FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Uplizna

Amgen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg
(Tillhandahålls ej) (Klar till svagt opalskimrande, färglös till svagt gul lösning)

Immunsuppressiva medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L04AG10
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från Amgen omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: Mars 2025.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt Biverkningar om hur man rapporterar biverkningar.

Indikationer

Uplizna är indicerat som monoterapi för behandling av neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD) hos vuxna som är anti-aquaporin-4 immunglobulin G (AQP4-IgG) seropositiva (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

  • Allvarlig, aktiv infektion, inklusive aktiv, kronisk infektion, såsom hepatit B.

  • Aktiv eller obehandlad latent tuberkulos.

  • Anamnesprogressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

  • Allvarligt immunförsvagat tillstånd.

  • Aktiva maligniteter.

Dosering

Behandlingen ska initieras under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av neuromyelitis optica spektrumtillstånd (NMOSD) och med tillgång till lämpligt medicinskt stöd för att hantera potentiella allvarliga reaktioner såsom allvarliga infusionsrelaterade reaktioner.


Patienten bör övervakas med avseende på infusionsreaktioner under och i minst en timme efter avslutad infusion (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Bedömningar före första dosen av inebilizumab


Innan behandling påbörjas bör följande tester utföras:

  • Kvantitativa immunglobuliner i serum, antal B-celler och fullständig blodstatus, inklusive differentialräkning (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

  • Screening för hepatit B-virus (HBV) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

  • Screening för hepatit C-virus (HCV) och påbörjad behandling innan behandling med inebilizumab påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

  • Bedömning med avseende på aktiv tuberkulos och testa för latent infektion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).


Alla immuniseringar med levande eller levande försvagade vacciner ska administreras enligt immuniseringsriktlinjerna minst 4 veckor innan behandling med inebilizumab initieras (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Om förlust av effekt tros vara orsakad av immunogenitet, bör läkaren följa B‑cellvärden som ett direkt mått på klinisk påverkan (se avsnitt Farmakodynamik).


Dosering


Initiala doser

Den rekommenderade laddningsdosen är 300 mg (3 injektionsflaskor på 100 mg) givet som intravenös infusion, följt 2 veckor senare av en andra, 300 mg, givet som intravenös infusion.


Underhållsdoser

Den rekommenderade underhållsdosen är 300 mg intravenös infusion var 6:e månad. Inebilizumab är avsett för kronisk behandling.


Fördröjda eller missade doser

Om man missar en infusion av inebilizumab, ska den administreras så snart som möjligt och inte skjutas upp till nästa planerade dos.


Premedicinering för infusionsrelaterade reaktioner


Infektionsbedömning

Före varje infusion med inebilizumab bör det fastställas om det finns en kliniskt signifikant infektion. Vid infektion ska infusion med inebilizumab skjutas upp tills dess att infektionen har läkt ut.


Premedicinering som krävs

Premedicinering med en kortikosteroid (t.ex. metylprednisolon 80–125 mg intravenöst eller motsvarande) ska administreras ca 30 minuter före varje infusion med inebilizumab; och ett antihistamin (t.ex. difenhydramin 25–50 mg oralt eller motsvarande) och ett febernedsättande medel (t.ex. paracetamol 500–650 mg oralt eller motsvarande) ca 30–60 minuter före varje infusion med inebilizumab (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Särskilda populationer


Äldre

Inebilizumab har administrerats till 6 äldre patienter (≥ 65 år) i kliniska studier. Baserat på de begränsade data som finns tillgängliga anses ingen dosjustering vara nödvändig hos patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njur- och leverfunktion

Inebilizumab har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt njur- eller leverfunktion. Dosjustering baserad på njur- eller leverfunktion är dock inte motiverad, eftersom monoklonala IgG-antikroppar inte primärt elimineras via njurar eller lever (se avsnitt Farmakokinetik).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för inebilizumab för barn och ungdomar i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt


För intravenös användning.

Injektionsflaskorna ska inte skakas.

Injektionsflaskorna ska förvaras upprätt.


Den beredda lösningen ska administreras intravenöst via en infusionspump med en ökande hastighet tills den är klar (ca 90 minuter), genom en intravenös slang som innehåller ett sterilt, 0,2 eller 0,22 mikron inline-filter med låg proteinbindning enligt schemat i Tabell 1.


Tabell 1. Rekommenderad infusionshastighet för administrering vid utspädning i en 250 ml infusionspåse

Förfluten tid (minuter)

Infusionshastighet (ml/timme)

0–30

42

31–60

125

61 till slutförande

333

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet


För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighet


Inebilizumab kan orsaka infusionsrelaterade reaktioner och överkänslighetsreaktioner, som kan inkludera huvudvärk, illamående, somnolens, dyspné, feber, myalgi, hudutslag eller andra symptom. Infusionsrelaterade reaktioner var vanligast vid den första infusionen, men observerades under efterföljande infusioner. Även om det var sällsynt inträffade allvarliga infusionsreaktioner i kliniska prövningar av inebilizumab (se avsnitt Biverkningar).


Före infusionen


Premedicinering med en kortikosteroid (t.ex. metylprednisolon 80–125 mg intravenöst eller motsvarande), ett antihistamin (t.ex. difenhydramin 25–50 mg oralt eller motsvarande), och ett febernedsättande medel (t.ex. paracetamol 500–650 mg oralt eller motsvarande) ska administreras (se avsnitt Dosering). En 2-veckors kur med orala kortikosteroider (plus en veckas nedtrappning) gavs i början av inebilizumab-behandlingen i den pivotala studien (se avsnitt Farmakodynamik).


Under infusionen


Patienten bör övervakas med avseende på infusionsrelaterade reaktioner. Rekommendationer för hanteringen av infusionsreaktioner beror på reaktionens typ och svårighetsgrad. För livshotande infusionsreaktioner bör behandlingen avbrytas omedelbart och permanent, och lämplig understödjande behandling ges. För mindre allvarliga infusionsreaktioner kan åtgärden vara att tillfälligt avbryta infusionen, minska infusionshastigheten och/eller administrera symptomatisk behandling.


Efter infusionen


Patienten bör övervakas med avseende på infusionsreaktioner i minst en timme efter avslutad infusion.


Infektioner


Inebilizumab orsakar en minskning av antalet lymfocyter i perifert blod och Ig-nivåer, i överensstämmelse med verkningsmekanismen, uttömning av B-celler. Minskning av antalet neutrofiler rapporterades också. Därför kan inebilizumab öka känsligheten för infektioner (se avsnitt Biverkningar).


Fullständig blodstatus på senare tid (dvs. inom 6 månader), inklusive differentialräkning och immunglobuliner, bör erhållas innan inebilizumab påbörjas. Bedömningar av blodstatus inklusive differentialräkning och immunglobuliner rekommenderas också regelbundet under behandlingen och efter avslutad behandling tills B—cellsåterhämtning skett. Före varje infusion med inebilizumab bör det fastställas om det finns en kliniskt signifikant infektion. I händelse av infektion ska infusion med inebilizumab skjutas upp tills infektionen försvinner. Patienter bör instrueras att omedelbart rapportera symptom på infektion till sin läkare. Avbrytande av behandlingen bör övervägas om en patient utvecklar en allvarlig opportunistisk infektion eller återkommande infektioner om Ig-nivåerna indikerar nedsatt immunförsvar.


De vanligaste infektionerna som rapporterats av inebilizumab-behandlade NMOSD-patienter under den randomiserade kontrollerade perioden (randomised controlled period, RCP) och den öppna perioden (open-label period, OLP) inkluderade urinvägsinfektion (26,2 %), nasofaryngit (20,9 %), övre luftvägsinfektion (15,6 %), influensa (8,9 %) och bronkit (6,7 %).


Reaktivering av hepatit B-virus


Risk för HBV-reaktivering har observerats med andra B‑cellsuttömmande antikroppar. Patienter med kronisk HBV exkluderades från kliniska prövningar med inebilizumab. HBV-screening bör utföras med alla patienter innan behandling med inebilizumab påbörjas. Inebilizumab ska inte administreras till patienter med aktiv hepatit på grund av HBV, som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb). Patienter som är kroniska bärare av HBV [HBsAg+] bör rådfråga en leversjukdomsexpert före start och under behandling (se avsnitt Kontraindikationer).


Hepatit C-virus


Patienter som är positiva för HCV exkluderades från kliniska prövningar med inebilizumab. Baslinjescreening för HCV krävs för att upptäcka och påbörja behandling innan behandling med inebilizumab påbörjas.


Tuberkulos


Innan inebilizumab påbörjas bör patienterna utvärderas för aktiv tuberkulos och testas för latent infektion. För patienter med aktiv tuberkulos eller positiv tuberkulosscreening, utan en anamnes på lämplig behandling, bör experter på infektionssjukdomar rådfrågas innan behandling med inebilizumab påbörjas.


Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)


PML är en opportunistisk virusinfektion i hjärnan som orsakas av John Cunningham-viruset (JCV) Den förekommer vanligtvis hos patienter med nedsatt immunförsvar och kan leda till dödsfall eller allvarlig funktionsnedsättning. JCV-infektion som leder till PML har observerats hos patienter som behandlats med andra B‑cellsuttömmande antikroppar.


I kliniska prövningar med inebilizumab dog en patient efter utvecklingen av nya hjärnskador, för vilka en definitiv diagnos inte kunde fastställas. Differentialdiagnosen inkluderade dock atypiskt NMOSD-anfall, PML eller akut disseminerad encefalomyelit.


Läkare bör vara uppmärksamma på kliniska symptom eller fynd på magnetisk resonanstomografi (MR) som kan tyda på PML. MR-fynd kan vara uppenbara före kliniska tecken eller symptom. Typiska symptom som förknippas med PML är varierande, utvecklas under några dagar till veckor och inkluderar progressiv svaghet på ena sidan av kroppen eller klumpighet i extremiteter, synstörningar och förändringar i tänkande, minne och orientering, som leder till förvirring och personlighetsförändringar.


Vid första tecken eller symptom som tyder på PML, ska behandlingen med inebilizumab avbrytas tills PML har uteslutits. Ytterligare utvärdering, inklusive konsultation med en neurolog, MR-undersökning, helst med kontrast, testning av JC‑viralt DNA i cerebrospinalvätska och upprepade neurologiska bedömningar, bör övervägas. Om PML bekräftas ska behandling med inebilizumab avbrytas.


Sen neutropeni

Fall av sen debut av neutropeni har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Även om vissa fall var grad 3, var majoriteten av fallen grad 1 eller 2. Fall av sen debut av neutropeni har rapporterats minst 4 veckor efter den senaste infusionen av inebilizumab. Hos patienter med tecken och symptom på infektion rekommenderas mätning av blodneutrofiler.


Behandling av patienter med gravt nedsatt immunförsvar


Patienter med ett tillstånd med allvarligt nedsatt immunförsvar får inte behandlas förrän tillståndet försvinner (se avsnitt Kontraindikationer).


Inebilizumab har inte testats tillsammans med andra immunsuppressiva medel. Om det kombineras med en annan immunsuppressiv behandling, överväg potentialen för ökade immunsuppressiva effekter.


Patienter med en känd medfödd eller förvärvad immunbrist, inklusive hiv-infektion eller splenektomi, har inte studerats.


Vaccinationer


Alla immuniseringar ska administreras enligt immuniseringsriktlinjerna minst 4 veckor innan behandling med inebilizumab initieras. Effekten och säkerheten av immunisering med levande eller levande försvagade vacciner efter inebilizumab-behandling har inte studerats, och vaccination med levande försvagade eller levande vacciner rekommenderas inte under behandling och fram till B-cellsåterhämtning.


Spädbarn till mödrar som exponerats för inebilizumab under graviditeten ska inte administreras levande eller levande försvagade vacciner, innan återhämtning av B‑cellsvärdena hos spädbarnet har bekräftats. Uttömning av B-celler hos dessa exponerade spädbarn kan öka riskerna vid vaccinering med levande eller levande försvagade vacciner. Icke levande vacciner, enligt indikation, kan administreras före återhämtning från B-cells- och Ig-nivåuttömning, men konsultation med en kvalificerad specialist bör övervägas för att bedöma om ett skyddande immunsvar har uppstått.


Återhämtningstid för B-celler


Återhämtningstiden för B-celler efter administrering av inebilizumab är inte känd. B‑cellsuttömning under den nedre normalgränsen bibehölls hos 94 % av patienterna i minst 6 månader efter behandling.


Graviditet


Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av inebilizumab under graviditet och till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Graviditet). Patienter bör rådas att informera sin vårdgivare om de är gravida eller planerar att bli gravida medan de tar inebilizumab. Fertila kvinnor bör använda effektiva preventivmedel (metoder som ger mindre än 1 % graviditetsfrekvens)medan de får Uplizna och i 6 månader efter den senaste administreringen av Uplizna.


Malignitet


Immunmodulerande läkemedel kan öka risken för malignitet. Baserat på begränsad erfarenhet av inebilizumab vid NMOSD (se avsnitt Biverkningar), verkar de aktuella data inte tyda på någon ökad risk för malignitet. Den möjliga risken för utveckling av solida tumörer kan dock inte uteslutas vid denna tidpunkt.


Natriuminnehåll


Detta läkemedel innehåller 48,3 mg natrium per dos, motsvarande 2 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.


Den primära elimineringsvägen för behandlingsantikroppar är clearance via det retikuloendoteliala systemet. Cytokrom P450-enzymer, effluxpumpar och proteinbindande mekanismer är inte involverade i clearance av behandlingsantikroppar. Därför är den potentiella risken för farmakokinetiska interaktioner mellan inebilizumab och andra läkemedel låg.


Vaccinationer


Effekten och säkerheten av immunisering med levande eller levande försvagade vacciner efter inebilizumab-behandling har inte studerats. Svaret på vaccination kan försämras när B-celler är uttömda. Det rekommenderas att patienter fullföljer sina immuniseringar innan behandling med inebilizumab påbörjas (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Immunsuppressiva medel


Inebilizumab har testats och är avsett att användas som monoterapi för denna indikation. Det finns inga tillgängliga data om säkerheten eller effekten av att kombinera inebilizumab med andra immunsuppressiva medel. I den pivotala studien gavs en 2-veckors kur med orala kortikosteroider (plus en veckas nedtrappning) till alla patienter, efter den första administreringen av inebilizumab.


Samtidig användning av inebilizumab och immunsuppressiva medel, inklusive systemiska kortikosteroider, kan öka risken för infektion. Effekterna av inebilizumab på B-celler och immunglobuliner kan kvarstå i 6 månader eller längre efter dess administrering.


När inebilizumab påbörjas efter andra immunsuppressiva behandlingar med förlängd immuneffekt, eller när andra immunsuppressiva behandlingar med förlängd immuneffekt påbörjas efter inebilizumab, bör varaktigheten och verkningsmekanismen för dessa läkemedel beaktas på grund av potentiella additiva, immunsuppressiva effekter (se avsnitt Farmakodynamik).

Graviditet 

Fertila kvinnor


Fertila kvinnor bör använda effektiva preventivmedel (metoder som ger mindre än 1 % graviditetsfrekvens) medan de får Uplizna och i 6 månader efter den sista administreringen av Uplizna.


Graviditet


Det finns begränsad mängd data från användning av inebilizumab i gravida kvinnor. Inebilizumab är en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp och det är känt att immunglobuliner passerar placentabarriären. Övergående perifer B-cellsuttömning och lymfocytopeni har rapporterats hos spädbarn födda av mödrar som exponerats för andra B-cellsuttömmande antikroppar under graviditeten.


Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter; de har dock visat en B‑cellsuttömning i fosterlevern hos avkomman (se avsnitt Prekliniska uppgifter).


Behandling med inebilizumab bör undvikas under graviditet såvida inte den potentiella nyttan för modern uppväger den potentiella risken för fostret.


Vid exponering under graviditet kan uttömning av B-celler förväntas hos nyfödda på grund av produktens farmakologiska egenskaper samt fynd från djurstudier (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella durationen av B-cellsuttömning hos spädbarn som exponerats för inebilizumab in utero, och effekten av B-cellsuttömning på säkerhet och effekt av vacciner, är okända (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Följaktligen bör nyfödda övervakas för B-cellsuttömning, och vaccinationer med levande virusvacciner, såsom Bacillus Calmette‑Guérin (BCG)-vaccin, bör skjutas upp tills barnets B-cellsvärde har återhämtat sig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Amning 

Användningen av inebilizumab hos kvinnor under amning har inte studerats. Det är okänt om inebilizumab utsöndras i bröstmjölk. Hos människor sker utsöndring av IgG-antikroppar i mjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer kort därefter.

Följaktligen kan en risk för det ammade barnet inte uteslutas under denna korta period. Efter detta skulle Uplizna kunna användas under amning om det är kliniskt nödvändigt. Om patienten behandlades med Uplizna fram till de sista månaderna av graviditeten, kan amning dock påbörjas direkt efter födseln.

Fertilitet

Det finns begränsade data om effekten av inebilizumab på mänsklig fertilitet; dock har studier på djur visat minskad fertilitet. Den kliniska betydelsen av dessa icke‑kliniska fynd är okänd (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Den farmakologiska aktiviteten och biverkningarna som hittills rapporterats talar för att inebilizumab har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


De vanligaste biverkningarna som rapporterades av inebilizumab-behandlade patienter var urinvägsinfektion (26,2 %), nasofaryngit (20,9 %), övre luftvägsinfektion (15,6 %), artralgi (17,3 %) och ryggsmärta (13,8 %) i både RCP och OLP.


De vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades av inebilizumab-behandlade patienter i RCP och OLP var infektioner (11,1 %) (inklusive urinvägsinfektioner (4,0 %), lunginflammation (1,8 %) och NMOSD (1,8 %).


Tabellista över biverkningar


Biverkningar som rapporterats i den kliniska prövningen med inebilizumab vid NMOSD anges i Tabell 2 enligt följande frekvenskategorier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 2. Biverkningar

MedDRA:s klassificering av organsystem

Biverkning

Frekvens

Infektioner och infestationer


Urinvägsinfektion,

luftvägsinfektion, nasofaryngit,

influensa

Mycket vanliga

Pneumoni,

cellulit,

herpes zoster,

sinuit

Vanliga

Sepsis,

subkutan abscess,

bronkiolit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet


Lymfopeni,

neutropeni,

neutropeni med sen debut


Vanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv


Artralgi,

ryggsmärta

Mycket vanliga

Undersökningar


Minskade immunglobuliner

Mycket vanliga

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer


Infusionsrelaterad reaktion

Mycket vanliga

Beskrivning av valda biverkningar


Infusionsrelaterade reaktioner


Inebilizumab kan orsaka infusionsrelaterade reaktioner, som kan inkludera huvudvärk, illamående, somnolens, dyspné, feber, myalgi, hudutslag eller andra symptom. Alla patienter fick premedicinering. Infusionsreaktioner observerades hos 9,2 % av NMOSD-patienterna under den första kuren med inebilizumab, jämfört med 10,7 % av placebobehandlade patienter. Infusionsrelaterade reaktioner var vanligast vid den första infusionen, men observerades under efterföljande infusioner. Majoriteten av infusionsrelaterade reaktioner, som rapporterats av inebilizumab‑behandlade patienter, var antingen lindriga eller måttliga i svårighetsgrad.


Infektioner


En infektion rapporterades av 74,7 % av NMOSD-patienterna som behandlades med inebilizumab i RCP och OLP. De vanligaste infektionerna inkluderade urinvägsinfektion (26,2 %), nasofaryngit (20,9 %) och övre luftvägsinfektion (15,6 %), influensa (8,9 %) och bronkit (6,7 %). Allvarliga infektioner som rapporterades av fler än en inebilizumab-behandlad patient var urinvägsinfektion (4,0 %) och lunginflammation (1,8 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för åtgärder som ska vidtas vid infektion.


Opportunistiska och allvarliga infektioner


Under RCP inträffade inga opportunistiska infektioner i någon av behandlingsgrupperna, och en enda infektiös biverkning av grad 4 (atypisk lunginflammation) inträffade hos en patient som behandlades med inebilizumab. Under OLP upplevde 2 inebilizumab-behandlade patienter (0,9 %) en opportunistisk infektion (varav en inte bekräftades) och 3 inebilizumab-behandlade patienter (1,4 %) fick en infektiös biverkning av grad 4. Se avsnitt Varningar och försiktighet för åtgärder som ska vidtas vid infektion.


Avvikande laboratorievärden


Minskade immunglobuliner


I enlighet med dess verkningsmekanism minskade de genomsnittliga immunglobulinnivåerna vid användning av inebilizumab. I slutet av den 6,5 månader långa randomiserade kontrollerade perioden var andelen patienter med nivåer under den nedre normalgränsen följande: IgA 9,8 % inebilizumab och 3,1 % placebo, IgE 10,6 % inebilizumab och 12,5 % placebo, IgG 3,8 % inebilizumab och 9,4 % placebo, och IgM 29,3 % inebilizumab och 15,6 % placebo. En enda biverkning av minskad IgG rapporterades (grad 2, under OLP). Andelen inebilizumab-behandlade patienter med IgG-nivåer under den nedre normalgränsen var 7,4 % vid år 1 och 9,9 % vid år 2. Med en medianexponering på 3,2 år var frekvensen av måttlig IgG-reduktion (300 till < 500 mg/dl) 14,2 % och frekvensen av allvarlig IgG-reduktion (< 300 mg/dl) var 3,6 %. 


Minskade neutrofilvärden


Efter 6,5 månaders behandling observerades neutrofilvärden på 1,0–1,5 x 109/l (grad 2) hos 7,5 % av inebilizumab‑behandlade patienter, jämfört med 1,8 % av placebo‑behandlade patienter. Neutrofilvärden på 0,5–1,0 x 109/l (grad 3) observerades hos 1,7 % av inebilizumab‑behandlade patienter, jämfört med 0 % av placebo-behandlade patienter. Neutropeni var generellt övergående och förknippades inte med allvarliga infektioner.


Minskade lymfocytvärden


Efter 6,5 månaders behandling observerades en minskning av lymfocytvärden oftare hos patienter som behandlades med inebilizumab än placebo: lymfocytvärden mellan 500 och < 800/mm3 (grad 2) observerades hos 21,4 % av inebilizumab‑behandlade patienter, jämfört med 12,5 % av placebo-behandlade patienter. Lymfocytvärden mellan 200 och < 500/mm3 (grad 3) observerades hos 2,9 % av inebilizumab‑behandlade patienter, jämfört med 1,8 % av placebobehandlade patienter. Detta fynd överensstämmer med verkningsmekanismen i form av B‑cellsuttömning, eftersom B-celler är en undergrupp av lymfocytpopulationen.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Den högsta dosen av inebilizumab som testades hos autoimmuna patienter var 1 200 mg, administrerat som två 600 mg intravenösa infusioner med 2 veckors mellanrum. Biverkningarna liknade dem som observerades i den kliniska pivotala studien med inebilizumab.


Det finns inget specifikt motgift vid händelse av en överdosering. Infusionen ska avbrytas omedelbart och patienten ska observeras med avseende på infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet). Patienten bör övervakas noggrant med avseende på tecken eller symptom på biverkningar och stödjande vård ska inledas vid behov.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism


Inebilizumab är en monoklonal antikropp som specifikt binder till CD19, ett cellyteantigen som finns på pre-B- och mogna B‑lymfocyter, inklusive plasmablaster och vissa plasmaceller. Efter bindning till ytan på B-lymfocyter stödjer inebilizumab antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) och antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP). B-celler tros spela en central roll i patogenesen av NMOSD. Den exakta mekanismen genom vilken inebilizumab utövar sina terapeutiska effekter vid NMOSD är okänd, men antas involvera B-cellsuttömning och kan innefatta suppression av antikroppssekretion, antigenpresentation, B-cell-T-cellinteraktion, och framställning av inflammatoriska mediatorer.


Farmakodynamisk effekt


Farmakodynamiken för inebilizumab utvärderades med en analys för CD20+ B-celler, eftersom inebilizumab kan interferera med CD19+ B-cellsanalys. Behandling med inebilizumab minskar CD20+ B-cellsvärden i blodet 8 dagar efter infusion. I en klinisk studie av 174 patienter minskade CD20+ B-cellsvärden till under den nedre normalgränsen efter 4 veckor hos 100 % av patienterna som behandlades med inebilizumab, och förblev under den nedre normalgränsen hos 94 % av patienterna 28 veckor efter initiering av behandlingen. Återhämtningstiden för B-celler efter administrering av inebilizumab är inte känd.


I den pivotala studien av NMOSD-patienter var prevalensen av anti-läkemedelsantikroppar (ADA) 14,7 % i slutet av OLP; den totala förekomsten av behandlingsutlöst ADA var 7,1 % (16 av 225), och förekomsten och titern av ADA-positiva tidpunkter minskade över tid med inebilizumab-behandling. ADA-positiv status verkade inte ha någon kliniskt relevant inverkan på farmakokinetiska och farmakodynamiska (B-cell) parametrar och påverkade inte den långsiktiga säkerhetsprofilen. Det fanns ingen uppenbar effekt av ADA-status på effektutfallet; effekten kan dock inte bedömas fullt ut med tanke på den låga förekomsten av ADA i samband med inebilizumab-behandling.


Klinisk effekt och säkerhet


Effekten av inebilizumab för behandling av NMOSD studerades i en randomiserad (3:1), dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning med vuxna personer med AQP4-IgG-seropositiv eller seronegativ NMOSD. Studien inkluderade patienter som hade upplevt minst ett akut NMOSD-anfall under föregående år eller minst 2 anfall under de föregående 2 åren, som krävde anfallskuperande behandling (t.ex. steroider, plasmabyte, intravenöst immunglobulin), och hade en EDSS-poäng (Expanded Disability Severity Scale) ≤ 7,5 (patienter med en poäng på 8,0 var kvalificerade, om patienten rimligen kunde delta). Patienter exkluderades om de tidigare behandlats med immunsuppressiva behandlingar inom ett intervall som specificerats för varje sådan behandling. Immunsuppressiva bakgrundsbehandlingar för att förhindra NMOSD-anfall var inte tillåtna. En 2-veckors kur med orala kortikosteroider (plus 1 veckas nedtrappning) administrerades i början av inebilizumab-behandlingen i den pivotala studien.


Patienterna behandlades med intravenösa infusioner med inebilizumab 300 mg på Dag 1 och Dag 15, eller matchande placebo, och följdes sedan upp under en period på upp till 197 dagar eller fram till ett bedömt anfall, den s.k. randomiserade-kontrollerade perioden (RCP). Alla potentiella anfall utvärderades av en blindad, oberoende bedömningskommitté som fastställde om anfallet uppfyllde protokolldefinierade kriterier. Anfallskriterierna erkände anfall i alla domäner som påverkas av NMOSD (optisk neurit, myelit, hjärnan och hjärnstammen), och inkluderade kriterier som uteslutande baseras på betydande kliniska manifestationer, såväl som kriterier som förstärkte mer blygsamma kliniska fynd med användning av MR (se Tabell 3).


Tabell 3. Översikt av protokoll‑definierade kriterier för ett NMOSD-anfall

Tabellrubrik:

Domän

Representativa symptom

Endast kliniska fynd

Kliniska PLUS radiologiska fynd

Synnerv

Dimsyn

Synförlust

Smärta i ögat

8 kriterier baserade på förändringar i synskärpa eller relativ afferent pupilldefekt (RAPD)

3 kriterier baserade på förändringar i synskärpa eller RAPD, plus närvaro av motsvarande MR-fynd i synnerven

Ryggmärg

Djup eller radikulär smärta

Parestesi i extremitet

Svaghet

Sfinkterdysfunktion

Lhermitte-parestesi (ej isolerat)

2 kriterier, baserade på förändringar i pyramidala, urinblåsa/tarm- eller sensoriska funktionspoäng

2 kriterier baserade på förändringar i pyramidala, urinblåsa/tarm- eller sensoriska funktionspoäng PLUS motsvarande MR-fynd i ryggmärgen

Hjärnstam

Illamående

Svårbehandlade kräkningar

Svårbehandlad hicka

Andra neurologiska tecken (t.ex. dubbelseende, dysartri, dysfagi, yrsel, okulomotoriuspares, svaghet, nystagmus, annan avvikelse i kranialnerv)

Inget

2 kriterier, baserade på symptom eller förändringar i hjärnstammens/cerebellära funktionspoäng PLUS motsvarande MR-fynd i hjärnstammen

Hjärna

Encefalopati

Hypotalamisk dysfunktion

Inget

1 kriterium, baserat på förändringar i cerebrala/sensoriska/pyramidala funktionspoäng PLUS motsvarande MR-fynd i hjärnan

Patienter som upplevde ett kommittébedömt anfall i RCP, eller som nådde besöket Dag 197 utan ett anfall, lämnade RCP och hade möjlighet att registrera sig i en OLP och påbörja eller fortsätta behandling med inebilizumab.


Totalt 230 patienter registrerades. Av dessa var 213 patienter AQP4-IgG-seropositiva och 17 var seronegativa. 174 patienter behandlades med inebilizumab och 56 patienter behandlades med placebo i studiens RCP. Av de 213 AQP4-IgG-seropositiva patienterna, behandlades 161 med inebilizumab och 52 behandlades med placebo i studiens RCP. Baslinje- och effektresultat anges för de AQP4‑IgG-seropositiva patienterna.


Demografi och sjukdomsegenskaper vid baslinjen balanserades över de 2 behandlingsgrupperna (se Tabell 4).


Tabell 4. Demografiska och baslinjeegenskaper för AQP4-IgG-seropositiva NMOSD-patienter

Egenskap

Placebo

N = 52

Inebilizumab

N = 161

Totalt

N = 213

Ålder (år): medelvärde (standardavvikelse [SD])

42,4 (14,3)

43,2 (11,6)

43,0 (12,3)

Ålder ≥ 65 år, n (%)

4 (7,7)

6 (3,7)

10 (4,7)

Kön: Män, n (%)

3 (5,8)

10 (6,2)

13 (6,1)

Kön: Kvinnor: n (%)

49 (94,2)

151 (93,8)

200 (93,9)

EDSS (Expanded disability status scale): medelvärde (SD)

4,35 (1,63)

3,81 (1,77)

3,94 (1,75)

Sjukdomsduration (år): medelvärde (SD)

2,92 (3,54)

2,49 (3,39)

2,59 (3,42)

Antal tidigare återfall: ≥ 2, n (%)

39 (75,0)

137 (85,1)

176 (82,6)

Årlig återfallsfrekvens: medelvärde (SD)

1,456 (1,360)

1,682 (1,490)

1,627 (1,459)

Anfallskuperande behandling inleddes vid behov för NMOSD-anfall. Alla patienter var premedicinerade före administrering av studieläkemedel, för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner.


Det primära effektmåttet var tid (dagar) från Dag 1 till början av ett kommittébedömt NMOSD-anfall på eller före Dag 197. Ytterligare viktiga, sekundära effektmått inkluderade försämring från baslinjen i EDSS vid det sista besöket under RCP, förändring från baslinjen i binokulär poäng för synskärpa med låg kontrast, mätt med Landolt C Broken Rings Chart med låg kontrast vid det sista besöket under RCP, kumulativa, totala, aktiva lesioner på MR (nya gadoliniumförstärkande eller nya/förstorade T2-lesioner) under RCP, och antalet NMOSD-relaterade sjukhusinläggningar. En patient ansågs ha en försämring av EDSS-poängen om något av följande kriterier uppfylldes: (1) försämring med 2 eller fler poäng på EDSS-skalan för patienter med en baslinjepoäng på 0; (2) försämring med 1 eller fler poäng på EDSS-skalan för patienter med en baslinjepoäng på 1 till 5; (3) försämring med 0,5 poäng eller mer på EDSS-skalan för patienter med en baslinjepoäng på 5,5 eller mer. Även om ingen komparator fanns tillgänglig under OLP, bestämdes den årliga anfallsfrekvensen vid både randomiserad och öppen behandling.


Resultat för AQP4-IgG-seropositiva patienter anges i Tabell 5 och Figur 1. I denna studie minskade behandling med inebilizumab statistiskt signifikant risken för ett kommittébedömt NMOSD-anfall, jämfört med behandling med placebo (hasardkvot: 0,227, p < 0,0001; 77,3 % minskning av risken för kommittébedömt NMOSD-anfall) hos AQP4-IgG-seropositiva patienter. Ingen behandlingsfördel observerades hos AQP4-IgG-seronegativa patienter.


I inebilizumab-gruppen var EDDS-försämringen signifikant mindre än i placebogruppen (14,9 % respektive 34,6 % av patienterna). Det fanns inga skillnader i binokulär poäng för synskärpa med låg kontrast mellan studiearmarna. Det genomsnittliga, kumulativa antalet totala, aktiva MR-lesioner (1,7 jämfört med 2,3) och det kumulativa genomsnittliga antalet NMOSD-relaterade sjukhusinläggningar (1,0 jämfört med 1,4) reducerades i inebilizumab-studiegruppen.


Tabell 5. Effektresultat i pivotal prövning av AQP4-IgG-seropositiv NMOSD

Behandlingsgrupp

Placebo

N = 52

Inebilizumab

N = 161

Tid till anfall enligt vad som fastställts av bedömningskommittén (primärt effektmått)

Antal (%) patienter med anfall

22 (42,3 %)

18 (11,2 %)

Hasardkvot (95 % KI)a

0,227 (0,1214, 0,4232)

p-värdea

< 0,0001

a Cox-regressionsmetod, med placebo som referensgrupp.


Figur 1. Kaplan-Meier-kurva av tid till första kommittébedömda NMOSD-anfall under RCP, hos AQP4-IgG-seropositiva patienter

Kaplan-Meier-kurva av tid till första kommittébedömda NMOSD-anfall under RCP, hos AQP4-IgG-seropositiva patienter

AQP4-IgG: anti-akvaporin‑4 immunglobulin G; CI: konfidensintervall; NMOSD: neuromyelitis optica- spektrumtillstånd; RCP: randomiserad kontrollperiod.


I både RCP och OLP analyserades den årliga kommittébedömda NMOSD-anfallsfrekvensen som ett sekundärt effektmått, och hos AQP4‑IgG-seropositiva patienter som behandlats med inebilizumab var resultatet 0,09.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för inebilizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för NMOSD (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetik

Absorption


Inebilizumab administreras som en intravenös infusion.


Distribution


Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, var den uppskattade typiska centrala och perifera distributionsvolymen av inebilizumab 2,95 respektive 2,57 l.


Metabolism


Inebilizumab är en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp som bryts ned av proteolytiska enzymer, som distribueras i stor utsträckning i kroppen.


Eliminering


Hos vuxna patienter med NMOSD var den terminala halveringstiden för eliminering ca 18 dagar. Enligt populationsfarmakokinetisk analys var beräknad systemisk clearance av inebilizumab enligt första ordningens elimineringsväg 0,19 l/dag. Vid låga farmakokinetiska exponeringsnivåer var inebilizumab sannolikt utsatt för receptor-(CD19)‑medierad clearance, som minskade med tiden, förmodligen på grund av uttömningen av B-celler orsakad av behandling med inebilizumab.


Särskilda populationer


Pediatrisk population

Inebilizumab har inte studerats hos ungdomar eller barn.


Äldre

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys påverkade inte ålder clearance av inebilizumab.


Kön, etnisk tillhörighet

En populationsfarmakokinetisk analys visade att det inte fanns någon signifikant effekt av kön och etnisk tillhörighet på clearance av inebilizumab.


Nedsatt njurfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på inebilizumab. På grund av den höga molekylvikten och hydrodynamiska storleken på en monoklonal IgG-antikropp förväntas inebilizumab inte filtreras genom glomerulus. Enligt populationsfarmakokinetisk analys var inebilizumabs clearance hos patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion jämförbar med clearance hos patienter med normal beräknad glomerulär filtrationshastighet.


Nedsatt leverfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på inebilizumab. I kliniska studier har inga patienter med gravt nedsatt leverfunktion exponerats för inebilizumab. Monoklonala IgG-antikroppar elimineras inte primärt via levern. Förändring i leverfunktion förväntas därför inte påverka inebilizumabs clearance. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade biomarkörer för leverfunktion (ASAT, ALP och bilirubin) vid baslinjen ingen kliniskt relevant effekt på inebilizumabs clearance.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


Inebilizumab utvärderades i en kombinerad fertilitets- och embryofetal utvecklingsstudie på huCD19 Tg-hon- och hanmöss, vid intravenösa doser på 3 och 30 mg/kg. Ingen effekt på embryofetal utveckling förekom, men en behandlingsrelaterad minskning av fertilitetsindex vid båda testade doser förekom. Relevansen av detta fynd för människor är okänd. Dessutom skedde en minskning av B-cellspopulationer vid platsen för B-cellsutveckling hos musfoster som fötts av inebilizumab-behandlade djur jämfört med avkommor från kontrolldjur, vilket tyder på att inebilizumab passerar placentan och uttömmer B-celler.


Endast små mängder toxikokinetiska prover samlades in i den kombinerade fertilitets- och embryofetalutvecklingsstudien. Baserat på den första dosens maximala koncentration (Cmax), var exponeringsökningarna för 3 och 30 mg/kg hos huCD19 Tg-möss av honkön 0,4‑faldig respektive 4-faldig för den kliniska terapeutiska dosen på 300 mg. 


I en pre‑/postnatal utvecklingsstudie på transgena möss ledde administrering av inebilizumab till moderdjur från dräktighetsdag 6 till digivningsdag 20 till uttömda B‑cellspopulationer hos avkomman vid dag 50 efter födseln. B-cellspopulationer hos avkommor hade återhämtat sig vid dag 357 efter födseln. Immunsvaret på neoantigen hos avkommor från djur som behandlats med inebilizumab minskade jämfört med avkommor från kontrolldjur, vilket talar för försämring av normal B‑cellsfunktion.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg inebilizumab i 10 ml, i en koncentration på 10 mg/ml. Slutkoncentrationen efter spädning är 1,0 mg/ml.


Inebilizumab är en humaniserad monoklonal antikropp, framställd i äggcellinje från kinesisk hamster genom rekombinant DNA-teknik.


Hjälpämne med känd effekt


Detta läkemedel innehåller 16,1 mg natrium per injektionsflaska.




Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Natriumklorid

Trehalosdihydrat

Polysorbat 80 [E433]

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

5 år


Hållbarhet efter spädning


Den beredda infusionsvätskan bör administreras omedelbart. Om den inte administreras omedelbart, kan den förvaras i upp till 24 timmar i kylskåp vid 2 °C till 8 °C eller 4 timmar i rumstemperatur innan infusionen påbörjas.


Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).


Får ej frysas.


Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.




Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning av infusionslösning


Innan den intravenösa infusionen påbörjas, ska den beredda infusionslösningen ha antagit rumstemperatur mellan 20 °C och 25 °C.


Koncentratet ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Injektionsflaskan ska kasseras om lösningen är grumlig, missfärgad eller om den innehåller synliga främmande partiklar.

  • Injektionsflaskan får inte skakas.

  • Injektionsflaskan ska förvaras upprätt.

  • Erhåll en infusionspåse innehållande 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning. Använd inte andra spädningsmedel för att späda inebilizumab, eftersom användning av dessa inte har testats.

  • Dra upp 10 ml Uplizna från var och en av de 3 injektionsflaskorna i kartongen, och överför totalt 30 ml till infusionspåsen på 250 ml. Blanda utspädd lösning genom att försiktigt vända påsen. Skaka inte lösningen.


Destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Egenskaper hos läkemedelsformen

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)


Klar till svagt opalskimrande, färglös till svagt gul lösning. Lösningen har ett pH på ca 6,0 och en osmolalitet på ca 280 mOsm/kg.

Förpackningsinformation

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg Klar till svagt opalskimrande, färglös till svagt gul lösning
3 styck inj.-fl., glas (fri prissättning), tillhandahålls ej

Hitta direkt i texten
Av