Koselugo som monoterapi är avsett för behandling av symtomatiska, inoperabla plexiforma neurofibrom (PN) hos vuxna och pediatriska patienter med neurofibromatos typ 1 (NF1) i åldern 3 år och äldre.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Behandling med Koselugo ska inledas av en läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av patienter med NF1‑relaterade tumörer.

Dosering

Rekommenderad dos av Koselugo är 25 mg/m² kroppsyta (body surface area, BSA), som tas oralt två gånger dagligen (ungefär var 12:e timme).

Dosen för vuxna och pediatriska patienter är individuell och baseras på kroppsytan (mg/m²). Dosen avrundas till närmast möjliga 5 mg eller 10 mg dos (upp till en maximal enkeldos på 50 mg). Olika styrkor av Koselugo kapslar kan kombineras för att erhålla den önskade dosen (tabell 1).

_{^a Den rekommenderade dosen för patienter med en kroppsyta mindre än 0,55 m² har inte fastställts.}

Behandling med Koselugo ska fortsätta så länge klinisk nytta observeras, eller till progression av PN eller utveckling av oacceptabel toxicitet.

Missad dos

Om en dos av Koselugo missas, ska den endast tas om det är mer än 6 timmar kvar till nästa planerade dos.

Kräkning

Om patienten kräks efter administrering av Koselugo, ska ingen extra dos tas. Patienten ska fortsätta behandlingen med nästa planerade dos.

Dosjustering

Behandlingsuppehåll och/eller dosreduktion eller permanent utsättning av selumetinib kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerabilitet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Rekommenderade dosreduktioner anges i tabell 2. Det kan krävas att den dagliga dosen delas upp i två administreringar av olika styrkor eller att behandlingen ges som dosering en gång dagligen.

_{a Baserat på kroppsyta enligt tabell 1.}

_{b Sätt ut behandlingen permanent för patienter som inte tolererar Koselugo efter två dosreduktioner.}

Dosjusteringar för hantering av biverkningar som associeras med detta läkemedel anges i tabell 3.

_{* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)}

Dosjusteringsråd vid reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

Vid fall av asymtomatisk reduktion av LVEF på ≥ 10 procentenheter från baslinjen och under lägsta institutionella normalvärde (Lower Level of Normal, LLN) ska uppehåll i behandling med selumetinib göras tills värdena återgått till de normala. När behandlingen återupptas efter återgång till normala värden, ska dosen av selumetinib reduceras med en dosnivå (se tabell 2).

Hos patienter som utvecklar symtomatisk reduktion av LVEF eller reduktion av LVEF av grad 3 eller grad 4 ska selumetinib sättas ut och patienten omedelbart remitteras till kardiolog (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjusteringsråd vid okulära toxiciteter

Uppehåll i behandling med selumetinib ska göras hos patienter som diagnostiseras med näthinneavlossning (RPED) eller central serös retinopati (CSR) med nedsatt synskärpa tills patientens tillstånd återgått till det normala; reducera dosen av selumetinib med en dosnivå när behandlingen återupptas (se tabell 2). Hos patienter som diagnostiserats med RPED eller CSR utan nedsatt synskärpa ska oftalmologisk undersökning utföras var 3:e vecka tills patientens tillstånd återgått till det normala. Hos patienter som diagnostiseras med retinal venocklusion (RVO) ska behandlingen med selumetinib sättas ut permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosjusteringar vid samtidig administrering med CYP3A4- eller CYP2C19‑hämmare

Samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A4- eller CYP2C19-hämmare rekommenderas inte och alternativa substanser ska övervägas. Följande dosreduktion av Koselugo rekommenderas om en stark eller måttlig CYP3A4- eller CYP2C19-hämmare måste administreras samtidigt:

• Om en patient för närvarande tar 25 mg/m² två gånger dagligen reduceras dosen till 20 mg/m² två gånger dagligen.

• Om en patient för närvarande tar 20 mg/m² två gånger dagligen reduceras dosen till 15 mg/m² två gånger dagligen (se tabell 4 och avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Baserat på kliniska studier rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt, måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller för patienter med terminal njursjukdom (ESRD) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Baserat på kliniska studier rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Startdosen ska reduceras till 20 mg/m² kroppsyta två gånger dagligen för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se tabell 4). Koselugo är kontraindicerat för användning hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Etnicitet

Ökad systemisk exponering har setts hos vuxna individer av asiatisk härkomst, dock med en betydande överlappning med individer av västerländsk härkomst efter korrigering för kroppsvikt. Ingen särskild justering av startdosen rekommenderas för patienter av asiatisk härkomst. Dessa patienter ska dock följas noga avseende biverkningar (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Koselugo för barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Säkerhet och effekt för Koselugo för vuxna med NF1-PN äldre än 65 år har inte fastställts. Inga data finns för närvarande tillgängliga om patienter med NF1-PN i åldern 65 år och äldre.

Administreringssätt

Koselugo är avsett för oral användning. Koselugo kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Kapslarna ska sväljas hela med vatten. Kapslarna ska inte tuggas, lösas upp eller öppnas, eftersom detta kan försämra frisättningen av läkemedlet och påverka absorptionen av selumetinib.

Koselugo ska inte ges till patienter som inte kan eller vill svälja kapseln hel. Patientens förmåga att svälja en kapsel ska utvärderas innan behandling påbörjas. Standardteknik för att svälja läkemedel förväntas vara tillräcklig för att svälja selumetinib kapslar. Remittering till lämplig hälso- och sjukvårdspersonal såsom tal- och språkterapeut kan övervägas för patienter som har svårigheter att svälja kapseln. På så sätt kan lämpliga metoder skräddarsys efter den enskilda patienten.

Reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

LVEF-reduktion har rapporterats hos både pediatriska och vuxna patienter. Ett litet antal allvarliga fall av LVEF-reduktion associerad med selumetinib har rapporterats hos pediatriska patienter som deltog i ett program för utökad tillgång (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion i anamnesen, eller med LVEF under institutionella LLN vid baslinjen, har inte studerats. LVEF ska utvärderas med ekokardiogram före behandlingsstart för att fastställa utgångsvärden. Innan behandling med selumetinib startas ska patienter ha en ejektionsfraktion över institutionella LLN.

Under behandlingen ska LVEF utvärderas med ungefär 3 månaders intervall eller oftare om kliniskt motiverat. Reduktion av LVEF kan hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandling (se avsnitt Dosering).

Okulär toxicitet

Patienter ska uppmanas att rapportera om de upplever nya synstörningar. Biverkningsrapporter om dimsyn har förekommit hos patienter som får selumetinib. Enstaka fall av RPED, CSR och RVO har observerats hos vuxna patienter med multipla tumörtyper som får behandling med selumetinib som monoterapi och i kombination med andra anticancerläkemedel samt hos en enskild pediatrisk patient med pilocytärt astrocytom på selumetinib som monoterapi (se avsnitt Biverkningar).

Oftalmologisk undersökning i enlighet med klinisk praxis rekommenderas före behandlingsstart och närhelst en patient rapporterar nya synstörningar. Hos patienter som diagnostiserats med RPED eller CSR utan nedsatt synskärpa ska oftalmologisk undersökning utföras var 3:e vecka tills patientens tillstånd återgått till det normala. Om RPED eller CSR diagnostiseras och synskärpan är påverkad ska uppehåll i behandling med selumetinib göras och dosen reduceras när behandlingen återupptas (se avsnitt Dosering). Om RVO diagnostiseras ska behandling med selumetinib sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).

Onormala leverfunktionsvärden

Onormala leverfunktionsvärden kan förekomma med selumetinib, särskilt ökningar av ASAT och ALAT (se avsnitt Biverkningar). Leverfunktionsvärden ska kontrolleras innan behandling med selumetinib påbörjas och minst en gång i månaden under de första 6 månaderna av behandlingen, därefter så som kliniskt indicerat. Onormala leverfunktionsvärden ska hanteras med doseringsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 2 i avsnitt Dosering).

Hud och subkutana sjukdomar

Hudutslag (inklusive makulopapulösa och acneiforma utslag), paronyki och hårförändringar har rapporterats som mycket vanligt förekommande i den pivotala kliniska studien (se avsnitt Biverkningar). Torr hud, förändringar i hårfärg, paronyki och makulopapulösa utslag sågs mer frekvent hos yngre barn (ålder 3‑11 år) och acneiforma utslag sågs mer frekvent hos postpubertala ungdomar (ålder 12‑16 år).

Tillskott av vitamin E

Patienter ska uppmanas att inte ta något tillskott av vitamin E. Koselugo 10 mg kapslar innehåller 32 mg vitamin E som hjälpämnet D-α-tokoferylpolyetylenglykol 1000 succinat (TPGS). Koselugo 25 mg kapslar innehåller 36 mg vitamin E som TPGS. Höga doser av vitamin E kan öka risken för blödning hos patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel (t.ex. warfarin eller acetylsalicylsyra). Koagulationsutredning, inklusive INR (International Normalised Ratio) eller protrombintid, ska utföras mer frekvent för att upptäcka när det föreligger behov av dosjustering av antikoagulantia eller av det trombocytaggregationshämmande läkemedlet (se avsnitt Interaktioner).

Kvävningsrisk

Selumetinib tillhandahålls i en kapsel som måste sväljas hel. Vissa patienter, särskilt barn < 6 år, kan riskera att kvävas av en kapsel av utvecklingsrelaterade, anatomiska eller psykologiska skäl. Selumetinib kapslar ska därför inte administreras till patienter som inte kan eller inte vill svälja kapseln hel (se avsnitt Dosering).

Fertila kvinnor

Koselugo rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Graviditet).

Interaktionsstudier har endast utförts på friska vuxna (ålder ≥ 18 år).

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av selumetinib

Samtidig administrering av en stark CYP3A4‑hämmare (200 mg itrakonazol två gånger dagligen i 4 dagar) ökade C_max för selumetinib med 19 % (90 % KI 4, 35) och AUC med 49 % (90 % KI 40, 59) hos vuxna friska individer.

Samtidig administrering av en stark CYP2C19-/måttlig CYP3A4‑hämmare (200 mg flukonazol en gång dagligen i 4 dagar) ökade C_max för selumetinib med 26 % (90 % KI 10, 43) och AUC med 53 % (90 % KI 44, 63) hos vuxna friska individer.

Samtidig användning av erytromycin (måttlig CYP3A4‑hämmare) eller fluoxetin (stark CYP2C19‑/CYP2D6-hämmare) förväntas öka AUC för selumetinib med ~30‑40 % och C_max med ~20 %.

Samtidig administrering av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. klaritromycin, grapefruktjuice, oral ketokonazol) eller CYP2C19 (t.ex. tiklopidin) bör undvikas. Samtidig administrering av måttliga hämmare av CYP3A4 (t.ex. erytromycin och flukonazol) och CYP2C19 (t.ex. omeprazol) bör undvikas.

Om samtidig administrering inte kan undvikas ska patienten noga övervakas avseende biverkningar och dosen selumetinib ska reduceras (se avsnitt Dosering och tabell 4).

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av selumetinib

Samtidig administrering av en stark CYP3A4‑inducerare (600 mg rifampicin dagligen i 8 dagar) minskade C_max för selumetinib med ‑26 % (90 % KI ‑17, ‑34) och AUC med ‑51 % (90 % KI ‑47,‑54).

Samtidig användning av starka CYP3A4‑inducerare (t.ex. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, johannesört) eller måttliga CYP3A4‑inducerare med Koselugo bör undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan påverkas av selumetinib

Selumetinib är en hämmare av OAT3 in vitro. Potentiell kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av samtidigt administrerade OAT3‑substrat (t.ex. metotrexat och furosemid) kan inte uteslutas (se avsnitt Farmakokinetik).

TPGS är en P‑gp-hämmare in vitro och det kan inte uteslutas att TPGS kan orsaka kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med P‑gp-substrat (t.ex. digoxin eller fexofenadin).

Selumetinibs påverkan på exponering för orala preventivmedel har inte utvärderats. Användning av en kompletterande barriärmetod ska därför rekommenderas till kvinnor som använder hormonella preventivmedel (se avsnitt Graviditet).

Effekt av magsyrasänkande medel på selumetinib

Selumetinib kapslar uppvisar ingen pH-beroende upplösning. Koselugo kan användas samtidigt med medel som påverkar pH i magen (dvs. H2‑receptorantagonister och protonpumpshämmare) utan restriktioner, med undantag för omeprazol som är en CYP2C19‑hämmare.

Vitamin E

Koselugo kapslar innehåller vitamin E som hjälpämnet TPGS. Patienter ska därför undvika att ta tillskott av vitamin E. Koagulationsutredning ska utföras mer frekvent hos patienter som samtidigt tar antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor ska uppmanas att undvika att bli gravida under behandling med Koselugo. Ett graviditetstest rekommenderas, innan behandling med Koselugo påbörjas hos fertila kvinnor.

Både manliga (fertila) och kvinnliga (fertila) patienter ska uppmanas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 1 vecka efter avslutad behandling med Koselugo. Det kan inte uteslutas att selumetinib kan minska effekten av orala preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför rekommenderas att komplettera med en barriärmetod (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av selumetinib hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryofetal död, strukturella defekter och minskad fostervikt (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Koselugo rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om en kvinnlig patient, eller en kvinnlig partner till en manlig patient som får Koselugo, blir gravid ska de potentiella riskerna för fostret utvärderas.

Det är inte känt om selumetinib, eller dess metaboliter, utsöndras i bröstmjölk. Selumetinib och dess aktiva metabolit utsöndras i mjölken hos lakterande möss (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas, och amning ska därför avbrytas under behandling med Koselugo.

Det finns inga data gällande effekten av Koselugo på fertilitet hos människa. Selumetinib hade ingen inverkan på fertiliteten eller parningen hos han‑ och honmöss. En minskning av embryoöverlevnad observerades dock hos honmöss (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Koselugo kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fatigue, asteni och synstörningar har rapporterats under behandling med selumetinib och patienter som upplever dessa symtom ska iaktta försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för selumetinib monoterapi hos pediatriska patienter med NF1 som har inoperabel PN har fastställts efter utvärdering av en kombinerad säkerhetspopulation bestående av 74 pediatriska patienter (20‑30 mg/m² två gånger dagligen). Denna sammanslagna grupp av pediatriska patienter bestod av 50 patienter i SPRINT fas II stratum 1, behandlade med selumetinib 25 mg/m² två gånger dagligen (det pivotala datasetet) och 24 patienter i SPRINT fas I, behandlade med 20 till 30 mg/m² selumetinib två gånger dagligen (dosbestämningsstudien). Det var inga kliniskt relevanta skillnader i säkerhetsprofilen mellan SPRINT fas I och SPRINT fas II stratum 1. Säkerhet för selumetinib som monoterapi har utvärderats hos 137 vuxna patienter med NF1 och inoperabel PN (25 mg/m² två gånger dagligen, kapslar) från fas III‑studien KOMET.

I den pediatriska sammanslagna gruppen var medianvärdet för total duration av selumetinibbehandling hos pediatriska patienter med NF1 med PN 55 månader (intervall: < 1 till 97 månader), 61% av patienterna fick selumetinibbehandling i > 48 månader och 16 % i > 72 månader. Patienter i åldrarna ≥ 2 till 11 år (N = 45) hade en högre incidens av följande biverkningar jämfört med patienter i åldrarna 12 till 18 år (N = 29): hypoalbuminemi, torr hud, pyrexi, förändringar i hårfärg

makulopapulösa utslag och paronyki. Medianvärdet för total duration av selumetinibbehandling hos vuxna patienter med NF1‑PN var cirka 12 månader (intervall: < 1–32 månader). Av dessa patienter fick 50,4 % av patienterna selumetinibbehandling i < 12 månader och återstående 49,6 % av patienterna

fick selumetinib i > 12 månader.

I den pediatriska sammanslagna gruppen (N = 74; bestående av 50 patienter från det pivotala SPRINT fas II stratum 1 datasetet och 24 patienter från det stödjande SPRINT fas I datasetet) var de vanligaste biverkningarna, oavsett grad (incidens ≥ 45 %): kräkningar (86 %), diarré (81 %), förhöjt blodkreatinfosfokinas (77 %), illamående (77 %), torr hud (65 %), pyrexi (61 %), acneiform dermatit (61 %), asteniska tillstånd (59 %), paronyki (57 %), stomatit (55 %), minskat hemoglobin (54 %), icke‑acneiforma utslag (53 %), hypoalbuminemi (51 %), och förhöjt aspartataminotransferas (51 %). Doseringsuppehåll och dosreduktion på grund av biverkningar rapporterades hos 82 % respektive 39 % av patienterna. De vanligast rapporterade biverkningarna som ledde till dosjustering (doseringsuppehåll eller dosreduktion) av selumetinib var kräkningar (32 %), paronyki (23 %), illamående (19 %), diarré (15 %) och pyrexi (11 %). Permanent utsättning på grund av biverkningar rapporterades hos 12 % av patienterna. Följande allvarliga biverkningar rapporterades: diarré (3 %), anemi (3 %), pyrexi (3 %), CPK‑ökning i blod (3 %), förhöjt blodkreatinin (1 %), perifert ödem (1 %) och kräkningar (1 %).

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN var de vanligaste biverkningarna, oavsett grad (incidens ≥ 20 %): acneiforma utslag (55 %), förhöjt blodkreatinfosfokinas (37 %), diarré (30 %), icke‑acneiforma utslag (27 %) och kräkningar (20 %). Totalt 25,5 % av patienterna hade biverkningar som ledde till dosjustering av selumetinib (antingen doseringsuppehåll eller dosreduktioner). Biverkningen som ledde till dosjustering (incidens ≥ 5 %) av selumetinib var förhöjt blodkreatinfosfokinas (5,8 %). Biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen rapporterades hos 1,5 % av patienterna.

Säkerhetsprofilen bekräftades även i sammanslagen säkerhetsdata från 7 kliniska studier på vuxna patienter med multipla tumörtyper (N = 347), som fick 75 till 100 mg selumetinib två gånger dagligen.

Tabell över biverkningar

I tabell 5 presenteras de biverkningar som identifierats i den pediatriska och vuxna populationen med NF1 som har inoperabel PN och också hos vuxna patienter med multipla tumörtyper (se fotnot till tabell 5). Frekvensen bestäms från den pediatriska sammanslagna gruppen och vuxna patienter (N = 74 respektive N = 137) enligt definitionen ovan. Biverkningarna är listade efter MedDRA organsystemklass. Inom varje organsystem är biverkningarna rangordnade efter frekvens. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data), inklusive enstaka rapporter.

Tabell 5. Biverkningar som rapporterats i NF1‑PN‑studierna med selumetinib

och i andra identifierade kliniska studier på vuxna patienter med multipla tumörtyper

^a    Data från NF1‑PN pediatrisk sammanslagen grupp (N = 74), som inkluderar SPRINT fas I (N = 24) och SPRINT fas II stratum 1 (N = 50). Frekvensernas procenttal är avrundade till närmaste heltal.

^b    Data från vuxna patienter med NF1‑PN är från studien KOMET (N = 137). Frekvensernas procenttal är avrundade till närmaste heltal.

^c    Enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), alla studier använde CTCAE v5.0, förutom den pediatriska studien SPRINT som använde CTCAE v4.03.

^d     Alla biverkningar var av CTCAE‑grad 3, förutom en av CTCAE‑grad 4 med CPK‑ökning i blod och en av CTCAE‑grad 4 med förhöjt blodkreatinin. Det förekom inga dödsfall.

^e    Alla biverkningar var av CTCAE‑grad 3, förutom en av CTCAE‑grad 4 med pyrexi och fyra av CTCAE‑grad 4 med CPK‑ökning i blod. Det förekom inga dödsfall.

^f     I studien SPRINT rapporterades alla avvikelser i laboratorievärden som biverkningar. I andra studier som inkluderades i sammanslagna data från pediatriska och vuxna patienter med NF1‑PN rapporterades avvikelser i laboratorievärden endast som biverkningar när de uppfyllde kriterierna för allvarliga biverkningar, ledde till utsättning eller var kliniskt relevanta enligt prövarens bedömning.

CPK = kreatinfosfokinas; ASAT = aspartataminotransferas; ALAT = alaninaminotransferas^

Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar”

^†† Biverkningar identifierade genom erfarenhet från andra kliniska studier på vuxna patienter (N = 347) med multipla tumörtyper som fick behandling med selumetinib (75 mg två gånger dagligen). Dessa biverkningar har inte rapporterats i den pediatriska eller vuxna populationen med NF1 som har inoperabel PN.

* Biverkningar baseras på gruppering av enskilda föredragna termer (preferred terms, PT):

Asteniska tillstånd: fatigue, asteni

Minskat blodalbumin: hypoalbuminemi, minskat blodalbumin

CSR/RPED: näthinneavlossning involverande makula, korioretinopati

Dyspné: dyspné vid ansträngning, dyspné, dyspné vid vila

Ansiktsödem: periorbitalt ödem, ansiktsödem (^$ gruppering enbart för den sammanslagna pediatriska gruppen)

Ansiktsödem: periorbitalt ödem, ansiktsödem, läppsvullnad, ögonlocksödem, svullnad i ansiktet (ε gruppering enbart för KOMET-studien)

Minskat hemoglobin: anemi, minskat hemoglobin

Hårförändringar: alopeci, förändring i hårfärg

Förhöjt blodtryck: förhöjt blodtryck, hypertoni

Perifert ödem: perifert ödem, ödem, lokaliserat ödem, perifer svullnad

Utslag (acneiforma): acneiform dermatit, akne, follikulit

Utslag (icke-acneiforma): pruritiska utslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, utslag, erytematösa utslag, makulösa utslag

RVO: retinal vaskulär sjukdom, retinal venocklusion, retinal ventrombos

Stomatit: stomatit, sårbildning i munnen (^$ gruppering enbart för den sammanslagna pediatriska gruppen)

Stomatit: stomatit, sårbildning i munnen, aftöst sår, tandköttssvullnad (^ε gruppering enbart för KOMET-studien)

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reducerad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades LVEF-reduktion (föredragen term: minskad ejektionsfraktion) hos 13 (26 %) patienter; alla fall var av grad 2, asymtomatiska och ledde inte till utsättning; ett (2 %) fall ledde till doseringsuppehåll och sedan dosreduktion. Av dessa 13 patienter tillfrisknade 11 patienter och för 2 patienter rapporterades inte utfallet. Mediantiden till debut av LVEF‑reduktion var 232 dagar (medianduration 252 dagar). Majoriteten av biverkningarna LVEF‑reduktion rapporterades som minskning från baslinjen (≥ 10 % minskning) men bedömdes vara inom normalintervallet.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) rapporterades LVEF‑reduktion (föredragen term: minskad ejektionsfraktion) hos 10 patienter (7 %); hos 1 av dessa patienter (0,7 %) var den rapporterade biverkningen av CTCAE‑grad 3. Hos 2 patienter (1,5 %) ledde LVEF‑reduktionen till doseringsuppehåll. Vid tidpunkten för analys hade 7 av de 10 patienterna tillfrisknat. Mediantiden till debut av LVEF‑reduktion var 342 dagar (cirka 11 månader) (medianduration 112,5 dagar [cirka 4 månader]).

Patienter med LVEF under det institutionella lägsta normalvärdet (LLN) vid baslinjen inkluderades inte i de pivotala studierna. Dessutom har ett litet antal allvarliga fall av reduktion av LVEF associerade med selumetinib rapporterats hos pediatriska patienter som deltog i ett program för utökad tillgång. För klinisk hantering av LVEF‑reduktion, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet

Okulär toxicitet

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades dimsyn av grad 1 och 2 hos 7 (14 %) patienter. Två av patienterna behövde göra ett doseringsuppehåll. Alla biverkningar kunde hanteras utan dosreduktion.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) rapporterades dimsyn av CTCAE‑grad 1 hos 5 patienter (4 %). En av patienterna (0,7 %) behövde göra ett doseringsuppehåll. Alla biverkningar hanterades utan dosreduktion och vid tidpunkten för analys hade alla 5 patienter tillfrisknat.

För klinisk hantering av nya synstörningar, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

I en externt sponsrad pediatrisk studie rapporterades dessutom en enskild händelse av RPED hos en pediatrisk patient som fick selumetinib som monoterapi (25 mg/m² två gånger dagligen) mot pilocytärt astrocytom som involverade synbanan (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Paronyki

I SPRINT, fas II stratum 1, rapporterades paronyki hos 28 (56 %) av patienterna. Mediantiden till debut av paronyki av högsta graden var 423 dagar och mediandurationen av biverkningarna var 51 dagar. Majoriteten av dessa biverkningar var av grad 1 eller 2 och behandlades med understödjande eller symtomatisk behandling och/eller dosjustering. Händelser av grad ≥ 3 inträffade hos 4 (8 %) patienter. Tio patienter (3 med biverkningar av högst grad 3 och 7 med biverkningar av högst grad 2) hade ett doseringsuppehåll av selumetinib på grund av biverkningen paronyki. Av dessa hade 5 patienter doseringsuppehåll följt av dosreduktion (2 patienter behövde en andra dosreduktion). Hos en patient (2 %) ledde händelsen till utsättning.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) rapporterades paronyki hos 23 patienter (17 %). Mediantiden till debut av paronyki av högsta graden var 390 dagar (cirka 13 månader) och mediandurationen av biverkningen av högsta graden var 63 dagar (cirka 2 månader). Nitton patienter (13,9 %) hade en högsta CTCAE‑grad på 1 eller 2. Biverkningar av grad 3 inträffade hos 4 (3 %) patienter. En patient (0,7 %) behövde göra ett doseringsuppehåll på grund av paronyki, och 3 patienter (2,2 %) fick paronyki som ledde till dosreduktion. Paronyki ledde inte till utsättning av behandlingen hos någon av patienterna. Vid tidpunkten för analys hade 11 av de 23 patienterna tillfrisknat.

Förhöjt blodkreatinfosfokinas (CPK)

Förhöjt CPK i blodet inträffade hos 39 (78 %) av patienterna i SPRINT fas II stratum 1. Mediantiden till debut av högsta graden av CPK var 112 dagar och mediandurationen av biverkningarna var 153 dagar. Majoriteten av dessa biverkningar var av grad 1 eller 2 och återgick utan förändring i selumetinibdos. Biverkningar av grad ≥ 3 inträffade hos 3 (6 %) patienter. En biverkning av grad 4 ledde till behandlingsuppehåll följt av dosreduktion.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) inträffade CPK‑ökning i blod hos 51 patienter (37 %). Mediantiden till debut av CPK‑ökning i blod av högsta CTCAE‑graden var 167 dagar (cirka 6 månader) och mediandurationen av biverkningen av högsta graden var 122 dagar (cirka 4 månader). Fyrtiotvå patienter (30,7 %) hade en högsta CTCAE‑grad på 1 eller 2. Biverkningar av en högsta CTCAE‑grad på 3 inträffade hos 5 patienter (3,6 %) och biverkningar av CTCAE‑grad 4 inträffade hos 4 patienter (2,9 %). Sex patienter hade en CPK‑ökning i blod som ledde till doseringsuppehåll och dosreduktion behövdes hos 3 patienter. Vid tidpunkten för analys hade 21 av de 51 patienterna tillfrisknat.

Gastrointestinala toxiciteter

Kräkningar (43 patienter, 86 %, medianduration 3 dagar), diarré (37 patienter, 74 %, medianduration 6 dagar), illamående (36 patienter, 72 %, medianduration 15 dagar) och stomatit (26 patienter, 52 %, medianduration 27 dagar) var de vanligast rapporterade gastrointestinala reaktionerna i SPRINT fas II stratum 1. Majoriteten av dessa fall var av grad 1 eller 2 och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion.

Rapporterade biverkningar av grad 3 var diarré (8 patienter, 16 %), illamående (2 patienter, 4 %) och kräkningar (4 patienter, 8 %). Hos en patient ledde diarré till dosreduktion och därefter utsättning. Ingen dosreduktion eller utsättning krävdes för biverkningarna illamående, kräkningar eller stomatit.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) var diarré (41 patienter, 30 %), kräkningar (27 patienter, 20 %), illamående (23 patienter, 17 %), stomatit (19 patienter, 14 %) och förstoppning (13 patienter, 10 %) de mest rapporterade gastrointestinala (GI) biverkningarna. De flesta av dessa biverkningar var av CTCAE‑grad 1 eller 2. Hos 1 patient (0,7 %) rapporterades stomatit av CTCAE‑grad 3. Doseringsuppehåll behövdes hos 2 patienter (1,5 %) med illamående, 2 patienter (1,5 %) med kräkningar, 1 patient (0,7 %) med diarré och 1 patient (0,7 %) med stomatit. Dosreduktion förekom hos 1 patient (0,7 %) med illamående och hos 1 patient (0,7 %) med stomatit. En patient rapporterade illamående som ledde till utsättning av behandlingen.

Hudtoxiciteter

Acneiform dermatit observerades hos 28 (56 %) patienter i SPRINT fas II stratum 1 (mediantid till debut var 43 dagar; medianduration för händelser av högsta CTCAE‑grad var 202 dagar). Majoriteten av dessa fall var av grad 1 eller 2, observerade hos postpubertala patienter (> 12 år) och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion. Biverkningar av grad 3 rapporterades hos 3 (6 %) patienter.

Andra (icke-acneiforma) utslag observerades hos 27 (54 %) patienter i den pivotala studien och var huvudsakligen av grad 1 eller 2.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) observerades acneiforma utslag hos 75 patienter (55 %) (mediantid till debut 19 dagar; medianduration på 124 dagar [cirka 4 månader] för biverkningen av högsta CTCAE‑grad). Sjuttiotvå patienter (53 %) rapporterade biverkningar av en högsta CTCAE‑grad på 1 eller 2. Biverkningar av CTCAE‑grad 3 rapporterades hos 3 patienter (2,2 %). Hos 3 patienter (2,2 %) ledde acneiforma utslag till doseringsuppehåll och hos 2 patienter (1,5 %) vardera ledde acneiforma utslag till dosreduktion respektive utsättning av behandlingen. Utslag (icke‑acneiforma) observerades hos 37 patienter (27 %) och var huvudsakligen (36 patienter, 26,3 %) av CTCAE‑grad 1 eller 2.

Hårförändringar

I SPRINT, fas II stratum 1, upplevde 16 (32 %) av patienterna hårförändringar (rapporterade som ljusare hår [föredragen term: förändringar i hårfärg] hos 12 patienter (24 %) och hårförtunning [föredragen term: alopeci] hos 12 patienter (24 %)). Hos 8 patienter (16 %) rapporterades både alopeci och förändringar i hårfärg under behandlingen. Alla fall var av grad 1 och krävde inte något doseringsuppehåll eller dosreduktion.

Hos de vuxna patienterna med NF1‑PN (N = 137) upplevde 24 patienter (18 %) hårförändringar (rapporterade som förändringar i hårfärg [föredragen term] hos 6 patienter [4,4 %] och hårförtunning [föredragen term: alopeci] hos 20 patienter [14,6 %]). Alla fall var av CTCAE‑grad 1 eller 2. Doseringsuppehåll rapporterades hos 1 patient (0,7 %) och dosreduktion hos 2 patienter (1,5 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering. Om överdosering inträffar ska patienten övervakas noga avseende tecken och symtom på biverkningar. Ge understödjande vård med lämplig övervakning efter behov. Dialys har ingen effekt vid behandling av överdosering.

Verkningsmekanism

Selumetinib är en selektiv hämmare av mitogenaktiverade proteinkinas kinas 1 and 2 (MEK 1/2). Selumetinib blockerar MEK‑aktiviteten och signalvägen för RAF-MEK-ERK. Hämning av MEK kan därför blockera proliferation och överlevnad av tumörceller i vilka signalvägen för RAF-MEK-ERK är aktiverad.

Klinisk effekt

Effekten av selumetinib hos pediatriska och vuxna patienter med NF1-PN utvärderades i studier som beskrivs nedan.

SPRINT

Effekten av Koselugo utvärderades i en öppen, enarmad multicenterstudie (SPRINT) fas II stratum 1 med 50 pediatriska patienter med NF1, som hade inoperabel PN som orsakade signifikant morbiditet. Inoperabel PN definierades som PN som inte kunde tas bort fullständigt med kirurgi utan risk för betydande morbiditet på grund av inneslutning av, eller nära anslutning till, vitala strukturer, invasivitet, eller hög genomblödning av PN. Patienter exkluderades vid följande okulära toxiciteter: befintlig eller tidigare CSR, befintlig eller tidigare RVO, känt intraokulärt tryck > 21 mmHg (eller högsta normalvärde justerat för ålder) eller okontrollerat glaukom. Patienterna fick 25 mg/m² (kroppsyta) två gånger dagligen i 28 dagar (1 behandlingscykel), enligt ett kontinuerligt behandlingsschema. Behandlingen sattes ut om en patient inte längre erhöll någon klinisk nytta, upplevde oacceptabel toxicitet eller progression av PN, eller om prövaren gjorde den bedömningen.

Det PN som var målet för behandlingen (mål‑PN), d.v.s. det PN som orsakade de relevanta kliniska symtomen eller komplikationerna (PN-relaterade morbiditeter), utvärderades avseende responsfrekvens genom användning av centralt läst volymetrisk magnetisk resonanstomografi (MR) analys enligt “Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis” (REiNS) kriterier. Tumörsvaret utvärderades vid baslinjen samt under behandlingen efter var 4:e cykel under 2 år, sedan efter var 6:e cykel.

Patienterna genomgick volymetriska MR‑utvärderingar och bedömningar av kliniskt utfall av mål‑PN, vilket inkluderade funktionell bedömning och utfall rapporterade av patient.

Vid början av deltagandet i studien var patienternas medianålder 10,2 år (intervall: 3,5 till 17,4 år), 60 % var pojkar och 84 % var kaukasiska.

Medianvolym av mål-PN vid baslinjen var 487,5 ml (intervall: 5,6 – 3 820 ml). PN‑relaterade morbiditeter som förekom hos ≥ 20 % av patienterna inkluderade deformering, motorisk dysfunktion, smärta, luftvägsdysfunktion, synnedsättning och dysfunktion i urinblåsa/tarm.

Primärt effektmått var objektiv responsfrekvens (Objective Response Rate, ORR), vilket definierades som procent av patienterna med komplett respons (definierat som försvinnande av mål‑PN) eller bekräftad partiell respons (definierat som ≥ 20 % minskning av PN‑volym, bekräftat vid en uppföljande tumörbedömning inom 3‑6 månader), baserat på centraliserad granskning av National Cancer Institute (NCI). Även varaktighet av respons (Duration of Response, DoR) utvärderades.

Effektresultat presenteras baserat på data med data cut-off i mars 2021, om inget annat anges.

_{KI - konfidensintervall, DoR – duration of response.}

_{^a Bekräftelse av respons krävdes minst 3 månader efter att kriterier för första partiella respons uppfylldes.}

_{^b Komplett respons: försvinnande av mållesionen; partiell respons: minskning av volym av mål‑PN med ≥ 20 % jämfört med baslinjen.}

En oberoende centraliserad granskning av tumörrespons enligt REiNS kriterier (data cut-off juni 2018) resulterade i en ORR på 44 % (95 % KI: 30,0, 58,7).

Mediantiden till responsdebut var 7,2 månader (intervall: 3,3 månader till 3,2 år). Mediantiden (min‑max) till maximal krympning av PN från baslinjen var 15,1 månader (intervall: 3,3 månader till 5,2 år). Medianvaraktighet av respons (DoR) från responsdebut nåddes inte; vid tidpunkten för data cut-off var mediantiden för uppföljning 41,3 månader. Mediantiden från behandlingsstart till progression av sjukdomen medan patienten behandlades nåddes inte.

Vid tidpunkten för data cut-off eller sista scanningen under behandling för patienter som hade avslutat behandlingen hade 25 (50 %) patienter bekräftad partiell respons, 1 (2 %) hade icke-bekräftad partiell respons, 12 (24 %) hade stabil sjukdom och 10 (20 %) hade progressiv sjukdom.

KOMET

Effekten av Koselugo hos vuxna patienter utvärderades i en internationell fas III‑multicenterstudie. Den dubbelblinda och placebokontrollerade studien hade 2 parallella armar, randomiserade 1:1. Totalt randomiserades 145 vuxna patienter till att få antingen selumetinib 25 mg/m² (kroppsyta) eller placebo två gånger dagligen i 12 cykler (28‑dagars cykler). Patienter som fått placebo gick över till öppen behandling med selumetinib efter cykel 12 eller tidigare om sjukdomsprogression bekräftats genom oberoende centraliserad granskning. Behandlingen sattes ut om en patient inte längre erhöll någon klinisk nytta, upplevde oacceptabel toxicitet, om det var patientens beslut, om PN progredierade, eller om prövaren gjorde den bedömningen.

KOMET‑studien inkluderade manliga och kvinnliga vuxna patienter (≥ 18 år vid inkludering) med en diagnos på NF1 med symtomatisk, inoperabel PN; minst ett mål‑PN mätbart med volymetrisk MR‑analys; insensitetspoäng avseende kronisk mål‑PN‑smärta dokumenterat under en minimiperiod (i minst 4 av 7 dagar under minst 2 veckor av screeningperioden); stabil användning av smärtstillande läkemedel mot kronisk PN‑smärta vid tidpunkten för inkludering.

Mål‑PN, det kliniskt mest relevanta PN, som är mätbart genom volymetrisk MR‑analys och, om relevant, ytterligare ett icke‑mål‑PN, utvärderades avseende responsfrekvens genom användning av centralt läst volymetrisk MR‑analys enligt REiNS‑kriterier. Tumörsvaret utvärderades vid baslinjen samt under behandlingen efter var 4:e cykel under 2 år, sedan efter var 6:e cykel. Patienterna genomgick volymetriska MR‑utvärderingar och bedömningar av kliniskt utfall av mål‑PN och icke‑mål‑PN.

Demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen var i allmänhet välbalanserade mellan behandlingsarmen med selumetinib och behandlingsarmen med placebo. Demografin vid baslinjen i selumetinib- och placebogrupperna var följande: medianåldern vid början av deltagandet i studien var 29 år (intervall: 18 till 60 år), 51,7 % var män, 55,9 % var vita och 31 % var asiatiska. Medianvolym av mål-PN var 110,18 ml för selumetinibgruppen och 221,85 ml för placebogruppen. De vanligaste PN- relaterade morbiditeterna var smärta, motorisk dysfunktion och deformering, och dessa påverkade 23 % eller mer av patienterna i båda grupperna. Morbiditeter relaterade till luftvägarna, synen och tarmen/urinblåsan var mindre vanliga och påverkade 4,2 % eller färre av patienterna i både selumetinibgruppen och placebogruppen.

Primärt effektmått var ORR för selumetinib i slutet av cykel 16. ORR definierades som procent av patienterna med bekräftad komplett respons (försvinnande av mål-PN, bekräftat vid en efterföljande scanning inom 3–6 månader efter den första responsen) eller bekräftad partiell respons (≥ 20 % minskning av mål-PN-volym, jämfört med baslinjen, bekräftat vid en efterföljande scanning inom 3–6 månader efter den första responsen) vid slutet av cykel 16 genom oberoende centraliserad granskning enligt REiNS-kriterier.

Vid den planerade primära analysen uppnådde studien sitt primära effektmått genom att påvisa statistiskt signifikant ORR jämfört med placebo. Vid tidpunkten för slutlig data cut‑off (DCO) var medianvärdet för total duration av behandlingen 749 dagar (cirka 25 månader) hos patienter som randomiserats till selumetinib; medianvaraktighet av respons (DoR) från responsdebut nåddes inte. Effektresultaten presenteras i tabell 7 nedan.

Tabell 7. Effektresultat från KOMET

KI – konfidensintervall, NE – ej uppskattad (not estimated), NR – ej uppnådd (not reached), ND - ej bestämd för behandlingsarmen med placebo (not determined for placebo treatment arm).

^a       Resultaten baseras på planerad primäranalys (DCO: 5 augusti 2024) som inträffade när alla patienter hade haft möjlighet att fullfölja cykel 16.

^b       Varje behandlingscykel i studien varar i 28 kalenderdagar (cykel 16 motsvarar cirka 15 månader).

^c       Patienter med bekräftad komplett respons eller partiell respons genom oberoende centraliserad granskning enligt REiNS-kriterier. Bekräftelse av respons gjordes med en efterföljande scanning inom 3 till 6 månader efter den första responsen genom oberoende centraliserad granskning enligt REiNS-kriterier.

^d       2-sidigt p-värde beräknat med Fishers exakta test (alfa 0,047; selumetinib vs placebo).

^e       Komplett respons: försvinnande av mål-PN; partiell respons: minskning av volym av mål-PN med ≥ 20 % jämfört med baslinjen; stabil sjukdom: otillräcklig volymförändring från baslinjen för att kvalificeras som antingen partiell respons eller progressiv sjukdom; progressiv sjukdom: ökning av volym av mål PN med ≥ 20 % jämfört med baslinjen eller dokumenterad tid för bästa respons.

^f        Varaktighet av respons från datum för första dokumenterad respons (i efterhand bekräftad) till datum för dokumenterad progression genom oberoende centraliserad granskning enligt REiNS-kriterier.

^g       Beräknat med hjälp av Kaplan-Meier-metod.

^h       Beräknat för patienter randomiserade till selumetinibarmen som uppnådde en bekräftad partiell respons vid slutet av cykel 16, inklusive data fram till slutlig data cut-off (17 mars 2025, som inträffade när alla patienter hade haft möjlighet att fullfölja cykel 24).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

De farmakokinetiska parametrarna hos pediatriska patienter (3 till ≤ 18 år) med NF1‑PN och hos vuxna patienter (≥ 18 år) med NF1‑PN är jämförbara.

I SPRINT fas II stratum 1, vid rekommenderad dos på 25 mg/m² två gånger dagligen till pediatriska patienter (3 till < 18 år) var det geometriska medelvärdet (variationskoefficient [CV%]) av maximal plasmakoncentration (C_max) 731 (62 %) ng/ml, och 2 009 (35 %) ng·timme/ml för arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC_0‑12) efter den första dosen. Minimal ackumulering observerad vid steady state var ~1,1‑faldig vid dosering två gånger dagligen.

I KOMET‑studien, vid rekommenderad dos på 25 mg/m² två gånger dagligen till vuxna patienter (≥ 18 år) var det geometriska medelvärdet (geometrisk variationskoefficient [gCV%]) av maximal plasmakoncentration (C_max) 789 ng/ml (47 %), och 2 986 ng·timme/ml (43 %) för arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC_0-12) vid steady state.

I alla åldrar var intervallet för minimal ackumulering 1,2 till 1,5 efter administrering av selumetinib.

Vid en dosnivå på 25 mg/m² till pediatriska patienter (3 till ≤ 18 år) hade selumetinib en skenbar oral clearance på 8,8 l/timme. Genomsnittlig skenbar distributionsvolym vid steady state var 78 l och genomsnittlig elimineringshalveringstid var ~6,2 timmar.

Hos vuxna patienter (≥ 18 år) har selumetinib vid en dosnivå på 25 mg/m² en skenbar oral clearance på 14,1 l/timme, genomsnittlig skenbar distributionsvolym vid steady state på 126,1 l och genomsnittlig elimineringshalveringstid på ~9,0 timmar.

Absorption

I friska vuxna studiedeltagare var den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av selumetinib 62 %. Selumetinib absorberas snabbt efter oral dosering, vilket resulterar i en maximal plasmakoncentration (t_max) vid steady state mellan 1‑1,5 timme efter dosering.

Effekt av föda

I separata kliniska studier på vuxna friska individer och på vuxna patienter med avancerade solida maligniteter med en dos på 75 mg, resulterade samtidig administrering av selumetinib med en fettrik måltid i en genomsnittlig minskning av C_max på 50 % respektive 62 % jämfört med administrering vid fasta. Genomsnittlig AUC för selumetinib minskade med 16 % respektive 19 % och tiden till maximal plasmakoncentration (t_max) fördröjdes med ungefär 1,5 till 3 timmar (se avsnitt Dosering).

I vuxna friska individer med en dos på 50 mg resulterade samtidig administrering av selumetinib med en måltid med låg fetthalt i en 60 % lägre C_max jämfört med administrering vid fasta. AUC för selumetinib minskade med 38 % och tiden till maximal koncentration (t_max) fördröjdes med ungefär 0,9 timmar (se avsnitt Dosering).

Hos unga patienter med NF1 och inoperabel PN som behandlats med flera doser av 25 mg/m² två gånger dagligen resulterade samtidig administrering av selumetinib med en måltid med låg fetthalt i en 24 % lägre C_max jämfört med administrering vid fasta. AUC för selumetinib minskade med 8 % och t_max fördröjdes med ungefär 0,57 timmar (se avsnitt Dosering).

En farmakokinetisk populationsanalys som inkluderade barn och unga patienter med NF1 och inoperabel PN, vuxna patienter med avancerade solida maligniteter och vuxna friska individer från 15 studier visade att samtidig administrering av en måltid med låg eller hög fetthalt resulterade i en genomsnittlig minskning i exponeringen (AUC) för selumetinib på 23,1 % respektive 20,7 % jämfört med administrering vid fasta, vilket inte ansågs vara kliniskt relevant.

Distribution

Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state för selumetinib vid 20 till 30 mg/m² var 78 till 171 l hos pediatriska patienter. Jämförbara värden observerades hos vuxna patienter vid 25 mg/m² och de varierade mellan 40 och 3 710 l. Dessa värden indikerar en måttlig distribution till vävnad.

Plasmaproteinbindning in vitro är 98,4 % hos människa. Selumetinib binder i högre utsträckning till serumalbumin (96,1 %) än surt α‑1 glykoprotein (< 35 %).

Metabolism

Selumetinib genomgår fas 1 metabola reaktioner in vitro inklusive oxidering av sidokedjan, N‑demetylering, och förlust av sidokedjan och bildar amid- och sura metaboliter. CYP3A4 är den isoform som huvudsakligen ansvarar för den oxidativa metabolismen av selumetinib. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 och CYP3A5 är involverade i mindre utsträckning. In vitro-studier tyder på att selumetinib även genomgår direkta fas 2 metabola reaktioner och bildar glukuronidkonjugat genom i huvudsak involvering av enzymerna UGT1A1 och UGT1A3. Glukuronidering är en viktig elimineringsväg för selumetinib fas 1 metaboliter och involverar flera isoformer av UGT.

Efter oral dosering av ¹⁴C‑selumetinib till manliga friska individer stod oförändrat selumetinib (~40 % av radioaktiviteten) med andra metaboliter inklusive glukuronid av imidazoindazolmetabolit (M2; 22 %), selumetinibglukuronid (M4; 7 %), N‑desmetylselumetinib (M8; 3 %), och N‑desmetylkarboxylsyra (M11; 4 %) för majoriteten av den cirkulerande radioaktiviteten i human plasma. N‑desmetylselumetinib står för mindre än 10 % av selumetinibnivåerna i human plasma men är ungefär 3 till 5 gånger mer potent än modersubstansen och bidrar till ungefär 21 % till 35 % av den totala farmakologiska aktiviteten.

Interaktioner

Selumetinib är ingen hämmare av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP2E1 in vitro. Selumetinib är ingen inducerare av CYP1A2 eller CYP2B6 in vitro. Selumetinib är en inducerare av CYP3A4 in vitro, detta förväntas dock inte vara kliniskt relevant.

Selumetinib hämmar UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 och UGT1A9 in vitro. Dessa effekter förväntas dock inte vara kliniskt relevanta.

Interaktioner med transportproteiner

Baserat på in vitro‑studier är selumetinib ett substrat för BCRP och P-gp-transportörer, men det är inte troligt att det kommer medföra några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner. In vitro‑studier tyder på att selumetinib inte hämmar bröstcancerresistensprotein (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 eller MATE2K vid den rekommenderade pediatriska dosen. En kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för samtidigt administrerade OAT3‑substrat kan inte uteslutas.

Eliminering

Efter en oral enkeldos på 75 mg radiomärkt selumetinib hos friska vuxna individer återfanns 59 % av dosen i faeces (19 % oförändrad) medan 33 % av den administrerade dosen (< 1 % som modersubstans) återfanns i urin under 9 dagars provinsamling.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Exponering för 50 mg oral selumetinib undersöktes i vuxna individer med normal njurfunktion (N = 11) och individer med ESRD (N = 12). ESRD-gruppen uppvisade 16 % och 28 % lägre C_max respektive AUC. Fraktionen av obundet selumetinib var 35 % högre hos ESRD-individerna. Som ett resultat var C_max- och AUC-kvoterna för obundet selumetinib 0,97 respektive 1,13 i ESRD-gruppen när de jämfördes mot gruppen med normal njurfunktion. En liten ökning, ungefär 20 % AUC, av kvoten N‑desmetylmetaboliten mot modersubstansen noterades i ESRD-gruppen när den jämfördes mot normalgruppen. Eftersom exponeringen hos ESRD‑individer var liknande den hos individer med normal njurfunktion, utfördes inte undersökningar hos personer med lätt, måttligt och kraftigt nedsatt njurfunktion. Nedsatt njurfunktion förväntas inte ha någon betydelsefull inverkan på exponeringen för selumetinib (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Vuxna individer med normal leverfunktion (N = 8) och lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A, N= 8) fick en dos på 50 mg selumetinib, individer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B, N= 8) fick en dos på 50 eller 25 mg, och individer med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C, N= 8) fick en dos på 20 mg. För selumetinib var AUC, normaliserat för total dos, och obunden AUC 86 % respektive 69 % hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med AUC‑värdena för individer med normal leverfunktion. Selumetinibexponering (AUC) var högre hos patienter med måttligt (Child‑Pugh B) och kraftigt (Child‑Pugh C) nedsatt leverfunktion; värdena för total AUC och obunden AUC var 159 % och 141 % (Child‑Pugh B) respektive 157 % och 317 % (Child‑Pugh C) hos individer med normal leverfunktion (se avsnitt Dosering). Det fanns en trend för lägre proteinbindning hos individer med kraftigt nedsatt leverfunktion, även om proteinbindningen kvarstod på > 99 % (se avsnitt Kontraindikationer).

Etnicitet

Exponering för selumetinib efter en enkeldos ser ut att vara högre hos vuxna friska individer av japansk, icke‑japansk asiatisk samt indisk härkomst jämfört med vuxna individer av västerländsk härkomst. Det finns dock en betydande överlappning efter korrigering för kroppsvikt eller kroppsyta (se avsnitt Dosering).

Övriga vuxna patienter (> 18 års ålder)

De farmakokinetiska parametrarna hos vuxna friska individer och vuxna patienter med avancerade solida maligniteter liknar de för pediatriska patienter (3 till ≤ 18 år) med NF1.

Hos vuxna patienter ökade C_max och AUC proportionellt med dosen i ett dosintervall på 25 mg till 100 mg.

Gentoxicitet

Selumetinib var positiv i mikronukleus-test på mus via en aneugenisk verkningsmekanism. Den genomsnittliga fria exponeringen (C_max) vid nivån för ingen observerad effekt (no observed effect level, NOEL) var ungefär 27 gånger högre än klinisk fri exponering vid maximal rekommenderad dos för människa (maximum recommended human dose, MRHD) på 25 mg/m².

Karcinogenicitet

Selumetinib var inte karcinogen i råttor eller transgena möss.

Toxicitet vid upprepad dos

I toxicitetsstudier med upprepad dosering på möss, råttor och apor sågs de huvudsakliga effekterna efter exponering för selumetinib i huden, magtarmkanalen och skelettet. Sårskorpor associerade med mikroskopiska erosioner och ulceration vid fri exponering liknande den kliniska exponeringen (fritt AUC) vid MRHD sågs i råttor. Inflammatoriska och ulcerösa fynd i magtarmkanalen associerade med sekundära förändringar i levern och det lymforetikulära systemet vid fri exponering som var ungefär 28 gånger högre än den kliniska fria exponeringen vid MRHD observerades i möss. Dysplasi av tillväxtplattan (fyseal) sågs hos hanråttor som fått selumetinib vid fri exponering 11 gånger den kliniska fria exponeringen vid MRHD i upp till 3 månader. Gastrointestinala fynd visade tecken på reversibilitet efter en återhämtningsperiod. Reversibilitet av hudreaktioner och fyseal dysplasi utvärderades inte. Ökad blodfyllnad i corpus cavernosum i bulbocavernosusmuskeln observerades hos hanmöss i en 26‑veckorsstudie vid en dos på 40 mg/kg/dag (28 gånger fritt AUC hos människa vid MRHD). Detta ledde till signifikant obstruktion i urinvägarna samt inflammation och luminal blödning i urinröret vilket orsakade för tidig död hos hanmöss.

Reproduktionstoxicitet

Utvecklings- och reproduktionstoxikologiska studier genomfördes på möss. Fertilitet påverkades inte i hanmöss vid upp till 40 mg/kg/dag (motsvarande 22‑faldigt fritt AUC hos människa vid MRHD). Parningsförmåga och fertilitet hos honmöss påverkades inte vid upp till 75 mg/kg/dag, men en reversibel minskning i antalet levande foster observerades vid denna dosnivå; NOAEL (no observed adverse effect level) för effekt på reproduktiv förmåga var 5 mg/kg/dag (ungefär 3,5‑faldigt fritt AUC hos människa vid MRHD). En behandlingsrelaterad ökning av incidens av yttre missbildningar (öppet öga, gomspalt) rapporterades, i frånvaro av maternell toxicitet, i embryofetala utvecklingsstudier vid > 5 mg/kg/dag, och i pre- och postnatala utvecklingsstudien vid ≥ 1 mg/kg/dag (motsvarande 0,4‑faldigt fritt C_max hos människa vid MRHD). Övriga behandlingsrelaterade effekter som observerades i dessa studier, vid en dosnivå som inte innebar maternell toxicitet, var embryodödlighet och minskad fostervikt vid ≥ 25 mg/kg/dag (motsvarande 22‑faldigt det obundna AUC hos människa vid MRHD), minskning i postnatal tillväxt hos ungen och vid avvänjning från di nådde färre ungar kriteriet för pupillkonstriktion vid 15 mg/kg/dag (motsvarande 3,6‑faldigt fritt C_max hos människa vid MRHD). Selumetinib och dess aktiva metabolit utsöndrades i mjölken hos lakterande möss i koncentrationer som ungefär motsvarar de i plasma.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 10 mg selumetinib (som vätesulfat).

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller 25 mg selumetinib (som vätesulfat).

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Tokofersolan (Vitamin E polyetylenglykolsuccinat/D‑α‑tokoferylpolyetylenglykolsuccinat)

Kapselhölje

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Hypromellos (E464)

Karragenan (E407)

Kaliumklorid (E508)

Titandioxid (E171)

Karnaubavax (E903)

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Hypromellose (E464)

Karragenan (E407)

Kaliumklorid (E508)

Titandioxid (E171)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Gul järnoxid (E172)

Karnaubavax (E903)

Majsstärkelse

Tryckbläck

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Shellack (E904)

Svart järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroxid (E527)

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Karnaubavax (E903)

Shellack (E904)

Glycerylmonooleat

Ej relevant.

Selumetinib

Miljörisk: Användning av selumetinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Selumetinib bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Selumetinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalburken. Fuktkänsligt. Ljuskänsligt.

Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Patienter ska instrueras att inte ta ut torkmedlet ur burken.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Koselugo 10 mg hårda kapslar

Vita till benvita, ogenomskinliga, hårda kapslar i storlek 4 (cirka 14 mm x 5 mm) som har ett band på mitten och är märkta med ”SEL 10” i svart bläck.

Koselugo 25 mg hårda kapslar

Blå, ogenomskinliga, hårda kapslar i storlek 4 (cirka 14 mm x 5 mm) som har ett band på mitten och är märkta med ”SEL 25” i svart bläck.