekräftad sjukdomsprogression fick gå över till att få Rybrevant som monoterapi. Totalt 308 försökspersoner randomiserades (1:1) till Rybrevant i kombination med karboplatin och pemetrexed (N = 153) eller karboplatin och pemetrexed (N = 155). Medianåldern var 62 år (intervall: 27 till 92), med 39 % av deltagarna ≥ 65 år; 58 % var kvinnor; 61 % var asiater och 36 % var vita. Vid behandlingsstart var Eastern Cooperative Oncology Groups (ECOG)-funktionsstatus 0 (35 %) eller 1 (64 %), 58 % hade aldrig rökt, 23 % hade tidigare haft hjärnmetastaser och 84 % hade stadie IV‑cancer vid första diagnosen.

Det primära effektresultatet för PAPILLON var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt BICR. Medianuppföljningen var 14,9 månader (intervall: 0,3 till 27,0).

Effektresultaten är sammanfattade i tabell 13.

Tabell 13:   Effektresultat i PAPILLON
	Rybrevant+ karboplatin+ pemetrexed (N = 153)	Karboplatin+ pemetrexed (N = 155)
Progressionsfri överlevnad (PFS)a
Antal händelser	84 (55 %)	132 (85 %)
Median, månader (95 % KI)	11,4 (9,8; 13,7)	6,7 (5,6; 7,3)
HR (95 % KI); p-värde	0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001
Objektiv svarsfrekvensa, b
ORR, % (95 % KI)	73 % (65 %; 80 %)	47 % (39 %; 56 %)
Oddskvot (95 % KI); p-värde	3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001
Komplett svar	3,9 %	0,7 %
Partiellt svar	69 %	47 %
Total överlevnad (OS)c
Antal händelser	40	52
Median OS, månader (95 % KI)	NE (28,3; NE)	28,6 (24,4; NE)
HR (95 % KI); p-värde	0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825
KI = konfidensintervall NE = kan inte uppskattas a     Blindad oberoende central granskning enligt RECIST v1.1 b     Baserat på Kaplan Meier-skattning. c     Baserat på resultaten av ett uppdaterad OS med en medianuppföljning på 20,9 månader. OS-analysen justerades inte för de potentiellt störande effekterna av behandlingsbyte (78 [50,3 %] patienter i karboplatin + pemetrexed-armen som fick efterföljande monoterapibehandling med Rybrevant).

Figur 5:      Kaplan-Meier-kurva för PFS hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC enligt BICR-bedömning

PFS-fördelen med Rybrevant i kombination med karboplatin och pemetrexed jämfört med karboplatin och pemetrexed var enhetlig för alla fördefinierade undergrupper med hjärnmetastaser vid studiestart (ja eller nej), ålder (< 65 eller ≥ 65), kön (man eller kvinna), ras (asiatisk eller icke-asiatisk), vikt (< 80 kg eller ≥ 80 kg), ECOG-funktionsstatus (0 eller 1) och rökhistorik (ja eller nej).

Figur 6:      Kaplan-Meier-kurva för OS hos tidigare obehandlade NSCLC-patienter enligt BICR-bedömning

Tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med insertionsmutationer i exon 20 (CHRYSALIS)

CHRYSALIS är en öppen multicenterstudie med flera kohorter utförd för att utvärdera säkerheten och effekten av Rybrevant hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Effekten utvärderades hos 114 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC med insertionsmutationer i EGFR-genens exon 20, som progredierat under eller efter platinumbaserad kemoterapi. Mediantiden för uppföljning var 12,5 månader. Prover på tumörvävnad (93 %) och/eller plasma (10 %) för alla patienter testades lokalt för att fastställa status för insertionsmutation i EGFR-genens exon 20 med hjälp av Next Generation Sequencing (NGS) hos 46 % av patienterna och/eller Polymerase Chain Reaction (PCR) hos 41 % av patienterna; för 4 % av patienterna var testmetoderna inte specificerade. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser eller en anamnes på ILD som krävt behandling med långverkande steroider eller andra immunhämmande medel under de senaste 2 åren rekryterades inte till studien. Rybrevant administrerades intravenöst med 1 050 mg till patienter som vägde < 80 kg eller 1 400 mg till patienter som vägde ≥ 80 kg, en gång i veckan i 4 veckor och därefter varannan vecka från vecka 5 till förlust av klinisk nytta eller uppkomst av oacceptabel toxicitet. Det primära effektmåttet var baserat på prövarens bedömning av total svarsfrekvens (ORR), definierad som bekräftat komplett svar (CR) eller partiellt svar (PR) baserat på RECIST v1.1. Dessutom bedömdes det primära effektmåttet genom en blindad oberoende central granskning (BICR). Sekundära effektmått inkluderade svarets varaktighet (DOR).

Medianåldern var 62 år (intervall: 36–84 år); 41% av patienterna var ≥ 65 år; 61 % var kvinnor; 52 % var asiater och 37 % var vita. Medianantalet av tidigare behandlingar var 2 (intervall: 1 till 7 behandlingar). Vid baseline hade 29 % funktionsstatus 0 enligt Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) och 70 % hade ECOG-funktionsstatus 1; 57 % hade aldrig rökt; 100 % hade cancer i stadium IV; och 25 % hade tidigare behandlats för hjärnmetastaser. Insertioner i exon 20 observerades vid 8 olika platser; de vanligaste var A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) och N771 (11 %).

Effektresultaten är sammanfattade i tabell 14.

Tabell 14:   Effektresultat i CHRYSALIS
	Prövarens bedömning (N = 114)
Total svarsfrekvensa, b (95 % KI)	37 % (28 % 46 %)
Komplett svar	0 %
Partiellt svar	37 %
Svarets varaktighet
Medianc (95 % KI), månader	12,5 (6,5; 16,1)
Patienter med DOR ≥ 6 månader	64 %
KI = Konfidensintervall a     Bekräftat svar b     ORR- och DOR-resultat enligt prövarens bedömning var enhetliga med de som rapporterades efter den blindade oberoende granskningen (BICR). ORR var enligt BICR-granskningen 43 % (34 %, 53 %) med en komplett svarsfrekvens på 3 % och en partiell svarsfrekvens på 40 %, medianvärdet på DOR var enligt BICR-granskningen 10,8 månader (95 % KI: 6,9; 15,0), och patienter med DOR ≥ 6 månader var enligt BICR-granskningen 55 %. c     Baserat på uppskattning enligt Kaplan‑Meier.

Antitumöraktivitet observerades i samtliga studerade subtyper av mutationer.

Äldre

Inga övergripande skillnader i effekt observerades mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat av Rybrevant för alla grupper av den pediatriska populationen för icke-småcellig lungcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Baserat på data för monoterapi med Rybrevant, ökar arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC_1 vecka) för amivantamab proportionellt över ett dosintervall från 350 mg till 1 750 mg.

Baserat på simuleringar från den populationsfarmakokinetiska modellen var AUC_1 vecka ungefär 2,8 gånger högre efter den femte dosen med doseringar varannan vecka och 2,6 gånger högre efter den fjärde dosen för doseringar var tredje vecka. Steady state-koncentrationer av amivantamab uppnåddes vecka 13 både för doseringar var tredje och varannan vecka och den systemiska ackumuleringen var 1,9‑faldig.

Distribution

Baserat på individuella uppskattningar av PK‑parametrar för amivantamab i PK-populationsanalys är den geometriska genomsnittliga (CV%) totala distributionsvolymen 5,12 (27,8 %) liter efter administrering av rekommenderad dos Rybrevant.

Eliminering

Baserat på individuella uppskattningar av PK‑parametrar för amivantamab i PK-populationsanalys är geometriskt genomsnittligt (CV%) linjärt clearance (CL) och terminal halveringstid associerad med linjärt clearance 0,266 (30,4 %) liter/dag respektive 13,7 (31,9 %) dagar.

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för amivantamab observerades baserat på ålder (21–88 år).

Nedsatt njurfunktion

Ingen kliniskt signifikant effekt på amivantamabs farmakokinetik observerades hos patienter med lätt (60 ≤ kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min), måttligt (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) eller kraftigt (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) nedsatt njurfunktion. Data för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion är begränsade (n=1), men det finns inga belägg för att dosjustering skulle krävas för dessa patienter.

Effekten av terminal njursjukdom (CrCl < 15 ml/min) på amivantamabs farmakokinetik är okänd.

Nedsatt leverfunktion

Det är osannolikt att förändringar i leverfunktionen har någon effekt på elimineringen av amivantamab eftersom IgG1-baserade molekyler som amivantamab inte metaboliseras genom levern.

Ingen kliniskt signifikant effekt på amivantamabs farmakokinetik observerades baserat på lätt [(totalt bilirubin ≤ ULN och AST > ULN) eller (ULN < totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)] eller måttligt (1,5 × ULN < totalt bilirubin ≤ 3 × ULN och något AST) nedsatt leverfunktion. Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade (n=1), men det finns inget som tyder på att dosjustering krävs för dessa patienter. Effekten av kraftigt (totalt bilirubin > 3 gånger ULN) nedsatt leverfunktion på amivantamabs farmakokinetik är okänd.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Rybrevant hos barn har inte undersökts.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitet och mutagenicitet

Inga djurstudier har utförts för att fastställa den karcinogena potentialen hos amivantamab. Rutinmässiga genotoxicitets- och karcinogenicitetsstudier är i allmänhet inte tillämpliga på biologiska läkemedel, eftersom stora proteiner inte kan diffundera in i celler och inte kan interagera med DNA eller kromosomalt material.

Reproduktionstoxikologi

Inga djurstudier har utförts för att utvärdera effekterna på reproduktion och fosterutveckling, men baserat på dess verkningsmekanism kan amivantamab orsaka fosterskador eller utvecklingsanomalier. Som rapporteras i litteraturen kan reduktion, eliminering eller störning av embryofetal eller maternell EGFR-signalering förhindra implantation av embryo och orsaka förlust av embryo under olika stadier av graviditeten (genom effekter på placentans utveckling), orsaka utvecklingsanomalier i flera organ eller tidig död hos överlevande foster. På liknande sätt var utslagning av MET, eller dess ligand – hepatocyttillväxtfaktor (HGF), embryonalt dödlig på grund av allvarliga defekter i placentans utveckling, och foster uppvisade defekter i muskelutvecklingen i flera organ. Humant IgG1 är känt för att passera placentan, och därför har amivantamab potential att överföras från modern till fostret under dess utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg amivantamab.

En 7 ml injektionsflaska innehåller 350 mg amivantamab.

Amivantamab är en helt human immunglobulin-G1 (IgG1)-baserad bispecifik antikropp riktad mot receptorerna för epidermal tillväxtfaktor (EGF) och mesenkymal epitelövergång (MET), tillverkad i en däggdjurscellinje (kinesisk hamsterovarie [CHO]) med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämne med känd effekt:

En ml lösning innehåller 0,6 mg polysorbat 80.

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetat (dihydrat)

L-Histidin

L-Histidinhydrokloridmonohydrat

L-Metionin

Polysorbat 80 (E433)

Sackaros

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Amivantamab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter spädning

Kemisk och fysisk stabilitet vid användning har visats upp till 10 timmar vid förvaring i 15 °C - 25 °C i rumsbelysning. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart, såvida inte spädningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsbetingelser användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förbered lösningen för intravenös infusion med aseptisk teknik enligt följande:

Beredning

• Bestäm dosen som krävs och antal injektionsflaskor av Rybrevant som behövs baserat på patientens vikt vid behandlingsstart (se avsnitt Dosering). Varje injektionsflaska innehåller 350 mg amivantamab.

• För dosering varannan vecka får patienter < 80 kg 1 050 mg och patienter ≥ 80 kg 1 400 mg en gång i veckan i totalt 4 doser, därefter varannan vecka med start vecka 5.

• För dosering var tredje vecka får patienter < 80 kg 1 400 mg en gång i veckan i totalt 4 doser, därefter 1 750 mg var tredje vecka med start vecka 7 och patienter ≥ 80 kg 1 750 mg en gång i veckan i totalt 4 doser, därefter 2 100 mg var tredje vecka med start vecka 7.

• Kontrollera att Rybrevant-lösningen är färglös till svagt gul. Använd inte lösningen om den är missfärgad eller om den innehåller synliga partiklar.

• Dra upp och kassera en volym av antingen 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionslösning från en 250 ml infusionspåse, som är lika med den volym av Rybrevant-lösning som krävs och som ska tillsättas (kassera 7 ml spädningsvätska från infusionspåsen för varje injektionsflaska). Infusionspåsarna måste vara tillverkade av polyvinylklorid (PVC), polypropylen (PP), polyeten (PE) eller polyolefinblandning (PP+PE).

• Dra upp 7 ml Rybrevant från varje injektionsflaska och tillsätt i infusionspåsen. Varje injektionsflaska innehåller en 0,5 ml överfyllning för att säkerställa tillräcklig extraherbar volym. Den slutliga volymen i infusionspåsen ska vara 250 ml. Kassera all oanvänd substans som finns kvar i injektionsflaskan.

• Vänd försiktigt infusionspåsen för att blanda lösningen. Skaka inte.

• Inspektera visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Använd inte om missfärgning eller synliga partiklar observeras.

Administrering

• Administrera den utspädda lösningen genom intravenös infusion med hjälp av ett infusionsset utrustat med en flödesregulator och ett in-line, sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande polyetersulfonfilter (PES) (porstorlek 0,22 eller 0,2 mikrometer). Administreringsset måste vara tillverkade av antingen polyuretan (PU), polybutadien (PBD), PVC, PP eller PE.

• Administreringsset med filter måste fyllas med antingen 50 mg/ml (5 %) glukoslösning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning innan en Rybrevant-infusion påbörjas.

• Infundera inte Rybrevant samtidigt med andra medel i samma intravenösa infart.

• Den utspädda lösningen ska administreras inom 10 timmar (inklusive infusionstid) vid rumstemperatur (15 °C - 25 °C) och i rumsbelysning.

• På grund av frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner vid den första dosen, ska amivantamab infunderas via en perifer ven vecka 1 och vecka 2. Efterföljande veckor, då risken för infusionsrelaterade reaktioner är lägre, kan infusionen administreras via en central kateter. Se infusionshastigheter i avsnitt Dosering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel är endast för engångsbruk och ej använt läkemedel, som inte administreras inom 10 timmar, ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Lösningen är färglös till svagt gul, med ett pH på 5,7 och en osmolalitet på cirka 310 mosmol/kg.